Escuela de Medicina Universidad de Valparaso Ctedra Fisiopatologa Mdica

Disfuncin Heptica
Dr Jorge Rodrguez M. Dr. Manuel Barros M
GENERALIDADES El hgado es la vscera de mayor tamao del organismo, un rgano multifcetico que contiene una gigantesca maquinaria metablica Este rgano tiene mltiples funciones, que pueden comprometerse en distintas enfermedades de manera heterognea. Posee una vascularizacin doble, a travs de la vena porta y la arteria heptica. La circulacin portal proporciona un 75% del flujo total heptico, pero con un contenido de oxgeno (O2) inferior al de la sangre arterial, por lo que solo otorga un 50% de la disponibilidad de O2 para las clulas hepticas. La vena porta contiene sangre venosa que proviene del intestino, pncreas y bazo. Es rica en nutientes y hormonas pancreticas, y puede contener drogas o sustancias venenosas recin absorbidas. La sangre arterial viene del tronco celaco. La circulacin sangunea, tanto portal como arterial, ingresa por el hilio heptico, donde cada vaso sanguneo se divide en dos ramas, destinadas a la irrigacin de ambos lbulos; posteriormente se produce una dicotomizacin sucesiva que termina en una red vascular comn, el sinusoide heptico (figura 1). La sangre sale de las reas portales hacia los vasos colectores centrales denominados venas centrales. Cada una de esas venas est rodeada por varios cordones radiales de clulas hepticas y sus sinusoides. El elemento lobulillar funcional del hgado est concentrado en una vena central. El lobulillo es un conjunto hexagonal de cordones con un rea portal en cada uno de los seis ngulos del hexgono. Heterogeneidad de las clulas parenquimatosas. Aunque a simple vista las clulas del parnquima heptico parecen idnticas, funcionalmente tienen importantes diferencias, de acuerdo con su localizacin en el lobulillo. Existe un gradiente de oxgeno desde el rea portal hacia la vena central, Las clulas ms prximas a los ngulos del hexgono (Figura 2) tienen el suministro ms abundante de oxgeno mientras que las que se encuentran en el centro del lobulillo reciben un menor aporte de O2. La disminucin de la presin de O2 (PO2) a travs del lobulillo, explica probablemente la mayor susceptibilidad que presentan las clulas cercanas a la vena central del lobulillo a diferentes toxinas. En estas zonas, los hepatocitos cumplen distintas funciones y por ello la concentracin de enzimas es diferente; en la zona de mayor diponibilidad de O2 (DO2)los hepatocitos tienen mayor actividad neoglucognica, y participan del metabolismo oxidativo y sntesis de urea, mientras que en el rea con menor DO2 hay mayor actividad glicoltica y lipognica.

CB ED ED Diss e S Diss e DB Diss e AH Diss VP e Diss e

VC ED

Figura 1: Esquema del lobulillo heptico: VC vena central; CB canalculo biliar; ED Espacio Disse; S sinusoide; DB Ducto Biliar; AH rama Arteria Heptica; VP rama vena porta. De McPhee S. y cols. "Pathophysiology of Disease" 6th Edition, Lange 2009.

Por otra parte, cada superficie del hepatocito es diferente. En un lado se encuentra la superficie apical, que forma las paredes de los canalculos biliares, mientras que la superficie basolateral se encuentra en contacto con la circulacin sangunea, a travs de los sinusoides. La actividad metablica es diferente en estas reas, separadas por uniones apretadas entre los hepatocitos. Mientras en la primera la clula se encarga de la captacin y secrecin desde el canalculo biliar, en la segunda las actividades estn relacionadas con la captacin y secrecin hacia la circulacin sangunea. Debido a esta organizacin no debe sorprender que pueda existir disfuncin heptica que implique una u otra funcin por separado. Las lminas de hepatocitos estn sostenidas en una matriz de clulas retculo endoteliales, que constituida por clulas endoteliales, macrfagos especializados (clulas de Kpffer) y lipocitos (Clulas estrelladas).

