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RICARDO GUTIERREZ

Influenza, la enfermedad y su prevencin

1. Objetivos educacionales: Obtener conocimientos actualizados en los aspectos virolgicos y epidemiolgicos de la infeccin por virus influenza Conocer las vacunas disponibles para la prevencin de la infeccin por virus influenza, sus caractersticas principales y modo de uso.

2. Contenidos:

1) Caractersticas epidemiolgicas y situacin actual de la influenza en LA y el mundo El virus influenza se transmite persona a persona a travs de gotitas respiratorias eliminadas al toser y estornudar. Es altamente contagioso y la tasa de ataque en comunidades cerradas es elevada. El perodo de incubacin va entre 1 y 4 das, con un promedio de 2 das. Suele presentarse en forma de brotes estacionales de otoo-invierno en los pases de clima templado; en regiones de clima tropical los brotes no son tan claros y puede presentarse en cualquier poca del ao. Los brotes anuales de influenza se asocian claramente a un aumento en la morbilidad y en la mortalidad, expresada como exceso de neumonia y de hospitalizaciones y muertes asociadas a influenza. Las tasas ms elevadas de ataque ocurren en la edad escolar. Entre 20 y 45% de los nios adquiere la infeccin cada ao, comparado con 10-20% de la poblacin adulta. Asimismo, los mayores brotes comunitarios suelen presentarse en colegios. Por ello, los nios pueden ser considerados los principales transmisores de la influenza en la poblacin. Las mayores tasas de complicaciones y hospitalizaciones ocurren en los extremos de la vida y en poblaciones con condiciones crnicas de salud. La mortalidad suele concentrarse en los mayores de 60 aos.

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La capacidad del virus influenza de afectar a muchas especies animales adems del hombre y su potencialidad de reordenamiento de genes entre virus de distinto origen explican la extraordinaria variabilidad del virus, con circulacin de diferentes cepas que cambian sus propiedades antignicas y pueden dar origen a virus desconocidos por el sistema inmune humano, ocasionando brotes mundiales conocidos como pandemias.

Durante los ltimos aos los virus influenza que ms circularon en el mundo correspondan a influenza A H3N2, H1N2, H1N1 y diversas cepas de influenza B. Debido a los brotes en aves ocurridos en Asia por el virus aviar H5N1, acompaados de un escaso nmero de casos humanos con alta letalidad, se temi por varios aos la ocurrencia de una pandemia por esta cepa. Sin embargo, el ao 2009 ocurri una pandemia por el virus influenza humana A H1N1 de origen porcino que afect a todos los continentes. El 10 de agosto de 2012 la OMS declar el fin de la pandemia, por lo que nos encontramos actualmente en el perodo post pandmico. En este perodo este virus ha continuado circulando, comportndose en la mayora de los pases como otro virus estacional. La otra cepa que ltimamente ha circulado en forma importante es el virus influenza H3N2, que en la reciente temporada 2011-2012 en EEUU super a la cepa A H1N1 dando cuenta de cerca de dos tercios de los casos. En la mencionada temporada, este pas experiment un brote leve y de inicio tardo. En Mxico en cambio, ha predominado la circulacin del virus A H1N1. La mayora de los virus influenza circulantes durante los ltimos aos han sido sensibles a los inhibidores de neuraminidasa (oseltamivir y zanamivir).

