You are on page 1of 136

Farmacologa general

UNIVERSITAT de BARCELONA
CAMPUS de BELLVITGE

APUNTES DEL SEMESTRE - 3 de MEDICINA

Cristbal Muoz Prez


TEMARIO

1. Introduccin a la farmacologa 2. Interaccin frmaco-receptor

(1) (8)

17. Frmacos antiasmticos 18. Frmacos glucocorticoides 19. Frmacos hipolipemiantes 20. Frmacos hipoglucemiantes 21. Frmacos del metabolismo seo 22. Farmacologa de la secrecin gstrica 23. Farmacologa de nuseas y vmitos 24. Quimioterapia antiinfecciosa 25. Antibiticos -lactmicos 26. Macrlidos, lincosamidas y tetraciclinas 27. Quinolonas, sulfamidas y fenicoles 28. Antibiticos de espectro reducido 29. Antimicticos y antimicobacterianos 30. Frmacos antivirales 31. Farmacologa antineoplsica 32. Inmunosupresores e inmunoestimulantes

(74) (78) (82) (86) (91) (95) (98) (100) (102) (106) (108) (110) (112) (116) (118) (121)

3. F. in uyentes en el ef. de los frmacos (12) 4. Ef. colaterales de los frmacos 5. Clculo de dosis de frmacos 6. Farm. de la in amacin y el dolor 7. Farmacologa del SNA 8. Frmacos hipnosedantes 9. Antidepresivos y antipsicticos 10. Farm. para enf. neurodegenerativas 11. Frmacos antestsicos 12. Frmacos inotropos 13. Frmacos antiarrtmicos 14. Frmacos vasodilatadores 15. Frmacos diurticos 16. Frmacos mod. de la hemostasia
(15) (19) (23) (31) (39) (43) (47) (51) (55) (59) (62) (66) (70)

SEMINARIOS

S1. Mediadores celulares (histamina) S2. Abstinencia

(124) (127)

S3. Hipertensin e insu ciencia cardaca S4. Seleccin de antimicrobianos (criterios)

(131) (134)

FARMACOLOGA GENERAL

1. INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA Deniciones bsicas

La farmacologa es la rama de las ciencias biomdicas que estudia las propiedades de frmacos o medicamentos y sus acciones sobre el organismo. Dentro de la farmacologa podemos distinguir diferentes reas, tales como la farmacogentica, la epifarmocologa, la farmacoeconmica y nalmente la farmacologa clnica. sta ltima es la que ms nos va a interesar, debido a que estudia el efecto de los frmacos en los humanos. Hemos hecho referencia a los frmacos pero, qu son? Un frmaco es una sustancia cuya estructura qumica es conocida, que no es ni un nutriente ni un ingrediente esencial de la dieta, y que cuando se administra en un organismo vivo produce un efecto biolgico. Nosotros hablaremos de frmacos y de medicamentos de manera indistinta, aunque hay una diferencia conceptual. Por medicamento entendemos la sustancia o combinacin de sustancias (mltiples frmacos) con unas propiedades de tratamiento, prevencin, establecimiento de diagnstico o modicacin de la siologa en seres humanos.
Denominacin y presentacin de frmacos

Un frmaco, como ente qumico que es, puede ser denominado por su frmula qumica. Ahora bien, eso sera bastante complicado debido a que muchas de estas frmulas son abismalmente grandes. Para salvar este obstculo se opta por hablar de principios activos, aunque en ocasiones se recurre al nombre comercial (p. activo = acido acetilsaliclico; marca comercial = Aspirina ). Para evitar confusiones, el principio activo es nombrado de la misma manera internacionalmente (Eng: INN = international nonpropietary name; esp: DOE = denominacin ocial espaola). A pesar de que en ingls se hable de drugs, en castellano no es correcto hablar de drogas para referirnos a los frmacos. Cuando se hace referencia a una droga nos referimos a las recreacionales (p. ej., herona). La especialidad farmacutica consiste en la disposicin en la que se adaptan los principios activos y los excipientes para constituir un medicamento. La forma farmacutica es la disposicin externa variable e idnea para cada caso particular que hace posible, fcil y ecaz la administracin del medicamento al paciente (p. ej., tabletas por va oral). Antao (an se usan pero es infrecuente) estaban las frmulas magistrales. A diferencia de las formas farmacuticas convencionales, las frmulas magistrales no estn estandarizadas, sino que van destinadas a un paciente en concreto. Estas frmulas son preparadas por el farmacutico a partir de una prescripcin facultativa que detalla los principios activos que debe contener. Los medicamentos genricos son aquellos con la misma composicin cualitativa y cuantitativa en principios activos, as como la misma forma farmacutica, respecto al medi1

camento de referencia. Adems, se ha demostrado su bioequivalencia (a travs de un estudio). Podemos reconocer estos medicamentos porque en el envase aparecen las siglas E.F.G. (especialidad farmacutica genrica). Los medicamentos genricos suelen ser ms econmicos 1.
Efectos de los frmacos

El efecto que provoca un frmaco en un organismo puede ser establecido a distintos niveles. Por ejemplo, el cido acetilsaliclico provoca, a nivel bioqumico la inhibicin de la ciclooxigenasa, a nivel siolgico una menor estimulacin de las terminaciones sensitivas (analgesia), y a nivel clnico una disminucin del dolor en la cefalea. Tambin pueden aparecer efectos no deseados (p. ej., toxicidad gastrointestinal). La farmacocintica (Fc) es el conjunto de procesos a los que el organismo somete un frmaco cuando lo administramos (absorcin, distribucin). La farmacodinamia (Fd) es el conjunto de efectos que produce el frmaco sobre el organismo. Un frmaco pasa por cuatro etapas: (1) absorcin; (2) distribucin; (3) metabolismo; y (4) excrecin. Respecto a la etapa de distribucin, comentar que los frmacos pueden viajar por el torrente sanguneo en una forma libre (capaz de pasar despus a los tejidos) o unidos a protenas plasmticas (no puede pasar a los tejidos). Un frmaco tiene diferentes mtodos para atravesar la membrana plasmtica y as entrar en la clula: (a) difusin libre (liposolubles); (b) difusin facilitada (hidrosoluble a favor de gradiente); (c) transporte activo (hidrosoluble en contra de gradiente); (d) pinocitosis (grandes molculas). En ningn caso las acuaporinas son utilizadas. Si tras administrar un medicamento extraemos sangre a diferentes tiempos podramos hacer una curva de concentracin plasmtica/tiempo. En esta curva veramos en primer lugar un incremento progresivo de la concentracin (absorcin) hasta un mximo, la concentracin mxima o Cmx. A partir de este pico, la concentracin va disminuyendo (fenmenos de distribucin y eliminacin). El tiempo mximo (Tmx) es el tiempo en el que se alcanza la Cmx (nos indica la rapidez de inicio de accin de un medicamento). El rea que queda bajo la curva (ABC; Eng: AUC) nos indica la cantidad de frmaco a lo largo del tiempo. Curva de concentracin plasmtica/tiempo. Existen tres grandes vas de administracin de los frmacos: enteral (oral, sublingual, rectal), piel/mucosas y parenteral (que puede ser intravenosa, intramuscular, sucutnea e intratecal).
1

A los 20 aos, el laboratorio que ha patentado una sustancia pierde la patente (y otros laboratorios pueden comercializar dicha sustancia). 2

Condicionantes del ujo a travs de membranas

Como ya sabemos, las sustancias liposolubles son las que pueden pasar con una mayor facilidad a travs de la membrana. Ahora bien, existen otros factores, fsicos y qumicos, que tambin intervienen. En primer lugar, el ujo de una sustancia a travs de la membrana es directamente proporcional a la diferencia de concentracin de dicha sustancia en ambos medios, el rea de membrana disponible para el intercambio y la permeabilidad de la membrana a esa sustancia. Adems, este ujo es inversamente proporcional al grosor de la membrana.

Flujo =

(C2 C1 ) A P
Grosormembrana

Factores que intervienen en el ujo. (C) Concentracin; (A) rea de la membrana disponible para el intercambio; (P) permeabilidad de la membrana a la sustancia.

Hemos de tener presente que muchos frmacos pueden estar en una forma ionizada [A-] (con carga, con ms dicultades para atravesar la membrana) y una forma no ionizada [HA] (sin carga, pasa con mayor facilidad). Como vemos en la ecuacin de Henderson-Hasselbalch, el pH de la solucin y el pKa de la sustancia son los dos factores que afectan a la concentracin de la forma ionizada y no ionizada.

[ HA ] pK a = pH + log A

AH A + H + BH + B + H +

Ecuacin de Henderson-Hasselbalch y reacciones de disociacin de un cido (AH) y una base dbiles (BH). Todo esto funciona con cidos y bases dbiles. Imaginemos un cido en un medio excesivamente alcalino (bajo en protones): la reaccin de disociacin del cido dbil estar desplazada hacia la formacin de la forma ionizada, por lo que se diculta el transporte de dicha sustancia.

Cuando un cido o base dbiles no pueden atravesar la membrana con facilidad porque estn en su forma ionizada debido al pH del medio hablamos de atrapamiento inico.
Absorcin de los frmacos

Existen diferentes factores que pueden modicar la velocidad de absorcin de un frmaco, tales como la formulacin galnica, la medida de la partcula, la patologa que pueda tener esa persona, e incluso interacciones con otros frmacos o alimentos. Si tomamos un frmaco por va oral, se dar el denominado metabolismo de primer paso, que no es mas que las reacciones que sufre el frmaco al llegar al hgado (venas mesentricas vena porta hgado). Esto hace que, en el caso de los frmacos administrados por va oral, absorcin y concentracin plasmtica no sean sinnimos. Hay frmacos que no podemos administrar por va oral (p. ej., lidocana), porque sufren un metabolismo de primer paso muy elevado. Necesitaramos dosis demasiado elevadas, mucho ms de las que se usan cuando los frmacos se administran por va intravenosa. La biodisponibilidad (B) de un frmaco es el cociente entre la concentracin sistmica y la dosis administrada. Se expresa en
3

forma de porcentaje debido a que es tambin el cociente del rea bajo la curva (AUC) de concentracin plasmtica/tiempo del frmaco administrado por va oral (u otra), y la AUC de la curva del frmaco cuando es administrado por va intravenosa.

B=
B=

Qsistmica dosis

(%)

AUCoral / subc / im AUC IV

Biodisponibilidad de un frmaco. Aprovechamos para hacer notar como un frmaco administrado por va intravenosa tiene una curva de concentracin plasmtica/tiempo muy distinta a las vistas hasta ahora (no hay una etapa inicial de absorcin).

Fase de distribucin, metabolizacin y eliminacin

La distribucin de un frmaco por todo el cuerpo depende de si ste est unido o no a protenas plasmticas2, del espacio de distribucin, del volumen de distribucin (VD) y de las barreras a la distribucin. Podemos dividir nuestro cuerpo en diferentes compartimentos a los cuales pueden acceder los frmacos. Los ms importantes son: (a) plasma (5% del peso corporal); (b) lquido intersticial (35%), (c) lquido transcelular3 (2%); y (d) grasa (20%). Entendemos por volumen de distribucin (aparente) el volumen de lquido necesario para contener la cantidad total de frmaco (Q) en el organismo a la misma concentracin que en el plasma (Cp)

VD =

Q Cp

VD ( oral ) =

QB Cp

Volumen de distribucin. En el caso de los frmacos que tienen un metabolismo de primer paso, se debe aplicar un factor de correccin a la dosis (Q), la biodisponibilidad (B). El volumen de distrubucin se suele expresar en unidades de volumen (L) o volumen/masa (L/Kg).

Un volumen de distribucin aparente muy elevado nos indica que el frmaco se distribuir muchsimo. Por lo que respecta a la metabolizacin de los frmacos, la biotransformacin se da esencialmente en el hgado (si es necesaria). La biotransformacin no deja de ser una etapa de
2

Hay frmacos que se unen mucho a las protenas plasmticas, como por ejemplo la warfarina. La principal protena a la que se unen es la seroalbmina.
3

Entindase pleura, LCR, peritoneo. 4

la excrecin, puesto que para poder eliminar una sustancia, sta debe ser hidrosoluble. Los enzimas que se encargan de realizar esta biotransformacin tienen una cintica de tipo Michaelis-Menten. En otras palabras, si observamos la curva eliminacin del frmaco/concentracin del frmaco, veremos como en un inicio la curva es hiperblica y despus se llega a una asntota horizontal (Vmx). Generalmente nos movemos en la primera parte de la curva: la velocidad de eliminacin est directamente relacionada con la concentracin del frmaco. Si la curva concentracin plasmtica/tiempo se transforma en una recta logartimica nos sale el concepto de semivida de eliminacin (t1/2e), que no es ms que el tiempo en que se tarda en hacer que la concentracin del frmaco disminuya en un 50%.

Semivida de elimacin. La semivida de eliminacin se dene como el tiempo que debe pasar para que la concentracin del frmaco disminuya hasta la mitad.

Reacciones hepticas El frmaco, al entrar en el hgado, pasa por dos tipos de reacciones: - Reacciones de fase I. Principalmente destacan las reacciones de oxidacin (aunque tambin hay reducciones, hidrlisis, hidrataciones). Estas reacciones tienen como objetivo hacer que el frmaco liposoluble sea ms hidrosoluble. Es posible que el metabolito generado sea txico. - Reacciones de fase II. Las reacciones de fase II consisten esencialmente en conjugar el metabolito producto de la fase I con otra molcula (p. ej., glucoronidizacin). Esto tiene como objetivo hacer ms hidrosoluble al metabolito y neutralizar su toxicidad (si la tuviera). El producto de las reacciones de fase II ya se puede excretar. Las reacciones de oxidacin de la fase I se pueden realizar gracias al sistema CYP, que est constituido por citocromos P450 (CYP). Estos citocromos son hemoprotenas (contienen hierro) con capacidad oxidativa (se va regenerando). Existen diferentes CYP, cada uno de ellos denominado por un nmero inicial (familia), una letra (subfamilia) y un nmero nal (isoenzi5

ma). A destacar: CYP 3A4, CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2E1 y CYP 1A2. Las reacciones de conjungacin de la fase II estn catalizadas por enzimas como la UDP-glucoronil transferasa.

Esquema de las dos fases del metabolismo farmacolgico. Aqu se pone como ejemplo la aspirina (cido acetilsaliclico), que en primer lugar se transforma a cido saliclico y despus a glucornido.

En el siguiente cuadro resumen pueden verse los diferentes resultados posibles de la biotransformacin:
Frmaco no excretable metabolito excretable Frmaco activo metabolito inactivo Frmaco activo metabolito activo Frmaco activo metabolito txico Profrmaco inactivo frmaco activo

En cuanto a la excrecin, que puede venir precedida o no de una biotransformacin 4, comentar que sta se hace esencialmente a travs del rin. En la excrecin es importante tener presente el concepto de aclaramiento (Eng: clearance), ya discutido en siologa renal: es el volumen de plasma depurado de una sustancia por unidad de tiempo. Es un concepto que est relacionado con la concentracin plasmtica del frmaco5.

Aclaramiento frmaco =

M +E [ frmaco] plasma

Aclaramiento (C) de un frmaco. (M) Metabolismo; (E) excrecin. El aclaramiento se expresa en volumen/ tiempo. La semivida de eliminacin es inversamente proporcional al aclaramiento.

En la excrecin renal, la mayor parte de frmaco plasmtico no pasa al espacio de Bowmann a partir de la arteriola aferente, si no que hay una excrecin activa a nivel de los tbulos renales a partir de los vasos que los rodean.
4 5

Hay frmacos que pueden excretarse de manera inalterada. Asumiendo que la concentracin del frmaco en el organismo es la misma que la plasmtica. 6

Finalmente, algunos conceptos adicionales. La concentracin mnima ezaz (CME) es la concentracin mnima de frmaco a partir de la cual hay efectos biolgicos (siempre que haya una correlacin entre concentracin y efecto, que no siempre la hay). La concentracin mnima txica (CMT) es la concentracin a partir de la cual empiezan a aparecer efectos no deseados. La diferencia entre CMT y CME nos indica el margen que tenemos, el ndice teraputico. Para acabar, el tiempo ecaz (TE) es el tiempo que se tarda en que la concentracin plasmtica del frmaco quede por debajo de la CME.

2. INTERACCIN FRMACO-RECEPTOR Introduccin

Para poder ejercer su efecto biolgico, el frmaco debe interactuar con una protena, generalmente ubicada en la membrana, denominada receptor. Los receptores, debido a que son blancos de los frmacos, tambin pueden denominarse dianas farmacolgicas. Al producirse la interaccin entre frmaco (o ligando) y receptor podr haber una respuesta o no intracelular. A continuacin vamos a comentar algunos aspectos importantes de esta interaccin: - Fijacin. El frmaco, sea agonista o antagonista (ya se ver ms adelante), debe unirse a un punto concreto del receptor. Las fuerzas de unin que se establecen son de carcter dbil, por lo que la unin es reversible. Antao se consideraba que la jacin era un proceso similar al de abrir una puerta: introducir la llave en una cerradura; ahora se cree en el modelo de ajuste inducido (el ligando provoca un cambio conformacional en el receptor para unirse al mismo). - Especicidad. Los frmacos se unen a un receptor en concreto e incluso a un subtipo. - Selectividad. Es importante que los frmacos sean muy selectivos; es decir, que afecten a puntos concretos del cuerpo (a un rgano; un anticido sera un ejemplo de un frmaco selectivo). - Anidad. Es la tendencia que tiene el frmaco a jarse en el receptor. - Ecacia. Es la tendencia de un frmaco a, una vez jado al receptor, activarlo. Hemos de tener presente que unirse a un receptor no implica activarlo. Los frmacos agonistas son aquellos que al unirse al receptor lo activan (con mayor o menor ecacia). Los frmacos antagonistas no provocan ningn tipo de respuesta al unirse a su receptor.

Frmacos agonistas y antagonistas. Tanto el frmaco agonista (A) como el antagonista (B) ven determinada su capacidad para unirse al receptor (R) por la anidad. nicamente en el caso del fmaco A, la interaccin con el receptor (AR) provocar una respuesta (ms o menos ecaz).