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FUNCIONES Sntesis: el hgado sintetiza casi la totalidad de las protenas plasmticas: albmina, factores de coagulacin, fibrinogeno y adems colesterol (VLDL). Vascular: el hgado tiene en su interior aproximadamente un tercio de la volemia, es por lo tanto una reserva importante en momentos crticos como el shock. Digestiva: como glndula anexa tiene como funcin la produccin de bilis para la emulsin de grasas y su absorcin (recordar absorcin de vitaminas liposolubles ADEK), neutraliza adems el contenido cido proveniente del estmago. Metabolismo: el hgado es el principal actor en la homeostasis de la glucosa plasmtica capaz de generar glucosa a partir de otras sustancias (neoglucognesis), liberarla a partir del glucgeno (glucogenlisis) o formar glucgeno, siendo por lo tanto de suma importancia en situaciones de ayuno o estrs exagerado. Corresponde tambin la mantencin de un balance en el control del colesterol, sintetiza los VLDL y elimina colesterol por la bilis. Excrecin: el hgado es capaz de metabolizar y desintoxicar una serie de sustancias endgenas (amonio) y exgenas (frmacos, alcohol). Inmunolgica: es un rgano perteneciente al sistema retculo endotelial, consta de clulas de Kupfer y macrfagos residentes, capaces de fagocitar microorganismos provenientes del tubo digestivo que viajan va vena porta o conductos linfticos al hgado, en donde al ser fagocitados se impide su paso a la circulacin sistmica y la activacin de cascadas de defensa. DISFUNCIN HEPATICA AGUDA La disfuncin de un rgano depende de la injuria recibida y el tiempo en que esta ocurre. En todos los sistemas el tiempo permite generar mecanismos compensatorios aunque inicialmente son beneficiosos, su mantencin puede generar una nueva noxa y la perpetuacin de la disfuncin. La recuperacin, en el caso del hgado puede ser ad integrum si no existe dao de la trama intersticial, o ir a remodelacin si sta present alteraciones. Si analizamos por funciones, la disfuncin heptica aguda se expresa de la siguiente manera: Sntesis: al ser una disfuncin rpida en el tiempo son las protenas con menor vida media las que van a presentar un descenso en su concentracin plasmtica. Por lo tanto, los factores de coagulacin de vida media menor a dos das,

presentaran un descenso rpido, lo que origina en estos pacientes sangramientos o tendencia al sangrado. La concentracin de colesterol es tambin un buen marcador de funcin. El resto de las protenas como la albmina de vida media mayor a 20 das, no presentan en la disfuncin aguda una baja de su concentracin, por lo tanto, su valor no es ndice de buena funcin heptica en estos pacientes. Digestiva y absorcin: el hgado produce normalmente bilis con el objetivo de absorber grasas, su disfuncin en esta produccin puede conllevar a un descenso en la absorcin de vitaminas como la K, lo que producira un deterioro en la produccin de factores de coagulacin dependientes de ella (II, VII, IX, X). Excrecin: la destruccin de glbulos rojos produce bilirrubina, que no es hidrosoluble, por lo que no puede ser eliminada por la orina, sin embargo al ser conjugada y luego excretada por el hgado se transforme en hidrosoluble y puede ser eliminado por el rin. No obstante, en la disfuncin heptica este rgano con baja energtica importante, puede ser capaz de conjugar la bilirrubina, sin embargo el gasto referido a excrecin es mucho mayor y produce un verdadero reflujo de bilirrubina conjugada a los capilares y un consecuente aumento en la bilirrubinemia conjugada o directa, la que al ser hidrosoluble produce coluria. Metabolismo: Las dos primeras alteraciones mencionadas a continuacin son especficas de la disfuncin heptica aguda: 1. - Hipoglicemia: la disfuncin metablica del hgado impide una utilizacin correcta de otras sustancias (ac. grasos) para la generacin de glucosa (neoglucognesis), el segundo problema es que la insulina es de metabolizacin heptica, presenta por esta razn una mayor vida media y lleva a una hipoglicemia por hiperinsulinismo relativo. Otros factores son la disminucin del glucgeno heptico y de la ingesta alimentaria (por la alteracin de conciencia por encefalopata, edema cerebral) 2. - Edema cerebral: no existe claridad de las causas y es de mucho mayor frecuencia en la disfuncin aguda. Alteraciones funcionales de la gla (componente que sustenta y se comunica por gap junctions con endotelio y neuronas) provocadas por sustancias txicas como el amonio daaran la barrera hematoenceflica y aumentaran su permeabilidad, por otra lado muchas sustancias con capacidades vasoactivas que no serian adecuadamente metabolizadas alteran la vasoregulacin del cerebro, adems se ha detectado importante generacin de xido ntrico lo que aumenta el flujo sanguneo cerebral

