Trayenta Duo PDF

3 2
Informacin para Prescribir Abreviada

TRAYENTA

DUO
LINAGLIPTINA/METFORMINA
Formula farmactica y formulacin
Indicaciones teraputicas
TRAYENTA
DUO es un medicamento que se indica como

tratamiento adjunto de la alimentacin y la actividad fsica
para mejorar el control de la glucemia en los adultos con
Diabetes Mellitus tipo 2, para quienes el tratamiento con
linagliptina y metformina es apropiado, en los pacientes
para los que la metformina sola resulta insuficiente, y en
los que estn en tratamiento y logran buen control con la
combinacin libre de linagliptina y metformina.
TRAYENTA
DUO se indica para administrarlo combinado

con una sulfonilurea (SU) (por ejemplo, tratamiento
combinado triple) como tratamiento adjunto de la
alimentacin y la actividad fsica a los pacientes para
quienes la dosis tolerada mxima de metformina y una
sulfonilurea resultan insuficientes.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a los principios activos linagliptina o clorhidrato
de metformina, a ambos, o a alguno de los excipientes,
Cetoacidosis diabtica,
Precoma diabtico,
lnsufclenclu renul o dlsfunclon renul (deuruclon de creutlnlnu <
60 ml/min),
Afecciones agudas que pueden alterar la funcin renal:
deshidratacin, infeccin grave, shock, administracin
intravascular de agentes de contraste iodados (ver Advertencias
y precauciones especiales de empleo),
Enfermedad aguda o crnica que puede causar hipoxia:
lnsufclenclu curdlucu o reslrutorlu, lnfurto de mlocurdlo
reciente, shock,
lnsufclenclu hetlcu,
Alcoholismo agudo,
Alcoholismo
Advertencias y precauciones generales
TRAYENTA
DUO no se debe administrar a los pacientes

con Diabetes tipo 1, ni para el tratamiento de la
cetoacidosis diabtica.
Hipoglucemia
Linagliptina sola mostr incidencia de hipoglucemia similar
a placebo. En los ensayos clnicos en los que linagliptina era
parte del tratamiento combinado con agentes no
considerados causantes de hipoglucemia (metformina,
tiazolidinedionas), los ndices de hipoglucemia informados
con linagliptina fueron similares a los informados por los
pacientes que recibieron el placebo.
Se sabe que las sulfonilureas son causantes de
hipoglucemia; por lo tanto, se advierte que se deben
tomar precauciones cuando se administra TRAYENTA

DUO junto con una sulfonilurea. Se puede considerar
disminuir la dosis de la sulfonilurea.
La metformina sola no es causante de Hipoglucemia en
condiciones normales de administracin, pero en los
casos de deficiencia en la ingesta de caloras, de actividad
fsica muy exigente sin compensacin con suplementos
calricos, o durante la administracin concomitante de
otros agentes reductores de la glucosa (como las
sulfonilureas y la insulina) o de etanol, puede aparecer
hipoglucemia.
Acidosis lctica
La acidosis lctica es una complicacin metablica muy
espordica pero grave (alta frecuencia de mortalidad si
no se da tratamiento de inmediato) que puede ser causada
por la acumulacin de clorhidrato de metformina. Los
casos informados corresponden, en su mayora, a
pacientes diabticos con Insuficiencia Renal de grado
significativo. La incidencia de acidosis lctica se puede y
se debe disminuir evaluando tambin otros factores de
riesgo relacionados como: Diabetes mal controlada,
cetosis, ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol,
Insuficiencia Heptica y cualquier afeccin relacionada
con hipoxia.
Cada tableta contiene:
Linagliptina
Clorhidrato de Metformina
Excipiente cbp
2.5 mg
500 mg
1 tableta
2.5 mg
850 mg
1 tableta
2.5 mg
1000 mg
1 tableta
5 4
Diagnstico
Se debe tener en cuenta el riesgo de acidosis lctica ante
la presencia de signos inespecficos como los calambres
musculares, al igual que con trastornos digestivos como
por ejemplo dolores abdominales intensos y astenia.
La acidosis lctica se caracteriza por la presencia de disnea
acidtica, dolor abdominal e hipotermia seguida de coma.
Los valores de laboratorio para establecer un diagnstico
son disminucin del pH sanguneo, nivel de lactato
plasmtico mayor que 5 mmol/l, con aumento de la brecha
aninica y de la relacin lactato/piruvato. Ante la sospecha
de acidosis metablica, se debe interrumpir la
administracin del clorhidrato de metformina e internar
al paciente de inmediato.
Funcin renal:
Como el clorhidrato de metformina se elimina por va
renal, se debe determinar el nivel de creatinina srica
antes de empezar el tratamiento, y peridicamente
durante el tratamiento por lo menos 1 vez por ao en el
paciente con funcin renal normal, por lo menos de 2 a 4
veces por ao en el paciente cuyo nivel de creatinina
srica est en el lmite superior de normalidad, y en el
paciente geritrico.
La disminucin de la funcin renal en el paciente geritrico
es frecuente y asintomtica. Se deben tomar precauciones
especiales en los casos de riesgo de deterioro de la funcin
renal; por ejemplo, al comenzar un tratamiento
antihipertensivo o diurtico, o ante la administracin de
frmacos antiinflamatorios no esteroides.
Administracin de agentes de contraste iodados
Como la administracin intravascular de agentes de
contraste iodados para estudios radiolgicos puede causar
insuficiencia renal, la administracin de clorhidrato de
metformina se debe interrumpir antes del estudio o al
momento de hacerlo y durante las 48 horas siguientes,
retomndola cuando la funcin renal se haya evaluado otra
vez y se haya determinado su normalidad (ver Interacciones).
Intervencin quirrgica
La administracin de clorhidrato de metformina se debe
interrumpir 48 horas antes de toda intervencin
quirrgica con anestesia general, raqudea o peridural. Se
puede retomar a las 48 horas de la ciruga o tras la
recuperacin de la ingesta oral nicamente cuando se
haya determinado la normalidad de la funcin renal.
No se han hecho suficientes estudios sobre la
administracin de TRAYENTA
DUO junto con insulina.

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar
maquinarias
No se han estudiado los efectos sobre la capacidad para
conducir vehculos y operar maquinaria.
Restricciones de uso durante el
embarazo y la lactancia:
No se han hecho estudios comparativos suficientes con
TRAYENTA
DUO ni con cada uno de sus componentes en

embarazadas. Los estudios de reproduccin en ratas
preadas con los productos combinados en TRAYENTA

DUO no indicaron efectos teratognicos atribuidos a la
administracin conjunta de linagliptina y metformina.
Son escasos los datos existentes sobre la administracin
de linagliptina en embarazadas. Los estudios no clnicos
no indican la presencia de efectos perjudiciales directos ni
indirectos respecto de la toxicidad en la reproduccin.
Son escasos los datos existentes sobre la administracin
de metformina en embarazadas. El principio activo no
mostr efectos teratognicos en ratas a razn de 200 mg/
kg/da con relacin a la exposicin humana cuadruplicada.
A dosis mayores (500 y 1000 mg/kg/da, con relacin a la
exposicin humana 11 y 23 veces mayor), se observ
teratogenicidad en ratas.
Como medida preventiva, se aconseja no administrar
TRAYENTA
DUO durante el embarazo.

En las pacientes que planean un embarazo, y en las
embarazadas, la Diabetes no se debe tratar con
TRAYENTA
DUO, sino con insulina para mantener el nivel

de glucosa en sangre lo ms prximo posible al nivel
normal y as disminuir el riesgo de malformacin fetal
relacionada con el nivel anormal de glucosa en sangre.
Lactancia
No se han hecho estudios en animales lactantes con la
combinacin de metformina y linagliptina. Los estudios
no clnicos con cada principio activo mostraron excrecin
de ambos en la leche de ratas que amamantaban. La
metformina se excreta en la leche humana, pero en el
caso de la linagliptina, no se tiene certeza sobre este
particular. Se recomienda no administrar TRAYENTA

DUO durante la lactancia.
Fertilidad
No se han hecho estudios sobre el efecto de TRAYENTA

DUO en la fertilidad humana. No se observaron efectos
adversos de linagliptina en la fertilidad en estudios no
clnicos con la mayor dosis probada de 240 mg/kg/da
(> 900 veces la exposicin humana).
Reacciones secundarias y adversas
Se evalu la seguridad de 2,5 mg de linagliptina
administrada 2 veces por da (o la dosis bioequivalente de
5 mg 1 vez por da) ms metformina en ms de 3.500
pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2.
Se trat a ms de 1.300 pacientes en estudios comparativos
con placebo, administrndoles la dosis teraputica de
2,5 mg de linagliptina 2 veces por da (o la dosis
bioequivalente de 5 mg 1 vez por da) combinada con
metformlnu durunte :z j z semunus.
En el anlisis de ensayos comparativos con placebo
agrupados, la incidencia global de EA en los pacientes
tratados con placebo fue similar a la de los tratados con
linagliptina 2,5 mg y metformina (50,6% y 47,8%). La
interrupcin del tratamiento debido a los EA fue similar en
los pacientes que recibieron placebo y metformina y en los
que recibieron linagliptina y metformina (2,6% y 2,3%).
Debido al efecto del tratamiento de base en los EA (por
ejemplo, en la hipoglucemia), los EA se analizaron y
mostraron segn el tratamiento respectivo,
complementario de metformina, y complementario de
metformina ms sulfonilurea.
Fueron cuatro los estudios comparativos con placebo en
los que se administr linagliptina como complemento de
metformina, y uno en el que se administr linagliptina
como complemento de metformina + sulfonilurea.
Tabla 1. Reacciones adversas informadas
en pacientes que recibieron linagliptina +
metformina como combinacin a dosis
fija (anlisis de ensayos comparativos con
placebo agrupados)
1 Las enfermedades gastrointestinales, como dolor abdominal
(ver la Tabla 2), y nusea, vmitos, diarrea y prdida del apetito
(ver la Tabla 1) son ms frecuentes durante el comienzo del
tratamiento con clorhidrato de metformina y se resuelven
espontneamente en la mayora de los casos. Como medida
preventiva, se recomienda administrar TRAYENTA DUO en 2
dosis diarias durante las comidas o a continuacin.
* Efectos no deseados informados tambin en pacientes tratados
con linagliptina como monoterapia.
**Efectos no deseados informados tambin en pacientes tratados
con metformina como monoterapia.
En los estudios comparativos con placebo, la reaccin
adversa relacionada con linagliptina + metformina
informada con mayor frecuencia fue diarrea (0,9%) frente
a un ndice bajo arrojado por metformina + placebo (1,2%).
Reacciones adversas segn tratamiento
Linagliptina + metformina
Clasicacin por rgano o sistema (COS)
Infecciones e infestaciones
Enf. del sistema inmunolgico
Enf. respiratorias, de trax y mediastino
Enf. gastrointestinales1
Enf. del tejido cutneo y subcutneo
MedDRA PT (versin 13.1)
nasofaringitis*
hipersensibilidad*
tos*
prdida del apetito**
diarrea**
nusea**
pancreatitis*
vmitos**
prurito**
7 6
Metformina: La coadministracin de varias dosis de 850
mg de metformina 3 veces por da con una dosis
suprateraputica de 10 mg de linagliptina 1 vez por da no
alter en forma clnicamente significativa la
farmacocintica de ninguno de los principios activos en
voluntarios sanos. Por lo tanto, la linagliptina no es un
inhibidor del transporte producido por TCO.
Sulfonilureas: La farmacocintica en equilibrio de 5 mg de
linagliptina no se modific con la administracin de una dosis
nica de 1,75 mg de glibenclamida junto con varias dosis
orales de linagliptina 5 mg, si bien se observ una disminucin
del 14% del ABC y de la Cmax de glibenclamida que no fue
clnicamente relevante. Al ser la glibenclamida metabolizada
principalmente por la CYP2C9, estos datos tambin justifican
la conclusin de que linagliptina no es un inhibidor de la
CYP2C9. No se previeron interacciones clnicamente
significativas con otras sulfonilureas (por ejemplo, glipizida,
tolbutamida y glimepirida) que son eliminadas principalmente
por la CYP2C9, como la glibenclamida.
Tiazolidinadionas: La coadministracin de varias dosis
diarias de 10 mg de linagliptina (suprateraputica) y varias
dosis diarias de 45 mg de pioglitazona, sustrato de CYP2C8
y CYP3A4, no alter en forma clnicamente significativa la
farmacocintica de linagliptina o pioglitazona ni los
metabolitos activos de la pioglitazona, lo que indica que
linagliptina no es un inhibidor del metabolismo provocado
por la CYP2C8 in vivo, y justifica la conclusin de que la
inhibicin in vivo de la CYP3A4 por la linagliptina es
insignificante.
Ritonavir: Se llev a cabo un estudio para evaluar el efecto
del ritonavir, un potente inhibidor de la glucoprotena P y
la isoenzima CYP3A4, sobre la farmacocintica de la
linagliptina. La coadministracin de una sola dosis oral de
5 mg de linagliptina y dosis orales repetidas de 200 mg de
ritonavir aumentaron el ABC y la Cmx de la linagliptina
aproximadamente dos y tres veces respectivamente. Las
simulaciones de las concentraciones plasmticas en
estado estable de linagliptina con y sin ritonavir indicaron
que el aumento de la exposicin no estar asociado con
un aumento de la acumulacin. Estos cambios en la
farmacocintica de la linagliptina no se consideraron
Reacciones adversas de la combinacin linagliptina y
metformina con SU:
Al administrar linagliptina y metformina junto con una SU,
se inform Hipoglucemia como el EA ms comn
(linagliptina + metformina + SU 22,9% frente a 14,8% en el
grupo placebo), y se le identific como reaccin adversa
agregada en esas condiciones. Ninguno de los episodios
de Hipoglucemia se clasific como severa.
Ms informacin sobre cada componente
Los efectos no deseados reportados previamente para
cada uno de los componentes son probables efectos no
deseados de TRAYENTA
DUO, an cuando no se hayan

observado en los ensayos clnicos con el producto.
Todos los efectos no deseados informados en los
pacientes que recibieron linagliptina como monoterapia
se observaron con la administracin de TRAYENTA
DUO y
se incluyeron en la lista de reacciones adversas de la Tabla
1. En la Tabla 2 se presentan las reacciones adversas
establecidas de la metformina que an no se han
observado.
Tabla 2. Reacciones adversas informadas
en pacientes que recibieron metformina
como monoterapia
1 El tratamiento prolongado con metformina se relacion
con la disminucin de la absorcin de la vitamina B12, que
esordlcumente uede cuusur defclenclu de vltumlnu 8z
cllnlcumente slgnlfcutlvu (or ejemlo, unemlu meguloblstlcu).
2 Las enfermedades gastrointestinales, como dolor abdominal
(ver la Tabla 2), y nusea, vmitos, diarrea y prdida del apetito
(ver la Tabla 1) son ms frecuentes durante el comienzo del
tratamiento con clorhidrato de metformina y se resuelven
espontneamente en la mayora de los casos. Como medida
reventlvu, se recomlendu doslfcur el clorhldruto de metformlnu
en 2 dosis diarias durante las comidas, o a continuacin si se
administra como monoterapia.
Interaciones medicamentosas y de otro
gnero
La coadministracin de varias dosis de linagliptina (10 mg
1 vez por da) y metformina (850 mg 2 veces por da) no
alter significativamente la farmacocintica de ninguno
de los principios activos en voluntarios sanos.
Si bien no se han hecho estudios de interaccin
farmacocintica con TRAYENTA
DUO, s se han hecho con

cada uno de los principios activos de TRAYENTA
DUO:
linagliptina y metformina.
Linagliptina
Evaluacin in vitro de las interacciones farmacolgicas
La linagliptina es un competidor dbil y un inhibidor entre
dbil y moderado, basado en el mecanismo, de la
isoenzima CYP3A4 del citocromo CYP, pero no inhibe
otras isoenzimas del CYP. No es un inductor de isoenzimas
del CYP.
La linagliptina es un sustrato de la glucoprotena P (gp P),
e inhibe el transporte de digoxina provocado por la gp P a
baja potencia. Es sobre la base de estos resultados y de
estudios farmacolgicos in vivo que se considera
improbable que linagliptina tenga interacciones con
otros sustratos de la gp P.
Evaluacin in vivo de las interacciones farmacolgicas
Los datos clnicos incluidos ms adelante indican que el
riesgo de interacciones farmacolgicas clnicamente
significativas provocadas por la administracin conjunta
de frmacos es bajo. No se observaron interacciones
clnicamente significativas que exigieran modificar la
dosis.
Linagliptina no tuvo efectos clnicamente relevantes en la
farmacocintica de metformina, glibenclamida, simvastatina,
pioglitazona, warfarina, digoxina y anticonceptivos orales, lo
que indica in vivo bajo riesgo de interaccin farmacolgica
con sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, gp P y
transportador de cationes orgnicos (TCO).
clnicamente relevantes. Por lo tanto, no se esperaran
interacciones clnicamente relevantes con otros
inhibidores de la glucoprotena P / CYP3A4 y no se requiere
ajuste de la dosis.
Rifampicina: Se llev a cabo un estudio para evaluar el
efecto de la rifampicina, un potente inductor de la
glucoprotena P y de CYP3A4, sobre la farmacocintica de
5 mg de linagliptina. La coadministracin repetida de
linagliptina con rifampicina result en decrementos de
39.6% y 43.8% del ABC y la Cmx en estado estable de
linagliptina y un decremento de aproximadamente 30% de
la inhibicin de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) en
concentraciones basales. Por lo tanto, se espera que
linagliptina en combinacin con inductores potentes de la
P-gp sea clnicamente eficaz, aunque podra no lograrse la
eficacia completa.
Digoxina: La coadministracin de dosis diarias repetidas
de 5 mg de linagliptina con dosis repetidas de 0.25 mg de
digoxina no tuvo efectos sobre la farmacocintica de la
digoxina en voluntarios sanos. Por lo tanto, linagliptina no
es un inhibidor del transporte mediado por la
glucoprotena P in vivo.
Warfarina: Las dosis diarias repetidas de 5 mg de
linagliptina no alteraron la farmacocintica de la
S-warfarina y la R-warfarina, un sustrato de CYP2C9, lo
cual demuestra que linagliptina no es un inhibidor de la
isoenzima CYP2C9.
Simvastatina: Las dosis diarias repetidas de 10 mg de
linagliptina (suprateraputicas) tuvieron un efecto mnimo
sobre la farmacocintica en estado estable de la
simvastatina, un sustrato sensible de la isoenzima CYP3A4,
en voluntarios sanos. Despus de la administracin de 10
mg de linagliptina concomitantemente con 40 mg de
simvastatina diariamente durante 6 das, el ABC plasmtica
de la simvastatina aument en 34%, y la Cmx plasmtica
aument en 10%. Por lo tanto, se considera que linagliptina
es un inhibidor dbil del metabolismo mediado por la
isoenzima CYP3A4, y se considera innecesario el ajuste de la
dosis de las sustancias administradas concomitantemente
metabolizados por la isoenzima CYP3A4.
Reaccin adversa
MedDRA PT (versin 13.1) COS
Enf. metablicas y nutricionales1
Enf. del sistema nervioso
Enf. gastrointestinales2
Enf. Hepatobiliares
Enf. del tejido cutneo y subcutneo
acidosis lctica
prueba de absorcin de vitamina B12 anormal1
trastorno del gusto
dolor abdominal
prueba de funcin hepticas anormales
Hepatitis
Eritema
Urticaria
9 8
Anticonceptivos Orales: La coadministracin con 5 mg de
linagliptina no alter la farmacocintica en estado estable
del levonorgestrel o el etinilestradiol.
La biodisponibilidad absoluta de linagliptina es de
aproximadamente 30%. Debido a que la coadministracin
de una comida con alto contenido de grasa con linagliptina
no tuvo efectos clnicamente relevantes sobre la
farmacocintica, linagliptina puede administrarse con o
sin alimentos.
Metformina
Existe mayor riesgo de acidosis lctica en los casos de
alcoholismo agudo (especialmente en presencia de ayuno,
desnutricin o insuficiencia heptica) debido al principio
activo metformina del frmaco TRAYENTA
DUO (ver
Advertencias y precauciones especiales de empleo). Se
debe evitar la ingesta de alcohol y productos farmacuticos
que contienen alcohol.
Los agentes catinicos que se eliminan por secrecin de
los tbulos renales (por ejemplo, cimetidina) pueden
interactuar con la metformina en una competencia por
los sistemas comunes de transporte tubular renal. En un
estudio realizado en 7 voluntarios sanos normales se
mostr que la cimetidina administrada a razn de 400 mg
2 veces por da aument la exposicin sistmica a la
metformina (ABC) en un 50% y la Cmax en un 81%. Por
consiguiente, durante la administracin conjunta de
agentes catinicos que se eliminan por secrecin de los
tbulos renales se debe monitorear el control glucmico,
modificar la dosis segn la posologa recomendada y
modificar el tratamiento antidiabtico.
La administracin intravascular de agentes de contraste
iodados para estudios radiolgicos puede causar
insuficiencia renal, lo que puede provocar acumulacin de
metformina y riesgo de acidosis lctica; por consiguiente,
la administracin de TRAYENTA
DUO se debe interrumpir