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Caractersticas del virus influenza El virus influenza es un virus RNA con envoltura, perteneciente a la familia Orthomixoviridae. Existen 3 gneros o tipos: influenza A, B y C, siendo los dos primeros los relevantes en cuadros humanos. El virus es esfrico, de un tamao entre 80 y 120 nm, su material gentico se encuentra segmentado en 8 segmentos, que codifican para las distintas protenas virales, cada uno de ellos est ntimamente asociado a una nucleoprotena viral y las polimerasas unidas en un extremo. Esta peculiar nucleocpside se encuentra cubierta por la matriz, constituida por la protena M1 que otorga estabilidad al virin. Ms externamente se encuentra la envoltura, bicapa lipdica que el virus obtiene de la clula husped. En esta ltima, se encuentran las glicoprotenas de superficie inmunognicas hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA). La protena M2 es un canal inico relevante para la entrada del virus a la clula y junto a la neuraminidasa, esblanco de terapia antiviral. Se han descrito en humanos al menos 15 HA (H1-15) y 9 NA (N 1-9), las que dan origen a la nomenclatura de la cepa viral. El virus influenza B tambin posee 8 segmentos de RNA, pero no posee protena M2; el virus influenza C slo posee 7 segmentos. Es caracterstica primordial de este virus su variabilidad antignica, que es el resultado de dos mecanismos principales: cambios menores en HA y NA generados por mutaciones debidas a la falta de mecanismos de control de la polimerasa viral (drift antignico) y cambios mayores en HA y NA producidos por reordenamiento mayor de segmentos de virus de distinto origen (shift antignico). Este ltimo slo ocurre en el caso del virus influenza A y da origen a la emergencia de un virus completamente nuevo para el cual los humanos carecen de inmunidad dando origen a una pandemia.

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El ciclo replicativo del virus comienza con la unin de la HA al receptor (adsorcin) de la clula del epitelio respiratorio (residuos de cido silico). El virus penetra por endocitosis y luego es liberado desde el endosoma gracias al movimiento de protones por la protena M2, que es un canal inico, lo que permite la fusin de la membrana del endosoma con la envoltura del virus (denudamiento). Una vez liberados los segmentos de RNA en el citoplasma stos migran al ncleo donde ocurre la copia de cada segmento para dar origen a los RNA mensajeros que en los ribosomas son traducidos a protenas virales, tanto las estructurales como las polimerasas necesarias para la replicacin del genoma. Las protenas estructurales maduran (sufren procesos de glicosilacin, fosforilacin, etc.) en los sistemas canaliculares de la clula (retculo endoplsmico y aparato de Golgi). Finalmente los segmentos nuevos se acercan a la membrana celular, en la cual se insertan las HA y NA ocurriendo la liberacin del virus mediante yemacin. La NA permite que los nuevos virus sean efectivamente separados de la clula infectada (ver esquema de la replicacin del virus influenza).

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2) Vacunas contra la influenza Existen dos tipos de vacunas contra la influenza: las de mayor uso en el mundo corresponden a vacunas inactivadas de administracin parenteral; tambin existe una vacuna viva atenuada de administracin en spray nasal, en uso slo en algunos pases. Debido a la variacin antignica del virus, la vacunacin debe repetirse anualmente. Para ello, la Organizacin Mundial de al Salud cada ao entrega las recomendaciones de las tres cepas que debe incluir la vacuna para el Hemisferio Norte y para el Sur (excepcionalmente, el ao 2010 se elaboraron vacunas monovalentes de la cepa A H1N1 pandmica). La vacuna suele incluir dos cepas de influenza A y una cepa de influenza B que han sido las de mayor circulacin durante las temporadas previas. Esta informacin es recopilada por una red de centros centinelas distribuidas por todo el mundo. Es posible que en el futuro las vacunas incluyan cuatro cepas, dos de influenza A y dos de influenza B.

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La vacuna para uso en el Hemisferio Sur en el ao 2012 es la misma del ao anterior, contiene las siguientes cepas: A/California/7/2009 (H1N1) A/Perth/16/2009 (H3N2) B/Brisbane/60/2008

Debido a que los virus A (H3) y los virus B circulantes en el hemisferio norte en la temporada 2011-2012 son diferentes genticamente y antignicamente de las cepas contenidas en esta vacuna, recientemente la OMS recomend una nueva composicin de la vacuna para la prxima temporada del hemisferio norte (2012-2013). Esta vacuna contendr la cepa A/Victoria/361/2011(H3N2)like virus) y la cepa B/Wisconsin/1/2010-like virus (del linaje B/Yamagata). Adems, la OMS recomend que en caso de elaborarse vacunas con dos cepas de virus influenza B, incorporen la cepa B Wisconsin y la Brisbaine.

Las vacunas influenza tradicionalmente se elaboran en embriones de pollos (huevos), y contienen 15 g de HA de las cepas definidas por la OMS. Existe una vacuna de altas dosis (80 g de HA) dirigida a adultos mayores de 65 aos. El ao 2011se licenci para adultos (18 a 64 aos) una nueva vacuna antigripal, de uso intradrmico, de menor contenido antignico (9 g de cada antgeno) en un muy pequeo volumen (0.1 mL).