Tipos de receptores

Existen cinco tipos distintos de receptores: (a) canales inicos transmembrana; (b) receptores transmembrana (que pueden estar ligados a protenas G o tener un dominio enzimtico cito8

slico); (c) intracelulares; (d) enzimas extracelulares; y (e) receptores de adhesin en la supercie celular. A continuacin vamos a decir algunas generalidades sobre cada uno de ellos. (a) Canales inicos transmembrana. El ligando se puede unir a stos a travs del dominio extracelular, transmembrana o intracelular. Un canal inico puede ser abierto por tres tipos de estmulos: (1) voltaje (p. ej., canales de Na+ voltaje-dependientes de los ndulos de Ranvier); (2) ligando (p. ej., acetilcolina); y (3) segundo mensajero (p. ej., cAMP). (b) Receptores transmembrana ligados a protenas G. La gran mayora de neurotransmisores (NTs) se pueden unir a estos receptores. La protena G suele afectar a otra protena que desencadena la formacin de segundos mensajeros (p. ej., PLC diacilglicerol e IP3). El segundo mensajero da lugar a un fenmeno de amplicacin. (c) Receptores transmembrana unidos a enzimas citoslicos. El clsico es el receptor transmembrana con actividad tirosina cinasa. Estos receptores tienen un papel relevante en la respuesta a hormonas y en el crecimiento, diferenciacin y activacin celular. Estn relacionados con patologas como la diabetes, cncer (leucemia mieloide crnica) e inmunidad. (d) Receptores intracelulares. Como los que estn a nivel del citoplasma y ncleo (receptores de hormonas esteroideas). (e) Enzimas extracelulares. Uno de los ms tpicos es la enzima conversora de la angiotensina (ECA) esencial para el correcto funcionamiento del sistema renina-angiotensinaaldosterona (SRAA). Recordemos que la ECA transforma la angiotensina I en II. (f) Receptores de adhesin de supercie celular. En clase se coment que un frmaco para evitar la esclerosis mltiple era uno que se una a las molculas de adhesin que facilitan la extravasacin de leucocitos (evitndolo). Se debe tener presente que la unin continua entre frmaco y receptor puede provocar una sobreestimulacin. Para evitarlo se dan fenmenos de desensibilizacin (disminucin de la capacidad de un receptor para responer a la estimulacin por parte de un frmaco), inactivacin (prdida de la capacidad para responder), refractariedad (tras activarse, periodo en el que el receptor no se volver a activar aunque llegue un nuevo ligando; tpico de los canales inicos voltaje dependientes) y regulacin por disminucin (Eng: down regulation; internalizacin o degradacin del receptor tras una estimulacin repetitiva y permanente).
Farmacodinamia

Como ya hemos comentado antes, la farmacodinamia es el conjunto de efectos que produce el frmaco sobre el organismo. Para conocer estos efectos en primer lugar tendremos que ver qu cantidad de frmaco est unida a los receptores (lo cual depende de la anidad del frmaco) y en segundo lugar tendremos que averiguar qu respuesta provoca tener un determinado nmero de receptores ocupados. La constante de disociacin de un frmaco (Kd) es la concentracin del frmaco en que el 50% de los receptores estn ocupados. Conforme menor sea esta constante mayor ser la anidad. La concentracin ecaz 50 (EC50) nos indica la concentracin del frmaco en el que
9

observamos un 50% de la respuesta mxima. Conforme menor sea esta concentracin mayor ser la potencia. Atencin, la ecacia es la respuesta mxima que puede producir un frmaco (100%). Es posible que dos frmacos tengan distinta potencia pero la misma ecacia. En farmacologa, potencia no es efecto, es la ecacia la que se reere al efecto.

Grcas receptores unidos/ligando (izquierda) y efecto/ligando (derecha). En las grcas de la izquierda vemos como el frmaco A tiene una mayor anidad que el frmaco B (comparamos las constantes de disociacin). En las grcas de la derecha se observa como el frmaco A tiene una mayor potencia que el B, aunque ambos son igual de ecientes (alcanzan la misma potencia mxima).

Hasta ahora hemos visto como los frmacos pueden ser agonistas o antagonistas. Ahora bien, en el caso de los agonistas, la capacidad para activar el receptor no es un fenmeno de todo o nada, sino que en realidad es una propiedad graduada. Los agonistas totales son los que son capaces de producir una respuesta mxima, mientras que los agonistas parciales son los que logran una respuesta submxima (menor ecacia). En cuanto al antagonismo, comentar que existe en dos clases: competitivo y no competitivo. El frmaco antagonista competitivo es aquel que compite con otra molcula para unirse a un punto concreto del receptor. El frmaco antagonista no competitivo, en cambio, se une a otro punto del receptor y le produce un cambio conformacional que evita que otra molcula se pueda unir al mismo. Hemos de tener presente tambin que los frmacos antagonistas no competitivos son irreversibles, mientras que los competitivos son reversibles. Si se aade un antagonista competitivo a un agonista, la potencia se ve resentida pero la ecacia es la misma. Ahora bien, si aadimos un antagonista no competitivo a un agonista, la potencia queda igual pero la ecacia se ve resentida.
10

Los antagonistas no tienen que unirse directamente al receptor para ejercer su funcin bloqueadora. Existen otras clases de antagonistas: (a) antagonista qumico (p. ej., la protamina bloquea a la heparina); (b) antagonista siolgico (p. ej., propanolol -un -bloqueante- para tratar los efectos siolgicos del hipertiroidismo); (c) antagonistas farmacocinticos (induccin del metabolismo).

11

3. FACTORES INFLUYENTES EN EL EFECTO DE LOS FRMACOS Introduccin

El efecto que tiene un frmaco en el organismo depende de diferentes factores que pueden ser agrupados en tres categoras: aspectos del fmarco, del paciente y del ambiente. A continuacin hablaremos de los aspectos relacionados con el paciente (individualidades): estamos hablando de factores siolgicos, patolgicos, genticos e incluso psicolgicos (no se dijo nada acerca del cuarto factor).
Factores siolgicos

Existen dos grandes factores siolgicos que inuyen en el efecto de los frmacos: (a) sexo y (b) edad. Cuando hablamos de sexo nos referimos al gnero (XX/XY), as como tambin si se est en un estado de embarazo o lactancia. Cuando se habla de edad nos referimos a si el paciente a tratar es un nio, un adulto o bien un anciano. (a) Sexo. En cuanto a diferencias farmacocinticas, comentar que los hombres tienen un mayor volumen de distribucin, y eso es importante desde el punto de vista teraputico si utilizamos frmacos con un margen teraputico estrecho. En cuanto a diferencias farmacodinmicas, hemos de tener presente que la siologa del hombre y de la mujer son ligeramente distintas; por ejemplo, el intrvalo QT de una mujer es ms largo que el de un hombre (450 ms vs 430 ms), por lo que en este caso tendramos que tener cuidado con aquellos frmacos que tienden a alargar el QT (riesgo de arritmia). (1) Embarazo. En el embarazo tenemos que considerar la farmacocintica del frmaco y el efecto del medicamento en el embrin/feto. La Fc puede quedar afectada a distintos niveles por las alteraciones siolgicas que se dan en el embarazo: puede quedar afectada la distribucin (agua corporal = VD; prot. plasmticas = fraccin libre del medicamento); el metabolismo ( metabolismo heptico 6); o la
eliminacin (VFG7). Un frmaco puede llegar a afectar al embrin/feto si ste

puede atravesar la barrera placentaria8. Adems, debemos tener presente que las cls. trofoblsticas tienen capacidad de biotransformacin, puediendo llegar a activar frmacos o producir txicos. Los frmacos con capacidad para generar malformaciones se denominan teratgenos. (2) Lactancia. Existe un equilibrio entre la concentracin del frmaco en el plasma y en la leche. Los factores que inuyen en el paso de sustancias a la leche son los mismos que antes (vase pie de pgina 8). En funcin a su capacidad de paso a la

Cuidado con la produccin de txicos en frmacos con un bajo margen teraputico. = velocidad de ltracin glomerular. Si se incrementa hay que ajustar mejor la dosis.

7 VFG 8

sta se va haciendo ms na (y por tanto ms permeable) a medida que va avanzando el embarazo. El paso de sustancias a travs de ella depende del tamao de la molcula, la carga, su liposolubilidad, unin a protenas plasmticas, etc (vamos, los factores vistos hasta ahora). Molculas como la heparina y la insulina no pueden atravesar la barrera. 12

leche, los frmacos pueden ser compatibles con la lactancia (p. ej., insulina, heparina, paracetamol), incompatibles con la lactancia (p. ej., amiodarona), o que deben ser usados con precaucin durante la lactancia.
Clasicacin de los frmacos en funcin al riesgo teratognico (FDA) A Sin riesgo B/C No se tienen sucientes pruebas(1) para saber si es teratognico. Ahora bien, los benecios superan a los riesgos. D Se sabe que son teratognicos pero los benecios superan a los riesgos (p. ej., antiepilpticos; pensemos que la epilepsia en s es teratognica). X Bajo ningn concepto deben darse. El momento ms delicado para dar frmacos es de la 2 a la 12 semana, puesto que es el momento en el que se desarrollan todos los rganos (a partir de la 12 hay crecimiento). Las dos primeras semanas (etapa de implantacin) son de todo o nada: un teratgeno provoca o la muerte o absolutamente nada. (1) No se pueden hacer extrapolaciones de animales a humanos.

(b) Edad. La edad es el segundo factor siolgico a tener en cuenta en lo que a efectos

de los frmacos se reere. En primer lugar, a medida que vamos creciendo se van produciendo cambios (farmacocinticos). Adems, hacerse mayor tambin est relacionado con patologa. - Modicaciones farmacocinticas. El agua corporal va disminuyendo y la grasa corporal se incrementa, condicionando el VD. El metabolismo de un nio no es el mismo que el de un adulto o un anciano9. Las anfetaminas, por ejemplo, no tienen el mismo efecto en un nio que en un adulto (de hecho, en los nios se dan para tratar el TDAH). La capacidad de eliminacin tambin va variando con la edad. - Patologa. La edad est tambin relacionada con patologa, concretamente heptica y renal (las dos que nos interesan). - Insuciencia renal. Se producen alteraciones farmacocinticas a distintos niveles. La distribucin se ve alterada (VD por acumulacin de lquidos; unin albmina = f. libre). El metabolismo tambin, puesto que el rin tambin tiene una cierta actividad metablica ( actividad citocromo P450 renal, relacionado con la vit. D y la insulina). Finalmente, la eliminacin es la que se ve ms severamente afectada (VFG). Una VFG inferior a 60 mL/ min es peligrosa; consideramos que es crtica (terminal) por debajo de 10 mL/min 10. El ajuste de dosis se puede realizar reducindola, incrementando el intrvalo o combinando las dos tcnicas. - Insuciencia heptica. Se da por una alteracin en la circulacin portal o por daos en los hepatocitos. Se producen alteraciones farmacocinticas a distintos niveles. La absorcin se ve alterada (biodisponibilidad porque disminuye el metabolismo de primer paso). La distribucin tambin se ve modicada debido a que disminuyen las protenas plasmticas y la grasa
9

Eso implica que para ajustar la dosis a un nio en ocasiones no podemos basarnos en una medida de mg/kg. Podemos conocer la VFG a partir del sexo, la edad y la creatinina. 13

10

corporal, y se incrementa el agua corporal (ascitis). Como es obvio, el metabolismo tambin se ve modicado debido a que el hgado es el buque insignia de la biotransformacin. Finalmente, la eliminacin se ve resentida por una disminucin de la excrecin biliar (colestasis) o por la insuciencia renal que suele acompaar a la heptica (cirrosis).
Factores genticos

La farmacogentica estudia las causas genticas relacionadas con las diferencias individuales en la respuesta a los frmacos. Cada vez se tiende ms a una mayor individualizacin del tratamiento farmacolgico. Un polimorsmo gentico es una variacin de la secuencia habitual del DNA de un gen que se observa al menos en el 1% de la poblacin. Si no se llega a ese porcentaje, entonces hablamos de mutacin. Los polimorsmos pueden ser: (a) polimorsmos farmacocinticos (quedan afectados los transportadores de los frmacos o el metabolismo del mismo) o (b) polimorsmos farmacodinmicos (quedan afectados receptores u otras dianas farmacolgicas). En cuanto a los primeros -los farmacocinticos- comentar que en algunos enzimas de las reacciones de fase I (CYP) encontramos polimorsmos genticos (2D6, 2C9 y 2C19); mientras que todos los enzimas de las reacciones de fase II tienen polimorsmos. En cuanto a los segundos -los farmacodinmicos-, podemos hablar de polimorsmos que afectan a receptores siolgicos, enzimas, receptores o protenas tumorales 11, o incluso al sistema inmunolgico (HLA) 12.

11

Determinados tipos de cncer de mama se caracterizan porque sus clulas tumorales sobreexpresan el enzima tirosincinasa erB2, que puede ser blanco de frmacos.
12

El antirretroviral abacavir se asocia con reacciones de hipersensibilidad debido a un polimorsmo del HLA. 14

4. EFECTOS COLATERALES DE LOS FRMACOS Introduccin

Cuando recetamos un frmaco, lo hacemos porque ste tiene un efecto sobre el cuerpo que es benecioso, que nos ayuda. Ahora bien, en ocasiones es posible que aparezcan efectos no deseados, ya sea por el propio frmaco o por interaccin de ste con otros elementos. A continuacin se hablar de las reacciones adversas a los medicamentos (RAM), efectos indeseados (EI) y efectos adversos (EA) 13.
Denicin de RAM

Segn la OMS, entendemos por una reaccin adversa al medicamento: Cualquier efecto perjudicial no deseado que se presente despus de la administracin de un medicamento con las dosis normalmente empleadas en el hombre para prolaxis, diagnstico o tratamiento de una enfermedad. En el Real Decreto de Farmacovigilancia (1334/2007) se dice que una reaccin adversa a los medicamentos es lo que comenta la denicin de la OMS pero, adems, incluyendo las consecuencias clnicas perjudiciales derivadas de la dependencia, el abuso y el uso incorrecto de los medicamentos (utilizarlo fuera de las condiciones autorizadas o que haya un error). Segn la Unin Europea, la RAM queda denida de una manera muy sencilla: cualquier efecto perjudicial no deseado que se presente despus de la administracin de un medicamento. La farmacovigilancia es una rama de la farmacologa(epidemiologa)14 que tiene como objetivo la identicacin, cuanticacin, evaluacin y prevencin de riesgos asociados con el uso de medicamentos. Se encarga de valorar la relacin benecio-riesgo. Muchas de las reacciones adversas a los medicamentos no son especialmente importantes. Ahora bien, hasta un 4% de los ingresos (al menos en el Hospital de Bellvitge) hospitalarios fueron precisamente por estas reacciones. Podramos preguntarnos qu factores son los que estn asociados con las RAM. Son los siguientes: - Edad. En los extremos de la vida (o bien cuando somos muy pequeos o cuando somos muy mayores) hay alteraciones farmacocinticas y farmacodinmicas que debemos tener presentes al prescribir un medicamento. - Sexo. Hay una mayor incidencia de RAM en mujeres, aunque no tanto por su siologa, sino porque tradicionalmente las mujeres toman ms medicamentos. - Patologa. Determinadas patologas (p. ej., insuciencia renal), pueden interferir en el procesado o efecto de los medicamentos. - Gentica. Ya se vio que hay enzimas encargados de metabolizar frmacos que pueden existir en varias formas (polimorsmos).
13 14

En clase se coment que se utilizaran indistintamente las tres frmulas. La frmacoepidemiologa estudia el uso y efecto de los frmacos en las poblaciones. 15

- Polimedicacin. Es habitual que una persona consuma ms de un medicamento, lo cu-

al implica un cierto riesgo de interacciones.


Clasicacin de las RAM

Podemos clasicar las RAM en funcin al mecanismo de produccin o en funcin al tipo de reaccin que producen. En virtud al primer criterio tenemos: (a) Sobredosis relativa. Supongamos que tenemos una insuciencia renal y que por tanto la eliminacin de un frmaco es insuciente. En ese caso observaramos como las concentraciones plasmticas seran mayores de lo habitual. (b) Efectos colaterales. Son aquellos inherentes al mecanismo de accin. La morna, por ejemplo, acta a nivel del sistema nervioso central (SNC), aunque tambin afecta a la musculatura intestinal (estreimiento). (c) Efecto secundario. Se debe a causa del efecto deseado. Si utilizas un antibitico, es posible que tambin destruyas la ora bacteriana normal intestinal y que por tanto tengas diarrea. (d) Idiosincrasia. Debido a caractersticas personales (base gentica; polimorsmos). (e) Hipersensibilidad alrgica. Existen diferentes tipos de reacciones de hipersensibilidad. En clase se recalc el tipo I, o tambin denominada hipersensibilidad inmediata o analctica (produccin de IgE). (f) Tolerancia y dependencia. Entendemos por tolerancia al hecho de que a medida que se nos va administrando un frmaco (a la misma dosis), progresivamente vemos una disminucin de la intesidad de los efectos. La dependencia sera un poco la denicin contraria: para mantener los mismos efectos necesitamos incrementar progresivamente la dosis (p. ej., opiaceos). El segundo criterio de clasicacin de las RAM habla de dos grandes clases de reacciones (clasicacin de Rawlins y Thompson): (1) Reacciones de tipo A (A = augmented). La reaccin es previsible, depende de la dosis, tiene una baja incidencia, una baja mortalidad y el manejo es muy sencillo (se ajusta la dosis). (2) Reacciones de tipo B (B = bizarre). La reaccin ni es previsible ni depende de la dosis. La incidencia por fortuna es baja y la mortalidad es alta. El manejo de estas reacciones es muy drstico: se debe retirar el frmaco (p. ej., shock analctico por el uso de antibiticos -lactmicos).
Diagnstico de las RAM

El diagnstico de una reaccin adversa a un medicamento es especialmente complicado. En primer lugar porque no hay ningn signo que sea especco de un medicamento. Adems, es posible que la reaccin adversa se parezca a la enfermedad (lo cual nos puede confundir) o que directamente no tenga ninguna relacin con la actividad farmacolgica. El periodo de in16

duccin de RAM pede ser muy largo, y la polimedicacin y la posible automedicacin tambin complican el diagnstico. Recordemos que no hay pruebas diagnsticas para las RAM. Lo que podemos hacer para diagnosticar es, en primer lugar, comprobar que existe una secuencia temporal (doy el frmaco aparece la reaccin adversa). Despus el mecanismo por el cual se produce supuestamente la RAM debe ser plausible. A continuacin podemos observar la evolucin al retirarse el frmaco y al readministrarlo. Ante todo se deben excluir otras causas (si aparece ebre, lo primero que tenemos que descartar es un proceso infeccioso). Es importante hacer una anamnesis farmacolgica exhaustiva para poder incluir los frmacos en el diagnstico diferencial.
Interaccin farmacolgica

Por interaccin farmacolgica entendemos la modicacin del efecto farmacolgico, ya sea en el plano cualitativo o cuantitativo, de un medicamento por la accin de otro medicamento. Siempre habr un frmaco A u objeto/sustrato y un frmaco B o precipitante/desencadenante. El frmaco precipitante acta sobre el sustrato. Tambin es posible que los dos frmacos acten conjuntamente sobre el sistema o receptor diana. Una interaccin farmacolgica puede resolverse con (a) efectos indeseados; (b) fracasos teraputicos; e incluso (c) efectos terapeticos (benecioso). Existen tres grandes clases de interacciones farmacolgicas: - Interacciones farmacuticas. Se trata de interacciones que se dan ex vivo (no en el organismo). P. ej., tenemos dos medicamentos en un suero y uno hace precipitar al otro. No las trataremos. - Interacciones farmacocinticas y farmacodinmicas. Se dan in vivo.
Interacciones farmacocinticas En la absorcin Que se formen productos insolubles (p. ej., combinacin de un anticido -rico en Al3+, con warfarina. Que se altere la velocidad de trnsito intestinal (los opiaceos enlentecen). Que se destruya la ora bacteriana (p. ej., antibiticos). La ora puede biotransformar frmacos, por lo que la destruccin de la ora puede incrementar la biodisponibilidad de un frmaco. En la distribucin Una alteracin en la cantidad de protenas plasmticas hace que pueda haber una mayor forma libre del frmaco. En el metabolismo Las interacciones a nivel de enzimas son bastante frecuentes. Recordemos que las reacciones de fase I estn catalizadas por monooxigenasas (citocromo P450), blanco de interacciones. La interaccin puede darse en un sentido negativo (inhibicin enzimtica)(1) o positivo (induccin enzimtica)(2). En la eliminacin Que se altere la ltracin glomerular (p. ej., aminoglucsidos con digoxina; frmacos nefrotxicos). Que haya una competicin por los transportadores (secrecin tubular). Que haya una alteracin en la reabsorcin por cambios en el pH urinario. (1) La inhibicin del metabolismo es el mecanismo ms frecuente de interaccin farmacocintica clnicamente relevante. Aparece rpidamente (2-3 das), disminuyendo el metabolismo del frmaco objeto. Se incrementan las concentraciones plasmticas y la t1/2 del frmaco objeto. El efecto biolgico tambin se incrementa, pudiendo haber incluso toxicidad. (2) La induccin del metabolismo es menos frecuente y tiene una aparicin gradual. Se incrementa el metabolismo del frmaco objeto, disminuyen las concentraciones plasmticas y la t1/2 as como tambin el efecto biolgico (posible fracaso teraputico). 17

En el cuadro (pg. anterior) se observan las interacciones farmacocinticas. Las farmacodinmicas, en cambio, son ms frecuentes. Existen tres grandes clases de interacciones farmacodinmicas: (a) aditivas: el efecto total es la suma de los efectos de los dos frmacos; (b) sinrgicas: el efecto total es superior a la suma de efectos; (c) antagnicas: el efecto total es la resta de los efectos de los dos frmacos. Las interacciones pueden darse a nivel de receptores (p. ej., los opiaceos y la naloxona son antagnicos) o en el mismo sistema siolgico (p. ej., combinacin de diurticos e inhibidores de la ECA para tratar la tensin arterial). Es posible tambin observar interacciones entre frmacos y el caf, el tabaco, el alcohol y los alimentos (p. ej., el pomelo es un inductor metablico).