antes del estudio o al momento de hacerlo, y durante las
48 horas siguientes, y retomarla cuando la funcin renal
se haya evaluado otra vez y se haya determinado su
normalidad.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE LAS PRUEBAS
DE LABORATORIO:
No se han reportado cambios clnicamente significativos
en los parmetros de laboratorio y de ECG.
Precauciones en relacin con efectos de
carcinognesis, mutagnesis,
teratognesis y sobre la fertilidad:
Se hicieron estudios generales de toxicidad en ratas de
hasta 13 semanas de vida con los productos combinados
en TRAYENTA
DUO. La nica interaccin entre linagliptina

y metformina observada fue la disminucin del aumento
de peso. No se observ otro tipo de toxicidad causado
por la combinacin de linagliptina y metformina.
Un estudio experimental de reproduccin en ratas
preadas indic ausencia de efectos teratognicos
atribuidos a la administracin conjunta de linagliptina y
metformina.
Los siguientes datos surgieron de estudios realizados con
linagliptina o metformina por separado.
Linagliptina
Se observaron efectos en estudios no clnicos solamente
en casos de exposicin muy por encima comparada con la
mxima exposicin en humanos, lo que indica baja
relevancia clnica.
Genotoxicidad:
Linagliptina no tuvo efectos mutagnicos ni clastognicos
con o sin activacin metablica como resultado de la
prueba de Ames de mutagenicidad bacteriana, un ensayo
de aberraciones cromosmicas en linfocitos humanos, y
en un ensayo de microncleos in vivo.
Carcinogenicidad:
Se hizo un estudio de carcinogenicidad durante 2 aos en
ratas machos y hembras a los que se administraron dosis
orales de 6, 18 y 60 mg/kg/da de linagliptina. No se
observ aumento de la incidencia tumoral en ningn
rgano a dosis mximas de 60 mg/kg/da. Esta dosis
provoca exposicin de aproximadamente 418 veces la
exposicin humana a la dosis mxima recomendada en
humanos (DMRH) de 5 mg/da basada en la comparacin
del ABC. Se hizo un estudio de carcinogenicidad durante 2
aos en ratones machos y hembras a los que se
administraron dosis orales de 8, 25 y 80 mg/kg/da. No se
observaron indicios de potencial carcinognico a dosis
mximas de 80 mg/kg/da, aproximadamente 242 veces la
exposicin humana a la DMRH.
Toxicidad en la reproduccin:
En los estudios de fertilidad en ratas con dosis orales de
10, 30 y 240 mg/kg/da administradas por sonda, los
machos se trataron durante 4 semanas antes y durante el
apareamiento, y las hembras, durante 2 semanas antes
del apareamiento y hasta el 6 da de gestacin. No se
observaron efectos adversos en el desarrollo embrionario
precoz, el apareamiento, la fertilidad ni las cras recin
nacidas hasta la mxima dosis, 240 mg/kg/da
(aproximadamente 943 veces la exposicin humana a la
DMRH de 5 mg/da basada en la comparacin del AUC). En
los estudios del desarrollo embriofetal en ratas y conejos
se demostr que linagliptina no es teratognica a dosis
mximas de 240 mg/kg/da (943x DMRH) en ratas, y 150
mg/kg/da (1943x DMRH) en conejos. Estos resultados
derivaron en un nivel sin efectos adversos observados
(NOAEL) de 30 mg/kg/da (49x DMRH) y 25 mg/kg (78x
DMRH) para analizar la toxicidad embriofetal en ratas y
conejos respectivamente.
Metformina
Los datos no clnicos indican ausencia de riesgo para
humanos sobre la base de estudios convencionales de
seguridad farmacolgica, genotoxicidad y potencial
carcinognico. En un estudio de toxicidad de 13 semanas
en ratas, la toxicidad relacionada con la metformina se
observ en corazn, hgado, riones, glndulas salivales,
ovarios, timo, tracto gastrointestinal y glndulas
suprarrenales a dosis relacionadas con exposicin
sistmica 7 veces mayor que la DMRH o ms.
La metformina no tuvo efectos teratognicos en ratas a
dosis de 200 mg/kg/da relacionadas con exposicin
sistmica 4 veces mayor que la DMRH (2000 mg de
metformina). A dosis mayores (500 y 1000 mg/kg/da,
relacionadas con exposicin sistmica 11 y 23 veces mayor
que la DMRH), se observ teratogenicidad en ratas.
Dosis y va de administracin
va de administracin: oral
La dosis recomendada es de 2,5/500 mg, 2,5/ 850 mg
2,5/1000 mg 2 veces por da.
La posologa se debe adecuar al tratamiento, la eficacia y
la tolerabilidad de cada sujeto. La dosis mxima
recomendada de TRAYENTA
DUO es de 5 mg de
linagliptina y 2000 mg de metformina.
Se recomienda administrar TRAYENTA
DUO junto con las

comidas para disminuir los efectos gastrointestinales no
deseados de la metformina.
Pacientes para los que la dosis tolerada mxima de
metformina como monoterapia resulta insuficiente
Para los pacientes en tratamiento con metformina sola
cuyo control glucmico no es el adecuado, la dosis inicial
de rutina de TRAYENTA
DUO debe aportar 2,5 mg de

linagliptina 2 veces por da (dosis total diaria: 5 mg) ms la
dosis de metformina que ya se administra.
Pacientes que cambian el tratamiento combinado con
linagliptina y metformina
Para los pacientes que cambian la administracin conjunta
de linagliptina y metformina por la combinacin a dosis
fija, el tratamiento con TRAYENTA
DUO se debe comenzar

con la dosis de linagliptina y metformina que ya se
administra.
Pacientes en tratamiento combinado doble con la dosis
tolerada mxima de metformina y una sulfonilurea, y
control insuficiente
La dosis de TRAYENTA
DUO debe aportar 2,5 mg de

linagliptina 2 veces por da (dosis total diaria: 5 mg) y una
dosis de metformina similar a la que ya se administra. Si se
administra TRAYENTA
DUO junto con una sulfonilurea,

puede ser necesario administrar una dosis inferior de la
sulfonilurea para disminuir el riesgo de hipoglucemia (ver
Advertencias y precauciones especiales de empleo).
11 10
TRAYENTA
DUO se comercializa con diferentes

concentraciones de metformina: 2,5 mg de linagliptina
ms 500 mg de clorhidrato de metformina, 850 mg de
clorhidrato de metformina o 1.000 mg de clorhidrato de
metformina.
Insuficiencia renal
TRAYENTA
DUO est contraindicado para los pacientes

con disfuncin renal moderada o grave (depuracin de
creutlnlnu < 6c mljmln) debldo u lu resenclu de
metformina (ver Contraindicaciones).
Insuficiencia heptica
TRAYENTA
DUO est contraindicado para los pacientes

con insuficiencia heptica debido a la presencia de
metformina (ver Contraindicaciones).
Pacientes geritricos
Como la metformina se elimina por va renal, y el paciente
geritrico muestra tendencia a la disminucin de la
funcin renal, si se administra TRAYENTA
DUO a esta
poblacin, se debe monitorear la funcin renal
peridicamente (ver Advertencias y precauciones
especiales de empleo).
Pacientes peditricos y adolescentes
TRAYENTA
DUO no est recomendado para menores de

18 aos porque no existen datos de seguridad y eficacia al
respecto.
Olvido de una dosis
Si el paciente se olvida de tomar una dosis, debe tomarla
en cuanto se de cuenta, pero no debe tomar dos dosis
juntas. En ese caso, debe saltar la dosis que se olvid.
Manifestaciones y manejo de la
sobredosificacin o ingesta accidental:
Sntomas
Durante los ensayos clnicos comparativos en sujetos
sanos la dosis nica mxima de 600 mg de linagliptina
(equivalente a 120 veces la dosis recomendada) fue bien
tolerada. No existen antecedentes con dosis superiores a
600 mg en humanos.
No se observ hipoglucemia al administrar clorhidrato de
metforminaendosismximasde85g,aunqueseobservacidosis
lctica. La acidosis lctica puede ser causada por alta sobredosis
de clorhidrato de metformina o por riesgos concomitantes. Es
unaurgenciaquesedebetratar enunhospital.
Tratamiento
En caso de sobredosificacin, se recomienda aplicar los
mtodos usuales: eliminar del tracto gastrointestinal el
material no absorbido, realizar monitoreo clnico y
administrar el tratamiento de apoyo que indique el estado
clnico del paciente. La hemodilisis es el mtodo ms eficaz
para eliminar el lactato y el clorhidrato de metformina.
Presentacion(es):
caja con 20 y 60 tabletas de 2.5mg / 500mg, 2.5mg / 850mg
2.5mg / 1000mg.
Recomendaciones para el
almacenamiento:
Consrvese a temperatura ambiente a no ms de 25C.
Leyendas de proteccin:
Literatura exclusiva para mdicos.
Su venta requiere receta mdica.
No se deje al alcance de los nios.
No se use en el embarazo, en la lactancia ni en nios
menores de 18 aos
Nombre y domicilio del laboratorio
Hecho en Alemania por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strae 173
D-55216 Ingelheim, Alemania
Distribuido por:
Boehringer Ingelheim Promeco S.A. de C.V.
Calle del Maz No. 49, Col. Barrio Xaltocan,
Deleg. Xochimilco, C.P. 16090, D.F. , Mxico
Numero de registro del medicamento:
Clave de IPP: 113300404C0025
Marca registrada
13 12
NDICE
Prefacio
Linagliptina 14
Captulo 1: Efectos clnicos de linagliptina
en la Diabetes Mellitus Tipo 2
Informacin general del Captulo 16
Reduccin significativa de HbA1c 16
Reduccin duradera de HbA1c 16
Reduccin confiable de HbA1C 18
No se requiere del ajuste de la dosis sin importar la
funcin renal del paciente 19
Bases farmacocinticas y evidencia clnica 20
Linagliptina tiene un perfil de tolerabilidad y seguridad
favorables 24
Resumen

28
Captulo 2: Linagliptina gua de
tratamiento y uso

Indicaciones y uso clnico 29
Dosis y administracin 29
Contraindicaciones 29
Advertencias y precauciones 29
Interacciones medicamentosas 30
Eventos adversos / efectos secundarios 31
Sobredosis 31
Toxicologa 31
Almacenamiento y estabilidad 32
Dosis, composicin y presentacin 32
Captulo 3: Efectos clnicos de la terapia
de combinacin de linagliptina y
metformina en pacientes con Diabetes
Mellitus Tipo 2

Generalidades del captulo 33
Reduccin significativa de HbA1c 33
Eficacia independiente del valor inicial de HbA1c 34
Reducciones substanciales de la HbA1c en pacientes
adultos con Diabetes Mellitus tipo 2 35
Mantiene la seguridad y tolerabilidad favorable de la
monoterapia con linagliptina 35
Resumen 37
Captulo 4: Terapia de combinacin de
linagliptina y metformina. Guas de
tratamiento y uso

Indicaciones y uso clnico 38
Dosis y administracin 38
Contraindicaciones 38
Advertencias y precauciones 38
Interacciones 38
Eventos adversos / efectos secundarios 39
Sobredosis 39
Toxicologa 39
Uso en poblaciones especficas 39
Apndice 1.
Diabetes Mellitus Tipo 2

y sus complicaciones crnicas


Diabetes Mellitus, una epidemia global 40

Complicaciones microvasculares 40
Complicaciones macroasculares 40
lullu de lus celulus en lu dlubetes tlo z 41
Balance del control glucmico y el tratamiento de los
efectos secundarios
41
Resumen 42
Apndice 2. Efectos de las incretinas y
de los inhibidores de DPP-4
Las hormonas incretinas poseen mltiples

acciones fisiolgicas 43
El efecto de la incretina es mitigado en la
Diabetes Mellitus tipo 2 43
Los inhibidores DDP-4 prolongan la vida media

natural de GLP-1 44
Resumen 44
Apndice 3. Diseo y resultados de
estudios piloto Fase III
Linagliptina como monoterapia
45
Linagliptina como monoterapia versus voglibosa
46
Linagliptina como adicin a metformina
46
Linagliptina como adicin a metformina y SU 48
Terapia de combinacin de linagliptina y metformina

49
15 14
Linagliptina
Linagliptina (Trayenta
) es el nico inhibidor oral de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) con

una sola dosificacin, de una toma al da y con una va de eliminacin nica
1
. Linagliptina
es el nico inhibidor de DPP-4 que siempre tiene la dosis correcta sin necesidad de ajuste
de la dosis o monitoreo farmacolgico adicional independientemente de la funcin
renal o heptica
1
. De la misma forma, no se requiere de la evaluacin de la funcin renal
o heptica antes de iniciar el tratamiento
1
.
El tratamiento con linagliptina proporciona reducciones de relevancia clnica, duraderas
y confiables de la HbA1c en pacientes adultos con Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2), an en
aquellos pacientes con deterioro de la funcin renal.
Los estudio clnicos pivote con linagliptina demostraron su eficacia como monoterapia
2,3
,
como terapia de combinacin con metformina
4,5
y como terapia de triple combinacin
con metformina y sulfonilurea (SU)
6
. Se observaron reducciones consistentes y
clnicamente significativas corregidas con placebo de la HbA1c en pacientes con DM2 de
hasta 0.69% como monoterapia
2
, 0.64% como adicin a metformina
4
, y 0.62% con la triple
combinacin
6
. Adems, las reducciones de la HbA1c fueron confiables
independientemente del tiempo desde el diagnstico de la DM2
7
, o de la edad del
paciente
8
.
En los estudios controlados con placebo, linagliptina fue bien tolerada con una tasa de
incidencia de eventos adversos similar a la de placebo
9
. La tolerabilidad de la terapia de
combinacin de linagliptina y metformina fue comparable con la de metformina o
linagliptina comomonoterapia
5
. Linagliptina noincrementconel pesocomomonoterapia
o en terapia de combinacin, con una reduccin relativa del peso de 2.9 kg durante 104
semanas en un estudio comparativo directo vs glimepirida con metformina basal es 10. De
forma importante, la incidencia de hipoglicemia fue similar a la de placebo cuando se
udmlnlstro llnuglltlnu como monoterulu o en comblnuclon con metformlnu (umbus <)
1
.
Prefacio
Cuando se administr linagliptina en combinacin con metformina y SU, 22.9% de los
pacientes reportaron hipoglicemia en comparacin con 14.8% de los pacientes que
recibieron placebo
6
, a pesar de que la hipoglicemia severa fue menos frecuente en el
grupo de linagliptina que en el grupo de placebo (2.7% vs 4.8%); 3.8% de los pacientes con
SU representaron el 96% de todos los eventos hipoglicmicos con el tratamiento con
linagliptina. Cuando los pacientes no reciban SU, la tasa de eventos hipoglicmicos con
llnuglltlnu fue <
6
.
Finalmente se realiz un meta-anlisis prospectivo y prestablecido, incluyendo 8
estudios fase III, doble ciegos, aleatorios, controlados, disponibles hasta la fecha, que
demostr que linagliptina no parece asociarse con un mayor riesgo cardiovascular (CV)
en comparacin con placebo, glimepirida o voglibosa
11
.
Linagliptina pertenece a la familia de los DPP-4. A diferencia de otros inhibidores de DPP-
4 aprobados, linagliptina se elimina principalmente por va biliar e intestinal, con solo 5%
de la dosis oral excretada por va renal
1
. La exposicin en estado estable de linagliptina
no se afect por el grado de insuficiencia renal
12
. Como resultado, no se requiere del
ajuste de la dosis o del monitoreo adicional del frmaco, independientemente de la
funcin renal o heptica
1
. Las predicciones en estado estable para el rea bajo la curva
(ABC) de linagliptina en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ERET)
indicaron una exposicin comparable a la de los pacientes con insuficiencia renal
moderada o severa
1,12
.
Adems de su eficacia relevante y duradera para reducir los niveles de glucosa, debido a
su perfil farmacocintico, linagliptina tiene una dosis simple: una vez al da, por va oral,
sin monitoreo, sin ajuste de dosis e independiente de la ingesta de alimentos. Este alto
nivel de conveniencia representa una mayor adherencia de los pacientes a la terapia, as
como la continuacin de diferentes estudios clnicos que investigan y cuantifican los
resultados del tratamiento.
17 16
Reduccin duradera de HbA1c13
Linagliptina ha mostrado un promedio de reducciones en
la HbA1c de 0.8% que tuvieron duracin hasta las 102
semanas de uso (ver Figura 3). Las reducciones
significativas en la HbA1c que se alcanzaron con linagliptina
despus del tratamiento ciego con linagliptina durante 24
semanas se mantuvieron durante la extensin abierta del
estudio de 78 semanas. En total, 2,121 pacientes que
Reduccin significativa de la HbA1c
Los estudios multicntricos, aleatorios, controlados
demuestran que la terapia de una sola administracin al
da de linagliptina 5mg proporciona eficacia de relevancia
clnica en la HbA1c para los pacientes con DM2. Los
pacientes que recibieron linagliptina presentaron mejora
significativa en el control glicmico de hasta -0.72%
6
. La
monoterapia con linagliptina mostr reducciones
significativas en la HbA1c de hasta 0.44% (0.69% corregido
con lucebo, <c.ccc) vs lucebo
2
, 0.49% (0.64 corregido
con lucebo, <c.ccc) como udlclon u metformlnu, y
c.,z (c.6z corregldo con lucebo, <c.ccc) como
terapia de triple combinacin (ver Figura 1)
6
. Dentro de
estos estudios, los pacientes no controlados
udecuudumente (EbAc busul :) obtuvleron mejorlus
mayores en el control glucmico de hasta -1.20% (hasta
.c corregldo con lucebo, <c.ccc) (ver llg. z)
6
.
Captulo 1: Efectos clnicos de linagliptina en la Diabetes Mellitus
tipo 2 (DM2)
+0.25
0.44
0.69
Placebo Linagliptina Linagliptinaplacebocorregido
Monoterapia
p<0.0001
M
e
d
ia
a
ju
s
t
a
d
a
d
e
c
a
m
b
io
e
n
l
a
H
b
A
1C
(
%
)
d
e
s
d
e
l
a
l
n
e
a
b
a
s
a
l
h
a
s
t
a
l
a
s
e
m
a
n
a
2
4
0
0.5
0.5
8.0*
(n=167)
8.0*
(n=336)
+0.15
0.49
0.64
p<0.0001
8.0*
(n=175)
8.1*
(n=513)
0.10
0.72
0.62
p<0.0001
8.1*
(n=262)
8.2*
(n=778)
Adicinametformina Adicinametformina+SU*
1.0
SU: sulfonilurea * Lnea media basal HbA1C
FAS (ltima observacin llevada hacia delante) El modelo incluye lnea basal continua de HbA1C y tratamiento Versus lnea basal
Figura 1. Reducciones de HbA1C con linagliptina en estudios piloto de monoterapia,
3
dual
4
y triple
6
Estudio fase III, multicentrico, aleatorio, de grupos
paralelos, de 24 semanas de duracin, que compar
linagliptina 5 mg al da (n=336) con placebo (n=167)
en pacientes con diabetes tipo 2.
Estudio fase III, multicentrico, aleatorio, doble ciego, de
grupos paralelos, de 24 semanas de duracin, que compar
linagliptina 5mg al da (n=524) con placebo (n=177) como
adicin a metformina en pacientes con diabetes tipo 2.
adicin a metformina y SU en pacientes con diabetes tipo 2.
Generalidades del captulo
Una dosis diaria de linagliptina de 5 mg genera reducciones clnicamente significativas de la HbA1c en pacientes adultos
con diabetes tipo 2.
La eficacia es duradera, con reducciones sostenidas y confiables de la HbA1c por hasta 102 semanas (ver Fig. 3) (con base
en una extensin abierta de 78 semanas de un estudio aleatorio, doble ciego de 24 semanas)
13
, independientemente del
tiempo desde el diagnstico de la diabetes
7
, o de la edad del paciente
8
. Es importante mencionar que linagliptina es bien
tolerada con un perfil de seguridad similar al de placebo, con un riesgo bajo de hipoglicemia y neutralidad con el peso.
Linagliptina tiene una va de excrecin nica; no se requiere del ajuste de la dosis o de monitoreo adicional
independientemente de la funcin renal o heptica.
+0.16
0.86
1.01
p<0.0001
M
e
d
ia
a
ju
s
t
a
d
a
d
e
c
a
m
b
io
H
b
A
1c
(
%
)
D
e
s
d
e
l
a
b
a
s
a
l
h
a
s
t
a
l
a
s
e
m
a
n
a
2
4
0
0.5
0.5
9.5*
(n=24)
9.4*
(n=55)
0.23
0.95
0.72
p<0.0001
9.5*
(n=29)
9.5*
(n=96)
0.40
1.20
0.80
p<0.0001
9.4*
(n=48)
9.4*
(n=136)
1.5
1.0
SU: sulfonilurea * Media lnea basal HbA1C
FAS (ltima observacin llevada hacia delante) El modelo incluye lnea basal continua de HbA1C y tratamiento Versus lnea basal
Monoterapia Adicinametformina Adicinametformina+SU*
Figura 2. Reducciones de HbA1C con linagliptina en los pacientes con valores basales 9% con monoterapia,
3
dual
4
y triple
6
Estudio fase III, multicentrico, aleatorio, de grupos
paralelos, de 24 semanas de duracin, que compar
linagliptina 5 mg al da (n=336) con placebo (n=167)
en pacientes con diabetes tipo 2.
adicin a metformina en pacientes con diabetes tipo 2.
adicin a metformina y SU en pacientes con diabetes tipo 2.
Duracin de tratamiento en semanas
C
a
m
b
io
b
a
s
a
l d
e
H
b
A
(
m
e
d
ia
8
.
1
%
)
1c