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y consecuentemente la presin hidrosttica de los capilares (ver fuerzas de Starling), lo que lleva a transudacin de agua y produccin de lquido cefalorraqudeo. Este fenmeno no se presenta frecuentemente en la disfuncin heptica crnica, la explicacin yacera en el hecho de que por el tiempo de dao, el sistema nervioso presentara una adaptacin o fenmenos compensatorios que impediran su expresin. 3. Encefalopata Portosistmica (EPS): Este problema es comn para la disfuncin aguda y crnica. Encefalopata es una alteracin neuronal de origen metablico que implica reversibilidad y se expresa en compromiso de conciencia. En el caso agudo, hay que entender al hgado como no funcionante, por lo tanto toda la sangre que circula travs de l no es metabolizada, denominndose un shunt funcional. Esta falta de filtracin, conlleva a que muchas sustancias pasen directamente a la circulacin sistmica. Entre ellas el amonio (normalmente se transforma en urea y puede ser eliminado por el rin), que por una parte se genera en el tubo digestivo por la flora bacteriana (a partir de una fuente de protenas), y por otra en el hgado por la metabolizacin de protenas circulantes (adems produccin asociada en el rin), pero en la disfuncin heptica no puede ser adecuadamente metabolizado y aumenta. El amonio esta demostrado que es neurotxico (altera la funcin neuronal, y de la gla), activa receptores de glutamato (neurotxico) y de GABA (depresores de la actividad sinptica, hiperpolariza la membrana) y sus concentraciones van disminuyendo al ir mejorando los pacientes su estado de conciencia (mejor marcador el amonio libre). En el cerebro el amonio es metabolizado en glutamina. No obstante, existen casos de encefalopata con amonio normal o con amonio elevado sin encefalopata. Lo anterior ha implicado que una variedad de sustancias se hayan asociado a la encefalopata, sin embargo, una de las teoras ms prometedoras es la existencia de precursores del neurotransmisor GABA (endgenos, exgenos), que son producidas por bacterias y que normalmente no pasan a la circulacin sistmica, en este caso llegaran al sistema nervioso central, estimularan la produccin de GABA, que produce como neurotransmisor inhibitorio somnolencia (investigar efecto de las benzodiazepinas). Esta teora se sustenta en que se ha detectado aumento del nmero de unin de receptores a benzodiazepinas en el sistema nervioso central y el uso de antagonistas de las benzodiazepinas (flumazenil) mejora al 20-30% de los pacientes. En resumen, la encefalopata es mutifactorial, probablemente el amonio juega un rol importante, pero otras sustancias tambin participan (ej.: opiodes endgenos, manganeso en ganglios basales). Como tema extra, recordar que el