18

5. CLCULO DE DOSIS DE FRMACOS Un problema para empezar...

Imaginemos que tenemos un frmaco con una biodisponibilidad del 100%, un volumen de distribucin (VD) de 31,25 L y una semivida de eliminacin de 8 h. Deseamos que este frmaco est 24 h por encima de la concentracin mnima efectiva (CME), que es de 16 mcg/ mL 15. Qu dosis inicial debe tomar la persona? Un da entero (24h) son, en este caso, tres semividas de eliminacin. Tendremos que doblar tres veces la CME para averiguar cual debe ser la dosis inicial: 16 mcg/mL 23 = 128 mcg/mL.

Co = Cmin 2 n t 1/2
Una vez sabemos la concentracin plasmtica que debemos alcanzar en un inicio, podemos calcular la dosis. sta no es ms que el producto de la concentracin que queremos alcanzar con el volumen de distribucin: 128 mcg/mL 31,25 L = 4.000 mg (igualando las unidades) Este clculo se ha realizado teniendo presente que la biodisponibilidad de este frmaco es del 100%. Si fuera menor (p. ej., un 50%), la dosis a aplicar sera mayor.

D=

Co VD B

Clculo de la dosis (D). La biodisponibilidad (B) se introduce en forma de tanto por uno (de 0 a 1). Co es la concentracin inicial que deseamos y VD es el volumen de distribucin.

Al calcular la dosis hemos de tener presente que hay una concentracin mnima txica que no debe ser sobrepasada. En la prctica generalmente no se da una dosis nica, sino que se tiende a dar diferentes dosis (ms pequeas) a un intervalo de tiempo determinado. Hemos de pensar que cuando damos un frmaco de manera sucesiva, la concentracin plasmtica del mismo va oscilando. Conforme menor sea el intervalo de aplicacin, menor es esta oscilacin. La concentracin plasmtica de un frmaco se ir estabilizando si nosotros lo vamos aplicando a la misma dosis y a un intervalo constante. Esta estabilizacin aparece tras la aplicacin durante 4-5 semividas de eliminacin. Se llegar a una situacin de equilibrio estacionario (entra tanto frmaco como sale) una vez se llega a n semividas de eliminacin (caracterstica de cada frmaco y dosis).
Dosis (mg) 500 500 (750) 500 (875) 500 (932) 500 (966) 500 (1000) Cmax (mcg/mL) 16 mcg/mL 24 mcg/mL 28 mcg/mL 30 mcg/mL 31 mcg/mL 32 mcg/mL t1/2 (n) 1 2 3 4 5 n Cmin (mcg/mL) 8 mcg/mL 12 mcg/mL 14 mcg/mL 15 mcg/mL 15,5 mcg/mL 16 mcg/mL VD Cmin (mg) 250 (50% dosis) 375 (75%) 432 (86%) 466 (93%) 482 (96%) 500 (100%)

15

Por mcg entendemos microgramos (g). Se recomienda no utilizar la para evitar confusiones (con una m). 19

Oscilacin de las concentraciones plasmticas. El frmaco C se da a un intrvalo el doble de largo que el frmaco B. Vemos como las concentraciones plasmticas del frmaco C oscilan ms que las del B y mucho ms que las del A (infusin continua).

Cuando damos un frmaco de manera reiterada, tarda un poco en alcanzar el margen teraputico (4-5 semividas). Si nos interesa que ste se alcance rpidamente, podemos dar una dosis de carga, que no es ms que una dosis inicial ms alta para as entrar directamente en el margen teraputico (las dosis posteriores son normales, ms bajas). La dosis de carga se calcula haciendo el producto de la concentracin del frmaco en el equilibrio estacionario (Css) y el volumen de distribucin:

Dcarga = Css VD

Diferencia de concentraciones plasmticas entre usar un frmaco con o sin dosis de carga. Como vemos, en el segundo caso desde la primera dosis ya estamos en el margen teraputico.

Es posible que de repente veamos una subida o una bajada brusca de las concentraciones plasmticas. Esto puede ser debido a causas conductuales (el paciente toma ms medicacin de la normal, no la toma, etc) o bien por causas corporales (p. ej., disminucin de la biodisponibilidad por una enfermedad heptica) 16.
16

En pacientes mayores es comn ver como la concentracin plasmtica de un frmaco se incrementa porque estn deshidratados (disminuye el volumen de distribucin). 20

La concentracin en equilibrio estacionario es directamente proporcional a la dosis y a la semivida de eliminacin, mientras que es inversamente proporcional al intervalo de tiempo y al volumen de distribucin:

D t 1/2 Css = 1, 44 t VD
Vas de administracin de frmacos

Css =

BD t aclaramiento

No s a qu vino exactamente pero a continuacin de esto se comentaron las principales vas de administracin de los frmacos: (a) Vas enterales. Incluye la va oral, la sublingual y la rectal. Todas tienen un efecto sistmico aunque tanto la va oral como la rectal pueden tener un efecto local. (b) Va de la piel/mucosas. Incluye la cutnea, la ocular, la nasal, la bronquial y la genital. Todas tienen un efecto local, aunque las siguientes vas pueden tener tambin un efecto sistmico: la va cutnea (parches de frmacos que se incorporan a la circulacin), la va nasal y la va bronquial (p. ej., anestsicos inhalados). (c) Va parenteral. Incluye la intravenosa, la intramuscular, la subcutnea y la intratecal (lquido cefalorraqudeo). Todas tienen una accin sistmica a excepcin de la ltima. Hemos de tener presente que en el SNC hay la barrera hematoenceflica, que diculta enormemente el paso de frmacos. Los pericitos y las uniones estrechas entre cls. endoteliales hacen que nicamente los frmacos liposolubles, los que usen transportadores de sustancias endgenas o los que sean incorporados directamente en el LCR (va intratecal), puedan acceder al parnquima cerebral.
Concentraciones de -lactmicos en el LCR. En condiciones normales, los -lactmicos no pueden pasar apenas al lquido cefalorraqudeo. Ahora bien, en una situacin patolgica como es la meningitis, la barrera hematoenceflica se hace ms permeable a estos antibiticos, lo cual es una suerte (destruye al agente causal de la meningitis). A medida que el paciente se va recuperando, la barrera vuelve a su permeabilidad normal, y por ello es recomendable seguir administrando el antibitico por va intravenosa para asegurarnos que la infeccin ha desaparecido.

Existen tres modelos de distribucin de los medicamentos (se trat muy por encima). Un primer modelo denominado monocompartimental que nos dice que el medicamento nicamente se queda en la sangre. Un segundo modelo, el bicompartimental, que adems de la sangre tambin considera el resto del organismo como lugares de distribucin del frmaco. Final21

mente, el tercer modelo (tricompartimental), toma en cuenta (adems de la sangre y el resto del organismo), una serie de rganos especiales por los que el frmaco en cuestin tiene una anidad selectiva.

Modelo tricompartimental (?). Vemos como en primer lugar la mayor parte del frmaco est en la sangre. Despus pasa a los tejidos ms irrigados, despus al tejido muscular y nalmente al tejido graso. La grasa en ocasiones acta como depsito de medicamentos (p. ej., algunos anestsicos).

22

6. FARMACOLOGA DE LA INFLAMACIN Y DEL DOLOR Introduccin al dolor

Antes de adentrarnos en la farmacologa de la inamacin y el dolor, en primer lugar quiz sera conveniente ver por qu tenemos inamacin y por qu sentimos dolor. Respecto a lo segundo -el dolor- aquel que tiene causas fsicas suele transmitirse desde el punto daado en la periferia hasta el asta posterior de la mdula espinal gracias a una neurona aferente cuyo soma se encuentra en el ganglio dorsal (y proyecta bras hacia la periferia y hacia la sustancia gris de la mdula espinal. A continuacin se dar una sinapsis entre una primera y una segunda neurona, sta ya con el soma en la sustancia gris espinal, que proyectar bras hacia el tlamo. Finalmente en el tlamo se producir la sinapsis entre esta segunda neurona y una tercera, que proyecta bras hasta la corteza cerebral. El impulso, una vez llega a la corteza, se hace consciente. El dolor se transmite a travs de bras A (componente inicial del dolor) y de bras C (componente tardo). Para tratar el dolor podemos, en primera instancia, eliminar la causa que lo genera. Si esto no es posible, podemos disminuir la sensibilidad de los nociceptores (analgsicos no opiaceos, anestsicos locales, opiaceos y agonistas 2-adrenrgicos), interrumpir la conduccin del dolor en las bras sensitivas (anestsicos locales), inhibir la conduccin del estmulo a nivel del asta posterior medular (opiaceos, agonistas 2-adrenrgicos, ACh, adenosina, AINE), y nalmente inhibir la percepcin de dolor a nivel supraespinal (opiaceos y adyuvantes como antidepresivos).
Frmacos analgsicos

Existen tres grandes clases de frmacos analgsicos: (a) Analgsicos no opiaceos. Entre los que destacamos los antiinamatorios (AINE) y los antitrmicos (AA) 17 en virtud a su accin. Tienen un efecto esencialmente perifrico, aunque tambin pueden incidir centralmente. (b) Analgsicos opiaceos. Esencialmente tienen un efecto central, aunque tambin pueden afectar a la periferia. (c) Adyuvantes. Los AINE (antiinamatorios no esteroideos) son frmacos con una (generalmente) triple funcin: analgsica, antiinamatoria y antipirtica. Podemos clasicarlos en dos grandes grupos, en funcin de si inhiben a la ciclooxigenasa 1 (constitutiva), o a la 2 (inducible).
Inhibidores de la COX-1 (cidos) Saliclico (derivados del...) Enlico (pirazolonas) Actico (indolactico) Propinico
17

A. acetilsaliclico Metamizol Indometacina Naproxeno

Inhibidores de la COX-1 (no cidos) Paraaminofenoles Paracetamol Inhibidores de la COX-2 Sulfonamida Celecoxib

En realidad lo correcto es hablar de antipirticos, puesto que no es un anti-temperatura. Un antipirtico lo que hace es rebajar el incremento de temperatura producido por una patologa. 23

La ciclooxigenasa-1 es un enzima que se encuentra prcticamente en todas las cls. de nuestro organismo. Se encarga de escindir el cido araquidnico en toda una serie de mediadores celulares: prostaglandinas, prostaclicinas, tromboxanos, y leucotrienos, los cuales estn relacionados con el dolor y con la inamacin. El proceso para que se formen estos mediadores es el siguiente: ante un estmulo lesivo la fosfolipasa A2 escinde fosfolpidos de membrana, incrementndose la concentracin intracelular de cido araquidnico. ste ltimo es el sustrato de la COX-1, que empezar a formar los mediadores comentados anteriormente. La COX2 hace lo mismo, slo que es inducible en lugar de ser constitutiva. Los inhibidores de la COX-1 bloquean la actividad del enzima unindose a un punto distinto al centro activo (no competitivo), mientras que los de la COX-2 se unen directamente al centro activo (competitivo). Como hemos dicho antes, los mediadores celulares derivados del cido araquidnico estn relacionados con el dolor y la inamacin, por lo que se inhibimos su formacin (gracias a los AINE), evitamos que estos dos sntomas aparezcan. Adems del dolor y la inamacin, algunos de estos mediadores estn relacionados con la agregacin plaquetaria (tromboxanos), que por tanto tambin quedara inhibida por el AINE. Ahora bien! Otros mediadores celulares, como las prostaglandinas D2 y PGI2, tienen el efecto justo contario: antiagregantes plaquetarios por tanto, qu es lo que suceder realmente? Qu sucede si inhibimos simultneamente mediadores con efectos contrarios?
AINE AAS Meloxicam Celecoxib Relacin COX-2/COX-1 4,4 0,04 0,030

Selectividad COX-2/COX.1, calculada a partir de las IC50 medidas en ensayos de sangre total, de diversos AINE de uso clnico. Tenemos que leer bien, cuando hablamos de IC50 nos referimos a la concentracin que necesitamos para bloquear la mitad de la funcin de un enzima o de la diana sobre la que se acta (sera similar a la EC50 de los frmacos agonistas). Conforme menor sea esta concentracin, mejor. Vemos como el cido acetilsaliclico (AAS) -un inhibidor de la COX-1- tiene un valor alto, mientras que el celecoxib -un inhibidor de la COX2-, lo tiene bajo.

Resumamos a continuacin los efectos de los AINE: (a) Accin analgsica. De intensidad moderada-media (inferior a la de los opioides), aunque con un techo analgsico de pronta aparicin. No son, por tanto, los frmacos ms indicados para el dolor intenso (como el oncolgico). No hay una relacin entre actividad analgsica y antiinamatoria. (b) Accin antitrmica. Como se vio en cursos anteriores, los pirgenos endgenos o txicos incrementan la sntesis de prostaglandinas (PGE2), que actan sobre neuronas del hipotlamo. Estas neuronas termosensibles pierden el equilibrio termosttico por una reduccin de la sensibilidad. Los AINE actuaran a nivel de estas neuronas, restableciendo el equilibrio. (c) Accin antiinamatoria. Ya se ha visto un poco ms arriba, el AINE inhibe la formacin de mediadores relacionados con la inamacin. Achtung! Hay fenmenos inamatorios en los que no intervienen las PGs. No hay una relacin entre actividad antiinamatoria y anti-COX. Son ms ecaces en la inamacin aguda.
24

(d) Accin antiagregante plaquetaria. Esta es una accin que no est presente en todos los

AINE (p. ej., paracetamol). (e) Accin uricosrica (no se coment demasiado). Algunos AINE inhiben el transporte de cido rico desde la luz del tbulo renal hasta el espacio intersticial.
Accin farmacolgica Analgesia Ecacia Usos clnicos Otras acciones AINE Preferentemente perifrica Moderada Cefalea, artralgia, mialgia o dolores moderados Antipirtica, antiinamatoria y antiagregante Opioide Preferentemente central Intensa Dolores viscerales o intensos Narcosis, sueo, dependencia y tolerancia.

Derivados del cido saliclico El principal derivado del cido saliclico es el cido acetilsaliclico (AAS). Es uno de los AINE con mayor versatilidad, puesto que en funcin de la dosis que administremos, tendr mayormente un efecto u otro. A unos 40 mg/da (muy poco) tiene un efecto antiagregante. A unos 2-4 g/da tiene un efecto analgsico. A unos 4-6 g/da un efecto antiinamatorio. Finalmente, a unos 5-8 g/da aparece un mayor efecto antiiamatorio (aunque con mayor riesgo de efectos adversos: precaucin con la broncoconstriccin - pacientes asmticos-, y la toxicidad gastrointestinal).

cido saliclico (izquierda) y cido acetilsaliclico (derecha). Se trata de compuestos cidos (grupo carboxilo) cuyo anillo fenlico tapona un punto de la COX-1 por el que entra el cido araquidnico (no se une al centro activo).

Derivados del paraaminofenol (no son AINE!!!!) El principal derivado del paraaminofenol es el paracetamol o acetaminofeno. A diferencia del AAS, no dispone ni de actividad antiinamatoria ni antiagregante. El paracetamol puede producir necrosis heptica a partir de los 10 g/da en el adulto (o 4 g/da en el caso de un alcohlico). Este sera un efecto adverso por consumo agudo; por un abuso crnico puede aparecer una lesin renal. Derivados pirazolnicos Se habl nicamente del metamizol, que tiene una accin analgsica y antitrmica ms potente que la que obtenemos al usar los dos frmacos anteriores. Ahora bien, los efectos adversos son ms peligrosos: la agranulocitosis por metamizol se da en 1,1 personas por cada
25

milln de usuarios (y tiene una mortalidad del 10%). ste es uno de los inconveniente de utilizar frmacos ms potentes: que sus efectos adversos suelen ser de mayor gravedad. Derivados del cido actico Se habl de la indometacina, que procede del cido indolactico. Tiene una mayor potencia analgsica, pero hay un cierto riesgo de anemia aplsica. Derivados del cido propinico Aqu tambin aparece un clsico: el ibuprofeno. Tiene un efecto antiinamatorio y analgsico (ms del segundo que del primero). Derivados del oxicam Se habl del meloxicam, que tiene una accin prioritaria sobre la COX-2. nicamente se prescribe en situaciones en que sta est incrementada.
Uso y efectos adversos de los AINE

Principalmente los AINE se usan cuando hay dolor con o sin actividad inamatoria (esencialmente dolores de cabeza, postoperatorios y dismenorrea18). Tambin se recomienda su uso cuando hay ebre o un sndrome articular (p. ej., artritis reumatoide). Recordemos que tambin pueden ser usados para inhibir la agregacin plaquetaria (a bajas dosis) o como uricosrico (ya se hablar). En cuanto a las reacciones adversas, sobre el tracto gastrointestinal 19 podemos tener algunos efectos menores (gastritis, estreimiento, diarrera, dispepsias20 o pirosis 21) y otros ms infrecuentes y mayores (lceras gastroduodenales). Tambin pueden darse fenmenos de hipersensibilidad: (1) reacciones alrgicas (presencia de anticuerpos contra el AINE; sensibilidad no cruzada); (2) reacciones pseudoalrgicas (no hay mecanismo inmunolgico, es causada por cualquier AINE y se relaciona con su actividad anti-COX; sensibilidad cruzada).
Frmacos analgsicos (opioides)

Los analgsicos opiceos tienen un efecto analgsico mayor que los AINE (intensidad elevada), aunque por el otro lado sus efectos adversos tambin son ms intensos. stos tienen un ma18 19 20

Dolor por la menstruacin. Al parecer los AINE cidos provocan un alteracin gstrica al modicar el pH.