La produccin tradicional de la vacuna influenza en huevos conlleva una limitacin de costo, tiempo y espacio para su produccin. Por ello, en los ltimos aos se han desarrollado vacunas a partir de cultivos celulares. Asimismo, con el fin de potenciar la respuesta inmune en huspedes particulares (como ancianos, enfermos renales crnicos en dilisis, inmunodeprimidos y nios pequeos), se ha incorporado adyuvantes a algunas vacunas inactivadas; lo que ha permitido adems, reducir su contenido antignico. La incorporacin de adyuvantes ha mostrado como efecto un mayor ttulo de anticuerpos en los vacunados, en nios inmunocompetentes una sola dosis de vacuna adyuvantada genera ttulos de anticuerpos tan elevados como los observados en nios convalecientes de la infeccin natural.

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Las vacunas inactivadas contienen ya sea virus fraccionados (vacunas split) o subunidades purificadas de HA y NA (vacunas de subunidades). Ya no se utilizan vacunas inactivadas de virus completo. Algunas vacunas anti-influenza consisten en virosomas, estructuras similares a un virus, constituidas por una bicapa lipdica en la cual se insertan las protenas HA y NA de inters.

La vacuna viva atenuada corresponde a un virus modificado adaptado al fro. El virus, que se administra por spray nasal, se replica en las temperaturas bajas del tracto respiratorio superior produciendo un estmulo potente a la respuesta inmune por ser idntico a una infeccin natural; pero una vez que la infeccin progresa y llega a zonas ms inferiores del tracto respiratorio donde la temperatura es mayor, el virus se inactiva.

Considerando la necesidad de revacunaciones anuales, actualmente se trabaja en una vacuna que genere una respuesta amplia y duradera contra todas las cepas de influenza, conocida como vacuna influenza universal. Para ello, se estn utilizando como antgenos vaccinales protenas altamente conservadas en el virus.

3) Indicaciones Si bien la infeccin por virus influenza afecta a todas las edades y condiciones, el uso programtico de la vacuna se ha restringido por motivos econmicos, de disponibilidad y costo beneficio, a las poblaciones ms vulnerables de enfermar y tener complicaciones y eventualmente fallecer a causa de ella. Es as, que muchos pases administran la vacuna en forma de programas gratuitos dirigidos a los grupos de riesgo, que incluyen: lactantes a partir de los 6 meses, personas mayores de 60 aos, personal de salud, embarazadas, personas con enfermedades crnicas (respiratorias incluyendo asma, fibrosis qustica, cardacas, renales, hepticas, diabetes, inmunodeficiencias, enfermedades autoinmunes) y pacientes institucionalizados.

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Los grupos de riesgo han sido definidos considerando que presentan mayor riesgo de hospitalizar por influenza, de sufrir complicaciones derivadas de la infeccin y, en algunos casos, de fallecer como resultado de ella. La vacunacin del personal de salud es altamente recomendada por las autoridades para prevenir la transmisin a los pacientes. Algunos pases han incorporado la vacunacin del personal como un indicador de los programas de calidad y seguridad en establecimientos de salud. Sin embargo, en muchos pases la cobertura que se logar no es ptima. Diversos estudios en el tema han mostrado que los principales motivos para rehusar la vacunacin son la no percepcin de estar en riesgo y el temor a los efectos adversos.

Algunos pases han ampliado los rangos etarios a quienes se recomienda la vacuna y han incluido a todos los nios, a los cuidadores y familiares de nios pequeos y a personas mayores a 50 aos. Es altamente recomendable la vacunacin de familiares y contactos cercanos de bebs menores de 6 meses y de sujetos inmunodeprimidos. Asimismo, muchas empresas deciden vacunar a su personal constituido en su mayora por adultos jvenes, debido a que la influenza es una de las causas ms importantes de ausentismo laboral.

La reciente pandemia del virus de influenza humana A H1N1 permiti identificar en algunos pases a otros sujetos de mayor riesgo de sufrir complicaciones o fallecer, como son los obesos mrbidos, nios con enfermedades neurolgicas y pacientes con dao heptico crnico.