flapping es un fenmeno de prdida del tono de msculos agonistas versus antagonistas, lo anterior produce que al forzar la extensin, de manera consciente el paciente intenta mantenerla y genera el asterixis, por lo que requiere la vigilia del paciente para su presentacin. 4. Insuficiencia renal. Aparece en el 50-75% de los pacientes y constituye un signo de mal pronstico. Un hecho que se debe considerar en su diagnstico es que en la insuficiencia heptica grave las cifras de urea plasmtica suelen ser bajas, por defecto heptico de sntesis; la insuficiencia renal debe, por lo tanto, valorarse a travs de la creatinina plasmtica y urinaria y de las cifras de filtrado glomerular. El mecanismo de la insuficiencia renal, se atribuye a una hipoperfusin renal secundaria a la intensa vasoconstriccin de la arteria renal. Otros factores, como hipotensin, sepsis, endotoxina circulante y frmacos nefrotxicos, pueden contribuir al desarrollo de una necrosis tubular aguda.

Figura N2. A: Arteriografa selectiva de un paciente con sndrome hepatorenal. Ntese la gran vasoconstriccin de los vasos intrarenales. La flecha indica el borde renal. B: Angiografa postmortem del mismo rin. Se demuestra la indemnidad de los vasos. Escuela.med.puc.cl/ imgenes/fotos.

Desde un punto de vista clnico, la insuficiencia heptica aguda grave es un sindrome secundario a una necrosis masiva de las clulas hepticas y que se manifiesta por una claudicacin brusca de todas las funciones del hgado. Este sindrome es conocido como hepatitis fulminante o falla heptica fulminante, se identifica por la aparicin de encefalopata heptica, con un descenso de la protrombinemia por debajo del 40% en un paciente con hgado previamente sano. ETIOLOGIA Las principales causas de la necrosis heptica masiva aguda son las siguientes: Hepatitis viral. Es la causa ms frecuente en el mundo. En los Estados Unidos, corresponde al 60

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a 80% de todos los casos. Todos los virus hepatotropos son capaces de provocar un cuadro de insuficiencia heptica aguda grave. La frecuencia con que una hepatitis aguda vrica evoluciona hacia este cuadro es muy baja (probablemente inferior al 1-2%) y depende del tipo de virus; as, sera ms levada en los casos de infeccin por virus B, menor en el caso del virus delta (D) y muy infrecuente en el caso del virus A. El virus de la hepatitis E es causa de insuficiencia heptica aguda grave en forma epidmica, sobre todo en mujeres embarazadas. Otros virus (citomegalovirus, virus de EpsteinBarr, herpesvirus) son causa excepcional de insuficiencia heptica aguda grave. Hepatitis txica. Algunas sustancias qumicas ampliamente utilizadas en la industria son potentes txicos hepticos que pueden producir insuficiencia heptica aguda grave a travs de su ingesta o inhalacin; tal es el caso de tetracloruro de carbono, utilizado como disolvente, y de ciertos hidrocarburos voltiles que se usan en la fabricacin de pegamentos y que lamentablemente vemos como son inhalados por adolescentes en busca de efectos alucingenos. Hepatitis medicamentosa. Gran cantidad de frmacos hepatotxicos, ya sea a travs de un mecanismo de toxicidad directa, de hipersensibilidad o idiosincrasia, pueden causar insuficiencia heptica aguda grave. No obstante, el paracetamol (a partir de una ingesta de 10 g en una sola dosis), el halotano y las isoniazidas son los medicamentos implicados con mayor frecuencia. Esteatosis aguda masiva del embarazo. Enfermedad de patogenia desconocida y rara que causa insuficiencia heptica aguda grave en el tercer trimestre de la gestacin.
ETIOLOGIAS DEL DAO HEPATICO AGUDO 1.- INFECCION: - Virales: Hepatotropos: Virus Hepatitis A, B, C, D, E No Hepatotropos: CMV, Herpes, Ebstein Barr, Otros - Bacterianas: Infecciones Bacterianas: - Sistmica Sepsis, Tuberculosis, Histoplasmosis, - Secundaria a diseminacin de colangitis. 2.-TOXICOS Y FARMACOS Alcohol Paracetamol, Isoniacida, Halotano, Antitirodeos, Tetraciclinas, Antiinflamatorios No Esteroidales, Tetracloruro De Carbono Hongos (Amanita Falloides) 3.-VASCULAR: Isqumica, Budd Chiari Agudo, Ligadura De Arteria Hepatica y Trombosis De Vena Porta. 4.-ESTEATOSIS AGUDA DEL EMBARAZO 5.- OTRAS: Hepatitis Autoinmune, Sindrome de Reye, Enfermedad de Wilson.