0%
0.5%
1.0%
1.2%
Doble ciego
controlado
con Placebo
0
(n=1531)
6 12
(n=1463)
24
(n=1429)
30
(n=1400)
42
(n=1302)
66
(n=1090)
78
(n=1007)
90
(n=948)
54
(n=1183)
18 102
(n=903)
Extensin abierta
0.8% Reduccin
de HbA1c
a las 102 semanas
Figura 3. Cambio desde la lnea basal de HbA1C despus de 2 aos
13
Despus de 24 semanas doble ciego, la extensin abierta de 78 semanas de los cuatro estudios aleatorios, controlados. Los pacientes en los cuatro regmenes de tratamiento: monoterapia con
linagliptina (n=296); en combinacin con metformina (n=457); en combinacin con metformina y SU (n=544) y en combinacin inicial con pioglitazona (n=234). El anlisis preespecco del tratamiento
con linagliptina oral en monoterapia, dual y triple de combinacin (juego de anlisis total, casos observados).
Ecacia sostenida segn lo medido por el coeciente de duracin del 0.14% desde la semana 24 a la semana 102 (p < 0.001).
La grca muestra la media de cambio (%) en la HbA1c en el tiempo para pacientes que recibieron linagliptina al inicio de los 2 aos del periodo de tratamiento: las reducciones en la HbA1c se mantuvi-
eron hasta la semana 102 del periodo de tratamiento.
completaron el estudio ciego inicial despus de 24
semanas, ingresaron al estudio de extensin y 1,826 (86%)
completaron las 102 semanas. El anlisis de los casos
observados (CO) mostr una disminucin en el tiempo
debido a las bajas del estudio, la terapia de rescate, y los
pacientes que no lograron completar la duracin total del
estudio. El coeficiente de durabilidad (CDD) se define
como la HbA1c en la semana 102 menos la HbA1c en la
semana 24 (pacientes con valores evaluables de HbA1c en
ambas visitas, n=854). La durabilidad de la HbA1c desde la
semana 24 hasta la semana 102 se define como el CDD
<c.. Ll CLL en este estudlo fue de c. (<c.ccc) y or
lo tanto el tratamiento con linagliptina result en una
reduccin duradera de la HbA1c.
19 18
0.17
0.66
0.49
8.2*
(n=120)
8.1*
(n=261)
+0.03
0.59
0.62
8.0*
(n=227)
8.1*
(n=570)
0.01
0.67 0.66
1 ao >1 ao a 5 aos >5 aos
Figura 4. Reducciones de HbA1C con linagliptina con base en el tiempo desde el diagnstico de DM2
7
8.2*
(n=381)
8.2*
(n=1,045)
C
a
m
b
io
m
e
d
io
d
e
s
d
e
la
b
a
s
a
l H
b
d
e
s
p
u
s
d
e
2
4
s
e
m
a
n
a
s
d
e
t
r
a
t
a
m
ie
n
t
o

A
1c
(
%
)

0
0.5
0.5
1.0
Anlisis preespecicado de los datos recopilados de cuatro estudios pilotos fase III, aleatorios, controlados con placebo incluyendo tratamiento de monoterapia, como adicin a metformina, como
adicin a metformina y SUo en combinaciones iniciales con pioglitazona.
FAS (ltima observacin llevada hacia delante) Versus lnea basal * Lnea basal media HbA1C

50 aos 51 a 64 aos 6 5a 74 aos 75 aos
1
p<0.0001
8.2
(n=194)
8.2
(n=442)
8.2
(n=363)
8.2
(n=970)
8.1
(n=152)
8.1
(n=398)
8.1
(n=19)
8.0
(n=66)
p<0.0001

p<0.0001

p=0.0002
+0.02
+0.03
0.09
0.80
0.83
0.69
0.60
0.02
0.66 0.64
0.54
0.56
0
-0.5
-1.0
M
e
d
ia
(
%
)
H
b
A
1
C
a
la
s
2
4
s
e
m
a
n
a
s

Figura 5. Reducciones de HbA1C en todos los grupos de edad
8
Placebo Linagliptina Linagliptinaconplacebocorregido
SU: sulfonilurea * Media lnea basal HbA1C
SAC: serie para anlisis completo (proyeccin de la ltima observacin) de cuatro estudios fase III, aleatorios, cotrolados conplaebo, incluyendo
tratamiento como monoterapia, como adicin a metformina, como adicin a metformina y SUo en combinacin inicial con plogitazona
FAS (ltima observacin llevada hacia delante) El modelo incluye lnea basal continua de HbA1C y durante tratamiento Versus lnea basal
No se requiere del ajuste de la dosis
independientemente de la funcin renal
del paciente
1
.
Mecanismo de accin y estructura nicas de linagliptina
1
Linagliptina es un inhibidor de la DPP-4, una enzima que
degrada las hormonas incretinas, pptido similar al
glucagn tipo 1 (GLP-1) y el polipptido insulinotrpico
dependiente de la glucosa (GIP). Por lo tanto, linagliptina
incrementa las concentraciones de hormonas incretinas
activas, que estimulan la liberacin de insulina de forma
dependiente a la glucosa y disminuyen los niveles de
glucagn en la circulacin (ver Figura 6).
Figura 7. Estructura qumica de linagliptina
N
N
N
N
N
N
N
NH2
O
O
GLP = pptido tipo glucagn
desacelera el vaciado gstrico
inhibe la ingesta de alimentos

Figura 6. Mecanismo de accin del inhibidor DPP-4
13-15
Estmago
Ingesta de alimento
GLP-1 activo
GLP-1 activo
Pncreas
Clulas
Clulas
Estimula la secrecin
de insulina
glucosa- dependiente
Suprime la secrecin
Postprandial de glucagn
Intestino
grueso
DPP-4
DPP-4
Linagliptina
GLP-1 inactivo
Reduccin confiable de la HbA1c
7,8
Se demostraron las reducciones observadas en la HbA1c con
linagliptina, independientemente del tiempo desde el
diagnsticodelaDM2
7
, odelaedaddel paciente
8
. Lospacientes
que recibieronlinagliptina obtuvieronbeneficioen:
Mejora significativa en el control glucmico
independientemente del tiempo desde el diagnstico de
hustuc.6,(hustuc.66corregldoconlucebo, <c.ccc)
7
Reduccinsignificativadel promediodeHbA1cenpacientes
reclen dlugnostlcudos (< uno desde el dlugnostlco) de
c.66 (c. corregldocon lucebo, <c.ccc) y en uquello
conhistoria>5aos conDM2de0.67%(0.66%corregidocon
lucebo, <c.ccc) (ver llguru )
7
.
Los pacientes de todos los grupos de edad estudiados
tambin alcanzaron reducciones de HbA1c, con una media
de cambio de HbA1c de 0.54% (0.56% corregido con
lucebo, <c.ccc) uru uquellos de c unos de edud y
menores y c.6 (c.6c corregldo con lucebo, <c.ccc)
8

para los pacientes de 65 a 74 aos de edad (ver Figura 5)
8
.
Las hormonas incretinas estn involucradas en la
regulacin fisiolgica de la homeostasis de la glucosa
16
.
Las hormonas incretinas son secretadas en un nivel basal
bajo durante el da, y los niveles se elevan inmediatamente
despus de la ingesta de alimentos. GLP-1 y GIP
incrementan la biosntesis de la insulina y la secrecin de
lus celulus uncretlcus en resenclu de nlveles normules
y elevados de glucosa sangunea.
El GLP-1 tambin reduce la secrecin de glucagn de las
celulus uncretlcusu, resultundo en unu reducclon de lu
liberacin de glucosa heptica
17
.
21 20
Bases farmacocinticas y evidencia clnica
Perfil farmacocintico nico
La farmacocintica de linagliptina se ha caracterizado
extensamente en sujetos sanos y en pacientes con DM2,
en general con hallazgos similares en ambos grupos.
Linagliptina no mostr interacciones medicamentosas de
relevancia clnica con la medicacin concomitante de uso
frecuente en la DM2
1
. Con excepcin de linagliptina, todos
los otros inhibidores de la DPP-4 aprobados, requieren del
ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal
moderada o severa
1
. Con linagliptina, no se requiere de
monitoreo adicional de la funcin renal y/o heptica.
Las concentraciones plasmticas de linagliptina
disminuyen de manera bifsica con una vida media
terminal prolongada de ms de 100 horas, que en su
mayora se relaciona con la fuerte unin saturable de
linagliptina a DPP-4 y no contribuye con la acumulacin del
medicamento. La vida media de acumulacin efectiva de
linagliptina, determinada a partir de la administracin oral
de mltiples dosis de linagliptina, es de 12 horas
aproximadamente. Despus de la dosis diaria de
linagliptina 5mg, se alcanzan concentraciones plasmticas
en estado estable con la tercera dosis.
El ABC plasmtico de linagliptina se increment 33%
aproximadamente en estado estable en comparacin con
la primera dosis. Los coeficientes de variacin intrasujeto
e intersujeto para el ABC de linagliptina fueron bajos (12.6%
y 28.5%, respectivamente). La farmacocintica de
linagliptina no es lineal; el ABC plasmtico de linagliptina
en dosis teraputicas se increment de forma menor a la
proporcional a la dosis. Este comportamiento puede
explicarse por el hecho de que la unin de linagliptina a
protenas no es lineal en el rango de concentracin
relevante debido a la unin saturable con la enzima
objetivo, DPP-4; una vez que la unin a DPP-4 se satura, la
fraccin libre de linagliptina se incrementa, generando un
incremento en la eliminacin del medicamento
14
.
La Tabla 1 presenta una revisin del perfil farmacolgico
nico de linagliptina en comparacin con otros inhibidores
de DPP-4.
Linagliptina
5 mg una vez al da
Sitagliptina
100 mg una vez
al da
Vildagliptina
50 mg dos veces
al da
Saxagliptina
5 mg una vez al da
M
e
t
a
b
o
l
i
s
m
o rgano principal
para el metabolismo
Ninguno Ninguno Hgado Hgado
Metabolitos activos No No No Si
E
l
i
m
i
n
a
c
i
n Va primaria de
excrecin
Bilis e intestinal Renal Renal y heptica Renal y heptica
Porcentaje de
excrecin renal
5% 87% 85% 75%
D
o
s
i
s

y

m
o
n
i
t
o
r
e
o
Ajuste de dosis y/o
limitaciones en la
lnsufclenclu renul
No Si Si Si
Monitoreo en
relacin al frmaco
No Funcin renal
Funcin renal y
heptica
Funcin renal
Tabla 1. Caractersticas farmacolgicas de linagliptina comparadas con las de otros inhibidores DPP-4 con base en la
informacin para prescribir europea
1,18-23*
*No existen datos comparativos uno a uno; la tabla se basa en la informacin de cada producto sobre las
caractersticas farmacolgicas de linagliptina y otros inhibidores de DPP-4
Absorcin y distribucin
1
Despus de la administracin oral de una dosis de 5 mg
en voluntarios sanos, linagliptina se absorbi
rpidamente, con un tiempo hasta la concentracin
plasmtica mxima (mediana de Tmax) de 1.5 horas
posteriores a la dosis.
La biodisponibilidad absoluta de linagliptina es de 30%
aproximadamente. Como resultado de su unin a los
tejidos, el volumen medio aparente de distribucin en
estado estable despus de una dosis intravenosa nica
de 5 mg de linagliptina en voluntarios sanos es de 1,110
litros aproximadamente. Este resultado indica que
linagliptina se distribuye extensamente en los tejidos.
La unin de linagliptina a las protenas plasmticas es
dependiente de la concentracin, disminuyendo
ulrededor de en nmoljl u ,8 en : nmoljl,
reflejando la saturacin de la unin a DPP-4 con el
incremento en la concentracin de linagliptina. En
concentraciones elevadas, en donde la DPP-4 est
completamente saturada, 70-80% de linagliptina se
encuentra unida a protenas plasmticas diferentes a la
DPP-4, por lo tanto 20-30% se encuentra libre en el
plasma.
Metabolismo y excrecin
Linagliptina es el primer inhibidor de la DPP-4 que se excreta
principalmente por va biliar e intestinal
1
. Por lo tanto, no se
requiere de ajuste de la dosis independientemente de la
funcin renal del pacientes
1
. El metabolismo de linagliptina es
mnimo, y se excreta por va enteroheptica, no renal
23
. La
excrecinrenal solorepresentaun5%deladosis
1
(ver Figura8).
Todos los otros inhibidores de DPP-4 disponibles (sitagliptina,
vildagliptina y saxagliptina) se eliminan por va renal
primariamente
19,20,21,24,25
. Se requiere del ajuste de la dosis y
del monitoreo renal en relacin con la dosis con sitagliptina
19
,
saxagliptina
20
, y vildagliptina
21
, en pacientes con insuficiencia
renal. En consecuencia, se debe ajustar la dosis (de acuerdo
con la informacin sobre los productos en la UE) para los
pacientes con DM2 con insuficiencia renal moderada o
severa (ver Tabla 2)
18
. Adems no se debe utilizar saxagliptina
(de acuerdo con la informacin en la UE) en pacientes con
DM2 con ERET, mientras que sitagliptina y vildagliptina
deben utilizarse (de acuerdo con la informacin en la UE)
con dosis menores en esta poblacin de pacientes
19,20,21
.
Linagliptina tiene un metabolito principal que es
farmacolgicamente inactivo y desempea una funcin
menor en su disposicin global y eliminacin.
Figura 8. Porcentaje de eliminacin renal
19,20,21,24,25
5%
75%
85%
Sitagliptina
Linagliptina
Vildagliptina
Saxagliptina
87%
No ajuste de dosis
y/0 monitoreo
adicional del medicamento
Se requiere del ajuste
de la dosis en pacientes
con insuciencia renal, y
del monitoreo renal
relacionado con
el frmaco
Datos tomados de estudios individuales y no en datos de estudios comparativos uno a uno.
23 22
Farmacocintica en poblaciones especiales
Linagliptina es el primer inhibidor de la DPP-4 que se
elimina principalmente por va biliar e intestinal. Con
excepcin de linagliptina, todos los inhibidores de DPP-4
requieren de ajustes de la dosis o no se recomiendan para
pacientes con insuficiencia renal moderada o severa
1
.
Adicionalmente, no se requiere del ajuste de dosis o del
monitoreo adicional independientemente de la funcin
renal o heptica
1
.
Despus de la administracin de 5mg de linagliptina una
vez al da por hasta 10 das, la exposicin total en estado
estable y la concentracin mxima de linagliptina (C
max
)
fue comparable entre los sujetos con insuficiencia renal
(IR) leve, y con funcin renal normal. En pacientes con
insuficiencia renal moderada en estado estable, la media
de exposicin a linagliptina increment el tiempo de
concentruclon bujo lu curvu en estudo estuble (A8Ct) en
71% y C
max
en 46%) en comparacin con sujetos sanos. Este
incremento no se asoci con una vida de acumulacin
prolongada, vida media terminal, o incremento en la
acumulacin. Los pacientes con DM2 e insuficiencia renal
severa mostraron una exposicin en estado estable
aproximadamente 40% mayor que la de los pacientes con
LMz y funclon renul normul (A8Ct lncremento en z, C
max

en 35%) (ver Figura 9 para la comparacin con otros
inhibidores de la DPP-4).
Un anlisis agrupado de los datos de 987 pacientes con
DM2 que participaron en los estudios clnicos fase III,
examinaron las concentraciones mnimas en estado
estable de linagliptina
26
. En estos pacientes, la declinacin
de la funcin renal no tuvo efecto relevante sobre el
tratamiento a largo plazo (hasta 52 semanas) con
linagliptina. Las concentraciones plasmticas de
linagliptina revelaron un incremento mximo en las
exposicin mnima de 35% en pacientes con IR severa en
comparacin con pacientes con funcin renal normal. En
pacientes con DM2, la IR solo tuvo un efecto menor sobre
la exposicin a largo plazo de linagliptina. Por lo tanto, no
se requiere del ajuste de la dosis para los pacientes
independientemente del deterioro de la funcin renal
1
.
Tampoco se requiere del monitoreo de la funcin renal y/o
heptica antes de iniciar el tratamiento con linagliptina o
posteriormente
1
.
Tabla 2. Consideraciones para la prescripcin de inhibidores DPP-4
1,19 y 21
Linagliptina Sitagliptina Vildagliptina
Saxagliptina
I
n
s
u
c
i
e
n
c
i
a