La vacuna viva atenuada de uso nasal est licenciada para su uso entre los 2 y 49 aos, y se recomienda para sujetos de estas edades sanos o en categora de alto riesgo pero no inmunosuprimidos, embarazadas ni enfermedades respiratorias crnicas (ver contraindicaciones ms abajo).

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4) Esquema, va y dosis La vacuna inactivada se administra por va intramuscular en una dosis anual de 0,5 mL, que contiene 15 g de HA de cada cepa incluida. Los nios menores de 3 aos deben recibir la mitad de la dosis (0,25 mL). Los nios menores de 9 aos que se vacunan por primera vez, deben recibir dos dosis de la vacuna, separadas por 4 semanas, para lograr un buen nivel de anticuerpos. La siguiente tabla resume las dosis de la vacuna influenza recomendadas en nios.
a a

Edad

Dosis

N dosis la 1 vez

N dosis la 2 vez y en adelante

6 meses a 3 aos 3 a 8 aos 9 Y MS aos

0,25 ml 0,5 ml 0,5 ml

2 2 1

1 1 1

Recientemente se ha licenciado una vacuna inactivada de administracin intradrmica, indicada para ancianos y para sujetos con alteraciones en la coagulacin o terapia anticoagulante en quienes se contraindican las inyecciones intramusculares. La vacuna posee dos presentaciones: la de dosis habitual de 15 g de HA para personas de 60 aos y ms, y de 9 g de HA para personas entre 18 y 59 aos.

La vacuna viva atenuada se administra por va nasal, la dosis contiene 0,2 mL, y se administra 0.1 ml en cada fosa nasal. Cada vacuna contiene 106.5-7.5 unidades de focos fluorescentes de virus influenza de cada una de las cepas recomendadas por la OMS. Tal como en la vacuna inactivada, los nios de 2 a 8 aos que se vacunan por primera vez deben recibir una segunda dosis a las 4 semanas. La vacuna inactivada puede administrase conjuntamente con cualquier otra vacuna, ya sea viva o inactivada. La administracin conjunta de la vacuna viva atenuada con otras vacunas no ha sido bien estudiada; se recomienda como con otras vacunas vivas, respetar un mes de intervalo con la administracin de otra vacuna viva.
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5) Efectos adversos Las reacciones adversas ms comnmente reportadas a la vacuna inactivada incluyen dolor, eritema, edema e induracin en el sitio de inyeccin, fiebre, cefalea, mialgias, disminucin del apetito, decaimiento. Suelen ser de baja cuanta y autolimitadas generalmente a las primeras 48 horas de la administracin. Los nios menores de 2 aos experimentan fiebre posterior a la vacuna en 10-35%. En edades posteriores la frecuencia de fiebre post vacuna va disminuyendo.

Para la vacuna viva atenuada se han reportado congestin nasal, coriza, disminucin del apetito, letargia, odinofagia, cefalea, mialgias, calofros, dolor abdominal; la fiebre de presenta en muy baja frecuencia.

El sistema de vigilancia de eventos adversos asociados a vacunas de EEUU (VAERS) ha recibido con mayor frecuencia reportes de los siguientes eventos adversos en relacin temporal a esta vacuna en nios menores de dos aos: reacciones en el sitio de inyeccin, fiebre, rash cutneo no especificado y convulsiones febriles.

Posterior a la experiencia con una vacuna A porcina H1N1 que el ao 1976 se asoci a un exceso de casos de Sindrome de Guillain-Barr (10 casos por milln de vacunas), se puso en duda la seguridad de la nueva vacuna contra la reciente de influenza humana A H1N1 de origen porcino. Sin embargo, una vigilancia activa de los casos de Guillain-Barr en EEUU mostr una incidencia ligeramente superior en sujetos que recibieron esta vacuna que en no vacunados, lo que significa 0,8 casos en exceso por milln de vacunas, cifra comparable a la reportada son la vacuna influenza estacional.

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6) Contraindicaciones La vacuna inactivada est contraindicada en menores de 6 meses y personas con historia de reacciones alrgicas graves o anafilaxia al huevo, a componentes de la vacuna o a dosis previas de la vacuna. Las manifestaciones alrgicas menores al huevo no constituyen contraindicacin a su uso.