Alteraciones vasculares del hgado. Comprenden el sndrome de Budd-Chiari agudo y el denominado hgado de shock o hepatitis isqumica. DISFUNCIN HEPATICA CRONICA Corresponde a etapas progresivas de declinacin en las mltiples funciones hepticas. Afecta a pacientes con una enfermedad crnica del rgano establecida y se asocia frecuentemente a episodios transitorios de encefalopata. ETIOLOGIA Las causas de dao heptico crnico ms conocidas son: Alcohol, Hepatitis Crnica, Cirrosis Biliar Primaria, Hemocromatosis, Colangitis Esclerosante, Dficit de Alfa1 Antitripsina, Medicamentos, y Cirrosis Biliar Secundaria. DAO HEPATICO POR ALCOHOL La probabilidad de tener un dao heptico crnico por alcohol, se correlaciona directamente con la magnitud y el tiempo de la ingesta: se requiere una ingesta superior a los 60 g/da en el hombre y la mitad en la mujer para que se provoque un dao heptico de consideracin. Esta mayor susceptibilidad de las mujeres al dao por alcohol se asocia con que stas alcanzan niveles de alcoholemia superiores frente a una misma dosis, por tener un volumen de distribucin menor. Adems la alcohol deshidrogenasa presente en la mucosa gstrica contribuye al metabolismo del alcohol. Esta enzima se encuentra disminuida en la mucosa gstrica de las mujeres. A si como la magnitud de la ingesta de alcohol es importante en el dao heptico, es tambin relevante el tiempo de ingesta: en un estudio, ningn enfermo, que bebi mas de 160 g/da por un periodo inferior a 5 aos, present Hepatitis Alcohlica en tanto que 25 de 50 pacientes con una alta ingesta de ms de 20 aos, presentaba cirrosis. Existe una predisposicin al dao heptico, pero no se conoce la(s) causa(s). Se ha reportado que 15% de los bebedores exagerados, presenta dao heptico crnico (DHC) en la autopsia. PATOGENIA La lesin heptica crnica que lleva a una disfuncin se caracteriza por la activacin de la clula estrellada (espacio de Disse) y la prdida de fenestraciones del endotelio, por lo tanto, aumento de la presin hidrosttica. La clula estrellada cambia su fenotipo, activada por TNF,, TGF y sintetiza -actina, receptores a endotelina (capacidad de contraerse), matriz extracelular y en menor proporcin metaloproteinasas (MP). La fibrosis heptica es un