R
e
n
a
l
Leve
(CrCl :c mljmln)
No se requiere
ajuste a la dosis
No se requiere
ajuste a la dosis
No se requiere
ajuste a la dosis
No se requiere ajuste a la dosis
Moderada
(CrCl :c -
<c mljmln)
No se requiere
ajuste a la dosis
dosis dosis dosis
Severa
(CrCl <c mljmln)
No se requiere
ajuste a la dosis
dosis dosis dosis para la IR severa, no se
recomienda en la ERET
CrCl = Eliminacin de creatinina; ERET = enfermedad renal en etapa terminal
Se recomienda la evaluacin de la funcin heptica antes de iniciar vidagliptina y peridicamente a partir de entonces
Se recomienda la evaluacin de la funcin renal antes de iniciar saxagliptina y peridicamente a partir de entonces

Figura 9. Exposicin descriptiva a los inhibidores DPP-4 con base en estudios clnicos independientes
1, 19,21

0
1
2
3
4
5
6
0
1
2
3
4
5
6
7 7
D
o
b
le
in
c
r
e
m
e
n
t
o
e
n
la
e
x
p
o
s
ic
i
n
r
e
la
t
iv
a
a
u
n
a
F
u
n
c
i
n
r
e
n
a
l n
o
r
m
a
l

(n=6)
>50 to 80
(n=6)
>80
Eliminacin creatinina
(mL/min)
Eliminacin creatinina
(mL/min)
(n=6)
>30 to 50
Estatus insuciencia renal
(n=6)
<30
(n=6)
<30 on HD
Linagliptina
(n=6)
>80
(n=6)
50 to 80
(n=6)
30 to 50
(n=6)
<30
(n=6)
on HD
Sitagliptina
Vildagliptina
(LAY151 metabolito)
0
1
2
3
4
5
6
7

(n=8)
>80
(n=8)
>50 to 80
(n=8)
>30 to 50
(n=7)
<30
(n=8)
on HD
Saxagliptina
(5-hidroxi saxagliptina metabolito)
4
0
1
2
3
4
5
6
7
D
o
b
le
in
c
r
e
m
e
n
t
o
e
n
la
e
x
p
o
s
ic
i
n
r
e
la
t
iv
a
a
u
n
a
u
n
c
i
n
r
e
n
a
l n
o
r
m
a
l
D
o
b
le
in
c
r
e
m
e
n
t
o
e
n
la
e
x
p
o
s
ic
i
n
r
e
la
t
iv
a
a
u
n
a
u
n
c
i
n
r
e
n
a
l n
o
r
m
a
l
D
o
b
le
in
c
r
e
m
e
n
t
o
e
n
la
e
x
p
o
s
ic
i
n
r
e
la
t
iv
a
a
u
n
a
u
n
c
i
n
r
e
n
a
l n
o
r
m
a
l
ERET, enfermedad renal en etapa terminal = HD, hemodilisis. * Valores estimados de depuracin de creatinina se calcularon utilizando la frmula de Cockcroft-Gault
El estudio de la farmacocintica de sitagliptina reportado por Bergman et al., incluy a seis sujetos con funcin renal normal; posteriormente se combinaron los datosde estos sujetos con los datos de otros 145 sujetos con funcin renal normal de otros once
estudios cuya ABC se haban ajustado con base en una dosis de 50 mg para derivar el valor de referencia (es decir, de un total de n=151)
Razn de medias geomtricas para saxagliptina se calcularon a partir de los datos de las medias geomtricas reportadas por Boulton et al; IC 90% no estn disponibles para esa poblacin
n nmero, IC 90% y las deniciones del estatus de insuciencia renal de acuerdo con la depuracin de creatinina no estn disponibles para el estudio de vildagliptina.
Estos datos estn tomados de estudios individuales, no son datos comparativos uno a uno.
Leve Normal ESRD Moderada Severa
Frmacodinamia
Los estudios preclnicos de linagliptina han demostrado
una gran afinidad y una baja disociacin de la enzima DPP-
4
27
. Linagliptina inhibe la actividad de la DPP-4 in vitro con
una vida media de concentracin mxima inhibitoria
(IC50) de aproximadamente 1 nM, mostrando una potencia
mayor en comparacin con sitagliptina (19 nM), alogliptina
(24 nM), saxagliptina (50 nM), y vildagliptina (62 nM) (ver
Figura 10) y proporcionar una inhibicin duradera de la
DPP-4. Linagliptina es altamente selectiva por la DPP-4 en
relacin con las isoenzimas DPP-8 y DDP-9 (ver Tabla 3).
Tabla 4. Selectividad in vitro de los inhibidores DPP-4
18
Inhibidor DPP-4 Linagliptina Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina
V
e
c
e
s

d
e

m
a
y
o
r

s
e
l
e
c
t
i
v
i
d
a
d

p
o
r

D
P
P
-
4

v
e
r
s
u
s

o
t
r
a
s

e
n
z
i
m
a
s
Selectividad versus
DPP-8
40,000 >2,660 270 390
Selectividad versus
DPP-9
>10,000 >5,550 32 77
El perfil farmacolgico de linagliptina demuestra la
potencia y duracin de accin de 24 horas de una dosis
diaria oral. En hombres con DM2, linagliptina 5 mg una vez
al da por 12 das inhibi la DPP-4 plasmtica en >80%
durante 24 horas en las concentraciones plasmticas en
estado estable
14
. Con base en el estudio de elevacin de
dosis individual en el que se escal una dosis nica de 2.5
mg a 600 mg, la ventana teraputica (el margen entre una
dosis eficaz y una dosis que incluye efectos secundarios
no deseados) es >100 veces
25
.
25 24
Figura 10. Valores promedio IC50 de los inhibidores de DPP-4 disponibles actualmente
27
Linagliptina Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina
0
-12 -10 -8 -6 -4
20
40
120
60
80
100
A
c
t
i
v
i
d
a
d

d
e

D
P
P
-
4

(
%

d
e

c
o
n
t
r
o
l
)
Dosis log (M)
Linagliptina tiene un perfil de seguridad
y tolerabilidad favorable
Un anlisis agrupado de los datos de ocho estudios
clnicos, aleatorios y controlados con placebo, demostr
perfiles similares de eventos adversos entre linagliptina
5mg una vez al da y placebo. El anlisis incluy 2,523
pacientes que recibieron linagliptina 5 mg una vez al da y
1,049 pacientes que recibieron placebo. La tasa de
incidencia global de eventos adversos con linagliptina fue
similar a placebo (eventos adversos: 55.0% versus 55.8%;
eventos adversos serios: 2.8% versus 2.7%,
respectivamente
9
).
Seguridad cardiovascular
Linagliptina no se asoci con un riesgo CV mayor con
base en un meta-anlisis prospectivo prestablecido,
llevado a cabo en 8 estudios fase III, doble ciego,
aleatorios, controlados
11
. En los ocho estudios fase III,
3,319 pacientes recibieron tratamiento con linagliptina (5
mg: n= 3,159, 10 mg: n=160). Los eventos potenciales
fueron identificados por adjudicacin, al buscar todos los
eventos adversos a partir de una lista de eventos
desencadenantes. El nmero de eventos CV con los
pacientes que recibieron linagliptina fueron 11 de 3,319
pacientes (0.3%) versus 23 de 1,920 pacientes (1.2%)
incluyendo los comparadores de placebo (n=977),
gllmelrldu (n=,8), y vogllbosu (n=6z) (<c.c) (ver
Figura 11)
11
. Los cocientes de riesgo de linagliptina en
comparacin con sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina
y alogliptina se muestran en la Figura 12. No se han
realizado estudios comparativos directos entre estos
inhibidores de la DPP-4, por lo tanto las razones de riesgo
de los frmacos individuales son consecuencias de las
poblaciones respectivas y de los diseos de los estudios.
l
Figura 11. Incidencia de eventos CV
11
11de
= 0.3%
23 de

1,920
pacientes
3,319
pacientes
= 1.2%
N
m
e
r
o

d
e

e
v
e
n
t
o
s

C
V
Comparador
(Placebo n=977, Glimepirida n = 781, Voglibosa n = 162)
Razn de riesgo: 0.34
intervalo de conanza
de 95%
(0.17/0.70)
*
p<0.05
Linagliptina
(n=3,319)
*Meta anlisis prospectivo, preestablecido, de 8 estudios Fase III, doble ciego, aleatorios, controlados. En los ocho estudios Fase III, 3,319 pacientes recibieron tratamiento con linagliptina (5 mg n = 3,159,
10 mg: n = 160). Linagliptina 5mg es la dosis aprobada. Los eventospotenciales se identicaron por adjudicacin al buscar todos los eventos adversos que disparan otros eventos. Los eventos CV se
adjudicaron por un comit independiente. Eventos CV: muerte, infarto al miocardio no fatal, AVC no fatal, hospitalizacin por angina pctoris inestable, angina pctoris inestable sin hospitalizacin, angina
pctoris estable y ataques isqumicos transitorios.
Se debe notar: no se han realizado estudios clnicos que establezcan de forma concluyente la reduccin del riesgo macrovascular con linagliptina o cualquier otro antidiabtico.
* Muerte CV, IMno fatal, ACV no fatal, hospitalizacin por angina de pctoris inestable
Estos datos se tomaron de estudios individuales y no de datos de estudios comparativos uno a uno
0.34
(0.17; 0.70)
0.68
(0.41; 1.12)
0.84
(0.62; 1.14)
0.43
(0.23; 0.80)
Linagliptina
1
Sitagliptina
28
Vildagliptina
29
Saxagliptina
35
Objetivo
primario
5,239
10,246
10,988
4,607
Muerte CV, IM,
ACV,
hospitalizacin
por angina

Trminos Med DRA
para EACM
Sndrome coronario agudo,
ataque isqumico transitorio,
apopleja, muerte CV
IM, ACV,
muerte CV
Inhibidor DPP-4 mejor Comparador mejor
1/8 1/4 1/2 1 2 4 8
Figura 12. Razones de riesgo para eventos CV mayores (datos descriptivos de seguridad CV de los inhibidores de
DPP-4 con base en estudios clnicos individuales
1,27-30
Preestablecido
Preestablecido/
adjudicacin
independiente
Preestablecido/
adjudicacin
independiente
Comentarios
Pre-especco/
adjudicacin
independiente
Total pacientes
enel anlisis
Riesgo bajo de hipoglucemia
El tratamiento con linagliptina muestra una incidencia
comparable de hipoglucemia a la de placebo
1-3
. Adems
se evalu la incidencia de hipoglucemia en los ocho
estudios clnicos fase III como monoterapia, como
adicin a metformina, o como terapia de triple
combinacin con metformina y una SU. El anlisis
agrupado mostr tasas similares con linagliptina (8.2%)
y placebo (5.1%)
31
. Tambin se confirm una tasa de
eventos < con llnuglltlnu en el subgruo vulneruble
de pacientes ancianos, obesos, y pacientes con
insuficiencia renal, cuando fueron tratados con SU. El
anlisis agrupado mostr que la incidencia de
hipoglucemia se increment ligeramente en la terapia
27 26
Figura 13. Incidencia de hipoglicemia de linagliptina vs. glimepirida con base en los datos comparativos uno a uno de
104 semanas vs. glimepirida con metformina antecedente
10
Incidencia de hipoglicemia
0
10
20
30
40
p<0.0001*
(n=775)
(n=776)
Glimepirida Linagliptina
7.5 36.1
* Serie tratada
P
r
o
p
o
r
c
i
n

d
e

p
a
c
i
e
n
t
e
s

(
%
)
4.8 veces menor
Neutralidad en el peso
Despus de 24 semanas de tratamiento con linagliptina, ni el
peso corporal ni la circunferencia de la cintura difirieron
significativamente del placebo, confirmando que linagliptina
es neutral con el peso
1,2
. Adicionalmente, los pacientes de
linagliptinatuvieronunadisminucinrelativadel pesode2.9kg
vs. las SUdespus de104semanas enunestudioquecompar
linagliptina vs. glimepirida conmetformina (ver Figura 14)
10
.
p<0.0001*
Cambio en el peso (kg)
C
a
m
b
io
d
e
s
d
e
e
l p
e
s
o
b
a
s
a
l (
k
g
)