Cualquier alteracin funcional asociada al aparato digestivo: cualquier trastorno de la secrecin, motilidad o sensibilidad gstricas que perturben la digestin.
21

Sensacin de quemadura, que sube desde el estmago hasta la faringe, acompaada de atos y excrecin de saliva clara. 26

yor riesgo de generar tanto dependencia fsica como psicolgica (farmacodependencia), y suelen tambin relacionarse con fenmenos de tolerancia. Tienen anidad selectiva por los receptores opiodeos. El trmino opioide se aplica a toda sustancia, tanto endgena como sinttica, capaz de producir efectos similares a los de la morna. Los opiceos (como la morna) son los alcaloides procedentes del opio (una planta). Por un lado tenemos los analgsicos opiceos naturales, tales como la morna (mximo representante) y la codena (de menor intensidad que la morna y con otro uso teraputico). Por el otro estn los analgsicos opiceos semisintticos, como la herona o la pentazocina. Finalmente estn los completamente sintticos, como la metadona. Receptores opioideos Cuando decimos que esta clase de frmacos tienen una anidad selectiva por los receptores opioideos, tenemos que asumir que en nuestro cuerpo tenemos toda una serie de opioides endgenos que son ligandos naturales de estos receptores. Estos ligandos endgenos son: (a) Encefalinas. Se trata de pequeos pptidos o polipptidos. (b) Endornas. Como la -endorna. Actan a nivel del ncleo arcuado, que es un componente del sistema de recompensa (nos incita a realizar actos que aseguran nuestra supervivencia proporcionndonos una sensacin de placer cuando los realizamos). El incremento de la expresin de receptores en esta zona del SNC est relacionado con la adiccin fsica. (c) Dinornas. Como la dinorna A (pequeo polipptido). Los receptores opioideos son protenas con 7 dominios transmembrana acopladas a una protena G trimrica. El dominio N-terminal est en el medio extracelular, mientras que el dominio Cterminal est en el citosol. Cuando se produce la interaccin entre receptor y ligando, este receptor sufre un cambio conformacional que activa la protena G. Al activarse, la protena G se escinde en una subunidad Gi y otra G. La primera tiene un efecto inhibitorio sobre la adenilato ciclasa, disminuyendo la concentracin de cAMP intracelular. La segunda, en cambio, tiene el efecto contrario (incrementa el cAMP), aunque es un efecto que aparece bastante ms tarde (se establece una competicin enzimtica).

Activacin e inhibicin de la adenilato ciclasa. Pese a que la imagen no sea especca de un receptor opiodeo, nos ilustra bastante bien las posibles relaciones entre un receptor acoplado a una protena G, la protena G y la adenilato ciclasa. 27

Existen tres grandes clases de receptores opioideos: (a) mu (; MOR), (b) delta (; DOR), y (c) kappa (; KOR). Los tres tienen ligandos endgenos tales como las endornas o las dinornas, y los tres tienen como antagonista no selectivo a la naloxona. La morna es un agonista selectivo del receptor opioideo , del que ms hablaremos.
Receptor opioideo Ligandos endgenos Antagonistas no selectivos Encefalinas, Dinorna A -endornas, endomornas -endornas Naloxona Naloxona Naloxona

Centrmonos en el mecanismo de accin de la morna. sta se distribuye rpidamente por todo el cuerpo e interacciona con el receptor opiodeo (MOR). Al producirse esto, se darn tres fenmenos en el interior celular:
- Inhibicin de la adenilato ciclasa. La subunidad Gi, inhibe la adenilato ciclasa, un en-

zima que transforma el ATP en cAMP. Como resultado hay una disminucin del cAMP intracelular. - Apertura de canales de K+. La subunidad G se encarga de abrir los canales de K+ presentes en la membrana plasmtica de la clula, lo cual provoca una hiperpolarizacin que aleja del potencial umbral a la clula (duracin y actividad de potenciales de accin). Como la liberacin de neurotransmisores a nivel del botn sinptico requiere una despolarizacin, dicha liberacin tambin se ver dicultada. - Canales de Ca2+. La subunidad G tambin produce un cierre de los canales de Ca2+. Recordemos que el inujo de calcio es preciso para que se liberen los neurotransmisores (provoca una despolarizacin), por lo que tambin por medio de este mecanismo impedimos que se liberen neurotransmisores. Como resultado, lo que se logra es retrasar la transmisin sinptica. La inhibicin del dolor, que es el principal efecto de la morna, se da a nivel del asta posterior de la mdula espinal as como tambin en centros supraespinales. La mayora de los efectos ms vistosos producidos por los opioides se dan a travs de los receptores (includa la dependencia fsica). Agonistas y antagonistas opioides Un agonista puro o total es aquel que se une a un receptor y es capaz de emular el efecto que produce el ligando endgeno sobre dicho receptor. Para el dolor intenso, la morna (semivida corta) y la metadona (semivida larga) seran buenos ejemplos de agonistas puros. Para el dolor ligero o moderado encontraramos la codena como ejemplo de esta categora. Los antagonistas puros, en cambio, son aquellos que producen el efecto contrario al del agonista puro (en ocasiones se les denomina agonistas inversos). Un ejemplo sera la famosa naloxona. Los agonistas parciales producen una respuesta submxima (tienen menos eciencia que los puros). Debemos tener cuidado con esta clase de agonistas, puesto que una vez que lo administramos (y saturamos los receptores), nos es imposible incrementar el efecto administrando un agonista puro (no hay receptores disponibles). Un ejemplo sera la buprenorna.
28

Finalmente estn los agonistas/antagonistas mixtos (agonistas KOR; agonista parcial/antagonista MOR22), como por ejemplo la pentazocina.
Nota. Cuando decimos que un antagonista es una molcula que se une a un receptor y no produce ningn efecto, en realidad estamos diciendo una verdad a medias. Si tomamos un antihistamnico y nuestros niveles de histamina no son elevados, es cierto que no suceder nada. Ahora bien, si los niveles de histamina son elevados, el antagonista bloquear a los receptores e impediremos que la histamina haga su efecto. El efecto del antagonista, en este caso, es la ausencia de efecto en el marco de una situacin anormal.

Efectos farmacolgicos de la morna

La morna puede producir sedacin y estupor o bien sntomas de bienestar y euforia23. Su efecto ms importante es la analgesia, consecuencia de su accin sobre los receptores (principalmente ) situados en diversos puntos del SNC, tanto sobre el sistema aferente que vehicula la informacin nociceptiva como sobre el sistema eferente que la controla. Para acabar de entender el mecanismo por el cual produce analgesia la morna, quiz sera conveniente repasar con un poco ms de detalle la transmisin del dolor a nivel de la mdula espinal. Como ya se coment, el dolor fruto de una lesin tisular viaja desde la periferia hacia la mdula espinal a travs de las bras A y las bras C, cuyos somas se encuentran en el ganglio dorsal. Las bras C hacen sinapsis con neuronas ubicadas en las lminas I y II, mientras que las A (nociceptivas) hacen sinapsis a nivel de las lminas I y V. De las clulas de las lminas I y V salen las principales vas de proyeccin que se dirigen al tlamo desde el asta posterior (va espinotalmica).

Terminacin de las bras aferentes en el asta posterior de la mdula espinal. Debemos jarnos especialmente en las lminas I y V, de donde saldr la va espinotalmica.

Las clulas de la lmina II del asta posterior (que pertenece a la sustancia gelatinosa) son, en su mayor parte, interneuronas inhibitorias cortas que se proyectan a las lminas I y V y que re22

Los agonistas parciales en ocasiones se les puede denominar antagonistas parciales, porque si bien es cierto que provocan un efecto biolgico, producen una respuesta que es submxima (es decir, que puede ser considerado como antagonista si asumimos que lo normal o lo ideal sera obtener una respuesta mxima). La morna es capaz de reducir el componente afectivo del dolor, por sus efectos (presumiblemente) sobre el sistema lmbico. 29
23

gulan la transmisin en la primera sinapsis de la va nociceptiva, entre las vas aferentes primarias y las neuronas de transmisin del haz espinotalmico. Esta funcin de control dio lugar al trmino de teora de control de compuerta. La sustancia gelatinosa es rica tanto en pptidos opioides como en receptores opioideos y podra ser un lugar importante de accin de los frmacos morfnicos.
Diagrama esquemtico del sistema de control de compuerta. Este sistema regula el paso de los impulsos desde las bras aferentes perifricas al tlamo a travs de las neuronas de transmisin que se originan en el asta posterior. Las neuronas de la sustancia gelatinosa (SG) del asta posterior actan inhibiendo esta va de transmisin. Las neuronas inhibitorias descendentes o los impulsos aferentes no nociceptivos activan a las neuronas inhibitorias (ejemplo de frotarse para atenuar el dolor) mientras que los impulsos nociceptivos de las bras C provocan su inhibicin, por lo que una actividad persistente de las bras C facilitar la excitacin de las cls. de transmisin por los impulsos nociceptivos como no nociceptivos.

La va descendente de control del dolor no se explic con demasiado detalle, pero esencialmente consiste en neuronas ubicadas en diferentes puntos del encfalo (p. ej., ncleo magno del rafe), que liberan neurotransmisores (p. ej., 5-HT y encefalina) que provocan un efecto inhibitorio en la transmisin de los estmulos nociceptivos a nivel de la sustancia gelatinosa. Adems de la analgesia, la morna produce una depresin respiratoria (umbral apneico; sensibilidad del centro respiratorio al CO2), altera la secrecin hiposaria (ACTH, somatostatina, PRL, ADH; TSH, LH)y tambin puede producir hipotermia y miosis. La morna y los opioides en general estn indicados para la analgesia, la anestesia (p. ej., fentanilo), el edema agudo de pulmn, la supresin de la tos (codena), la regulacin del ritmo respiratorio y la resolucin de cuadros diarreicos.
Efectos indeseados de la morna Nuseas/vmitos Por estimulacin vestibular. stasis gstrico Plenitud epigstrica, atulencia, anorexia, hipo. Sedacin Deterioro cognitivo, sedacin persistente, delirio agitado con alucinaciones. (1) Mioclonas Sacudidas multifocales, sacudidas en las piernas Tolerancia Se observan fenmenos de tolerancia (fenmeno post-receptor; adenilato-ciclasa), dependencia y adiccin (por activacin del sistema de recompensa). Alodinia(2) en todo el cuerpo

Estado hiperalgsico Depresin respiratoria (1) Las mioclonas son contracciones involuntarias anormales de las bras musculares

(2) La alodinia es un dolor provocado por un estmulo que en condiciones normales no causa dolor, mientras que la hiperalgesia es el aumento de la cantidad de dolor asociada a un estmulo nocivo leve.

Los antagonistas de los opioides se utilizan para revertir una depresin del SNC, como tratamiento de deshabituacin o como bloqueo del incremento de la funcin del sistema opioide endgeno (p. ej., sndrome de insensibilidad dolorosa).
30

7. FARMACOLOGA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO (SNA) Introduccin

El sistema nervioso autnomo (SNA) se encarga de regular una multitud de procesos corporales, junto con el sistema endocrino. Se considera que el SNA es uno de los constituyentes del sistema nervioso perifrico (SNP), en el que tambin se incluyen los nervios eferentes somticos (que inervan la musculatura esqueltica) y los nervios aferentes somticos y viscerales. Como sabemos, el SNA consta de dos divisiones: (a) simptica y (b) parasimptica. Generalmente la primera est asociada a la excitabilidad, mientras que la segunda se vincula con el nivel basal de actividad. Ya veremos como esto no siempre se cumple, puesto que un mismo neurotransmisor puede provocar diferentes efectos en funcin del receptor al que se une. Las dos divisiones disponen de neuronas pre- y posganglionares. Cada una de ellas estar presente en un sitio determinado y utilizarn diferentes neurotransmisores. A continuacin se detalla la ubicacin y NT empleado por cada tipo de bra:
Fibras del sistema nervioso autnomo Tipo de bra Ubicacin Preganglionar simptica Columna lateral de la mdula espinal (T1-L2) Posganglionar simptica Cadena simptica/ganglios simpticos cercanos a los rganos inervados vegetativamente Neurotransmisor Acetilcolina (ACh) Catecolaminas (NA/adrenalina); ACh (gl. sudorparas, msculo piloerector y algunos msculos lisos) ACh ACh

Preganglionar parasimptica Posganglionar parasimptica

Tronco del encfalo y ltimos segmentos de la mdula espinal (S2-S4) Ganglios parasimpticos

Catecolaminas

Las catecolaminas son un grupo de neurotransmisores que provienen del aminocido tirosina. Se denominan as porque tienen un grupo catecol y otro amino. Dentro de esta categora encontramos la dopamina, la noradrenalina y la adrenalina. Estos tres compuestos forman parte de la misma va metablica y, de hecho, una de las diferencias entre, por ejemplo, una neurona dopaminrgica y otra adrenrgica es la presencia o ausencia de los estadios ms avanzados de dicha va (las dopaminrgicas no pueden formar metabolitos ms all de la dopamina). La va metablica es la siguiente: L-Tirosina L-Dopa Dopamina (DA) Noradrenalina (NA) Adrenalina El paso de tirosina a L-dopa y de sta a dopamina se da en el citosol. A continuacin la dopamina se vesicula (se introduce en una vescula) gracias al transportador vesicular de monoaminas, que permite dicha interiorizacin a cambio de la extraccin de un protn del interior vescular (interiorizado por medio de un transportador de protones ATP-dependiente). En la vescula se encuentra la enzima dopamina -hidroxilasa (DBH), que transforma la dopamina en noradrenalina. La liberacin de estas vesculas se dar cuando haya una despolarizacin
31

del botn sinptico secundaria a una interiorizacin de Ca2+. Una vez el neurotransmisor ha actuado sobre el receptor (proceso que discutiremos ms adelante), ste debe ser eliminado (para evitar fenmenos de neurotoxicidad) o recuperado del espacio sinptico. La eliminacin puede darse gracias a la catecol-O-metil transferasa, que transforma la noradrenalina (NA) en normetanefrina (NM).
Biosntesis de las catecolaminas. La primera reaccin es la etapa limitante de toda la va.

En cuanto a la recuperacin, existen dos mecanismos que permiten realizarla: la captacin 1 y la captacin 2 (neuronal y extraneuronal, respectivamente). Aproximadamente el 75% de la noradrenalina liberada por las neuronas simpticas se recicla a travs de la captacin 1 y la cantidad restante es capturada por las cls. vecinas por medio del mecanismo 2. Por lo tanto, la captacin 1 permite acortar la accin del transmisor y reciclarlo, mientras que la captacin 2 se ocupa principalmente de limitar su difusin. La captacin 1 se asocia al transportador de noradrenalina (NET; Eng: norepinephrine transporter) y la captacin 2 al transportador vesicular de monoaminas (VMAT). A nivel del elemento presinptico encontramos el adrenoreceptor 2 que cumplira con una funcin de retroalimentacin negativa (detiene la liberacin de catecolaminas una vez se alcanza una determinada concentracin de las mismas en el espacio sinptico.
Receptores adrenrgicos

Los receptores adrenrgicos se pueden dividir en dos grandes tipos en funcin a su anidad por la isoprenalina, un compuesto sinttico (no est en nuestro organismo): (a) receptores alfa (poca anidad por la isoprenalina), y (b) receptores beta (elevada anidad por sta). A su vez, los receptores alfa se dividen en 1 y 2, mientras que los beta se dividen en 1, 2 y 3. Estos receptores son metabotrpicos, acoplados a protenas G (7 dominios transmembrana).
Receptores adrenrgicos Tipo Agonistas Antagonistas Sistema efector 1 Fenilefrina Gq 2 Clonidina Yohimbina Gi/o 1 Xamoterol Propanolol Gs 2 Propanolol Gs

La unin a receptores alfa (1 + 2) produce una contraccin del msculo liso y un incremento de la contractibilidad de las clulas cardacas. Excepcin: en la musculatura lisa gastrointesti32

nal encontramos receptores 2 que dan lugar a una relajacin. Por el otro lado, la unin a receptores beta (2) produce la relajacin del msculo liso. Los receptores 1 son especialmente importantes en el miocardio, puesto que la unin de un ligando agonista a stos produce un incremento de la frecuencia cardaca, de la velocidad de conduccin y de la contractibilidad. Los receptores 2 incrementa tambin la frecuencia cardaca. A nivel de la musculatura estriada (esqueltica), los receptores 1 producen temblor.
Acciones adrenrgicas Tipo de receptor 1 Musculatura lisa Arterial (excepto muscular y Constriccin coronaria) Arterial (muscular y coronaria) Constriccin Resto Constriccin Musculatura estriada Corazn Nodo SA Tejido de conduccin Cls. contrctiles Sistema nervioso perifrico Terminal colinrgico Terminal noradrenrgico Adipocito Clula del pncreas Aparato yuxtaglomerular ACh NA liplisis insulina renina liplisis insulina NA 2 Constriccin Constriccin Constriccin* temblor frecuencia velocidad de conduccin contractibilidad frecuencia Relajacin Relajacin 1 2

renina (*) En la musculatura lisa gastrointestinal produce una relajacin.

Vemos como en un tejido coexisten receptores que dan lugar a respuestas contrarias. La respuesta que se observar ser la que induce el receptor activado de manera predominante.
Agonistas de los adrenorreceptores

Los compuestos agonistas de los adrenorreceptores simulan el efecto de la adrenalina en el organismo. En funcin de su selectividad, afectarn a un tipo de receptor u otro. Los receptores 1 recordemos que eran postsinpticos. La unin de un ligando agonista a stos produce una vasoconstriccin intensa y secundariamente un incremento de la presin arterial. La aplicacin local de un agonista de esta clase descongesiona las mucosas respiratorias y conjuntiva (p. ej., fenilefrina). Los receptores 2, en cambio, son presinpticos y recordemos que disminuan (entre otras cosas) la liberacin de neurotransmisores como la noradrenalina y la ACh. Un agonista de esta clase (p. ej., clonidina) produce una hipotensin por accin central (centros vasomotores en el tronco cerebral). La activacin de los receptores 1, presentes principalmente en el corazn, produce una estimulacin cardaca (efectos inotrpico -contractibilidad- y cronotrpico -FC- positivos).
33

Finalmente, la activacin de los receptores 2 produce una broncodilatacin. A modo de ancdota, los agonistas de esta categora son empleados tambin como anabolizantes (hipertroa del msculo esqueltico). Hasta ahora hemos visto frmacos selectivos, puesto que afectan a un receptor en concreto. Ahora bien, tambin existen los agonistas de accin mixta, como la efredina o la anfetamina. Estos dos compuestos son capaces de atravesar la barrera hematoenceflica y estimular tanto la liberacin de noradrenalina y dopamina as como tambin actuar (y activar) directamente sobre estos receptores. Adicionalmente, inhiben la recaptacin de noradrenalian y dopamina (incrementando su efecto). La toma excesiva de agonistas adrenrgicos producir reacciones adversas que encajan con una hiperactividad adrenrgica (lgicamente):
Hiperactividad adrenrgica (reacciones adversas) Taquicardia sinusal y arritmias Por el efecto cronotrpico e inotrpico positivo que tienen estos agonistas. Hemorragias cerebrales O en otros rganos tambin por la hipertensin arterial Necrosis local Por una vasoconstriccin excesiva Sntomas psicolgicos Intranquilidad, ansiedad, tensin, cefalea, vrtigo, temblor no, etc.