Figura N4. Tabla que muestra las etiologas de la disfuncin heptica aguda

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equilibrio entre la generacin de matriz y su destruccin por las MP. El conocimiento de este equilibrio ha permitido comprender que la fibrosis heptica es un proceso dinmico y por tanto potencialmentel reversible. VASCULAR: El dao heptico crnico se caracteriza por un aumento de la presin portal. Los factores iniciadores que aumentan la resistencia portal son anatmicos, como la fibrosis, edema celular, tabiques, ndulos; el desarreglo estructural, como es la prdida de fenestraciones endoteliales y un factor reversible como es la contraccin de clulas estrelladas activadas (-actina, receptores endotelina). El segundo elemento de importancia son los factores mantenedores de la hipertensin portal (HP). Estos factores son la disminucin sistmica de la resistencia vascular (incluyendo el territorio esplcnico), lo que aumenta el flujo sanguneo y daa ms el tejido heptico (transmisin de presin). Las causas son el aumento del xido ntrico endotelial y de las prostaglandinas (Pgs) vasodilatadoras observado en la disfuncin heptica crnica. La HTP dificulta la circulacin sangunea, que debe buscar vas de escape de menor presin. stas son las pocas comunicaciones del sistema portal con el sistmico, presentes en las venas rectales (producen hemorroides), en la unin gastroesofgica (producen vrices), en el retroperitoneo y el ligamento amarillo (provoca la aparicin de la cabeza de medusa en la pared abdominal por comunicacin con la epigstrica). Esta gran resistencia vascular portal genera un encharcamiento esplnico y una gran visceromegalia de ese rgano, lo que produce un secuestro de plaquetas, leucocitos y eritrocitos en su interior que conlleva la baja de estas lneas celulares y no celulares de la sangre. ASCITIS: Existen varios factores que determinan el aumento del lquido peritoneal (ascitis). La hipertensin portal produce un aumento de la linfa en el hgado (produce ms de la mitad de la linfa) por elevacin de la presin hidrosttica sinusoidal y transudacin por la cpsula heptica, este fenmeno tambin se produce en la serosa del intestino lo que acarrea aumento de lquido en la cavidad peritoneal. La disminucin de la albmina, principal protena del plasma y generadora de la presin coloide osmtica, lleva a un mayor paso de lquido y formacin de edema no slo en la cavidad peritoneal sino en todo el organismo. En la disfuncin crnica se produce un shunt anatmico, porque la sangre no puede pasar por la hipertensin intraheptica, lo que genera que sustancias vasoactivas lleguen al rbol sistmico, esto produce que con el tiempo se permeabilizan capilares y se produzcan shunts a todo nivel, que

se pueden ver en las telangectasias aracniformes. El conjunto de estos shunts que significa una paso acelerado del lado arterial al venoso, el aumento del xido ntrico y las Pgs vasodilatadoras (prostaciclinas) y la disminucin de la presin coloide osmtica producen una baja de la volemia efectiva (sensado por los barorreceptores arteriales). Se activa al sistema simptico y el eje renina angiotensina aldosterona que produce una mayor reabsorcin de agua y sodio, el que alcanza al espacio extracelular aumentando el edema. Estos fenmenos perpetan la ascitis. Fisiopatologa de la Hipertensin Portal DP = Q x R P = Gradiente de presin entre vena porta y venas suprahepticas. Q = Flujo sanguneo portal R = Resistencia vascular el flujo portal ejercida por la vena porta, vnulas portales intrahepticas, los sinusoides, las vnulas hepticas terminales y las venas suprahepticas.

CIRROSIS HEPATICA

AUMENTO DE RESISTENCIA VASCULAR AL FLUJO PORTAL

Manuel Barros 4/20/10 10:23 PM

Deleted: por lo

DISMINUCION DE LA SINTESIS DE PROTEINAS

OBSTRUCCION HEPATICA INTRAVASCULAR

BLOQUEO VENOSO INTRAHEPATICO

DISMINUCION DE LA PRESION ONCOTICA

AUMENTO DE PRESION HIDROSTATICA PORTAL

AUMENTO DE LA PRODUCCION DE LINFA HEPATICA

ASCITIS Figura N3. Mecanismos fisiopatolgicos involucrados en la Hipertensin Portal y Ascitis.

Referencias 1. McPhee S. y cols. "Pathophysiology of Disease" 6th Edition, Lange 2009 2. Harrison's Principles of Internal Medicine 2008. Fauci AS et al. 2008 Seventeenth Edition, McGraw-Hill, New York, USA. Revisado en Edicin en lnea 12Abr2010.