La vacuna viva atenuada est contraindicada en las siguientes personas: Nios menores de 2 aos Personas de 50 o ms aos Personas con enfermedades crnicas cardacas o respiratorias, tales como asma o hiper reactividad de la va area, diabetes o insuficiencia renal, inmunodeficiencias o terapia inmunosupresora. Nios menores de 5 aos con historia de bronquitis obstructiva o sibilancias recurrentes Nios o adolescentes en terapia con aspirina Personas con historia de Sindrome de GuillainBarr que haya ocurrido despus de recibir una vacuna influenza Embarazadas Personas con alergia severa al huevo o a alguno de los componentes de la vacuna (gentamicina, gelatina, arginina) A los contactos de sujetos inmunodeprimidos se recomienda la vacunacin con vacuna inactivada, por el riesgo terico de transmisin del virus vacuna de la vacuna atenuada de uso nasal.

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7) Uso de la vacuna en situacin de brote y manejo de los contactos La vacuna influenza se usa regularmente en forma anual, en los meses previos al brote. Cada pas define la temporalidad de ello. La vacunacin posterior al inicio del brote si bien tiene menos eficacia, puede proteger ante brotes tardos u otras cepas que pueden circular ms tardamente. La vacuna ha demostrado eficacia en controlar brotes en instituciones cerradas. La precocidad y la alta cobertura afectarn la eficacia de la medida. La vacunacin no est indicada en contactos no vacunados de casos con influenza por el corto perodo de incubacin del virus y por el uso de la vacunacin ms bien masiva y en perodos acotados de tiempo en los pases. La recomendacin para contactos susceptibles no vacunados es la quimioproflaxis, ya sea con inhibidores de la protena M2 (amantadita o rimantadina) o con inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir o zanamivir), segn la cepa viral de que se trate y la susceptibilidad reportada de ella.

8) Inmunogenicidad de la vacuna influenza Los adultos jvenes y los nios en edad escolar generan una buena respuesta de anticuerpos a la vacuna. Los adultos mayores y los inmunocomprometidos tienen una respuesta de anticuerpos menor y variable. En la primera vacunacin, los lactantes y pre-escolares tambin requieren de dos dosis para lograr un nivel de anticuerpos sricos que asegure seroproteccin. En sujetos inmunodeprimidos la respuesta a la vacuna suele ser sub-ptima. En pacientes en quimioterapia por enfermedades neoplsicas la mejor respuesta se logra administrando la vacuna inactivada al menos 3 semanas despus de discontinuada la quimioterapia y el recuento de linfocitos y granulocitos es mayor a 1000/L.

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9) Eficacia de la vacuna influenza La eficacia de la vacuna influenza depende de diversos factores, como son la edad y condicin inmunolgica del husped y de la concordancia de la cepa vacunal administrada y la cepa efectivamente circulante. Cuando existe buena concordancia, la eficacia clnica en menores de 65 aos oscila entre 70 y 90%; sin embargo, si no existe esta concordancia, la eficacia puede variar entre 30 y 60%. Un metanlisis mostr una eficacia de 74% (95% IC 57-84) para prevenir influenza confirmada por cultivo y una tendencia a mejor eficacia a mayor edad (sin considerar ancianos). En ancianos, si bien la eficacia para proteger de la infeccin no es muy elevada, la vacuna s ha demostrado reducir en forma relevante la hospitalizacin por causa respiratoria alrededor de un 30-40% y la mortalidad entre un 30 y 50%. En el grupo de mayores de 65 aos con enfermedad pulmonar obstructiva crnica y en ancianos institucionalizados, estos efectos son an mayores, con reduccin de las hospitalizaciones de alrededor de un 45-50% y de muertes en 60-70%.

Recientes estudios randomizados controlados en nios han mostrado una eficacia de la vacuna viva atenuada aproximadamente un 30-50% mayor que la de la vacuna inactivada; sin embargo, esto ha sido observado en un limitado nmero de estaciones de influenza, por lo que se requieren ms aos de observacin para poder confirmar la superioridad de esta vacuna.

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KAV/Marzo2012

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