A continuacin se exponen las situaciones tpicas en la que est indicado imitar, o incrementar, la actividad del sistema adrenrgico:
Cundo incrementar el sistema adrenrgico? Sndrome de Stroke-Adams El incremento de la actividad adrenrgica est indicado en aquellos casos en los que queremos aumentar la contraccin miocrdica o la excitacin y conduccin de los impulsos cardacos. Esto puede requerirse en el marco del sndrome de Stroke Adams (parada cardiorespiratoria). Hipertensin arterial Para incrementar la tensin arterial (va 2)???. Vasoconstriccin local Asma bronquial Aplicaciones oftlmicas Prematuridad Cuadros del SNC Para lograr una descongestin nasal y de otras mucosas. La activacin de los receptores 2 produce una broncodilatacin. Para provocar una midriasis o para el glaucoma. Para impedir las contracciones uterinas (la musculatura uterina dispone de receptores 2. Para tratar la narcolepsia (anfetaminas), el nio con TDAH (metilfenidato) o la espasticidad muscular (va 2).

Antagonistas de los adrenorreceptores

Aqu hablaremos de antagonistas especcos de los receptores y otros de los receptores . En las diapositivas aparecen varios frmacos para cada uno de los receptores, pero con que nos sepamos uno es suciente. En referencia a los antagonistas especcos de los receptores 1, comentar la prazosina, que se emplea para disminuir la vasoconstriccin y as tratar la hipertensin arterial. La fentolamina es un antagonista tanto de los 1 como de los 2 y se emplea para disminuir la actividad simptica en general en el marco de un feocromocitoma (tumor en la mdula suprarrenal). En cuanto a los antagonistas de los receptores (comnmente llamados -bloqueantes), generalmente nos centraremos en los efectos que tienen sobre los receptores 1. El uso de un -bloqueante (p. ej., propanolol) est indicado para reducir el trabajo del corazn y su consumo de O2 (p. ej., angina de pecho), disminuir la presin arterial, la actividad elctrica del
34

corazn, la presin intraocular, los sntomas adrenrgicos en crisis hipertiroideas, el temblor (pnico escnico) o las crisis de jaquecas.
Sistema colinrgico

Hasta ahora hemos visto el efecto de las catecolaminas, uno de los neurotransmisores empleados por la divisin simptica del SNA. La acetilcolina (ACh) es el otro neurotransmisor presente en el SNA. A diferencia del sistema adrenrgico, el sistema colinrgico se caracteriza por disponer de receptores metabotrpicos (acoplados a protenas G; lentos) e ionotrpicos (acoplados a canales inicos; rpidos) 24. Los receptores colinrgicos podemos encontrarlos tanto a nivel preganglionar (nicotnicos) como en diferentes tejidos diana (nicotnicos -musculatura; mdula suprarrenal) y muscarnicos -glndulas-). La acetilcolina es un compuesto sencillo, que consiste en un ster de cido actico y colina. Si recordamos, en Fisiologa I se detallaron toda una serie de requisitos para que un neurotransmisor pueda ser considerado como tal (y casi todos los NTs lo cumplan); estos requisitos eran: que se deba sintetizar, almacenar, liberar, unirse a un receptor, y nalmente ser eliminado o reutilizado. Las terminales colinrgicas forman ACh gracias a la acetiltransferasa de colina. Una vez formada en el citosol, sta es vesiculada de manera activa (gastando energa). Un inujo de Ca2+ producir la liberacin de cerca de 300.000 vesculas (de media) de ACh. Una vez la ACh ha interaccionado con los receptores (que es lo que discutiremos ms adelante), sta ser o bien eliminada (va acetilcolinesterasa; AChE) 25 o ser recuperada por el elemento presinptico por medio de un recaptador.
Receptores colinrgicos

Existen dos grandes clases de receptores colinrgicos: (a) Muscarnicos. Se denominan as porque la muscarina es agonista suyo. Se trata de un receptor metabotrpico (acoplado a protenas G). Un antagonista de esta clase de receptor es la atropina 26. Existen cinco subtipos de receptor muscarnico: M1 (tracto gastrointestinal + SNC); M2 (corazn y msculo liso); M3 (glndulas y msculo liso); M4 (SNC) y M5 (SNC). La gran mayora de los efectos siolgicos de la ACh sobre muchos sistemas corporales estn mediados por los receptores M3: miosis, FC, vasodilatacin, relajacin de esfnteres, secrecin gstrica, miccin, broncoconstriccin, etc.

24

Y esto tiene bastante sentido, puesto que la acetilcolina es el neurotransmisor empleado en las bras preganglionares tanto de la divisin parasimptica como simptica (y se necesita que esta neurotransmisin sea rpida). El sistema adrenrgico nicamente dispone de receptores metabotrpicos.
25

Recordemos que la ACh, y cualquier neurotransmisor, no puede quedarse en la hendidura/espacio sinptica/ o debido a que provoca toxicidad (neurotoxicidad si estamos en tejido nervioso). La AChE transforma la ACh en colina y acetato. La colina se recuperar. Curiosidad: la atropina se extrae de la Atropa belladona debido a que antao las damiselas se ponan atropina en los ojos para tener las pupilas dilatadas (lo cual en la poca era sinnimo de belleza). 35
26

(b) Nicotnicos. Se denominan as porque la nicotina es un agonista suyo. Se trata de un

receptor ionotrpico. Un antagonista de esta clase de receptor es el curare. Existen dos subtipos de receptor nicotnico: NM (unin neuromuscular) y NN (ganglios y mdula adrenal). La activacin del NM produce la contraccin del msculo esqueltico, mientras que la del NN da lugar a la transmisin ganglionar y la liberacin de catecolaminas (a nivel de la mdula suprarrenal).
Frmacos agonistas de los receptores colinrgicos

Los frmacos agonistas de los receptores colinrgicos a veces se les denomina parasimpaticomimticos debido a que mimetizan la accin del SNA parasimptico. Ahora bien, no nos confundamos: pese a que en multitud de ocasiones la ACh se asocia con el parasimptico, sus receptores tambin estn a veces relacionados con el simptico (p. ej., mdula suprarrenal). - Parasimpaticomimticos de accin directa. Son aquellos que actan directamente sobre el receptor. Hablaremos de alcaloides (muscarina), sintticos (oxotremorina) y steres de colina (carbacol). Efectos farmacolgicos: vasodilatacin, efectos cronotrpico e inotrpico negativo, conduccin SA y AV, secreciones digestivas, peristaltismo, tono vesical, secreciones bronquiales, broncoconstriccin, miosis y secrecin lagrimal. En virtud a estos efectos farmacolgicos, estos frmacos estn indicados para: atona vesical e intestinal, retencin urinaria no obstructiva y aplicaciones oftlmicas (como miticos). - Parasimpaticomimticos de accin indirecta. Son aquellos que incrementan la cantidad de acetilcolina. Esencialmente se trata de inhibidores de la acetilcolinesterasa. Dentro de esta categora estn los reversibles (p. ej., donepezil, empleado para la enf. de Alzheimer) y los irrreversibles (p. ej., ecotiofato) 27. Efectos farmacolgicos: prolongacin del PA en la placa neuromuscular, contraccin muscular, secreciones digestivas, peristaltismo, activacin SNC (y parlisis; si se atraviesa la barrera hematoenceflica), miosis y secrecin lagrimal. Estos frmacos estn indicados para: parlisis postanestsica, miastenia gravis, parlisis intestinal, glaucoma y la ya mencionada enfermedad de Alzheimer.
Frmacos antagonistas de los receptores muscarnicos

No decimos antagonistas de los receptores colinrgicos (en general) puesto que despus le dedicaremos un apartado a los segundos. Estos frmacos tambin reciben el apelativo de parasimpaticolticos. Pueden ser alcaloides naturales (p. ej., atropina) o derivados (semi)sintticos. Se trata de compuestos bastante complejos. Sus efectos farmacolgicos son los siguientes: secrecin gastrointestinal, tono gastrointestinal, peristaltismo gastroinestinal, taquicardia (bloqueo de la inuencia vagal sobre los receptores M2), accin anticinetsica (evita el mareo) y antiemtica (evita el vmito por su efecto sobre los ncleos vestibulares), accin anti27

ste es de uso clnico. Luego estn los que se emplean como insecticivas (paratin) o como gas de guerra (sarn). 36

parkinsoniana, midriasis, ciclopleja (paralizacin de la acomodacin), bloqueo del drenaje del humor acuoso, secrecin de la mucosa bronquial, broncodilatacin. En cuanto a sus aplicaciones teraputicas: estos frmacos (como la atropina) se emplean en la bradicardia sinusal post-infarto, como coadyuvante de la anestesia, como antiespasmdico, o tambin para tratar el envenamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa. Otras aplicaciones son: para la cinetosis, el asma, la midriasis, la enfermedad de Parkinson y la lcera gstrica.
Frmacos antagonista de los receptores nicotnicos

Los receptores nicotnicos, como ya se ha comentado, se encuentran en dos ubicaciones: (a) ganglios simpticos y parasimpticos; y (b) placa neuromuscular. Si bien la ubicacin es distinta, la farmacologa de los receptores es idntica. Debemos tener presente que en funcin de la concentracin, es posible que se den reacciones cruzadas (y que en lugar de obtener el perseguido efecto local, se logre uno sistmico e indeseado). El agonista natural de los receptores nicotnicos es, como su nombre indica, la nicotina, que no tienen ningn tipo de utilidad clnica. Los antagonistas nicotnicos pueden ser no competitivos (bloquean el poro del canal inico; p. ej., hexametonio) o competitivos (se unen al punto donde se une la ACh; p. ej., trimetafn). En primer lugar nos centraremos en los antagonistas que interactan con los receptores nicotnicos ganglionares. Sus efectos son los siguientes (tendr unos u otros en funcin de hacia donde proyectan las bras del ganglio afectado): - Cardiovascular: produce hipotensin postural y post-ejercicio. Taquicardica en jvenes, adultos y atletas. - Tracto gastrointestinal y urinario: secrecin gstrica, el tono y el peristaltismo. Alteraciones de la miccin. - Ojo: midriasis incompleta y ciclopeja parcial. - Glndulas: sudoracin. Viendo estos efectos, podemos intuir las aplicaciones teraputicas de estos frmacos. En primer lugar, pueden ser tiles para controlar inicialmente la presin arterial en la fase aguda del aneurisma disecante de aorta. En esta misma lnea, la induccin de la hipotensin puede servirnos en ciertas intervenciones quirrgicas. Finalmente, el trimetafn se usa como tratamiento de la hiperrreexia autonmica. En segundo lugar, hablaremos de los antagonistas que interactan con los receptores nicotnicos neuromusculares. Como ya se vio en cursos anteriores, la placa neuromotora es una sinapsis con toda una serie de peculiaridades. El botn sinptico (elemento presinptico) libera los neurotransmisores a un espacio sinptico que consiste en toda una serie de invaginaciones en el sarcolema de la bra muscular. Las paredes de estas invaginaciones estn revestidas por receptores nicotnicos, y en el fondo hallamos las acetilcolinesterasas (AChE). Cuando se produce la interaccin entre ACh y su receptor, se produce una despolarizacin que nos lleva al incremento de la concentracin de calcio intracitoplasmtico y la consiguiente con37

traccin de la bra. Para evitar la contraccin constante, la AChE degrada la ACh. Existen dos grandes clases de bloqueantes neuromusculares: (a) No despolarizantes (antagonistas neutros o puros). Evitan que la ACh interacte con el receptor nicotnico, impidiendo la contraccin. El ejemplo ms representativo es la tubocuranina. La parlisis se da en el siguiente orden: ojo cara miembros faringe msculos respiratorios. Un antdoto sera un anticolinestersico para incrementar la concentracin de ACh en la placa motora (agonista indirecto para incrementar la ACh endgena). Si se diera tambin el bloqueo de los receptores nicotnicos ganglionares, tambin veramos hipotensin y taquicardia28 (y tambin tiene accin antimuscarnica). Se induce la liberacin de histamina. Se emplean para: relajar intensa y prolongadamente, induccin de la relajacin muscular en ciruga (reducir la dosis de analgsicos, las convulsiones y facilitar la ventilacin mecnica). Tienen utilidad en el distress respiratorio. (b) Despolarizantes. Se trata de agonistas no metabolizables por la AChE, por lo que provocan una contraccin inicial que nunca acaba. El ejemplo ms representativo es el suxametonio (succinilcolina). Se emplean para relajar intensamente durante cortos periodos de tiempo, para la intubacin endotraqueal, la ciruga ortopdica y la terapia electroconvulsiva. Suelen ser orales, mientras que los que se usan a nivel muscular se administran de forma local (inyeccin).

28

Por descompensacin entre el simptico y el parasimptico (disautonoma). 38

8. FRMACOS PARA TRASTORNOS PSIQUITRICOS Y NEUROLGICOS (Hipnosedantes) Introduccin

En ste y en algunos los captulos siguientes se van a comentar toda una serie de frmacos que se emplean para tratar determinados trastornos psiquitricos y neurolgicos, tales como la ansiedad, el insomnio, la esquizofrenia, la depresin, la enfermedad de Parkinson y la epilepsia (adems tambin se comentaron los frmacos anestsicos). La mayora de todos estos frmacos se caracterizan por ser liposolubles, lo cual quiere decir que atravesarn con gran facilidad las membranas celulares (buena difusin en el SNC). Adems, muchos de estos frmacos estn sometidos a un elevado metabolismo. Otro aspecto a tener en cuenta es que estos frmacos actan a nivel del SNC pero ms concretamente a nivel de una serie de vas neuroqumicas, tales como el sistema dopaminrgico (constituido por neuronas dopaminrgicas), el sistema serotoninrgico y el sistema noradrenrgico. Finalmente, comentar que muchos de estos frmacos ejercen muchas veces su funcin a travs de los neurotransmisores glutamato y GABA (cido -aminobutrico). El glutamato (Glu) tiene una accin excitadora debido a que despolariza la clula. Esta despolarizacin puede ser directa (apertura de un canal de Na+ y Ca2+), o indirecta (cierre de un canal de K+). El GABA, por contra, tiene una accin inhibidora: hiperpolariza la clula de manera directa (apertura de un canal de Cl-), o indirecta (apertura de un canal de K+).
Frmacos ansiolticos e hipnticos

Un frmaco ansioltico es aquel que reduce la ansiedad, mientras que uno hipntico es aquel que induce el sueo. Generalmente estas dos clases de frmacos quedan agrupadas bajo la categora de frmacos hipnosedantes. Antes de discutir el mecanismo de accin de estos frmacos, quiz sera conveniente denir qu es la ansiedad y qu es el insomnio. La ansiedad en s es una respuesta siolgica normal frente a una situacin amenazante. El problema (la patologa) viene cuando esta sensacin desagradable, de hipervigilancia, se mantiene en el tiempo o se presenta ante un estmulo que no es amenazante (hay una desproporcin). En ocasiones nos ser complicado discernir entre lo que es normal y la patologa. Ejemplos de trastornos de ansiedad: ansiedad generalizada (presencia de esta ansiedad de manera constante), ataques de pnico (que se caracterizan con una gran sintomatologa perifrica: palpitaciones, taquicardia, sudores y temblores), fobias (miedo a algo o a una situacin), enfermedad obsesiva-compulsiva (el paciente debe realizar un ritual para hacer disminuir su ansiedad) y otros (p. ej., estrs post-traumtico). El insomnio es un trastorno del sueo que se caracteriza por dicultad para conciliar el sueo, disminucin de su duracin, numerosos despertares nocturnos e incluso un despertar precoz (no tiene que suceder todo a la vez). Al igual que ocurra con la ansiedad, nos encontramos ante una situacin patolgica cuando este insomnio se alarga en el tiempo o no est justicado. El insomnio puede ser transitorio, de corta duracin o crnico (> 6 meses).

39

Para tratar el insomnio y/o la ansiedad podemos utilizar tres grandes clases de frmacos: (a) benzodiacepinas; (b) otros gabargicos (no benzodiacepnicos); o (c) azaspirodecanodionas. Adems de estos tres, los antiepilpticos, los antipsicticos, los antidepresicos, los antihistamnicos e incluso los -bloqueantes pueden tener tambin una accin hipnosedante.
Frmaco Benzodiacepinas Otros gabargicos Azaspirodecanodionas Antidepresivos Antipsicticos Antiepilpticos Antihistamnicos -bloqueantes Otros Otros frmacos con acciones hipnosedantes. En algunas ocasiones tambin podemos recetar otros frmacos que no estn especcamente indicados para tratar la ansiedad y/o el insomnio, pero que de manera colateral pueden remediarlo. Un caso tpico es el de los -bloqueantes, que reducen la ansiedad al dar a la persona la sensacin de mayor control sobre su cuerpo (le baja la frecuencia cardaca, no tiembla: no tiene las manifestaciones corporales de la ansiedad). Ansiedad Insomnio

Todas las benzodiacepinas acaban en -zepam o -zolam (p. ej., diazepam, lorazepam, midazolam). Los otros gabargicos tienen nombres tales como zopiclona, zolpidem y zaleplon. Finalmente, de la familia de las azaspirodecanodionas nicamente tenemos un frmaco: la buspirona. Benzodiacepinas

Las benzodiacepinas son una familia de compuestos que se caracterizan por la presencia de un anillo benzodiacepnico. La diferencia molecular entre las diferentes benzodiacepinas consiste en que unas tienen unos radicales y otras otros. La presencia de un radical u otro condiciona el metabolismo de la molcula.
Estructura comn de las benzodiacepinas. Ntese la presencia de varios nitrgenos y de los diferentes radicales que van variando entre los diferentes tipos de benzodiacepinas.

Las benzodiacepinas se acoplan al lugar de accin benzodiacepnico del receptor GABA. La interaccin entre la benzodiacepina y el receptor produce un cambio conformacional (modulacin alostrica) en el receptor, haciendo que ste tenga una mayor anidad por el GABA. Las benzodiacepinas tienen propiedades ansiolticas, hipnticas, anticonvulsivas, relajante muscular y amnsicas (amnesia antergrada). Por tanto, se usan para tratar la ansiedad, el insomnio, la epilepsia, la espasticidad muscular y como inductor preanestsico. El efecto de la benzodiacepina puede medirse por medio de escalas, el tiempo, episodios y la capacidad funcional.
40

Las benzodiacepinas sufren un gran metabolismo heptico. Ahora bien, en muchas ocasiones la benzodiacepina es transformada en un metabolito activo (como el nordiazepam) que tiene una semivida de accin muy larga. Esto hace que en muchas ocasiones la duracin del efecto de la benzodiacepina no se corresponda con su semivida de eliminacin. Algunas benzodiacepinas (p. ej., midazolam) son hidroxiladas en el marco de las reacciones de fase I. En cambio, todas las benzodiacepinas son conjugadas con cido glucornico en el marco de las reacciones de fase II. Todas las benzodiacepinas pueden administrarse por va oral, mientras que algunas (diazepam y midazolam) pueden administrarse tambin por va parenteral. Distinguimos tres grandes clases de benzodiacepinas en funcin a la duracin de su efecto: (a) de larga duracin (2-3 das; diazepam); (b) duracin media (12-18h; lorazepam); (c) duracin corta (1,5-2,5h; midazolam). En los tres casos, la Tmx es de 1-2 horas, a excepcin del midazolam (0,5-1h).
Benzodiacepina Diazepam Lorazepam Oxazepam Triazolam Midazolam Tmx 1-2h 1-2h 2-4h 1-2h 0,5-1h Va O/P O O O O/P Duracin efecto 24-48h 12-18h 12-18h 2-5h 1,5-2,5h Indicado para... Ansiedad e insomnio Ansiedad e insomnio Ansiedad e insomnio nicamente se usa para tratar el insomnio. Debido a que puede administrarse parenteralmente y su accin se produce rpidamente tras la administracin (Tmx baja), se suele usar como anestsico.