2.9 kg
Glimepirida
Linagliptina
2.0
0
2.0
12 28 52 78 104
* Serie para anlisis completo
Figura 14. Cambio en el peso con linagliptina vs. glimepirida con base en los datos comparativos uno a uno de
104 semanas
10
Tolerabilidad
En general, linagliptina fue bien tolerada con base en la
evaluacin de 4,040 pacientes con DM2
1
. La Tabla 4
muestra las reacciones adversas reportadas en pacientes
tratados con linagliptina (5 mg) como monoterapia,
como adicin a metformina, y como adicin a metformina
y a una SU
1
. En los estudios controlados con placebo, 5.0%
de los pacientes que recibieron linagliptina presentaron
hipoglucemia como una reaccin adversa
1
. 86.8% de estos
fueron leves y 13.2% fueron moderados; ninguna de las
hipoglucemias se clasific como severa
1
.
Otras reacciones adversas reportadas fueron
nasofaringitis, hipersensibilidad, tos y pancreatitis (Tabla
4). Se report pancreatitis con mayor frecuencia en los
pacientes aleatorizados a linagliptina en comparacin con
placebo (2 reacciones adversas en 2,566 pacientes que
recibieron linagliptina vs. cero en 1,183 pacientes que
recibieron placebo)
1
.
Tabla 4. Reacciones adversas reportadas pacientes tratados con linagliptinacomo monoterapia y como terapia de adicin
1
*
Reacciones adversas por rgimen de tratamiento
Clase de sistema orgnico
Reaccin adversa
Linagliptina como
monoterapia
+ SU
Infecciones e infestaciones
Nasofaringitis Poco frecuente Poco frecuente Se desconoce
Trastornos del sistema inmune
Hipersensibilidad Se desconoce Poco frecuente Poco frecuente
Trastornos metablicos y nutricionales
Hipoglicemia** - - Muy fecuente
Trastornos respiratorios, torcico y mediastnicos
Tos Poco frecuente Poco frecuente Se desconoce
Trastornos gastrointestinales
Pancreatitis Se desconoce Se desconoce Se desconoce
* Lus reucclones udversus se enumerun or frecuenclu ubsolutu. Lus frecuenclus se defnen como muy frecuentes (:jc),
frecuentes (:jcc u <jc), oco frecuentes (:j,ccc u <jcc), rurus ( :jc,ccc u <jccc), se desconoce (no es oslble estlmurlu de los dutos dlsonlbles.
** Incidencia similar al placebo en los espacios sin datos.
de triple combinacin (14.7%) en comparacin con
placebo (7.6%)
1
. Los reportes de las reacciones
hipoglucmicas se clasificaron como de intensidad leve,
y ninguno recibi la clasificacin de severo. En un
estudio comparativo de 104 semanas de linagliptina vs.
glimepirida con metformina, linagliptina mostr una
incidencia 4.8 veces menor de hipoglucemia vs.
glimepirida (ver Figura 13)
10
.
29 28
Resumen
Linagliptina muestra eficacia significativa, duradera y confiable en pacientes adultos con DM2, y se puede utilizar sin
ajustar la dosis o sin monitoreo de la funcin renal relacionada con el frmaco, en pacientes con todos los niveles de
funcin renal y su deterioro. Por lo tanto, linagliptina tiene siempre la dosis correcta independientemente de la
funcin renal o heptica y por lo tanto, es el nico inhibidor de la DPP-4 de una sola administracin al da, aprobado
para la DM2. Con un perfil favorable de seguridad y tolerabilidad, linagliptina es fcil de usar y tiene el propsito de
ayudar a los mdicos y a sus pacientes adultos con DM2 a mejorar el control de la glucosa. El perfil de linagliptina se
resume en la Tabla 5.
1abla . esumen del erjl de lnagltna
Eficacia significativa. Reduccin de hasta 1.2% en la HbA1c* en pacientes con HbA1c basal
elevada
6
Eficacia duradera. Reduccin sostenida por ms de 102 semanas
1
Favorable. Perfil de seguridad y tolerabilidad
1,0,11
Inhibidor de DPP-4 de una dosis, una vez al da, con una va de
eliminacin nica
1
. No se requiere ajuste de dosis o del monitoreo adicional del medicamento
independientemente de la funcin renal o heptica
1
*Reduccin corregida con placebo
{ Llevuclon busul lguul u : EbAc
Captulo 2: Gua de tratamiento y uso de linagliptina
Indicaciones y uso clnico
1
Linagliptina es un inhibidor de la DPP-4 indicado como
adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control
glicmico en pacientes adultos con DM2.
Linagliptina puede usarse como monoterapia en pacientes
no controlados adecuadamente con dieta y ejercicio solos
y para aquellos en los que la metformina no resulta
adecuada por intolerancia, o est contraindicada a causa
de la Insuficiencia Renal. Se puede utilizar como terapia
de combinacin con metformina cuando la dieta y el
ejercicio ms metformina sola no proporcionan un control
glucmico adecuado (ver Captulo 4 para la gua de
tratamiento y uso de la terapia de combinacin), y en
combinacin con sulfonilurea y metformina cuando la
dieta y el ejercicio ms la terapia dual con estos
medicamentos no proporcione un control glucmico
adecuado.
Dosis y administracin
1
Linagliptina siempre tiene la dosis correcta
independientemente de la funcin renal o heptica y por
lo tanto es el nico inhibidor de la DPP-4 aprobado de una
sola toma al da. La dosis de linagliptina es de 5 mg una vez
al da para todos los pacientes con DM2. La dosis se toma
una vez al da, con o sin alimentos. Si se omite una dosis,
debe tomarse tan pronto como el paciente recuerde que
la olvid. No se debe tomar una dosis doble en el mismo
da. Si se administra linagliptina como terapia de
combinacin, se deben mantener las dosis de metformina.
Contraindicaciones
1
No se debe utilizar linagliptina en pacientes con Diabetes
Mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis
diabtica. Linagliptina est contraindicada en pacientes
con historia de hipersensibilidad al principio activo o a
cualquiera de sus excipientes.
Advertencias y precauciones
1
Uso con medicamentos que causan hipoglicemia
Se sabe que las SU causan hipoglicemia y la combinacin
de linagliptina con una SU y metformina se asoci con una
tasa mayor de hipoglicemia en comparacin con placebo
en un estudio clnico. Cuando se utiliza esta combinacin,
se podra requerir de una dosis menor de SU para reducir
el riesgo de hipoglicemia.
Uso en geriatra
No se recomienda el ajuste de la dosis con base en la edad,
debido a que la edad no present un impacto de relevancia
clnica sobre la farmacocintica de linagliptina basado en
un anlisis farmacocintico poblacional. Los datos de
cuatro estudios fase III, aleatorios, controlados con
placebo, incluyendo el tratamiento como monoterapia,
como adicin a metformina y SU o en la combinacin
inicial con pioglitazona, mostraron reducciones
significativas de la HbA1c en pacientes mayores
7
. Los
pacientes de 65 a 74 aos de edad mostraron una
diferencia promedio de la HbA1c de -0.69% (-0.60%
corregldu con lucebo, <c.ccc), mlentrus que los
uclentes :, unos, ulcunzuron unu dlferenclu romedlo
de la HbA1c -0.80% (-0.83% corregido con placebo;
p=0.0002)
7
.
Uso en pediatra
No se ha estudiado an la seguridad y efectividad de
linagliptina en pacientes peditricos.
Embarazo y lactancia
No se ha estudiado el uso de linagliptina en mujeres
embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos
dainos directos o indirectos con respecto a la toxicidad
reproductiva. Como medida precautoria, este
medicamento deber utilizarse durante el embarazo solo
si es estrictamente necesario.
Los datos farmacocinticos disponibles en animales han
mostrado que linagliptina y los metabolitos de linagliptina
se excretan en la leche y por lo tanto, no es posible excluir
un riesgo para los lactantes. Se debe tomar una decisin
sobre el hecho de suspender la lactancia o de abstenerse
de la terapia con linagliptina con base en el beneficio de la
lactancia para el nio y el beneficio de la terapia para las
mujeres.
31 30
Fertilidad
1
No se han realizado estudios del efecto sobre la fertilidad
humana con linagliptina. Los estudios en animales no
indican efectos dainos directos o indirectos con respecto
a la fertilidad.
Interacciones medicamentosas
1
Las evaluaciones in vitro de las interacciones han
demostrado que linagliptina es un inhibidor dbil a
moderado de la isoenzima CYP3A4de CYP, sin embargo no
inhibe a otras isoenzimas de CYP y no es un inductor de
isoenzimas CYP. Linagliptina es un sustrato de la
glicoprotena P (P-gp), e inhibe el transporte de la digoxina
mediado por P-gp de baja potencia. Con base en estos
resultados y los estudios de interacciones in vivo, se
considera poco probable que cause interacciones con
otros sustratos de P-gp en concentraciones teraputicas.
Los datos clnicos sugieren que el riesgo de interacciones
de relevancia clnica por la coadministracin de productos
mdicos es bajo.
Metformina
32
La coadministracin de varias dosis de 850 mg de
metformina tres veces al da, con 10 mg de linagliptina
una vez al da, no alter significativamente la
farmacocintica de linagliptina en voluntarios sanos.
Dado que metformina es un sustrato transportador de
cationes orgnicos (TCO), linagliptina no es un inhibidor
del transporte mediado por TCO.
Sulfonilureas (SU)
1,33
La farmacocintica de linagliptina 5 mg en estado estable
no cambi por la administracin concomitante de una
dosis nica de glibenclamida 1.75 mg. La coadministracin
de varias dosis orales de linagliptina 5 mg y una sola dosis
oral de glibenclamida 1.75 mg, un sustrato de CYP2C9, dio
como resultado una reduccin sin relevancia clnica de 14%
tanto en el ABC como en la Cmax de glibenclamida. No se
esperaran interacciones farmacocinticas de relevancia
clnica con otras SU (p.e., glipizida, tolbutamida y
glimepirida) las cuales, al igual que glibenclamida, se
eliminan primariamente por CYP2C9.
Tiazolidinedionas
34
La coadministracin de varias dosis diarias de linagliptina
10 mg (suprateraputica) con varias dosis diarias de
pioglitazona (45 mg), un sustrato de CYP2C8 y CYP3A4,
redujeron la Cmax plasmtica de pioglitazona en 14%; sin
embargo, el ABC de pioglitazona y la ABC y Cmax de los
metabolitos activos de pioglitazona permanecieron sin
cambio. El uso de linagliptina con pioglitazona no tuvo
efectos clnicamente significativos sobre la
farmacocintica de linagliptina en voluntarios sanos. Los
resultados indican que linagliptina no es un inhibidor del
metabolismo mediado por CYP2C8 in vivo y que la
inhibicin in vivo de CYP3A4 por linagliptina es
insignificante.
Digoxina
1,35
La coadministracin de varias dosis diarias de linagliptina 5
mg y mltiples dosis diarias de digoxina 0.25 mg, un
sustrato de P-gp, no tuvo efecto sobre la farmacocintica
de digoxina en voluntarios sanos. Por lo tanto, linagliptina
no es un inhibidor del transporte mediado por P-gp in vivo.
Warfarina
1,36
La coadministracin de varias dosis diarias de linagliptina
5 mg con una sola dosis oral de warfarina 10 mg no alter
de forma significativa la farmacocintica de warfarina S(-)
o R(+), un sustrato de CYP2C9.
Simvastatina
1,37
Las dosis diarias mltiples de linagliptina tuvieron un
efecto mnimo sobre la farmacocintica en estado estable
de simvastatina, un sustrato sensible de CYP3A4, en
voluntarios sanos. Despus de la administracin diaria de
linagliptina 10 mg (suprateraputica) de forma
concomitante con simvastatina 40 mg durante 6 das, el
ABC y la Cmax se incrementaron en 34% y 10%,
respectivamente. Por esta razn, se considera que
linagliptina es solo un inhibidor dbil del metabolismo
mediado por CYP3A4.
Anticonceptivos orales
1,38
La coadministracin mltiple de linagliptina 5 mg con
levonorgestrol 150 g o etinilestradiol 30 g no tuvieron
efectos de relevancia clnica sobre la farmacocintica en
estado estable de levonorgestrel y etinilestradiol.
Rifampicina
1
La coadministracin mltiple de linagliptina 5 mg con
rifampicina, un inductor potente de P-gp y CYP3A4,
result en una disminucin de 39.6% y 43.8% en el ABC y
C
max
de linagliptina en estado estable, respectivamente, y
una disminucin aproximada de 30% en la inhibicin de
DPP-4 en concentraciones mnimas. De este modo, podra
no alcanzarse la eficacia completa de linagliptina en
combinacin con inductores potentes de P-gp, en
particular si estos se administran por periodos
prolongados. No se ha estudiado la coadministracin con
otros inductores potentes de P-gp y CYP3A4, como la
carbamazepina, fenobarbital y fenitoina.
Ritonavir
1
La coadministracin de una dosis nica oral de 5 mg de
linagliptina y dosis orales mltiples de ritonavir, un
inhibidor potente de P-gp y de CYP3A4, incrementaron el
ABC y la C
max
de linagliptina en alrededor de 2 y 3 veces,
respectivamente. Las concentraciones que generalmente
son menores a 1% en dosis teraputicas de linagliptina, se
incrementaron 4-5 veces despus de la coadministracin
con ritonavir. Las simulaciones de las concentraciones
plasmticas en estado estable de linagliptina con y sin
ritonavir indicaron que el incremento en la exposicin no
se asocia con un incremento en la acumulacin. Estos
cambios en la farmacocintica de linagliptina no se
consideraron de relevancia clnica. Por lo tanto, no se
esperan interacciones clnicas relevantes con otros
inhibidores de P-gp/CYP3A4.
Eventos adversos / efectos secundarios
En general se ha evaluado la seguridad de linagliptina en
4,687 pacientes con diabetes tipo 2, de los cuales 4,040
recibieron la dosis objetivo de 5 mg
1
.
En el anlisis en conjunto de los estudios controlados con
placebo, la incidencia global de eventos adversos en
pacientes tratados con placebo fue similar a linagliptina 5
mg (53.8% vs. 55.0%). La suspensin de la terapia por
eventos adversos fue menor en pacientes que recibieron
linagliptina en comparacin con los pacientes que
recibieron placebo (2.3% vs. 3.6%)
1
.
La reaccin adversa reportada con mayor frecuencia fue
hipoglicemia que se observ en los pacientes que
recibieron linagliptina ms metformina ms SU vs.
placebo (14.7% vs. 7.6%). En los estudios controlados con
placebo, 5.0% de los pacientes que recibieron linagliptina
presentaron hipoglicemia como reaccin adversa, 86.8%
de estos fueron leves y 13.2% fueron moderados; ninguna
de las hipoglicemias se calific como severa.
Otras reacciones adversas reportadas fueron
nasofaringitis, hipersensibilidad, tos y pancreatitis (tabla
4). Se report pancreatitis con mayor frecuencia en los
pacientes aleatorizados a linagliptina (2 eventos en 2,566
pacientes que recibieron linagliptina en comparacin con
ninguno en 1,183 pacientes que recibieron placebo)
1
.
Sobredosis
1
Durante los estudios controlados en sujetos sanos, las
dosis de hasta 600 mg de linagliptina (equivalente a 120
veces la dosis diaria recomendada) fueron bien toleradas.
No existe experiencia con dosis mayores a 600 mg en
humanos.
En caso de una sobredosis, es razonable emplear las
medidas de soporte usuales: eliminar el material no
absorbido del tracto gastrointestinal, utilizar monitoreo
clnico e instituir las medidas clnicas necesarias.
Toxicologa
1
Los datos preclnicos de seguridad demuestran que el
hgado, los riones y el tracto gastrointestinal son los
principales rganos blanco de toxicidad en ratones y ratas
con dosis repetidas de linagliptina superiores a 300 veces
la exposicin humana.
Se observaron efectos en los rganos reproductores,
tiroides y rganos linfoides de ratas en dosis mayores a
1,500 veces la exposicin en humanos. Se observaron
fuertes reacciones pseudo-alrgicas en perros con dosis
33 32
medianas, que causaron cambios cardiovasculares
secundarios, y que se consideraron especficos para los
perros. En los monos cynomolgus los rganos blanco de
toxicidad fueron hgado, riones, estmago, rganos
reproductores, timo, bazo y ganglios linfticos, a ms de
450 veces la exposicin en humanos. A ms de 100 veces
la exposicin en humanos, el hallazgo mayor en estos
monos fue la irritacin estomacal.
Carcinognesis
Los estudios de carcinogenicidad oral a 2 aos en ratas y
ratones no revelaron evidencia de carcinogenicidad en
ratas o en ratones machos. La incidencia significativamente
mayor de linfomas malignos que se present nicamente
en ratones hembra con las dosis ms altas (>200 veces la
exposicin humana) no se considera relevante para los
humanos, no relacionada con el tratamiento sino debida a
una incidencia antecedente altamente variable. Con base
en estos estudios, no existe alguna preocupacin por la
carcinogenicidad en humanos.
Mutagnesis
Linagliptina no fue mutagnica o clastognica, con o sin la
activacin metablica in vitro o in vivo.
Alteraciones de la fertilidad
El nivel de efectos adversos no observados (NOAEL) en
la fertilidad, desarrollo embrional temprano y
teratogenicidad en ratas se estableci en >900 veces la
exposicin en humanos. El NOAEL maternal, embriofetal
y en cras para las ratas se fij en 49 veces la exposicin
en humanos. No se observaron efectos teratognicos
en conejos con dosis >1,000 veces la exposicin en
humanos. Con una exposicin de 78 veces la de los
humanos se deriv un NOAEL para toxicidad embriofetal
en conejos, y para la toxicidad maternal el NOAEL fue de
2.1 veces la exposicin en humanos. Por lo tanto, se
considera improbable que linagliptina tenga efectos
sobre la reproduccin con exposiciones teraputicas en
humanos.
Genotoxicidad
Linagliptina y su metabolito principal no mostraron
potencial genotxico
Almacenaje y estabilidad
1
Linagliptina no requiere de ninguna condicin especial de
almacenaje. La caducidad es de 36 meses.
Dosis, composicin y empaque
1
Las tabletas de linagliptina 5 mg son de color rojo claro,
redondas (8 mm de dimetro) recubiertas, con el grabado
D5 en un lado y el logo de Boehringer Ingelheim grabado
en el otro lado.
Cada tableta recubierta de linagliptina contiene 5 mg de
linagliptina como base libre y los siguientes ingredientes
inactivos: manitol, almidn de maz pregelanitizado,
almidn de maz, copovidona y estearato de magnesio.
Adicionalmente, la cubierta contiene los siguientes
ingredientes inactivos: hipromelosa, bixido de titanio,
talco, macrogol y xido de hierro rojo.
Reduccin significativa de la HbA1c
Un estudio clnico fase III, aleatorio, demostr que la
terapia de combinacin de linagliptina y metformina
produce reducciones clnicamente significativas de la
HbA1c que fueron superiores a las reducciones observadas
con la monoterapia con linagliptina o metformina
5
. La
combinacin de linagliptina 2.5 mg y metformina 500 mg
dos veces al da redujo los niveles de HbA1c corregido con
placebo en 1.3% durante las 24 semanas en ambos grupos
de pacientes, con DM2 no tratados o tratados con un
medicamento antidiabtico oral. (Figura 15). De forma
similar, una combinacin de dosis altas de metformina: 2.5
mg de linagliptina + 1000 mg de metformina dos veces al
da disminuy los niveles de HbA1c corregidos con placebo
en 1.7% al final de las 24 semanas (Figura 15)
5
. Se alcanzaron
reducciones de la HbA1c corregidas con placebo de 0.6%,
0.8% y 1.2% durante las 24 semanas con linagliptina 5mg
una vez al da, metformina 500 mg dos veces al da, y
metformina 1,000 mg dos veces al da, respectivamente
5
.
Tambin se observaron reducciones superiores desde la
GPA basal para la terapia de combinacin en relacin con
la monoterapia con metformina
5
. La GPA disminuy en
43.4 mg/dL al final de las 24 semanas utilizando la terapia
de combinacin con dosis bajas de metformina y en 59.5
mg/dL con terapia de combinacin de dosis altas de
metformina
5
. Las reducciones de la GPA para metformina
500 mg, metformina 1000 mg y linagliptina 5 mg fueron
25.2 mg/dL, 41.4 mg/dL y 18.0 mg/dL, respectivamente.
Captulo 3: Efectos clnicos de la terapia de combinacin con
linagliptina y metformina en pacientes con Diabetes Mellitus
tipo 2 (DM2)
La terapia de combinacin de linagliptina y metformina* produjo reducciones de relevancia clnica en la HbA1c y en la
glucosa plasmtica en ayuno (GPA) al compararla con la monoterapia con metformina en pacientes con DM2 no
tratados previamente y en pacientes con DM2 que ya haban recibido un agente antidiabtico oral
4,5
. La combinacin
de 2.5 mg de linagliptina y 500 mg de metformina dos veces al da fue tan eficaz como 1000 mg de metformina dos
veces al da, para reducir los niveles de HbA1c
5
. El anlisis por subgrupos mostr que la terapia de combinacin redujo
la HbA1c independientemente de los niveles basales y las reducciones mayores en la HbA1c se observaron en los
pacientes no tratados previamente
5
. La terapia de combinacin tuvo mayor eficacia en comparacin con la
monoterapia con metformina para reducir la HbA1c en pacientes con DM2 con muy bajo control glucmico
5
. La terapia
de combinacin produjo mayor eficacia en comparacin con la monoterapia con linagliptina o metformina, con un
perfil de seguridad comparable, riesgo muy bajo de hipoglicemia, una tendencia hacia menos efectos secundarios
gastrointestinales, y sin aumento de peso
4,5
.
35 34
Eficacia independiente del valor basal de
HbA1c
LareduccinenlaHbA1cdespusde24semanasdetratamiento
conlaterapiadecombinacindelinagliptinay metforminafue
independiente de los valores basales de HbA1c
4,5
. Los paciente
con EbAc busul :8. trutudos con lu comblnuclon de dosls
altas de metformina alcanzaron una reduccin de 1.7% en la
HbA1c despus de 24 semanas, en comparacin con 1.4% para
uquellos con vulores busules de EbAc <8. (llguru 6)
5
. La
combinacin con la dosis baja de metformina gener una
media de reduccin en la HbA1c de 1.2% y 1.3% en pacientes con
vulores busules <8. y :8., resectlvumente (llguru 6)
5
.
Entrelos pacientes conDM2 conmuy pobrecontrol glucmico
(EbAc :), lu comblnuclon con dosls ultus de metformlnu
disminuy significativamente los niveles de HbA1c en 3.7% y de
GPAen73.6mg/dL enla semana 24(Figura 16)
5
.
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0
0.5
HbA1c basal < 8.5% HbA1c basal 8.5%
Figura 16. Media ajustada de cambio de la HbA1c desde la basal hasta la semana 24 de acuerdo con categora
basal de HbA1v
5
M
e
d
ia
d
e
c
a
m
b
io
e
n
l
a
H
b
A
1
c

E
E
(
%
)

Pacientes (n) Placebo Linagliptina
5 mg*
Metformina
500 mg
Metformina
1000 mg
Linagliptina 2.5 mg +
Metformina 500 mg
Metformina 1000 mg
31 34 66 69 68 73 74 64 63 74 66 74
* Una vez al da Dos veces al da
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0
0.5
Sin tratamiento HO previo Tratamiento HO previo
Figura 17. Media ajustada de cambio de la HbA1c en la semana 24 de acuerdo al tratamiento con hipoglucemiantes
orales
5
M
e
d
ia
d
e
c
a
m
b
io
e
n
l
a
H
b
A
1
c

E
E
(
%
)

Pacientes (n) Placebo Linagliptina
5 mg*
Metformina
500 mg
Metformina
1000 mg
Metformina 500 mg
Metformina 1000 mg
32 33 61 74 69 72 67 71 65 72 65 75
Figura 15. Media de cambio de la HbA1c corregida con placebo desde la basal hasta la semana 24
5
M
e
d
ia
d
e
c
a
m
b
io
e
n
la
H
b
A
1
c