(O): va oral; (P): va parenteral

Los principales efectos indeseados de las benzodiacepinas estn relacionados con la depresin del SNC (somnolencia, ataxia, disartria, incoordinacin motora y alteracin de la capacidad para conducir vehculos). Estas reacciones adversas depende del frmaco, la dosis y las interacciones farmacodinmicas. En caso de sobredosis, aparece el coma, la depresin respiratoria y la hipotensin, aunque la letalidad es muy baja (en contraposicin a la sobre- Flumazenil. Este antagonista de las benzodiadosis por barbitricos). Para las sobredosis dispone- cepinas tiene una semivida muy corta (1h aprox.), por lo que cuando tengamos un pamos de un antagonista que se administra parente- ciente con sobredosis por benzodiacepinas, ralmente, el umazenil. No es recomendable un tra- tendremos que administrarle varias dosis de tamiento de larga duracin con benzodiacepinas (> umezanil y mantenerlo en observacin (las benzodiacepinas pueden tener un efecto de de 4 semanas), puesto a que crean dependencia, to- muy larga duracin). De manera sistemtica lerancia, sndrome de abstinencia, e incluso se ha ob- se le pone umezanil a las personas que entran en urgencias por un coma (y as descartar servado un efecto rebote si se detiene el tratamiento o conrmar una intoxicacin por benzos). de manera repentina. Al recetar benzodiacepinas debemos tener especial cuidado con los hepatpatas (ajustar la dosis) las personas con edad avanzada (reducir la dosis), y tambin recomendar que stas no se combinen con alcohol y con otros frmacos depresivos del SNC (tales como antihistamnicos, anestsicos u opioides).

41

Buspirona

La buspirona pertenece a la familia de las azaspirodecanodionas. A diferencia de las benzodiacepinas, nicamente tiene una accin ansioltica (ni hipntico, ni anticonvulsivo, ni relajante muscular). Acta a travs del sistema serotoninrgico: se trata de un antagonista del receptor 1A de la serotonina (R-5HT1A). Tiene un periodo de latencia muy largo (de hasta 4-6 semanas). Se metaboliza en el hgado y puede ser blanco de muchas interacciones farmacolgicas. Los efectos indeseados tambin son distintos a los de las benzodiacepinas: nuseas, cefaleas, mareos, menos somnolencia, menos descoordinacin motora y prcticamente no crean dependencia.
Gabargicos no benzodiacepnicos

Dentro de esta familia encontramos la zopiclona, el zolpidem y el zaleplon. Tienen efectos hipnticos (se usan para el insomnio) pero no son ni ansiolticos, ni anticonvulsivos ni relajantes musculares. Tienen un inicio de accin rpido (1-2h) y una semivida corta. A diferencia de las benzodiacepinas, no alteran el patrn de sueo (no tocan ni el sueo REM ni la etapa de ondas lentas). No crean ni tolerancia ni dependencia. Tienen efectos adversos tales como somnolencia diurna, pesadillas, mareos (zolpidem), y otros como el gusto metlico amargo o ansiedad (zopiclona).
Barbitricos

Antes de la aparicin de las benzodiacepinas, los frmacos ansiolticos por excelencia era los barbitricos, cuya sobredosis sola ser letal. Generan una gran tolerancia y dependencia. Actualmente se emplean para el tratamiento de la epilepsia (fenobarbital) y como anestsico (tiopental).

42

9. ANTIDEPRESIVOS Y ANTIPSICTICOS Introduccin

Siguiendo con la temtica del captulo previo, vamos a continuar con los frmacos que se emplean para tratar los trastornos psiquitricos y neurolgicos. En este tema nos centraremos en la depresin, las manas y las psicosis.
Depresin y mana

En ms de una ocasin, y generalmente como reaccin a un acontecimiento vivido, nos hemos sentido cabizajos o tristes durante un periodo de tiempo que oscila entre unas horas, unos das o incluso unas semanas. El problema o la patologa la encontramos cuando ese estado anmico se alarga en el tiempo o cuando no tiene una causa denida: es en ese momento cuando hablamos de depresin. La depresin es la principal enfermedad psiquitrica, ya que afecta a entre el 10-15% de la poblacin (y es ms habitual en las mujeres). Estrictamente se podra denir como la prdida de inters por las actividades habituales, anhedonia (incapacidad para sentir placer), sentimiento de inutilidad, tristeza e ideacin suicida. Esta sintomatologa psquica se suele acompaar tambin de toda una serie de manifestaciones somticas, tales como la prdida de peso y del hambre, insomnio y falta de concentracin. Hablaremos de depresin reactiva cuando sta se da como reaccin a un acontecimiento, y de depresin endgena cuando se debe a, por ejemplo, causas genticas. Otra manera de clasicar la depresin es en depresin mayor (en episodios) y en otras formas. La mana sera lo contrario a la depresin. El individuo manaco se caracteriza por estar exultante, entusiasmado (sin que est relacionado con las circunstancias reales), ser excesivamente generoso y tener una conanza excesiva en s mismo. La mana es tpica del trastono bipolar, que se caracteriza por alternar episodios manacos con depresivos.
Hiptesis monoaminrgica

Si somos simplistas, podemos armar que la depresin se da por un dcit de noradrenalina (NA) y serotonina (5-HT). La serotonina se forma a partir del triptfano, que entra en la terminal serotoninrgica por medio de un cotransportador Na+/Trp. Una vez dentro, el triptfano es transformado en serotonina y es vesiculado por medio del antiporter VMAT (5-HT/H+). Al llegar el potencial de accin al trminal sinptico, la despolarizacin secundaria a la entrada de sodio y de calcio provoca la liberacin de las vesculas con serotonina. En el espacio sinptico, la serotonina actuar sobre los receptores postsinpticos, sobre el receptor 5-HT1D presinptico (autorreceptor que limita la liberacin) y ser recaptada por el transportador 5-HT (tambin en el elemento presinptico). La serotonina recaptada puede ser vesiculada de nuevo o degradada en las mitocondrias por medio de la monoamino oxidasa (MAO). La noradrenalina, en cambio, como catecolamina que es, se forma a partir de la tirosina, que entra en el terminal noradrenrgico por medio de un cotransportador Na+/Tyr. Una vez en el interior, la tirosina pasa a L-DOPA y luego a dopamina, que ser vesiculada gracias
43

al antiporter VMAT. En la vescula, la dopamina pasa a noradrenalina. Una vez liberada en el espacio sinptico, la noradrenalina actuar sobre los receptores postsinpticos, sobre el receptor 2-adrenrgico presinptico (limita la liberacin), y ser recaptada por el transportador NA (tambin en el elemento presinptico). Al igual que con la 5-HT, la noradrenalina puede ser catabolizada en la mitocondria por la MAO.

Terminal serotoninrgico (izquierda) y noradrenrgico (derecha). Se indican las vas de sntesis, transporte y degradacin de los dos neurotransmisores.

Frmacos antidepresivos

Existen cuatro grandes familias de frmacos antidepresivos: (a) Tricclicos. Se denominan as por su estructura qumica (tres anillos). Se dividen en aminas primarias (imipramina y amitriptilina) y aminas secundarias (son metabolitos de las aminas primarias: imipramina desipramina; amitriptilina nortriptlina). Inhiben tanto la recaptacin de NA como la de 5-HT. (b) Inhibidores selectivos de la recaptacin de 5-HT (ISRS). Como la uoxetina (Prozac) o el citalopram. (c) Otros. Como los inhibidores selectivos de la recaptacin de NA (reboxetina), inhibidores selectivos de la recaptacin de NA y 5-HT 29 (venlafaxina) y los inhibidores de la MAO (IMAO; moclobemida) (d) Antimanacos. Como el litio.

29

Esto es lo mismo que los antidepresivos tricclicos (pero se comercializan de manera independiente). Los primeros antidepresivos en aparecer fueron los tricclicos. 44

Los antidepresivos tienen diferentes efectos, el ms evidente es el antidepresivo (y por eso los usamos como tratamiento para la depresin mayor). Otros efectos no tan evidentes son: efecto ansioltico (y de ah que puedan emplearse para tratar algunas formas de ansiedad, como el trastorno obsesivo compulsivo); efecto sedante (para tratar el insomnio en la depresin); e incluso algunos tienen un efecto analgsico (tratamiento para el dolor crnico, como el neuroptico). El efecto de estos frmacos puede ser medido por medio de escalas de depresin. Atencin, estos frmacos se caracterizan por tener un periodo de latencia 30; es decir, que no actan de manera inmediata (han de pasar como mnimo dos semanas, e incluso hay algunos que tardan entre 4 y 6 semanas en hacer efecto). Como la depresin es una enfermedad recurrente, los antidepresivos suelen ser frmacos que se emplean durante largos periodos de tiempo, y por ello cuando se dejan se debe pasar por un proceso de deshabituacin (no se pueden quitar de golpe) 31. Los frmacos antidepresivos son liposolubles (deben atravesar la barrera hematoenceflica), pero nos encontramos con algunos problemas en cuanto a su biodisponilidad (sobre todo con los triccilicos, que tienen un gran metabolismo de primer paso). A nivel heptico, hemos de tener cuidado con las interacciones farmacolgicas. Es posible tambin que se formen metabolitos activos que alarguen el tiempo de efecto del frmaco (p. ej., la S-noruoxetina, derivada de la uoxetina, tiene una semivida de eliminacin de 10 das). La eliminacin es renal (tras conjugacin con cido glucornico).
Efectos indesados de los antidepresivos Tricclicos Tienen efecto antagnico tambin sobre los receptores adrenrgicos 1, los histamnicos H1 y los colinrgicos M. Esto produce alteraciones autonmicas tales como midriasis, retencin de orina, sequedad de boca y alteraciones cardiovasculares (arritmias e hipotensin vascular). Pueden provocar sedacin (y a veces no la deseamos). Disminuye el umbral convulsivo. Las intoxicaciones por medio de estos frmacos tienen una alta mortalidad (precisamente por los efectos cardiovasculares). ISRS Ansiedad, alteracin del sueo, prdida del peso y del hambre, disfuncin sexual, alteraciones digestivas, intoxicacin no letal y sndrome serotoninrgico (si se combina con otros frmacos). Venlafaxina Efectos similares a los observables con los ISRS. Ahora bien, como acta tambin sobre la noradrenalina, observamos hipertensin y las intoxicaciones suelen ser letales. IMAO Pueden interaccionar con ciertos alimentos que contengan tiramina (p. ej., queso, arenques, etc.) o con otros frmacos. Posible crisis serotoninrgica por liberacin excesiva de catecolaminas. Intoxicacin no letal (se emplean como ltimo recurso).

Hemos de tener presentes los efectos adversos de los antidepresivos puesto que son unos frmacos que se recetan ms de lo que deberan recetarse. Finalmente, en cuanto a los antimanacos (o estabilizadores del humor), comentar que disponemos del carbonato de litio (Li2CO3), cuyo mecanismo de accin desconocemos. Previene (y no trata) los brotes manacos. Se trata de un compuesto con un margen teraputico muy estrecho, por lo que debemos realizar estracciones de sangre peridicas para ver los niLa latencia se da porque debe haber una desensibilizacin de los autorreceptores presinpticos. Por mucho que nosotros incrementemos la cantidad de neurotransmisor en el espacio sinptico (bloqueando a los recaptadores), la liberacin quedar inhibida si los autorreceptores no quedan anulados.
30

Una retirada brusca da lugar al sndrome FINISH (u-like symptoms, insomnia, nausea, imbalance, sensory disturbances, hyperarousal). 45
31

veles de este compuesto (debe estar entre 0,6 y 1 mEq/L). Concentraciones por encima de 1 mEq/L pueden provocar una toxicidad neurolgica grave (coma y convulsiones).
Esquizofrenia e hiptesis dopaminrgica

Las psicosis son trastornos mentales psicognicos que implican una prdida de contacto con la realidad. La ms comn es la esquizofrenia, en la que la percepcin, el pensamiento, la comunicacin, el funcionamiento social y la atencin estn alterados. Se trata de una enfermedad que suele debutar en la juventud y que se caracteriza por tener tres tipos de sntomas: (a) positivos, tales como delirios, alucinaciones y lenguaje incoherente; (b) negativos, como la pobreza de expresin lingstica, una introversin, anhedonia y prdida de la sociabilidad; y (c) cognitivos, como la alteracin de la memoria, de la atencin y de la capacidad ejecutiva o planicadora. Hay otras psicosis: psicosis txicas (asociadas al uso de drogas) y psicosis orgnicas (asociadas a trastornos neurolgicos; p. ej., a demencias o a meningitis). Con la depresin y las manas nos centramos en la noradrenalina y la serotonina: aqu hablaremos de la dopamina, y concretamente de un exceso de la misma (y no un dcit). La dopamina tiene efectos relacionados con el movimiento, la motilidad del tracto gastrointestinal y con multitud de procesos conductuales (p. ej., atencin o sociabilidad). An no conocemos mucho de esta enfermedad: sabemos que la dopamina est incrementada, pero no sabemos qu ocurre con el resto de neurotransmisores.
Antipsicticos

Los antipsicticos tambin pueden denominarse neurolpticos. Podemos hablar de dos grandes tipos: los tpicos (de primera generacin) y los atpicos (de segunda generacin). Ambos son iguales en cuanto a sus efectos clnicos, en lo que varan es en las reacciones adversas que pueden producir. (1) Antipsicticos tpicos: fenotiazinas (clorpromazina) y butiofenonas (haloperidol). (2) Antipsicticos atpicos: dibenzodiacepinas (clozapina; til para pacientes refractarios, aquellos en los que la medicacin no les funciona), dibenzotiacepinas (quetiapina) y benzisoxazoles (risperidona).
Efectos indesados de los antipsicticos Tpicos Pueden producir reacciones extrapiramidales (distonas agudas, parkinsonismo, discinesia tarda, hipertona e hiperreexia). Sedacin. Efectos vegetativos (anticolinrgicos, antiadrenrgicos). Reacciones adversas endocrino-metablicas (esto ya no es importante). Atpicos Tambin pueden producir reacciones extrapiramidales. La clozapina, til para pacientes refractarios, puede llegar a producur una agranulocitosis.

La mayora se pueden administrar tanto por va oral como parenteral. Actan sobre el receptor D2 de la dopamina y, si bien tienen efectos evidentes sobre los sntomas positivos, apenas se observa mejora por lo que respecta a los sntomas negativos o cognitivos.

46

10. FRMACOS PARA LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS Y EPILEPSIA Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa ms frecuente de demencia en ancianos. Suele manifestarse con deterioro insidioso de las funciones cerebrales superiores, con alteraciones del humor y de la atencin. Ms tarde aparece desorientacin progresiva, prdida de memoria y afasia, por disfuncin cortical intensa, y en los siguientes 5 a 10 aos el paciente se vuelve discapacitado, mudo e inmovilizado. La muerte suele producirse por neumona u otras infecciones. Se cree que en la EA se pierden esencialmente neuronas colinrgicas, por lo que los tratamientos que se emplean para tratar esta enfermedad giran en torno a la acetilcolina: o bien inhibiendo la acetilcolinesterasa (p. ej., donezepil), o bien empleando antagonistas de los receptores NMDA (p. ej., memantina). En ambos casos, comentar que tienen efectos muy reducidos (y el propio profesor mencion en clase que no los preguntara directamente).
Frmacos antiparkinsonianos

El parkinsonismo (que no la enfermedad de Parkinson) es un sndrome (y entindase ste como un conjunto de sntomas) 32 que se caracteriza por: (a) temblor en reposo (en actividad no se presenta); (b) rigidez muscular (hipertona; signo de la rueda dentada); (c) bradicinesia (lentitud anormal en el movimiento); (d) fascies ammica (ausencia de expresin facial); y (e) inestabilidad postural (la marcha parkinsoniana se caracteriza por pequeos pasos y un brazo semiextendido hacia adelante, buscando el centro de gravedad). El parkinsonismo puede estar provocado por medicamentos (p. ej. antipsicticos), aunque la causa ms frecuente es la enfermedad de Parkinson (EP). Se trata de una enfermedad neurodegenerativa relacionada con los ganglios basales: hay una prdida de neuronas dopaminrgicas33 en la porcin compacta de la sustancia negra del mesencfalo 34. Tiene una incidencia elevada en mayores de 65 aos. La dopamina es una catecolamina, y por tanto se forma a partir de la tirosina (Tyr). Si recordamos la va metablica, pasbamos de Tyr a L-DOPA por medio de la tirosina hidroxilasa, y de L-DOPA a dopamina por medio de la DOPA descarboxilasa. La dopamina, una vez liberada, es degradada a cido homovanlico por medio de dos enzimas: la monoamino oxidasa (MAO) y la catecol-O-metiltransferasa (COMT). Teniendo presente esta va metablica, tenemos diferentes estrategias para enfrentarnos al parkinsonismo: (a) Aumento de la actividad dopaminrgica. Por medio de frmacos de accin directa (p. ej., levodopa y agonistas dopaminrgicos del receptor D2 -esencialmente-), o de accin indirecta (p. ej., inhibidores de la MAO o de la COMT). Los inhibidores de la
32 33

Por lo general, cuando aparecen los sntomas (tanto en EP como en EA), el dao neuronal es ya muy elevado.

Atencin! Se cree que hay un equilibrio entre la produccin de dopamina y la de acetilcolina. Las neuronas dopaminrgicas ejerceran una funcin inhibitoria sobre las colinrgicas, evitando as movimientos anormales. Si perdemos bras dopaminrgicas, la ACh estar descompensada, y de ah los movimientos anmalos.
34

Las neuronas dopaminrgicas pueden estar en otras localizaciones, por ejemplo en el hipotlamo (controlando la liberacin de prolactina). 47

MAO (p. ej., selegilina) tiene selectividad por la MAO B (la que degrada especcamente la dopamina) a dosis bajas (a dosis altas tambin inhiben la MAO A). Cuando se metabolizan, los inhibidores de la MAO dan lugar a anfetaminas. Dos ejemplos de inhibidores de la COMT son la entacapona y la tolcapona. (b) Disminucin de la actividad colinrgica. Anticolinrgicos bloqueadores de los receptores muscarnicos (p. ej., biperidenol y trihexifenidilo). Apenas se usan porque tienen una baja ecacia y efectos indeseados frecuentes. Se indican para temblor grave y discinesias agudas iatrognicas. (c) Otros mecanismos de accin. Como la inhibicin de los receptores de aminocidos excitadores.
Amantadine (curiosidad). El amantadine es un antivrico para prevenir la gripe. Tiene un mecanismo de accin que no es del todo conocido y se ha comprobado que tiene una ecacia moderada y transitoria para el tratamiento del parkinsonismo. Mejora la bradicinesia y la rigidez, pero no el temblor.

La levodopa es el precursor inmediato de la dopamina. Por qu no se da directamente esta ltima? Pues principalmente porque la dopamina no puede atravesar la barrera hematoenceflica, y a nosotros nos interesa que la concentracin de dopamina en el SNC se incremente. Adems de poder ser metabolizada en el SNC, la levodopa tambin puede ser convertida en dopamina en los tejidos perifricos. Para evitarlo, y as incrementar la levodopa disponible para el SNC, se administra junto a la carbidopa, un inhibidor de la DOPA-descarboxilasa que no puede atravesar la barrera hematoenceflica (por lo que niacamente inhibir al enzima perifrico). En los 2-3 primeros aos, la levodopa es muy efectiva. A partir de ese tiempo va perdiendo ecacia y empezamos a ver uctuaciones motoras. Existen dos fenmenos en el marco de estas uctuaciones: (1) fenmenos wear-off (el efecto cada vez dura menos); y los (2) fenmenos on-off (de repente el efecto desaparece y luego vuelve a aparecer; la frecuencia de estos episodios se va incrementando con el tiempo). Los inhibidores de la COMT disminuyen estos efectos.
Efectos indeseados de los frmacos antiparkinsonianos Levodopa Fenmenos digestivos (anorexia, nuseas y vmitos), cardiovasculares (taquicardia e hipotensin) y neurolgicos (psicosis, alucinaciones y depresin). Es posible ver discinesias(1). Agonistas dopaminrgicos Ergticos (p. ej., bromocriptina): efecto vasoconstrictor (coronariopata, arteriopata e hipertensin). Posible valvulopata. No ergticos (p. ej., pramipexol y ropidinol): efectos adversos similares a la levodopa. Mayor cantidad de efectos adversos digestivos y cardiovasculares. Menor cantidad de efectos adversos neurolgicos (menos somnolencia y discinesia). Inhibidores de la MAO Insomnio, agitacin, psicosis y efectos cardiovasculares. Inhibidores de la COMT A pesar de disminuir la uctuaciones motoras, incrementan las discinesias. La tolcapona apenas se usa porque se asocia con hepatitis. Anticolinrgicos Apenas se usan porque tienen una baja ecacia y efectividad. (1) La discinesia es la disminucin en la capacidad de ejecutar movimientos voluntarios y la aparicin de movimientos involuntarios. Si veis algn video (actual) de Michael J. Fox (el actor que interpreta al Marty Mcy en Regreso al Futuro) veris como presenta la tpica discinesia porque toma demasiados antiparkinsonianos (l mismo lo admite). 48

Frmacos antiepilpticos

La epilepsia es una enfermedad neurolgica crnica que se caracteriza por las crisis recurrentes (crisis epilpticas). Estas crisis tienen una fase tnica (hipertona, rigidez tnica de las extremidades), una fase clnica (relajacin; cuando se combina la fase tnica con la clnica da una sensacin de temblor), y una fase de relajacin (pueden haber vmitos y relajacin de esfnteres). Tras la crisis el individuo se siente confundido. Las crisis tnico-clnicas no deben tratarse con frmacos, simplemente debemos velar por que la persona no se infrinja a s mismo dao (p. ej., evitar que se muerda la lengua). Una excepcin es el estado epilptico (un ciclo de crisis sin interrupcin): ste constituye una emergencia mdica y debe tratarse (p. ej., benzodiacepinas 35). Una crisis tnico-clnica normal no dura ms de cinco minutos. Los frmacos antiepilpticos, tambin denominados anticonvulsivos o anticomiciales, se administran con un cometido preventivo: se intentan evitar las crisis. Concretamente, stas crisis son activaciones paroxsticas, sincrnicas, excesivas e incontroladas de neuronas cerebrales (se observan picos en el EEG). Estos frmacos pueden emplear dos grandes mecanismos de accin: (a) limitar la excitacin de las neuronas cerebrales (va bloqueo o inactivacin de canales inicos); y (b) incrementar la inhibicin de las sinapsis (va potenciacin del efecto GABA). Distinguimos dos grandes familias de frmacos antiepilpticos: (1) Clsicos. Fueron los primeros en aparecer. Dentro de esta categora encontramos la fenitona, la carbamazepina (ambos bloquean los canales de Na+), el cido valproico (activa el receptor de GABA e inhibe los canales de Na+ y Ca2+) y el fenobarbital (un barbitrico). (2) Nuevos. De reciente aparicin. Aqu encontramos la gabapentina y lamotrigina.

Relacin no lineal entre la dosis diaria de fenitona y su concentracin plasmtica en estado de equilibrio en cinco personas. Aunque el margen teraputico es muy amplio (40 a 100 mol/L), la dosis diaria necesaria es muy variable de unas personas a otras; en cada individuo hay que ajustar la dosis de una forma muy precisa para mantener la concentracin plasmtica dentro de lmites aceptables.

Una aspecto a tener presente de estos frmacos es el metabolismo de los mismos vara mucho entre los individuos, por lo que se deben ir controlando las concentraciones plasmticas. Un
35

Incrementan el efecto GABA. 49

80% de los que toman esta clase de frmacos responden bien (y progresivamente se les va reduciendo la dosis, e incluso algunos acaban sin tomarlos), mientras que un 20% padecen epilepsias refractarias (muy reticentes al tratamiento). El metabolismo es esencialmente heptico, por lo que pueden darse tanto inducciones como inhibiciones metablicas (la gabapentina no se metaboliza en el hgado, por lo que no hay interacciones). Una gran desventaja de estos frmacos es que son muy txicos. Entre sus efectos adversos encontramos: somnolencia, ataxia, mareos, visin borrosa, nuseas, vmitos, afectacin heptica y pancretica, problemas con las cls. sanguneas (agranulocitosis, trombopenias, anemias), sndrome de Stevens-Johnson (muy infrecuente), sndrome de Lyell, sndrome de DRESS36, hipertroa gingival (por la fenitona), hirsutismo y teratogenia (aunque la epilepsia en s es teratognica).

36

DRESS = drug rash with eosinophilia and systemic symptoms. 50

11. FRMACOS ANESTSICOS Introduccin

Junto con los antispticos, los anestsicos han permitido el avance de la ciruga. Existen dos grandes clases de anestsicos: los locales (afectan esencialmente al sistema nervioso perifrico) y los generales (afectan al sistema nervioso central, alterando la conciencia).
Anestsicos locales

Cuando se produce un estmulo doloroso, ste se transmite a travs de las bras (ya sean de tipo A o C) nerviosas por medio de potenciales de accin. Los anestsicos locales logran una analgesia local bloqueando dicha transmisin. Cmo? Bloqueando al canal de Na+ voltaje-dependiente. Un rasgo de los anestsicos locales es que, conforme mayor sea el dolor, mayor ser la accin de ste. Los anestsicos locales tienen en comn un anillo aromtico (lipoflico) y una amina ternaria (hidroflica). En funcin del enlace que una estas dos estructuras, hablaremos de una clase de anestsico local u otro: (a) Tipo ster. El enlace entre las dos estructuras es de tipo ster (p. ej., procana). Son degradados por esterasas plasmticas. Pueden provocar reacciones alrgicas (en el caso que se d, pasamos a usar uno de tipo amida). (b) Tipo amida. En este caso el enlace es de tipo amida (p. ej., lidocana, bupivacana). Tienen un metabolismo heptico. A diferencia de los anteriores, apenas se asocian con reacciones alrgicas (lo cual nos inclina a emplearlos ms). Un aspecto tambin a tener presente de los anestsicos locales es que pueden estar en dos formas: una ionizada e hidroflica y otra no ionizada y liposoluble. La proporcin es de aproximadamente el 50%. Cuando el anestsico est en su forma no ionizada, podr atravesar la membrana de la clula.

Procana (izquierda) y lidocana (derecha). Obsrvese como la primera tiene un enlace ster uniendo el anillo aromtico a la amina ternaria, mientras que la lidocana presenta un enlace de tipo amida.

La liposolublidad del anestsico es importante: cuanto ms elevada sea, mayor ser la potencia del frmaco. El pKa tambin es un parmetro importante: conforme menor sea, ms rpidamente se inicia el efecto anestsico. Finalmente, si se une poco a protenas plasmticas, menos durar el efecto. La procana sera un ejemplo de anestsico de potencia baja y duracin corta; la lidocana tiene una potencia y duracin intermedias; la bupivacana tiene una potencia y duracin elevadas.
51

Los anestsicos locales en primer lugar afectan a la zona dnde se ha aplicado y despus afecta a zonas ms distales (p. ej., si anestesiamos el plexo braquial, nalmente acabaremos perdiendo la sensibilidad incluso en los dedos de la mano). El anestsico local, si bien en un principio bloquea nicamente al dolor, despus va afectando a otras sensibilidades: temperatura, propiocepcin, tono muscular esqueltico y nalmente a la tensin voluntaria. Hay frmacos en los que se observa esta evolucin (e incluso puede evitarse, si se administran dosis bajas; p. ej., bupivacana) o bien directamente no se observa y se pierde toda la sensibilidad (p. ej., lidocana). Los anestsicos locales pueden administrarse por va tpica y parenteral (subcutnea, bloqueo de plexos y anestesia epidural/subdural). Son frmacos bastante seguros, ahora bien, no quedan exentos de algunos efectos adversos (infrecuentes): reacciones alrgicas, toxicidad tisular (p. ej., miotoxicidad) y toxicidad sistmica (a nivel del SNC o cardiovascular -arritmias muy graves-). Las reacciones de carcter sistmico se dan porque accidentalmente inoculamos el anestsico directamente al torrente sanguneo. Para evitarlo podemos administrar tambin un vasoconstrictor (p. ej., adrenalina) 37.
Anestsicos generales

La anestesia general es un estado reversible de depresin del SNC caracterizado por la prdida de conciencia, de la sensibilidad dolorosa (analgesia), de la actividad reeja y de la motilidad (relajacin muscular). En la anestesia general utilizamos frmacos anestsicos, que pueden ser inhalatorios o intravenosos, y adyuvantes (como ansiolticos, antiemticos, anticolinrgicos, opiceos y relajantes musculares) 38. La induccin de la anestesia pasa por cuatro grandes etapas o estadios (la recuperacin se da a la inversa): - Estadio I. Es la analgesia inicial. Hay amnesia y puede aparecer euforia. - Estadio II. Es una etapa de excitacin que apareca cuando se empleaba el ter. Es bastante peligrosa y los anestsicos actuales la omiten (tanto en la induccin de la anestesia como en la recuperacin. - Etapa III. Es la anestesia quirrgica. Hay inconsciencia, respiracin regular y una disminucin del movimiento ocular. - Etapa IV. Es la depresin medular y no se debe alcanzar durante la intervencin, ya que se asocia con fallo respiratorio y cardaco (no hay movimiento ocular). Durante una operacin el anestesista vela porque el paciente est en la etapa III. Los anestsicos inhalatorios tienen una estructura qumica muy similar entre ellos: todos son hidrocarburos con uor, bromo o cloro (halgenos). Ejemplos: halotano, isourano. El nico anestsico inhalado que se sale de esta estrucura es el xido nitroso. En cuanto al mecanismo
37

Esto no lo podemos hacer en partes distales (como en los dedos), debido a que podemos provocar una hipoxia.
38

Los ansiolticos como el midazolam se emplean generalmente antes de la anestesia. Los antiemticos nos son tiles debido a que uno de los efectos adversos ms comunes de los anestsicos generales son las nuseas y los vmitos. Los anticolinrgicos disminuyen las secreciones. 52

de accin, se desconoce (hay varias teorias). Tras ser inhalado, el anestsico pasar a la sangre y despus a los tejidos. La difusin a los tejidos puede ser rpida (cerebro) o lenta (tejido adiposo). Como la difusin al tejido adiposo es lenta, su eliminacin tambin lo ser, de ah

Factores que inuyen en la velocidad de equilibrio de los anestsicos por inhalacin en el organismo. El organismo se representa como dos compartimentos. Los tejidos magros, incluido el encfalo, tienen una elevada irrigacin y un bajo coeciente de particin para los anestsicos, por lo que el equilibro con la sangre se alcanza con rapidez. Los tejidos grasos estn poco irrigados y su coeciente de particin es alto, por lo que el equilibro tarda en alcanzarse y existe un reservorio del frmaco durante la fase de recuperacin.

los efectos secundarios tras recuperar la conciencia (nuseas y vmitos). Con los anestsicos inhalatorios debemos tener en mente tres conceptos. Por un lado la concentracin alveolar mnima (CAM), que es la presin parcial del gas a la que, cuando realizamos la incisin quirrgica, un 50% de los pacientes no sienten dolor. Por el otro lado est el coeciente de particin aceite/gas, que nos indica la liposolubilidad. La CAM y la liposolubili-

Correlacin entre la potencia anestsica (CAM) y el coeciente de particin aceite:agua. Una liposolubilidad baja (coeciente bajos) estn asociados con una baja potencia anestsica (CAM elevadas), esto lo observamos en el xido ntrico. 53

dad estn estrechamente relacionadas (norma de Meyer-Overton). Finalmente, el coeciente de particin sangre/gas nos indica la solubilidad en sangre de ese anestsico. El coeciente de particin sangre/gas es el factor ms importante para la determinacin de la velocidad de induccin y de recuperacin de un anestsico por inhalacin y as, cuanto menor sea este coeciente, ms rpidas sern la induccin y la recuperacin. Al contrario de lo

Velocidad de equilibro de los anestsicos por inhalacin en el ser humano. Las curvas muestran la concentracin alveolar (directamente proporcional a la concentracin en la sangre arterial) en funcin de la duracin de la induccin y de la recuperacin. La velocidad inicial de equilibrio depende de la solubilidad en la sangre. Existe tambin una fase lenta de equilibrio, muy marcada en los anestsicos muy liposolubles (ter y halotano) que se debe a la lenta transferencia entre la sangre y la grasa. (A) Induccin; (B) recuperacin.

que se podra pensar, cuando menor sea la solubilidad en sangre, con ms rpidez se llegar al estado de equilibro. Los anestsicos intravenosos son un grupo de frmacos qumicamente muy heterogneo que deprime selectivamente el sistema reticular activador ascendente del encfalo (SRAA). Son muy liposolubles y tienen un inicio de accin muy rpido (20-30 s). Los solemos emplear para la induccin anestsica. Su distribucin sigue este esquema: en primer lugar sangre, despus tejidos muy vascularizados (cerebro, hgado, rin), despus el tejido muscular y nalmente el tejido adiposo (que quedar un remanente). Ejemplos de esta clase de frmacos: tiopental (barbitrico), propofol (lo que mat al gran Michael Jackson) y la ketamina (produce una analgesia disociativa39, produce psicosis y tiene un posible uso recreativo).

39

Aparentemente el paciente puede responder, pero hay amnesia. 54

12. FRMACOS INOTROPOS Introduccin

Por inotropismo entendemos la capacidad que tiene el msculo cardaco de transformar la energa qumica en mecnica; un sinnimo sera contractibilidad. Cuando hablamos de frmacos inotropos se entiende que nos referimos a los intropos positivos, y que por tanto incrementan la contractibilidad del miocardio. Si le aadimos el apellido negativo entonces hablamos de frmacos que provocan el efecto contrario. Existen cuatro grandes clases de frmacos inotropos: (a) inhibidores de la ATPasa (p. ej., digoxina); (b) estimuladores simpticos (p. ej., dopamina); (c) inhibidores de la fosfodiesterasa (p. ej., milrinona) y (d) incrementadores de la sensibilidad al Ca2+ (p. ej., levosimendn). Todos estos frmacos tendrn una incidencia sobre el calcio citoplasmtico. Antes de hablar del mecanismo de accin de estos frmacos, quiz convendra recordar cmo es el potencial de accin de una bra cardaca. Como ya se vio en Fisiologa, distinguimos cuatro fases. Una fase 0 en la que se observa una abrupta despolarizacin gracias a la apertura de los canales de Na+. Despus, llega la fase 1, donde hay una pequea repolarizacin al abrirse unos canales de K+. La fase 2 es la meseta: la despolarizacin se mantiene gracias a la entrada de cationes (Na+ y Ca2+) y la salida de K+. Llegar un momento en que la salida K+ superar la entrada de sodio y calcio, dndose una repolarizacin progresiva (fase 3). La fase 4 es el potencial en reposo.
(1) (2)

(0)

(3) (4)

Potencial de accin (en mV) de una bra de Purkinje del corazn, que muestra una meseta (plateau). (0) En la espiga inicial hay un incremento de la permeabilidad al Na+; (1) la permeabilidad al Na+ disminuye e incrementa la de K+; (2) disminuye la permeabilidad al K+ y se incrementa la del Ca2+; (3) incrementa la permeabilidad al K+ y disminuye la permeabilidad al Ca2+; (4) potencial en reposo.

Mecanismo de accin

Una clula cardaca estndar presenta en su membrana el adrenorreceptor 1. ste, si interacta con un agonista, sufrir un cambio conformacional que har que la protena G asociada active la adenilato ciclasa, incrementando la concentracin de cAMP. Una concentracin elevada de cAMP activa la protena cinasa A (PKA), que fosforilar el canal de Ca2+ (y ste entrar en la clula). Tanto la activacin de este adrenorreceptor (dopamina) como la inhibicin de la
55

fosfodiesterasa (milrinona) que degrada el cAMP tendrn el mismo efecto. Si bien a nivel car-

daco este mecanismo se asocia con una despolarizacin y una mayor contraccin, en el msculo liso sucede lo contrario (la PKA abre un canal de Ca2+ de salida). Es por eso que decimos que algunos de estos frmacos, adems de inotropos, son vasodilatadores. Los incrementadores de la sensibilidad al Ca2+, como el levosimendn, se unen a la troponina y modican su conformacin, hacindola ms sensible al Ca2+ (por lo que a la misma concentracin de calcio, logramos una mayor contraccin. El levosimendan tambin es un relajante de la musculatura lisa vascular ya que abre un canal de K+ (hiperpolarizacin). Los digitlicos (p. ej., digoxina) son unos inhibidores de la ATPasa Na+/K+. Estos frmacos lograrn mantener el calcio intracelular al no expulsar el sodio que se ha introducido a lo largo de la despolarizacin del miocardiocito. Recordemos que el sodio se intercambia por el calcio en la repolarizacin. Ms adelante lo discutiremos, pero comentar que los digitlicos adems de su efecto inotropo tambin tienen un efecto cronotropo (sin detallar si es positivo o negativo). De los cuatro tipos de frmacos de los que hemos hablado, nicamente los digitlicos pueden administrarse por va oral, el resto (dopamina, levosimendn y milrinona) nicamente se pueden administrar parenteralmente, por lo que su uso queda limitado a situaciones agudas.
Frmacos inotropos Efecto inotropo Digitlicos (+) Milrinona (iv) (+) Levosimendn (iv) (+) Dopamina (iv) (+) (iv) intravenoso; (AV) arteriovenoso. Cronotropo (+) X X X Vasodilatador X AV AV Variable

Como vemos en la tabla superior, el efecto vasodilatador de la dopamina es variable, depende de la dosis. A continuacin vamos a ver los efectos de la dopamina a nivel del sistema cardiovascular en funcin de la dosis:
2 D1/D2 (++) 0 Dopamina (g/kg/min) 2-5 1 (++) (+) (+) (+) 5 1 + (++) (++) (++) (++)

Receptores Contractibilidad Frec. cardaca P. arterial Fl. sanguneo renal Arritmognesis

Como vemos, los efectos cronotrpicos e inotrpicos de la dopamina se observa a partir de los 2 g/kg/min (perfusin continua), que es cuando los adrenorreceptores 1 empiezan a verse estimulados. Una de las desventajas de la dopamina (y los inotropos en general?) es que es arritmognica. Cuando hablamos de arritmias solemos referirnos a taquiarritmias (se incrementa la frecuencia cardaca), aunque tambin hay bradiarritmias. Las dosis bajas de dopamina provocan un incremento de la perfusin renal, lo cual puede irnos bien para corregir una vasoconstriccin renal. La dopamina est especialmente indicada cuando queremos aumentar el gasto cardaco o la presin arterial (por vasoconstriccin).
56

Digitlicos

Los digitlicos, tambin llamados glucsidos cardiotnicos, son uno de los pocos frmacos que an podemos extraer de las plantas (p. ej., la digoxina se extrae de la Digitalis lanata). Son molculas con tres partes bien diferenciadas: (1) un ncleo central pentanoperhidrofenantreno (relacionado con la Fc) (2) azcares y (3) lactona (relacionado con la Fd). La unin del ncleo pentanoperhidrofenantreno y la lactona se denomina genina (en el caso de la digoxina, digoxigenina). Si a la digoxigenina le acoplamos los azcares entonces ya hablamos de un glucsido cardaco. La parte ms importante de la molcula es la genina. Su mecanismo de accin ya se ha comentado antes: inhibe la ATPasa Na+/K+, impidiendo en ltima instancia que el calcio sea extraido a cambio de sodio.