E
E
(
%
)
Metformina 500 mg
8.66
141
Linagliptina 5 mg*
8.70
135
HbA1c basal (%)
Pacientes (n)
Linagliptina 5 mg +
Metformina 1000 mg
8.68
140
Metformina 1000 mg
8.52
138
Linagliptina 5 mg +
Metformina 500 mg
8.71
137
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0
*Una combinacin de dosis fijas de linagliptina y metformina mostr bioequivalencia con los tratamientos con combinaciones libres
39
.
Reducciones substanciales de la HbA1c
en pacientes adultos con DM2
Los adultos con DM2 no tratados previamente alcanzaron
respuestas superiores con el tratamiento en relacin con
los pacientes ya tratados con antidiabticos orales
9
. La
terapia de combinacin con dosis bajas de metformina
produjo reducciones promedio en la HbA1c de 0.9% para
los pacientes que ya haban recibido tratamiento
hipoglucmico oral previamente en comparacin con 1.6%
de los pacientes no tratados previamente (figura 17)
9
.
Mantiene el perfil de seguridad y
tolerabilidad favorable de linagliptina
como monoterapia
Se evalu la tolerabilidad de la terapia de combinacin de
linagliptina y metformina en un estudio fase III, aleatorio,
en ms de 800 pacientes con DM2
5
. Al compararlo con
placebo, con la monoterapia con linagliptina o con la
monoterapia con metformina, la terapia de combinacin
no se asoci con un ndice elevado de eventos adversos
5
.
Un tratamiento neutral con el peso
No se observ algn cambio de relevancia clnica en el peso
corporal durante el periodo de 24 semanas de tratamiento
para ninguna de las terapias de combinacin con dosis bajas
o altas
4,5
. Despus de 24 semanas de tratamiento con la
combinacin con dosis altas de metformina, la diferencia en
el peso corporal fue -0.23kg en relacin con los pacientes
tratados con metformina 1,000mg
5
.
Riesgo bajo de hipoglucemia
4,5
La tasa de hipoglucemia reportada en los pacientes que
recibieron la terapia de combinacin fue baja y comparable
con las tasas reportadas para los pacientes que recibieron
monoterapia con metformina. La incidencia de
hipoglucemia reportada por el investigador fue 3.55% y
3.4% para los pacientes que recibieron la combinacin con
dosis bajas de metformina y con la monoterapia con
metformina 1,000 mg, respectivamente
5
. El nmero global
de eventos hipoglucmicos durante el tratamiento con la
terapia de combinacin fue bajo: en total, 5 (1.8%) pacientes
aleatorizados que recibieron terapia de combinacin con
dosis altas o bajas de metformina presentaron
hipoglucemia
5
. No se presentaron casos de hipoglucemia
severa entre los pacientes tratados con las terapias de
combinacin con dosis altas o bajas de metformina
5
.
37 36
Tabla 6. Tabla resumen de seguridad y tolerabilidad de la terapia de combinacin libre con linagliptina y metformina y sus
respectivas monoterapias
5
Placebo
(n=72)
Linagliptina*
5 mg
(n=142)
Metformina
500 mg
(n=144)
Metformina
1000 mg
(n=147)
Linagliptina
2.5 mg
+ metformina
500 mg
(n=143)
Linagliptina
2.5 mg
+ metformina
1000 mg
(n=143)
Evento adverso
severo, n (%)
1 (1.4) 2(1.4) 1 (0.7) 5 (3.4) 4 (2.8) 2 (1.4)
Evento adverso
relacionado con el
medicamento, n (%)
10 (6.9) 15 (10.6) 14 (9.7) 13 (8.8) 16 (11.2) 13 (9.1)
Evento adverso que
caus las suspensin
n (%)
5 (6.9) 6 (4.2) 3 (2.1) 6 (4.1) 5 (3.5) 3 (2.1)
Hipertriglceridemia
- - - - 4 (2.4) 0
(0.0)
- - - -
Aumento de peso - - - - - - - - 6 (2.3) 1 (0.8)
* Una vez al da, dos veces al da
Tabla 7. Resumen de la combinacin de linagliptina y metformina
Eficacia significativa. La terapia de combinacin de linagliptina y metformina
proporciona reducciones de la HbA1c de hasta 1.7% en pacientes con DM2 no tratados
previamente o ya tratados y de hasta 3.7% en pacientes con control glucmico muy pobre
4,5
Eficacia significativa. Al compararlo con placebo, o con la monoterapia con
metformina o metformina, la terapia de combinacin no se asoci con una mayor incidencia
de eventos adversos
4,5
Resumen
La terapia de combinacin con linagliptina y metformina ha demostrado que genera reducciones de relevancia
clnica en la HbA1c al compararla con la monoterapia con linagliptina o con metformina en pacientes con DM2 no
tratados previamente y en los pacientes con DM2 tratados con un agente antidiabtico oral
4,5
. Esta eficacia se logr
independientemente de los valores basales de HbA1c
4,5
, siendo la mayor reduccin en los pacientes no tratados
previamente
5
. La eficacia superior de la terapia de combinacin se alcanz con un perfil de seguridad comparable
con el de linagliptina o metformina administradas como monoterapia, sin aumento de peso, y con un riesgo muy
bajo de hipoglucemia
4,5
.
Tolerabilidad general
La terapia de combinacin con linagliptina y metformina
fue generalmente bien tolerada y la mayora de los
eventos adversos reportados fueron de severidad leve o
moderada
5
. Adicionalmente, las tasas de incidencia
global de eventos adversos severos, serios y relacionados
con el medicamento fueron similares para los pacientes
que recibieron la terapia de combinacin y los pacientes
que recibieron placebo (Tabla 6)
5
. El nmero de
suspensiones, como resultado de los eventos adversos,
fue en similar baja para los pacientes que recibieron
terapias de combinacin con dosis bajas o altas de
metformina, y con la metformina o la linagliptina como
monoterapias (Tabla 6)
5
.
La terapia de combinacin con linagliptina y metformina
est contraindicada en los pacientes con DM2 e insuficiencia
renal debido a que se conoce que la metformina se excreta
sustancialmente por va renal y el riesgo de acumulacin de
metformina y de acidosis lctica se incrementa con el grado
de insuficiencia renal
40
. Debido a que linagliptina es sometida
a una excrecin renal mnima y al hecho de que no se
recomienda el ajuste de la dosis para los pacientes con
insuficiencia renal, se puede continuar con linagliptina como
monoterapia, con la misma dosis diaria de 5 mg si se
suspende la terapia de combinacin con metformina por
evidencia de insuficiencia renal
40
.
39 38
Linagliptina puede utilizarse como terapia de combinacin con
metformina cuandola dieta y el ejercicioms metformina sola no
proporcionanuncontrol glucmicoadecuado.
Indicaciones y uso clnico
40
La terapia de combinacin (Trayenta
Duo) est indicada

como adyuvante a la dieta y el ejercicio para mejorar el
control glucmico en adultos con DM2, cuando el
tratamiento con linagliptina y metformina es adecuado.
Dosis y administracin
40
Se debe individualizar la dosis de la terapia de combinacin
(Trayenta
Duo) con base en la efectividad y la

tolerabilidad, mientras no se exceda la dosis recomendada
de 2.5 mg de linagliptina / 1,000 mg de metformina, dos
veces al da.
La terapia de combinacin de linagliptina y metformina
debe administrarse dos veces al da con alimentos.
Contraindicaciones
40
No debe utilizarse la terapia de combinacin (Trayenta

Duo) en pacientes con Diabetes Nellitus tipo 1 o en
pacientes con historia de reaccin de hipersensibilidad a
linagliptina y metformina. La terapia de combinacin est
contraindicada en pacientes con Insuficiencia Renal y en
pacientes con acidosis metablica aguda o crnica,
incluyendo cetoacidosis diabtica.
Advertencias y precauciones
40
Acidosis lctica
Se puede presentar acidosis lctica causada por la
acumulacin de metformina. El riesgo se incrementa
con condiciones como la Insuficiencia Renal, sepsis,
deshidratacin, exceso de ingesta de alcohol,
Insuficiencia Heptica e Insuficiencia Cardiaca
Congestiva. Si hay sospecha de acidosis se debe
hospitalizar al paciente y suspender la terapia de
combinacin de forma inmediata.
Insuficiencia renal
La terapia de combinacin (Trayenta
Duo) est
contraindicada en pacientes con insuficiencia renal
debido al componente de metformina, que a diferencia
de linagliptina, se elimina substancialmente por va renal.
El riesgo de acumulacin de metformina y de acidosis
lctica se incrementa con el grado de Insuficiencia Renal.
Se debe evaluar la funcin renal y verificar que sea normal
antes de iniciar el tratamiento con la terapia de combinacin
y por lo menos de forma anual a partir de entonces.
Insuficiencia Heptica
Se debe advertir a los pacientes sobre la ingesta excesiva
de alcohol mientras reciben la terapia de combinacin ya
que es conocido que el alcohol potencializa el efecto de la
metformina sobre el metabolismo del lactato.
Interacciones medicamentosas
Metformina
1,32,40
Se recomienda el monitoreo de los pacientes y el ajuste de
la dosis de la terapia de combinacin (Trayenta
Duo) en
los pacientes que tambin reciben medicamentos
catinicos que se excretan a travs del sistema secretor
tubular proximal renal debido a que tienen el potencial
terico de interactuar con la metformina al competir por
el sistema de trasporte tubular renal comn.
Se puede incrementar el riesgo de acidosis lctica en
pacientes que toman topiramato u otros inhibidores de la
anhidrasa carbnica; se debe tener precaucin con estos
medicamentos en los pacientes tratados con la terapia de
combinacin.
La coadministracin de varias dosis tres veces al da de
850 mg de metformina con 10 mg de linagliptina una vez
al da no alter de forma significativa la farmacocintica
de linagliptina en voluntarios sanos. Debido a que
metformina es un sustrato TCO, y linagliptina no es un
inhibidor del transporte mediado por TCO.
Captulo 4: Gua de tratamiento y uso de la terapia de
combinacin de linagliptina y metformina
Linagliptina
1
Ver captulo 2: Gua de tratamiento y uso de linagliptina.
Eventos adversos / efectos
secundarios
4,5,40

Se evalu la seguridad de la terapia de combinacin con
linagliptina y metformina en 2,816 pacientes con DM2 en
estudios clnicos controlados con placebo. Dos estudios
tuvieron una duracin de 24 semanas y un estudio, de 12
semanas de duracin. En todos los estudios clnicos los
eventos udversos que se resenturon en : de los
pacientes que recibieron terapia con linagliptina y
metformina, y que fueron comunes en los pacientes que
recibieron placebo y metformina incluyeron nasofaringitis
(5.7% vs 4.3%)
Sobredosis
40
En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas
de soporte usuales; por ejemplo, eliminar el material no
absorbido del tracto gastrointestinal, implementar
monitoreo clnico, e instituir medidas clnicas si se
requieren. La hemodilisis puede ser til para la
eliminacin de metformina; sin embargo, la eliminacin
de linagliptina por medio de la hemodilisis es improbable.
Se ha reportado acidosis lctica en aproximadamente 32%
de los casos de sobredosis de metformina.
Toxicologa
40
No se han realizado estudios animales con linagliptina y
metformina combinadas para evaluar la carcinognesis,
mutagnesis o alteraciones en la fertilidad.
Linagliptina
Ver Captulo 2: Gua de tratamiento y uso de linagliptina.
Metformina
40
Se han realizado estudios de carcinogenicidad de largo
plazo en ratas y ratones con dosis de metformina que son
aproximadamente cuatro veces, con base en la superficie
corporal y su composicin, la dosis humana diaria mxima
recomendada de 2,000 mg/kg. No se encontr evidencia de
carcinogenicidad en ratones machos o hembras y no se
observ potencial tumorignico con metformina en ratas
machos; sin embargo, hubo un incremento en la incidencia
de plipos uterinos estromales benignos en ratas hembras
tratadas con 900 mg/kg/da. No hubo evidencia de potencial
mutagnico de metformina en las pruebas in vitro.
No se observ efecto sobre la fertilidad en ratas hembras
o machos cuando se administr metformina en dosis de
600 mg/kg/da.
Uso en poblaciones especficas
40
No se ha realizado estudios controlados en mujeres
embarazadas y por lo tanto la terapia de combinacin
solo debe utilizarse cuando exista una clara necesidad.
Se debe tener precaucin al administrar la terapia de
combinacin en mujeres lactando.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de la terapia
de combinacin en pacientes menores de 18 aos de
edad.
41 40
Apndice 1: Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2)y sus complicaciones
crnicas
La DM2 es una enfermedad crnica progresiva que se est convirtiendo en un problema epidmico mayor. En la DM2, el
lncremento de lu reslstenclu u lu lnsullnu y lu erdldu rogreslvu de lu funclon de lus celulus
41-43
contribuyen con las
complicaciones micro y macrovasculares
42
.
Diabetes, una epidemia global
La Federacin Internacional de la Diabetes (IDF) estima
que actualmente 366 millones de personas padecen
Diabetes, convirtindola en una de las enfermedades no
transmisibles ms frecuentes en el mundo
44
. Para el ao
2030 la IDF proyecta que 523 millones de personas sern
afectadas
44
.
La Diabetes causa morbilidad y mortalidad considerables,
con 4.6 millones de muertes atribuibles en 2011 (en
pacientes de 20-79 aos de edad)
45
. Mucha de la carga se
debe a las complicaciones micro y macrovasculares,
incluyendo la Insuficiencia Renal, Ceguera, Neuropata,
amputacin de extremidades inferiores, Enfermedad
Cardiaca Coronaria y ACV
46
. Al menos 50% de todas las
personas con Diabetes desconocen su condicin, y en
algunos pases esta cifra podra alcanzar el 80%
47
. Para el
momento del diagnstico, muchos de ellos ya habrn
comenzado a desarrollar complicaciones relacionadas
con la Diabetes.
Complicaciones microvasculares
La DM2 es un factor de riesgo mayor para la Insuficiencia
Renal Crnica (IRC). Aproximadamente 40% de los
pacientes con DM2 muestran signos de declinacin de la
funcin renal, incluyendo una tasa alterada de filtracin
glomerular (TFG) y microalbuminuria
48
. La Diabetes es
tambin la causa principal de la ERET y hasta 50% de los
pacientes en dilisis padecen Diabetes como su
diagnstico primario
49
. Debido a que la incidencia de la
DM2 contina elevndose, se incrementa la incidencia de
Insuficiencia Renal y de ERET
50
.
Las complicaciones microvasculares de la DM2 incluyen
Retinopata, Neuropata y Nefropata. La Retinopata
Diabtica afecta a ms de 2.5 millones de personas
alrededor del mundo, convirtindola en la causa principal
de prdida de visin en adultos en edad laboral (20 a 65
aos) en los pases industrializados
51
. Se presenta como
resultado del dao acumulado de largo plazo en los
pequeos vasos sanguneos en la retina
52
. Despus de 15
aos de Diabetes, aproximadamente 2% de las personas
pierden la vista, y 10% aproximadamente desarrolla
trastornos visuales severos.
La Neuropata Diabtica est presente en hasta 70% de los
pcientes con Diabetes, y se pueden ver antes del
diagnstico de sta
53
. Es heterogneo, y tanto el sistema
cardiovascular como las extremidades inferiores podran
verse afectadas por alteraciones del sistema nervioso
simptico. Al combinarse con un menor flujo sanguneo,
la Neuropata Perifrica en las extremidades inferiores
incrementa la oportunidad de lceras en pies y con el
tiempo, la amputacin del pie o de la extremidad.
Complicaciones macrovasculares
Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa
de muerte en la Diabetes, representan 50% de las
fatalidades en la Diabetes, y tambin son causa mayor de
discapacidad
54
. La funcin renal es uno de los predictores
ms importantes de la enfermedad CV en la Diabetes.
Cuando se evalu el cuidado de la Diabetes (incluyendo a
la Diabetes tipo 1 y tipo 2) en los EUA, se observ una
asociacin entre la reduccin en la TFG y el riesgo mayor
de hospitalizacin, de eventos CV y muertes que son
independientes de otros factores de riesgo conocidos
55
.
La relacin entre la TFG y el riesgo no es lineal: un riesgo
muyor es evldente con unu 1lC <6c mljmlnj., m
2
, y se
incrementa sustancialmente cuando la TFG cae por debajo
de 45 ml/min/1.73 m
2
.
De igual forma, an en la poblacin sin Diabetes, el
incremento de la albuminuria tiene una fuerte asociacin
con las enfermedades CV
56
. El riesgo es aparente an antes
de que los pacientes presenten microalbuminuria medible,
y se incrementa cuando se detecta proteinuria franca.
Entre los pacientes con DM2 que tambin desarrollaron
IRC, la tasa de eventos CV es ms del doble que la tasa
entre los pacientes con DM2 sola. En relacin con los
individuos sanos, los pacientes con IRC y Diabetes tienen
79% de mayor riesgo de Insuficiencia Cardiaca Congestiva,
41% mayor riesgo de Enfermedad Vascular Ateroesclertica,
y 6 rlesgo muyor de muerte (<c.ccc uru todus lus
comparaciones)
57
.
A pesar del de riesgo CV elevado, con frecuencia las
metas teraputicas para disminuir el riesgo no se logran
con frecuencia. Los datos de la Encuesta Nacional de
Examen de Salud Nutricional (NHANES) indican que la
mitad de los pacientes con DM2 no lograron alcanzar el
objetivo planteado por la Asociacin Americana para la
Llubetes uru lu EbAc <,, 6c no logru dlsmlnulr su
presin arterial a 130/80 mmHg, y 64% no consigue la
meta de disminuir el colesterol de lipoprotenas de baja
densidad (LDL-C) de 2.6 mmol/l
58
.
Ialla de las clulas y la DMz
La DM2 se caracteriza por niveles elevados de glucosa
sangunea que es el resultado de la resistencia de largo
plazo a la insulina
59
y/o la prdida de la funcin de las clulas
(deflclenclu de lnsullnu) cuusudu or lu reducclon de lu
capacidad secretora y por el aumento de la muerte celular
(apoptosis)
41,60
. Como resultado, el metabolismo de la
glucosa no es regulado de forma adecuada por la insulina,
causando una sobreproduccin de glucosa heptica y la
disminucin de la captura de glucosa por el tejido
muscular
61
. Ln lu LMz lu funclon de lus celulus decllnu con
los aos, independientemente del tratamiento. Por lo
tanto, se deben ajustar los tratamientos en intervalos
regulares, de acuerdo con el nivel de glicemia. ste genera
un enfoque de tratamiento escalonado con un cambio de
la monoterapia a mltiples frmacos.
Balance del control glicmico y los
efectos secundarios del tratamiento
El diagnstico temprano y el control glicmico
subsecuente puede disminuir o prevenir las complicaciones
diabticas
62
, y existe un nmero de opciones de
tratamiento diferentes disponible. Sin embargo, el control
glicmico de largo plazo
63
y la adherencia de los pacientes
a las terapias
64
son con frecuencia subptimos y pueden
ser limitados por los efectos secundarios como el aumento
de peso y el riesgo mayor de hipoglucemia, as como de
las reducciones de las dosis especficas por tratamiento y
el mayor monitoreo de ciertos grupos de pacientes
65,66
.
El tratamiento se torna especialmente difcil en pacientes
con comorbilidades que interfieren con la terapia de la
DM2, en particular con Insuficiencia Renal.
La declinacin de la funcin renal tambin puede causar
cambios relevantes en los niveles plasmticos de los
agentes hipoglucemiantes, en particular de aquellos
que se excretan por va renal. Esta situacin puede
impactar sobre la razn riesgo-beneficio de los
medicamentos al incrementar el riesgo de eventos
adversos como la hipoglicemia (a travs de la eliminacin
deficiente y/o trastornos de la gluconeognesis renal)
67

o de la acidosis lctica (por medio del aumento del
metabolismo anaerbico causado por la eliminacin
deficiente del medicamento)
67
. Para obtener la eficacia
del tratamiento, podra ser necesario ajustar las dosis
de algunos agentes (ver Tabla 8)
67
. El incremento de los
riesgos incluye la acidosis lctica con las biguanidas y la
hipoglicemia con las SU, glinidas (en particular
nateglinida) e insulina. Los agonistas del GLP-1 deben
utilizarse con precaucin o evitarlos, dependiendo del
agente y de la severidad de la IRC, y de los inhibidores de
la DPP-4 disponibles (excluyendo a linagliptina), deben
administrarse en una dosis ajustada. Linagliptina es el
nico inhibidor de la DPP-4 aprobado, que no requiere
del ajuste de la dosis debido a que se excreta por va
biliar e intestinal
1
.
43 42
Tabla 8. Implicaciones clnicas asociadas con la disminucin de la funcin renal
Implicaciones clnicas asociadas con la declinacin de la funcin renal
Metformina
Riesgo alto de acidosis lctica
Contrulndlcudu con unu SCr : . en mujeres, : . en hombres
Inhibidores de la DPP-4
(excluyendo a linagliptina)
Reduccin de la dosis
Monitoreo renal
Agonistas GLP-1
Potencial de alteraciones de la funcin renal
Uso con precaucin; no utilizar exenatida/iraglutida en la IR severa o ERET
SU
Mayor riesgo de hipoglicemia
Ajuste de la dosis
Glinidas Mayor riesgo de hipoglicemia con Nateglinida
IGA Contraindicacin en la IR severa
Insulinas
Mayor riesgo de hipoglicemia
Cambio en la farmacodinamia de la insulina
Ajuste de la dosis
TZD No se requiere del ajuste de la dosis en pacientes con trastornos de la funcin renal
SCr = creutlnlnu serlcu, CLP = etldo tlo glucugon, SU = sulfonllureu, 12L = tluzolldlnedlonu, ACl = lnhlbldor ulfu glucosldusu, Rl = lnsufclenclu renul
La hipoglicemia se observa con frecuencia durante el
tratamiento con algunos agentes hipoglucemiante orales, en
particular las SU
68
. La disminucin de la funcin renal (TFG
<6c mljmlnj., m
2
) tambin incrementa el riesgo de los
pacientes que padecen hipoglicemia severa
69
, y alrededor de
74% de los eventos hipoglucmicos severos causados por SU
(prdida de la consciencia) se presenta en los pacientes con
cierto grado de insuficiencia renal subyacente
65
.
Las tasas de hipoglicemia varan con la insulina de
acuerdo con el rgimen y etapa de la DM2. Despus
de 10 aos de seguimiento en el estudio prospectivo
de la Diabetes Reino Unido (UKPDS), el promedio de
la proporcin de pacientes tratados con insulina por
ao, que desarrollaron hipoglicemia fue 36.5%
62
.
Aproximadamente 2% de los pacientes por ao presentaron
un episodio severo. Adems, debido a que la disminucin
de la funcin renal lleva a la accin ms duradera de la
insulina, se puede necesitar del ajuste de la dosis en
pacientes con Insuficiencia Renal
70
.
Resumen
Existe una necesidad mdica importante de contar con tratamientos antidiabticos orales seguros y eficaces
que combinen las mejoras en los resultados micro y macrovasculares, que tengan un perfil de riesgo CV
establecido, que presenten un riesgo bajo de hipoglicemia, y que no requieran del ajuste de la dosis o de mayor
monitoreo independientemente de la funcin renal del paciente.
Apndice 2: Efecto de las incretinas y de los inhibidores de la DPP-4
Figura 18. Liberacin de la insulina estimulada por la glucosa mediada por las incretinas GLP-1 GIP
73.75
GLP-1 Activo (736)
GIP Activo
Homeostasis de
la glucosa
Ingesta de alimentos
Mayor utilizacin de la glucosa
por msculos y tejido graso
Disminuye la liberacin
de glucosa heptica
Clulas -
Secrecion de insulina
dependiente de la glucosa
Pancreas
Intestino
Supresin de glucagn
dependiente de la glucosa
Clulas -
GLP = pptido similar al glucagn; GIP = pptido insulinotrpico dependiente de la glucosa
Las hormonas incretinas tienen mltiples
acciones fisiolgicas
Las principales hormonas endgenas del sistema de las
incretinas son GLP-1 y GIP, que son liberadas por el intestino
despus de la ingesta de alimentos
71
. Las incretinas influyen
en las acciones de la insulina y del glucagn al tener como
objetivo el pncreas
72
. La secrecin de insulina dependiente
de lu glucosu desde lus celulus se lncrementu, con hustu
70% de la secrecin de insulina postprandial atribuible a las
acciones de las incretinas
16
. Adems, se suprime la secrecin
de glucugon desde lus celulus uncretlcus u, reduclendo usl
la produccin de glucosa heptica (ver Figura 18)
17
.
Las incretinas estimulan la liberacin de insulina desde las
celulus uncretlcus de formu deendlente de lu
glucosa, es decir, la liberacin de insulina solo se presenta
en respuesta a la glucosa ingerida, por lo que el efecto
hipoglucemiante no causa hipoglicemia. Las incretinas
tambin incrementan la sensibilidad a la insulina y la
captura de glucosa en la periferia, independiente de la
secrecin de insulina
17
. Adems, existe alguna evidencia
de que el GLP-1 estimula incrementos en la masa y en la
funclon de lus celulus
73
.
El fenmeno por el que la glucosa oral produce una mayor respuesta a la insulina que la glucosa intravenosa con perfiles
idnticos de glucosa plasmtica (isoglicemia) se denomina efecto de la incretina. La regulacin del efecto de las incretinas en
respuestaaunacargadeglucosaoral es esencial paralahomeostasis delaglucosa. Los pacientes conDM2presentantrastornos
en la regulacin del efecto de las incretinas, que puede contribuir a la regulacin pobre de la glucosa en estos pacientes.
El efecto de las incretinas disminuye en
la DM2
En la diabetes tipo 2, el efecto de las incretinas se reduce
marcadamente
76
. La patognesis parece incluir a la disfuncin
tanto de las incretinas, ya que se libera menos GLP-1 despus
de la ingesta de alimentos, la respuesta pancretica al GLP-1 se
encuentra alterada
77
, y la capacidad de GIP para estimular la
secrecindeinsulina sepierdecasi completamente(ver Figura
19al dorso)
78
. Adems, setrastornalasupresindelasecrecin
deglucagndurantelas pruebas detoleranciaalaglucosaoral
(PTGO) en contraposicin con la infusin intravenosa de
glucosa isoglicmica enpacientes conDM2
79
.
45 44
80
40
20
60
0
120
Tiempo (min)
Normal (n=8) Diabetes tipo2 (n=14)
Tiempo (min)
60 180 -10 -5
Glucosa oral (50 g/400 ml)
I
n
s
u
l
i
n
a

I
R

(
m
U
/
l
)
I
n
s
u
l
i
n
a

I
R

(
m
U
/
l
)
80
40
20
60
0
-10 -5 60 120 180
IV (infusin isoglucmica)
Efecto normal
de las incretinas
Efecto reducido
de las incretinas
TNG = tolerancia normal a la glucosa
Figura 19. El efectode las incretinas se reduce en la DM2 en comparacin con la tolerancia normal a la glucosa
76
Los inhibidores de DPP-4 prolongan la vida media de GLP-1
El GLP-1 y GIP endgenos son inactivados rpidamente por la DPP-4. La inhibicin de la DPP-4 en la DM2 incrementa el
nivel de GLP-1 y GIP nativos prolonga su actividad, incrementando as la secrecin de insulina, disminuyendo la glucosa
sangunea y mejorando la homeostasis global de la glucosa
80
.
Resumen
Las hormonas incretinas desempean una funcin importante en la DM2 y su manejo. El efecto de las incretinas
disminuye en los individuos con DM2, contribuyendo a la pobre regulacin de la glucosa. La inhibicin de la
enzima DPP-4 retarda la descomposicin rpida del GLP-1 endgeno, restaurando las concentraciones
fisiolgicamente activas y mejorando as la regulacin de la glucosa.
Apndice 3: Diseo y resultados de los estudios pivote fase III
Se evalu la eficacia y los perfiles de seguridad de linagliptina como monoterapia y en terapia de combinacin con
medicamentos antiudiabticos de uso comn, en cinco estudios pivote Fase III, aleatorios, doble ciegos (ver Tabla 9).
Linagliptina como monoterapia
2
En un estudio de 24 semanas con linagliptina como
monoterapia (5 mg una vez al da), los resultados
mostraron cambios significativos en la HbA1c desde la
basal entre placebo y linagliptina. Los cambios fueron
significativos en cada punto en el tiempo despus de la
busul ((<c.ccc) (ver Figura al dorso). Linagliptina tambin
mejor tanto la glucosa postprandial de 2 horas (2hPPG)
con unu medlu ujustudu de cumblo de -. mmoljl (-.z
mmoljl corregldo con lucebo, <c.ccc) (ver Figura 21 al
dorso) como lu glucosu lusmtlcu en uyuno (CPA) -c.
mmoljl (-. mmoljl corregldu con lucebo, <c.ccc) (ver
Figura 22 al dorso). En general, la monoterapia dio como
resultado un perfil de seguridad similar al de placebo con
un riesgo muy bajo de hipoglucemia y sin cambios
significativos en el peso corporal.
Tabla 9. Estudios clnicos piloto fase III con linagliptina
Estudio piloto fase III Pacientes (n) Identicador (clinicaltrials.gov)
Lfcuclu y segurldud de llnuglltlnu versus lucebo
como monoterapia en pacientes con DM2 con
control glucemlco lnsufclente
503 NCT00621140
Linagliptina versus voglibosa y placebo en
pacientes japoneses
561 NCT00654381
Lfcuclu y segurldud de llnuglltlnu versus lucebo
como complemento a la terapia en segundo plano
de metformina en pacientes con DM2
702 NCT00601250
Lfcuclu y segurldud versus lucebo como terulu
inicial de combinacin con pioglitazona
389 NCT00641043
Linagliptina en combinacin con metformina y
una SU en DM2
1,058 NCT00602472
8.5
7.5
8.0
7.0
Semana 24 Semana 18
0.69%
Semana 12 Semana 6 Basal
Placebo (n=163)
M
e
d
i
a

a
j
u
s
t
a
d
a

(
%
)

d
e

H
b
A
1
C
Linagliptina (n=333)
Figura 20. Cambio en la HbA1C desde la basal hasta la semana 24: linagliptina como monoterapia vs. placebo
2
47 46
p<0.0001
SAC: Serie para anlisis completo (proyeccin de la ltima observacin)
vs. basal
*
Media basal de GPA
+0.8
0.5
1.3
M
e
d
i
a

a
j
u
s
t
a
d
a

d
e

c
a
m
b
i
o

e
n

l
a

G
P
A

(
m
g
/
d
l
)

d
e
s
d
e

l
a

b
a
s
a
l

h
a
s
t
a

l
a

s
e
m
a
n
a

2
4
0
1.0
163.8*
(n=318)
9.2*
(n=149)
1.0
Figura 22. Cambio en la GPA desde la basal
2
+1.4
1.9
3.2
Placebo Linagliptina Linagliptina corregida
con placebo
Linagliptina corregida
con placebo
p<0.0001
M
e
d
i
a

a
j
u
s
t
a
d
a

d
e

c
a
m
b
i
o

e
n

l
a

G
P
P
2
h
(
m
g
/
d
l
)

d
e
s
d
e

l
a

b
a
s
a
l

h
a
s
t
a

l
a

s
e
m
a
n
a

2
4

Serie de pruebas de tolerancia a los alimentos (casos observados)
vs. basal
*
Media basal de GPP2h
0
1
4
2
3
14.3*
(n=67)
13.5*
(n=24)
2
1
Figura 21. Cambio en la GPP2H desde la basal
2
Placebo Linagliptina
Linagliptina como monoterapia vs
voglibosa
3
Secomparlaeficaciayseguridaddelinagliptinaconvoglibosaen
unestudiode26semanasenpacientesconDM2. Lasdiferenciasde
la media ajustada de cambios desde la basal hasta la HbA1c en la
semana26fue-0.32%paralinagliptina5mgvsvoglibosa(P=0.0003).
LasdiferenciasdelamediaajustadadecambiosdesdelaGPAbasal
fue-6.9mg/dLparalinagliptina5mgencomparacinconvoglibosa
(P=0.02). El aumentodel control glicmicoconlinagliptinaseasoci
conlumejorludelos murcudores delufunclondelus celulus . Los
eventos adversos fueronsimilares alos devoglibosaconunriesgo
muy bajo de hipoglicemia y sin cambios de relevancia clnica en el
pesocorporal.
4
Despusde24semanasdetratamientoenesteestudio, linagliptina
redujo el nivel medio de HbA1c en 0.49% en comparacin con un
incremento de 0.15% en el grupo placebo, una diferencia del
trutumlento de -c.6 (lC -c.,8 u -c.c, <c.ccc) (ver Figura
23). Adems, 2.5 veces ms pacientes en el grupo de linagliptina
ulcunzuron unu EbAc objetlvo de <,.c (<c.ccc) (ver Figura 24).
Linagliptina tambin disminuysignificativamente la 2hPPGen 2.7
mmoljl (.,mmoljl corregldoconlucebo,<c.ccc)(verFigura25)y
CPAenc.6mmoljl (.zmmoljl corregldoconlucebo, <c.ccc)(ver
Figura26) encombinacinconmetformina. Engeneral, linagliptina
fue bien tolerada cuando se administr como adicin a la terapia
conmetforminaconunatasasimilar deeventos adversos paralos
pacientesquerecibieronlaterapiadecombinacinyplacebo.
28.3
30
10
20
0
P
a
c
i
e
n
t
e
s

a
d
u
l
t
o
s

(
%
)

q
u
e

a
l
c
a
n
z
a
r
o
n
n
i
v
e
l
e
s

d
e

H
b
A
1
c

<
7
.
0
%

Linagliptina 5 mg + metformina
(n=513)
p<0.0001
El modelo incluye HbA1C durante el lavado y el tratamiento
Figura 24. Porcentaje de pacientes que alcanzaron
una HbA1c objetivo <7.04
Placebo Linagliptina Linagliptiva corregida con placebo
p<0.0001
Serie de prueba de tolerancia a los alimentos (casos observados)
vs. basal *Media basal de GPP2h
M
e
d
i
a

a
j
u
s
t
a
d
a

d
e

c
a
m
b
i
o

e
n

l
a

G
P
P
2
h

(
m
m
o
l
/
l
)
d
e
s
d
e

l
a

b
a
s
a
l

h
a
s
t
a

l
a

s
e
m
a
n
a

2
4
+1.0
-2.7
3.7
0
-4
-2
15.2*
(n=21)
15.0*
(n=78)
2
Figura 25. Cambio en la GPP2h desde la basal
4
11.4
Placebo
(n=175)
8.5
7.5
8.0
7.0
Semana 24 Semana 18
0.64%
Semana 12 Semana 6 Lnea basal
Metformina + placebo (n = 175)
M
e
d
i
a

a
j
u
s
t
a
d
a

(
%
)

d
e

H
b
A
1C

Figura 23. Cambio en HbA1C desde la lnea basal a las 24 semanas: linagliptina ms metformina
versus placebo ms metformina
4
Linagliptina 5 mg + metformina
49 48
Placebo Linagliptina Linagliptina corregido con placebo
p<0.0001
SAC: serie para anlisis completo (proyeccin de la ltima observacin)
vs. basal *Media basal de GPA
+1.4
0
-1.0
+0.6
0.6
1.2
9.4 *
(n=495)
9.1*
(n=159)
1.0
Figura 26. Cambio en la GPA desde la basal
4
M
e
d
i
a

a
j
u
s
t
a
d
a

d
e

c
a
m
b
i
o

e
n

l
a

G
P
A

(
m
m
o
l
/
l
)

d
e
s
d
e

l
a

b
a
s
a
l

h
a
s
t
a

l
a

s
e
m
a
n
a

2
4
y SU
6
Al agregar linagliptina a metformina y SU, mejor la
media ajustada de la HbA1c en la semana 24. La Figura 27
ilustra la media ajustada de cambio en la HbA1c desde la
basal hasta las 24 semanas. Los pacientes en linagliptina
con unu busul de EbAc :.c (:, mmoljmol) mostruron
una diferencia mayor en la HbA1c que la cohorte general
(-1.16%; IC 95% -1.30, -1.02; [-13 mmol/mol; IC 95% -14.2, -11.1])
en comparacin con placebo (-0.41%; IC 95% -0.65, -0-17;
[.c mmoljmol, lC ,.z, .|,<c.ccc). Cuundo se
administr linagliptina como adicin a metformina y SU,
la incidencia de hipoglicemia relacionada con el
tratamiento fue de 14.5% en comparacin con 7.6% para el
grupo de placebo, metformina y SU.
Placebo Linagliptina Linagliptiva placebo corregido
Figura 27. Cambio en HbA1C desde la lnea basal a las 24 semanas: linagliptina ms metformina ms SU vs.
placebo ms metformina ms SU
6
<7.5%
(<58 mmol/mol)
7.5%<8.0%
(58<64 mmol/mol)
8.0%<9.0%
(64<75 mmol/mol)
9.0%
(75 mmol/mol)
*p<0.0001 *p<0.0001 *p<0.0001 *p=0.011
0
0.5
0.5
1.0
1.5 M
e
d
i
o

a
j
u
s
t
a
d
a

d
e

c
a
m
b
i
o

H
b
A
1C

(
%
)

d
e
s
d
e

l
a

l
n
e
a

b
a
s
a
l

a

l
a

s
e
m
a
n
a

2
4

* Se realizaron anlisis estadsticos solo sobre los datos de % de la HbA1c. Serie para anlisis completo (proyeccin de la ltima observacin)
Terapia de combinacin de linagliptina y
metformina
5
Un estudio aleatorio de 24 semanas de duracin compar
la eficacia y seguridad de una combinacin de, ya sea una
dosis baja, o una dosis alta de metformina (linagliptina
2.5 mg + 500 mg de metformina dos veces al da
linagliptina 2.5 mg + 1,000 mg de metformina dos veces al
da) con linagliptina (5 mg una vez al da) y metformina
como monoterapia (500 mg dos veces al da y 1,000 mg
dos veces al da). El estudio incluy a pacientes no
trutudos revlumente con LMz y unu EbAc :,. y <.c,
y a pacientes con DM2 ya tratados con un agente
untldlubetlco y EbAc :,.c y <c.. Se lncluyeron u
uclentes con LMz y EbAc :.c en un bruzo ublerto. Lu
media de cambio desde los niveles basales de HbA1c
alcanzada con la terapia de combinacin con la dosis baja
y alta fueron -1.7% y -1.3%, respectivamente (Figura 28).
Estas reducciones fueron superiores a los cambios
observados para las monoterapias con linagliptina y
dosis alta de metformina, que fueron -0.8% y -1.2%,
respectivamente (Figura 28). La mayor reduccin
alcanzada con la terapia de combinacin fue 3.7% en
uclentes con EbAc :.c. Ambus terulus de
combinacin de linagliptina y metformina con dosis bajas
o altas mostraron un perfil de tolerabilidad que fue
comparable con la monoterapia con linagliptina y
metformina. Adems, hubo una tendencia hacia la
presentacin de menos efectos secundarios
gastrointestinales, sin aumento de peso, y riesgo muy
bajo de hipoglucemia durante el tratamiento con la
terapia de combinacin en comparacin con metformina
como monoterapia.
Figura 28. Media de cambio de la HbA1c corregida con placebo desde la basal hasta la semana 24
5
M
e
d
ia
d
e
c
a
m
b
io
e
n
la
H
b
A
1
c

E
E
(
%
)
Metformina 500 mg
8.66
141
Linagliptina 5 mg*
8.70
135
HbA1c basal (%)
Pacientes (n)
Linagliptina 5 mg +
Metformina 1000 mg
8.68
140
Metformina 1000 mg
8.52
138
Linagliptina 5 mg +
Metformina 500 mg
8.71
137
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0
51 50
ABC rea bajo la curva
ABCt, rea bajo la curva del tiempo de
concentracin en estado estable
CDD Coeficiente de durabilidad
CO Casos observados
CrCl Depuracin de creatinina
CV Cardiovascular
DPP-4 Dipeptidil peptidasa-4
EE Error estndar
IRC Insuficiencia Renal Crnica
ERET Enfermedad Renal en etapa terminal
EACM Evento adverso cardaco mayor
GIP Polipptido insulinotrpico dependiente de
glucosa
GLP-1 Pptido 1 similar al glucagn
GPA Glucosa plasmtica en ayuno
GPP Glucosa postprandial
IC50 Concentracin requerida del frmaco para una
inhibicin del 50%
IDF Federacin Internacional de la Diabetes
IM Infarto al Miocardio
IR Insuficiencia Renal
MedDRA Diccionario Mdico para Actividades
Regulatorias
NHANES Encuesta Nacional de Examen de Salud
Nutricional
NOAEL Nivel de efecto adverso no observable
Pgp Glicoprotena P
PPG2h Glucosa postprandial de 2 horas
PTGO Prueba de tolerancia a la glucosa oral
SAC Serie para anlisis completo
SmPC Sumario de caractersticas del producto
SU Sulfonilurea
TCO Transporte catinico orgnico
TFG Tasa de filtracin glomerular
TNG Tolerancia normal a la glucosa
UKPDA Estudio prospectivo de Diabetes del Reino
Unido
Glosario de trminos y abreviaturas
1 TrajentaTMEMASummary of Product Characteristics. August 2011. Available at: http://www.
medicines.org.uk/EMC/medicine/25000/SPC/Trajenta+5+ mg+film-coated+tablets/
2 Del Prato S, Barnett AH, Huisman H, et al. Effect of linagliptinmonotherapy on glycaemic
control und murkers of cell functlon ln utlents wlth lnudequutely controlled tye z
dlubetes: u rundomlzed controlled trlul. Llubetes Cbes Metub zc,():z8-z6,.
3 Kawamori R, Inagaki N, Araki E, et al. Linagliptin provides superior glycemic control
compared to voglibose as monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes. Diabetes
2010;59(suppl 1):Abstract 632-P.
4 Taskinen MR, Rosenstock J, Tamminen I, et al. Safety and efficacy of linagliptin as add-on
therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-
controlled study. Llubetes Cbes Metub zc,():6-,.
5 Haak T, Meinicke R, Jones R, Weber S, Eynatten von M, Woerle H J. Initial combination of
linagliptin and metformin improves glycaemic control in type 2 diabetes: a randomized,
double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Obesd Metab [Epub ahead of print] 2012
6 Owens DR. Efficacy and safety of linagliptin in persons with type 2 diabetes inadequately
controlled by a combination of me tformin and sulphonylurea: a 24-week randomised study.
Diabet Med 2011; 28:1352-1361. Erratum; correction in text page 1355, 2nd column, line
24/25.the placebo group (n=622) in the 65-74 years subgroup should read ...in the placebo
group (n=62).
7 Patel S, Weber S, Emser A, Eynatten, Woerlr H J.Linagliptin improves glycaemic control
independently of diabetes duration and insulin resistance in patients with type 2 diabetes.
Diabetologia 2011;54(Suppl1):s338.
8 Data on file.
9 Schernthaner G, et al. Safety and tolerability of linagliptin: a pooled analysis of data from
,z utlents wlth tye z dlubetes mellltus. ALA ,st Sclentlflc Sesslons, 'une z - z8, zc.
10 Gallwitz B, Uhlig-Laske B, Bhattacharaya S. Linagliptin has Similar Efficacy to Glimepiride but
Improved Cardiovascular Safety over 2 Years in Patients with Type 2 Diabetes Inadequately
Controlled on Metformin. Poster No.39. The American Diabetes Association 71st Scientific
Sesslons, z-z8 'une zc, Sun Llego, CA, USA.
11 Johansen OE, Neubacher D, von Eynatten M, et al. Cardiovascular risk with linagliptin in
patients with type 2 diabetes: a pre-specified, prospective, and adjudicated meta- analysis
from a large phase III program. Abstract presented at the American Diabetes Association
,st Sclentlflc Sesslons, z -z8 'une zc, Sun Llego, CA, USA.
12 Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A, Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of
the dipeptidyl peptidase -4 inhibitor linagliptin. Diabet Obes Metab. 2011 ;13(10):939-46
13 Schlosser A, et al.The long term safety and efficacy of the DPP-4 inhibitor linagliptin: data
from a large 2 year study in subjects with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia
2011;54(Suppl1):s108
14 Heise T, Graefe-Mody EU, Huttner S, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and
tolerability of multiple oral doses of linagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor in male
tye z dlubetes utlents. Llubetes Cbes Metub zcc,:,86-,.
15 Holst JJ, Vilsbll T, Deacon CF. The incretin systemand its role in type 2 diabetes mellitus. Mol
Cell Lndocrlnolzcc,z,(z):z,-6. Lub zcc8 Aug zc.
16 Nuuck MA. Unruvellng the sclence of lncretln blology. Am' Med zcc,zz(6 Sul):S-Sc.
17 Lrucker L'. 1he blology of lncretln hormones.Cell Metub zcc6,():-6.
18 Deacon CF. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes: a
comurutlve revlew. Llubetes CbesMetub zc,():,-8.
19 Sitagliptin Summary of Product Characteristics. Available at: http://www.medicines.org.uk/
emc/medicine/19609.
20 Saxagliptin Summary of Product Characteristics. Available at: http://www.medicines.org.
uk/EMC/medicine/22315/SPC/Onglyza+2.5mg+%26+5mg+film-coated+tablets/
21 Vildagliptin Summary of Product Characteristics. Available at: http://www.medicines.org.
uk/EMC/medicine/20734/SPC/Galvus+50+mg+Tablets/
22 Scheen AJ. Medication of the month.Sitagliptin-metformin fixed combination (Janumet).
Rev Med Llege zcc,6():68-6.
23 Blech S, Ludwig-Schwellinger E, Grfe-Mody EU, et al. The metabolismand disposition of the
oral dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, linagliptin, in humans.Drug MetabDispos
zcc,8():66,-6,8.
24 Vincent SH, Reed JR, Bergman AJ, et al. Metabolism and excretion of the dipeptidyl
etlduse lnhlbltor [C|sltuglltln ln humuns. Lrug Metubol Llsos zcc,,:-8.
25 Christopher R, Covington P, Davenport M, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and
tolerability of single increasing doses of the dipeptidyl peptidase -4 inhibitor alogliptin in
heulthy mule subjects. Clln1her zcc8,c():-z,.
26 Friedrich C, et al. Renal impairment has no relevant effect on long-term exposure of
linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus. ADA 71st Scientific Sessions, June 24 - 28,
2011.
27 Thomas L, Eckhardt M, Langkopf E, et al. (R)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-7-but-2-ynyl-3-
methyl-1-(4-methyl-quinazolin-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurine-2,6-dione (BI 1356), a novel
xanthine-based dipeptidyl peptidase 4 inhibitor, has a superior potency and longer duration
of action compared with other dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. J Pharmacol ExpTher
zcc8,z():,-8z.
28 Williams-Herman D, Engel SS, Round E, et al. Safety and tolerability of sitagliptin in clinical
studies: a pooled analysis of data from 10,246 patients with type 2 diab etes. BMC Endocr
Disord 2010;10:7.
29 Schweizer A, Dejager S, Foley JE, et al. Assessing the cardio-cerebrovascular safety of
vildagliptin: meta-analysis of adjudicated events from a large Phase III type 2 diabetes
oulutlon. Llubetes CbesMetub zcc,z(6):8-.
30 Frederich R. A systematic assessment of cardiovascular outcomes in the saxagliptin drug
develoment rogrumfor tye z dlubet es. Postgrud Med zcc,zz():6-z,.
31 Barnett AH, et al. The novel DPP-4 inhibitor linagliptin is associated with a very low risk of
hypoglycemia: results froma large Phase 3 program. ADA 71st Scientific Sessions,
'une z-z8, zc.
32 Graefe-Mody EU, Padula S, Ring A, et al. Evaluation of the potential for steady-state
pharmacokinetic andpharmacodynamic interactions betweenthe DPP-4inhibitor linagliptin
und metformln ln heulthy subjects. Curr Med Res Clnzcc,z(8):6-,z.
33 Graefe-Mody EU, Rose P, Ring A, et al. Assessment of the pharmacokinetic interaction
between the novel DPP-4 inhibitor linagliptin and a sulfonylurea, glyburide, in healthy
subjects. Drug Metab Pharmacokinet 2011; 26:123-129
34 Graefe-Mody EU, Jungnik A, Ring A, et al. Evaluation of the pharmakinetic interaction
between the dipeptidyl peptidase -4 inhibitor linagliptin and pioglitazone in healthy
volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther 2010;48(10):652-661
35 Friedrich C, Ring A, Brand T, et al. Evaluation of the pharmacokinetic interaction after
multiple oral doses of linagliptin and digoxin in healthy volunteers. Eur J Drug
MetubPhurmucoklnetzc,6():,-z.
36 Graefe-Mody EU, et al. 111th ASCPT Meeting 17-20 March 2010, Atlanta. Poster PI-65.
37 Graefe-Mody EU, Huettner S, Sthle H, et al. Effect of linagliptin (BI 1356) on the steady-state
hurmucoklnetlcs of slmvustutln. lnt ' CllnPhurmucol1her zcc,8(6):6,-,.
38 Friedrich C, Ring A, Port A, et al. Linagliptin does not alter the steady-state pharmacokinetics
of ethinylestradiol and levonorgestrel (Microgynon) in healthy adult female subjects.
ClinPharmacolTher 2010;87[suppl1]:Abstract PI-68.
39 Data on file.
40 TradjentaTM. US Prescribing Information. January 2012. Available at: http://bidocs.
boehringer- ingelheim.com/BIWebAccess/ViewServlet.ser?docBase=renetnt&folderPath=/
Prescribing+Information/PIs/Tradjenta/Tradjenta.pdf
41 Wajchenberg BL. Beta-cell failure in diabetes and preservation by clinical treatment. Endocr
Rev zcc,,z8(z):8,-z8.
42 Afghahi H, Cederholm J, Eliasson B, et al. Risk factors for the development of albuminuria
and renal impairment in type 2 diabetes--the Swedish National Diabetes Register (NDR).
Nehrol Llul 1runslunt zc,z6():z6-z.
43 Radbill B, Murphy B, LeRoithD. Rationaleandstrategies for early detectionandmanagement
of dlubetlc kldney dlseuse. Muyo Clln Proc zcc8,8(z):,-8.
44 UKPDS 35. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of
tye z dlubetes (UlPLS ): rosect lve observutlonul study. 8M' zccc,z:c-z.
45 IDF Diabetes Atlas. Diabetes and Impaired Glucose Tolerance. Global Burden: Prevalence and
Projections, 2010 and 2030. Available at http://www.diabetesatlas.org/content/diabetes-
and-impaired-glucose-tolerance.
46 International Diabetes Federation. Complications of diabetes. Available at http://www.idf.
org/complications-diabetes.
47 International Diabetes Federation. Available at: www.idf.org
48 Koro CE, Lee BH, Bowlin SJ. Antidiabetic medication use and prevalence of chronic kidney
disease among patients with type 2 d iabetes mellitus in the United States. Clin Ther
zcc,:z6c8-z6,.
49 United States Renal Data System. Annual data report.2000, 2007. http://www.usrds.org/
atlas.htm, http://www.usrds.org/adr_200 0.ht.
50 US Renal Data System. USRDS 2005 Annual Data Report.
51 International Diabetes Federation. Available at http://www.idf.org/fact-sheet-diabetes-and-
eye-disease.
52 longLS, AlelloLP, lerrlslLrd, llelnR. Llubetlcretlnouthy. LlubetesCurezcc,z,(c):zc-
2553.
53 Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American
Llubetes Assoclutlon. Llubetes Cure zcc,z8():6-6z.
54 World Health Organization. Available at: www.who.int/
55 GoAS, ChertowGM, FanD, et al. Chronic kidney disease andthe risks of death, cardiovascular
events, und hosltullzutlon. N Lngl ' Med zcc,():z6-c.
56 Astor BC, Hallan SI, Miller ER 3rd, et al. Glomerular filtration rate, albuminuria, and risk of
curdlovusculur und ullcuuse mortullty ln the US oulutlon. Am' Lldemlol zcc8,6,:zz6-
1234.
57 Foley RN, Murray AM, Li S, et al. Chronic kidney disease and the risk for cardiovascular
disease, renal replacement, and death in the United States Medicare population, 1998 to
. ' AmSoc Nehrol zcc,6:8-.
58 Resnick HE, Foster GL, Bardsley J, et al. Achievement of American Diabetes Association
clinical practice recommendations among U.S. adults with diabetes, 1999 -2002: the National
Eeulth und Nutrltlon Lxumlnutlon Survey. Llubetes Cure zcc6,z():-,.
59 Matthaei S, Stumvoll M, Kellerer M, et al. Pathophysiology and pharmacological treatment
of lnsulln reslstunce. Lndocr Rev zccc,z(6):8-68.
60 Harris M, Zimmet P. Classification of diabetes mellitus and other categories of glucose
intolerance. In Alberti K, Zimmet P, Defronzo R, editors. International Textbook of Diabetes
Mellltus. Second Ldltlon. Chlchester: 'ohn vlley und Sons Ltd, ,. -z.
61 Goldstein B. Understanding Type 2 Diabetes. Medscape Diabetes & Endocrinology, 2006.
Available at: http://www.medscape.org/viewarticle/543740.
62 UKPDS 33. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with
conventional treatment and risk of complications in patients wit h type 2 diabetes. Lancet
8,z:8,-8.
63 Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2
dlubetes. N Lngl ' Med zcc8,():,,-8.
64 Saini SD, Schoenfeld P, Kaulback Kl. Effect of medication dosing frequency on adherence in
chronlc dlseuses. Am' Munug Cure zcc,(6):ezz-e.
65 Haneda M, Morikawa A. Which hypoglycaemic agents to use in type 2 diabetic subjects with
ClL und how? Nehrol Llul 1runslunt zcc,z(z):8-.
66 Statement by an AACE/ACE Consensus Panel on Type 2 Diabetes Mellitus: An Algorithm for
Clycemlc Contro l. Lndocr Pruct zcc,:c-.
67 National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice
Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. AmJ Kidney Dis 2007;49 (suppl
z):S-S,.
68 Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or
glyburlde monotheruy. N Lngl ' Med zcc6,(z):zz,-z.
69 Moen M, Zhan M, Hsu VD. Frequency of hypoglycemia and its significance in chronic kidney
dlseuse. Clln ' AmSocNehrol zcc,(6):z-z,.
70 Zelmanovitz T, Gerchman F, Balthazar AP, et al. Diabetic nephropathy. Diabetol Metab Syndr
2009;21;1(1):10.
71 Nuuck MA. Unruvellng the sclence of lncretln blology. Am' Med zcc,zz(6 Sul):S-Sc.
72 Drucker DJ. Development of glucagon-like peptide-1-based pharmaceuticals as therapeutic
ugents for the treutment of dlubetes.Curr PhurmLes zcc,,:-z.
73 Farilla L, Hui H, Bertolotto C, et al. Glucagon-like peptide-1 promotes islet cell growth and
lnhlblts uotosls ln 2ucker dlubetlc ruts. Lndocrlnology zccz,():,-c8.
74 Drucker DJ. Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of
tye z dlubetes. Lxert Cln lnvest Lrugs zcc,z():8,-cc.
75 Ahren 8. Cut etldes und tye z dlubetes mellltus treutment. CurrLlub Re zcc,:6-,z.
76 Nauck M, Stockmann F, Ebert R, et al. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin
deendent) dlubetes. Llubetologlu 86,z:6-z.
77 Kjems LL, Holst JJ, Volund A, et al: The influence of GLP-1 on glucose-stimulated insulin
secretion: effects on beta-cell sensitivity in type 2 and nondiabetic subjects. Diabetes
zcc,z:8c-86.
78 Vilsboll T, Krarup T, Madsbad S, et al. Defective amplification of the late phase insulin
resonse to glucose by ClP ln obese tye ll dlubetlc utlents. Llubetologlu zccz,:- .
79 Knop FK, Vilsboll T, Madsbad S, et al. Lack of suppression of glucagon during OGTT but not
during isoglycemic IVGTT in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2006;55(Suppl.
1):Abstract.
80 Pratley R. Inhibition of DPP-4: a new therapeutic approach for the treatment of type 2
dlubetes. Curr Med Res Cln zcc,,z:-.
Bibliografa

Trayenta Duo PDF

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Trayenta Duo PDF

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

3 2

Informacin para Prescribir Abreviada

DUO es un medicamento que se indica como

DUO se indica para administrarlo combinado

DUO no se debe administrar a los pacientes

DUO junto con insulina.

DUO ni con cada uno de sus componentes en

DUO durante el embarazo.

DUO, sino con insulina para mantener el nivel

DUO, an cuando no se hayan

DUO, s se han hecho con

DUO se debe interrumpir

DUO. La nica interaccin entre linagliptina

DUO junto con las

DUO debe aportar 2,5 mg de

DUO se debe comenzar

DUO debe aportar 2,5 mg de

DUO junto con una sulfonilurea,

DUO se comercializa con diferentes

DUO est contraindicado para los pacientes

DUO est contraindicado para los pacientes

DUO no est recomendado para menores de

) es el nico inhibidor oral de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) con

Duo) est indicada

Duo) con base en la efectividad y la

SAC: Serie para anlisis completo (proyeccin de la ltima observacin)

Serie de pruebas de tolerancia a los alimentos (casos observados)

Placebo Linagliptina Linagliptiva corregida con placebo

You might also like