Digoxina. Se observan bien tres partes de la molcula: a la izquierda tres digitoxosas, en el centro (ligeramente hacia la derecha) el ncleo pentanoperhidrofenantreno y a la derecha se observa la lactona. El hidroxilo del carbono 12 (C12, en el tercer anillo del ncleo) determina que este frmaco se excrete por va renal (es ms polar; lo frmacos que se reabsorben a nivel tubular son los liposolubles).

Como ocurre con todos los frmacos, con los digitlicos tambin hay una dicotoma entre efecto teraputico y efecto txico. Si bien por un lado tiene un efecto inotrpico buscado, la acumulacin de calcio intracelular produce una inestabilidad de la membrana que facilita la aparicin de potenciales tardos (arritmia). El efecto cronotropo vara en funcin al territorio y para comprenderlo debemos tener en mente las propiedades electrosiolgicas principales (automatismo, contractibilidad y refractariedad): - Territorio supraventricular. Al estimular la inuencia vagal sobre el territorio supraventricular logra una disminucin del automatismo y la contractibilidad, y un incremento de la refractariedad. Esto se puede medir electrosiolgicamente o en el ECG. Clnicamente esto nos interesa (en el caso de una arritmia supraventricular) o no (en el caso que la persona tenga un intervalo PR ya de por s largo). - Territorio ventricular. Al inhibir la ATPasa (mecanismo directo), aumenta el automatismo. Lo mediremos viendo la posible arritmia y las extrasstoles. Clnicamente este efecto sobre el territorio ventricular siempre se considerar desfavorable. En el ECG observaremos una onda T negativa as como tambin un segmento ST alterado (lo que a veces se denomina cuchara digitlica).
57

El carbono 12 (C12) del ncleo pentanoperhidrofenantreno puede estar hidroxilado (digoxina) o no (digitoxina). Esta modicacin, aparentemente banal, condiciona multitud de cosas. La digoxina tiene una biodisponibilidad que oscila entre 0,4 y 1, se elimina a travs del rin, tiene una semivida de eliminacin de unas 36 h y las concentraciones teraputicas estn entre 0,5 y 2 ng/mL. La digitoxina, en cambio, presenta una mayor biodisponibilidad (0,9-1), se elimina a travs del hgado, tiene una mayor semivida (7 das) y las concentraciones tambin son mayores (10-35 ng/mL; la digoxina es ms potente).
Efectos indeseados de los digitlicos Extracardacos Digestivos (prodrmicos, suelen indicarnos que van a haber efectos cardacos), neurolgicos somnolencia?), endocrinos (ginecomastia, galactorrea), alteraciones visuales (discromatopsia = problemas con la percepcin de los colores). Cardacos Bradiarrtmias supraventriculares, taquiarritmias ventriculares (p. ej., brilacin ventricular). Cuidado con los niveles de K+, una hipocalemia (hay frmacos que la provocan) incrementa el efecto inhibidor de la ATPasa y desencadenar estos efectos adversos. Contraindicaciones: de tipo elctrico o mecnico (p. ej., miocardiopata hipertrca asimtrica = incremento de la pared en la salida del ventrculo izquierdo).

58

13. FRMACOS ANTIARRTMICOS Introduccin

Una arritmia es, como ya indica la propia palabra, una alteracin del ritmo cardaco. Al igual que suceda con los frmacos inotropos (que se asuma que eran inotropos positivos), los antiarrtmos se suelen emplear para tratar las taquiarritmias (es decir, un ritmo anormalmente elevado). Las arritmias pueden clasicarse segn el origen de la alteracin (auricular, de la unin o ventricular) o segn si la frecuencia est aumentada (taquiarritmia) o disminuida (bradiarritmia). Las arritmias pueden darse por distintos motivos, pero en clase se coment con bastante nfasis el denominado efecto de reentrada. En el ritmo cardaco normal, el impulso conducido se detiene tras activar a los ventrculos, debido a que est rodeado por tejido refractario, recin atravesado por el propio estmulo. Se denomina reentrada a una situacin en la que el impulso logra volver a excitar regiones del miocardio despus de nalizar el periodo refractario lo que puede dar lugar a la circulacin continua de potenciales de accin.

Generacin de un ritmo reentrante por una zona de miocardio daado. La zona daada (marrn) conduce slo en una direccin. Esto trastorna el patrn normal de conduccin y permite la circulacin continua del estmulo.

Adems del fenmeno de reentrada, la posdespolarizacin tarda, la actividad de marcapasos ectpica y el bloqueo cardaco pueden explicar las arritmias. Otro aspecto a tener presente antes de hablar de los antiarrtmicos con ms detalle es que las clulas auriculares se suelen despolarizar con Ca2+, mientras que las ventriculares lo hacen con Na+.
Frmacos antiarrtmicos

Como hemos dicho antes, suelen tratar las taquiarritmias. Pueden tener yodo. Inicialmente haban cuatro tipos de frmacos antiarrtmicos en funcin a su mecanismo de accin. Con el tiempo el primer grupo ha derivado en tres grupos ms:
59

- Grupo I. Bloquean los canales de Na+. Tenemos el grupo Ia (p. ej., quinidina, disopiramida); el grupo Ib (p. ej., lidocana) y el grupo Ic (p. ej., ecainida). - Grupo II. Son -bloqueantes (p. ej., propanolol). - Grupo III. Prolongan la repolarizacin, por lo que alargan la refractariedad (p. ej., amiodarona, sotalol). Es sotalol es un frmaco con isomera ptica, su forma dextrgira

y su forma levgira tienen efectos distintos. Actualmente se distribuye en forma de mezcla racmica (al 50%), y tiene un efecto amplicador de la refractariedad (tpico de los antiarrtmicos de tipo III) y -bloqueante (tipo II). - Grupo IV. Bloquean los canales de Ca2+ (p. ej., verapamilo). Debemos conocer los cambios electrosiolgicos que produce cada grupo de frmacos antiarrtmicos. Los grupos II y IV apenas tienen efectos sobre el ECG y modican de la misma manera las propiedades electrosiolgicas (incrementan la refractariedad, bajan la conductividad y el automatismo).
Propiedades electrosiolgicas(1) ECG Conductividad Refractariedad Automatismo PR QRS QT II (-) (+) (-) X X X IV (-) (+) (-) (+)* X X (1) El automatismo depende de la pendiente de la fase 4 del PA, la refractariedad de la duracin del PA y la conductividad de la fase 0. (*) Al tocar los canales de calcio, nicamente se observa un efecto en el territorio supraventricular (por lo tanto se toca el intervalo PR).

El grupo II (-bloqueantes) no producen ningn efecto en el ECG porque ste ha sido tomado en reposo, y en esta condicin el sistema adrenrgico no tiene un papel importante en el control de la funcin cardaca. Los frmacos del grupo Ia alteran el QRS y pueden alterar los intervalos PR y QT. Los frmacos del grupo Ic alteran el PR (tocan bastante la conduccin) y el QRS, adems del QT de manera variable. Los frmacos del grupo Ib no alteran el ECG, lo que hacen es disminuir la refractariedad (?) y el automatismo. Este ltimo grupo es un antiarrtmico por un mecanismo de use-dependent block, si el corazn va lento apenas podemos documentar un efecto antiarrtmico.
Propiedades electrosiolgicas Conductividad Refractariedad Automatismo Ia (-) (+) (-) Ib X (-) (-) Ic (-) X X III X (+) X (v) variable. PR v X (+) (+) ECG QRS (+) X (+) X QT v X v X

Una gran desventaja de los antiarrtmicos es su gran toxicidad. Los frmacos del grupo II, IV y la disopiramida (Ia) y la ecainidina (Ic) disminuyen la contractibilidad. Tambin puede observarse hipotensin producida por los frmacos del grupo II, IV, la quinidina (Ia) y la amiodarona (III). Estos dos efectos pueden ser ms o menos graves en funcin del contexto clnico. Pueden verse tambin efectos neurolgicos por la lidocana (Ib) y arritmias, ya sean bradia60

rritmias o taquiarritmias (producidas por Ia, Ic y III; p. ej., taquicardia ventricular y brilacin ventricular). La toxicidad neurolgica tiene sntomas prodrmicos como las parestesias. De la lidocana comentar que es un frmaco con un metabolismo de primer paso muy elevado, y que por tanto su biodisponibilidad es tan baja que hace imposible su administracin por va oral (debe ser por va parenteral).
Amiodarona (derecha). La amiodarona contiene yodo, por lo que es posible que hayan problemas tiroideos asociados con su consumo. Se suele depositar en la piel, lo que la da un tono grisceo que es casi patogonomnico. Una posible reaccin adversa es la neumona intersticial (y la brosis pulmonar). Su VD es de 66 L/Kg (se distribuye mucho -piel y corazn-) y su semivida de eliminacin es de 55 das.

Hay una diapositiva de una de las sesiones tutoriales (la cuarta) en la que se habla de los territorios de accin de los antirrtimicos. Sobre el ndulo sinusal actan los del grupo II y IV, sobre el ndulo auriculoventricular actan los del tipo Ic, II, III y IV. A nivel auricular en general (?) actan Ia y Ic. A nivel ventricular (asumo que bras de Purkinje) actan Ia, Ib y Ic (pff, todo esto no est nada claro, a ver cuando me lo estudie).

61

14. FRMACOS VASODILATADORES Introduccin

El potasio, si bien es un ion que se encuentra a bajas concentraciones extracelulares (4,2 mEq/L), es extraordinariamente importante (p. ej., para el tono vascular). En clase se hablaron de toda una serie de factores que estn relacionados con la presin arterial. A nivel cardaco, tenemos el gasto cardaco, que puede ser considerado como el producto de la frecuencia cardaca y el volumen sistlico o el cociente entre presin arterial y resistencias perifricas totales. El retorno venoso est condicionado por el tono venoso.
Frmacos vasodilatadores (indirectos)

Existen dos grandes clases de frmacos vasodilatadores: - Directos. Son los que actan directamente sobre la clula endotelial y la relajan. Dentro de esta categora encontramos los (a) bloqueadores de canales de Ca2+; (b) nitrovasodilatadores y (c) otros (p. ej., hidralazina y minoxidil). - Indirectos. Actan a nivel del SRAA (sistema de la renina-angiotensina-aldosterona) o bien son bloqueantes -adrenrgicos (1 puros = prazosina; 1 + = labetalol). El SRAA es un complejo sistema que permite modular la tensin arterial. Si el aparato yuxtaglomerular (mcula densa) detecta una disminucin de la perfusin renal, libera renina. La renina escindir el angiotensingeno y lo transformar en angiotensina I (A-I). La A-I pasar a ser angiotensina II (A-II) por medio del enzima conversor de la angiotensina (ECA). La ECA transforma tambin la bradicinina (vasodilatadora) en pptidos inactivos. Finalmente, la A-II actuar a nivel de dos receptores (AT1 y AT2; la mayora de efectos vasculares se observan por la accin a travs del primero). La A-II produce una vasoconstriccin por un lado y un incremento de la liberacin de aldosterona por el otro (con la consiguiente retencin de sales y agua). Adems de estos dos efectos, la A-II produce una remodelacin vascular: induce la liberacin de factores de crecimiento, la hipertroa de los miocardiocitos y el incremento del colgeno intersticial (va proliferacin de los broblastos). Los frmacos vasodilatadores indirectos que actan a nivel del SRAA pueden ser: (a) inhibidores de la ECA (IECAs; p. ej., captopril, enalapril); (b) antagonistas de AT1 (ARAII; p. ej., losartn); (c) inhibidores de la renina (p. ej., aliskiren).
Efectos farmacolgicos de los vasodilatadores Prazosina Vasodilatacin arterial y venosa. Vasodilatacin coronaria (nicamente en laboratorio; en clnica es tan leve que no se usa). Fenmenos adaptativos (el cuerpo compensa la vasodilatacin con acumulacin de agua y sodio, llevndonos a veces al fracaso teraputico). Hidralazina- Vasodilatacin arterial. Coronaria a nivel de laboratorio. Fenmenos adaptativos. minoxidil(1) Captopril (y losartn) Vasodilatacin arterial leve en voluntarios sanos. Vasodilatacin arterial sin fenmenos adaptativos en persona con HTA. Hipotensin en un voluntario con restriccin de Na+. (...). IC?! (vasodilatacin arterial y venosa; disminucin de la produccin de aldosterona). (1) El minoxidil se emplea para hacer crecer el pelo (por va tpica). 62

Ya que hemos empezado por efectos farmacolgicos, acabemos con stos comentando algunas caractersticas farmacocinticas. Todos se administran por va oral, con la excepcin del enalapril y la hidralazina, que tambin pueden administrarse por va intravenosa. Las biodisponibilidades son variadas, hasta un mximo de un 0,6 (60%). Destacar la variabilidad individual en la biodisponibilidad de la hidralazina, que oscila entre 0,15 y 0,35 (depende de si la persona es una rpida acetiladora o no; polimorsmos). La eliminacin es heptica, salvo el enalapril (va renal). Destacar la formacin de metabolitos importantes en el losartn. Semividas y duraciones de efecto cortas.
Captopril Enalapril Va O O/P Biodisponibilidad 0,6 0,6 Eliminacin H R T (h) 2 11 Inicio 15-30 min (mx 60-120 min (mx 60) 6h) Duracin 8-12 12-24 Losartn O 0,3 H* 2 Hidralazina O/P 0,15-0,35 H 1-2,5 Prazosina O 0,6 H 3

24

6-8

6-8

La variacin en el tiempo de inicio de accin que observamos en el enalapril se debe a que ste en primer lugar debe transformarse a enalaprilato en el hgado, retrasndose el efecto. Si lo administramos por va intravenosa, inyectamos directamente enalaprilato, ignorando esta primera fase. Los efectos indeseados de los vasodilatadores indirectos son los siguientes: - Prazosina: hipotensin, retencin hidrosalina (fenmeno adaptativo) y sncope (precaucin con la primera dosis). - Hidralazina: hipotensin, retencin hidrosalina, taquicardia (pero no porque se toque el sistema adrenrgico, sino porque la retencin hidrosalina es compensada con taquicardia), alteraciones inmunolgicas (p. ej., lupus eritematoso por frmacos = que se desencadene la formacin de anticuerpos antinucleares). Est contraindicada en la cardiopata isqumica. - Captopril: hipotensin, sncope, hiperpotasemia (retenemos potasio porque cancelamos el efecto de la aldosterona sobre el mismo), tos y angioedema (edema que afecta a la cara). Contraindicaciones e interacciones que sern discutidas ms adelante. El losartn y el aliskirn tienen efectos similares, slo que sin la tos (y quiz sin el angioedema) porque no se toca la ECA (que est relacionada con la bradicinina).
Frmacos vasodilatadores (directos)

Son los que actan directamente sobre la pared vascular. Tenemos tres grandes tipos: los bloqueadores de los canales de Ca2+, los nitrovasodilatadores y otros como la hidralazina y el minoxidil. Bloqueadores de los canales de Ca2+ Los bloqueadores de los canales de calcio pueden dividirse en tres grandes familias: dihidropiridinas (p. ej., nifedipina), fenilalquilaminas (p. ej., verapamilo) y benzotiacepinas (p. ej., dil63

tiazem). Las tres familias bloquean el canal de calcio (de tipo L) unindose a distintos puntos

del mismo, aunque el efecto es el mismo: impiden la contraccin muscular reduciendo la concentracin citoplasmtica de calcio. El verapamilo es un frmaco que ya vimos en el apartado de los antiarrtmicos. Los bloqueadores de los canales de calcio se caracterizan por tener una gran selectividad tisular (territorio cardaco). Los efectos farmacolgicos bsicos son: vasodilatacin arterial y coronaria, y disminucin de la contractibilidad y de los fenmenos elctricos (recordemos que las cls. auriculares se despolarizan por entrada de calcio, mientras que las ventriculares lo hacen por entrada de sodio). Pueden llegar a relajar incluso la musculatura lisa gastrointestinal. Estos frmacos estn indicados, pues, para la cardiopata isqumica y las arritmias (e incluso para el espasmo esofgico).
Vd arterial Contractilidad Automatismo NS Conduccin AV Nifedipina 5 1 1 0 Diltiazem 3 2 5 4 Verapamilo 4 4 5 5

Como vemos en la tabla superior, la nifedipina se limitara principalmente a un efecto vasodilatador arterial mientras que los dos ltimos tambin afectaran a la contractibilidad y la conduccin cardacas.
Va Biodisponibilidad Eliminacin T (h) Duracin Nifedipina O 0,5-0,7 H 3h 6-8h Diltiazem O/iv 0,25-0,45 H* 3h 6-8h Verapamilo O/iv 0,1-0,2 H* 5h** 6-8h

Los tres frmacos que acabams de ver pueden administrarse por va oral. Adems, el dialtiazem y el verapamilo aceptan la va intravenosa. Se eliminan por heptica (cuidado con los metabolitos activos, marcados como H* en la tabla superior). La duracin del efecto es corta; ahora bien, hay preparacin que permiten alargar el efecto (preparacin de liberacin sostenida). Destacar que el verapamilo, adems de su baja biodisponibilidad, se metaboliza siguiendo una cintica de tipo 0 (no es de Michaelis-Menten): podemos saturar el sistema y encontrarnos con fenmenos de acumulacin (esto tambin se observaba con la fenitona, un antiepilptico). Los principales efectos adversos son: excesiva vasodilatacin arterial que nos lleva a cefalea, rubor facial, taquicardia, edema maleolar y estreimiento. Nitrovasodilatadores Los nitrovasodilatadores dan lugar a xido ntrico (NO). que como sabemos es un gas que difunde a travs de las clulas. Una vez llega a la bra muscular lisa, interacta con un receptor, que en realidad es una guanilato ciclasa, incrementndose as las concentraciones de cGMP. Este segundo mensajero provoca la relajacin del msculo liso (vasodilatacin) va una protena cinasa (cierre de canales de Ca2+ y desfosforilacin de la miosina. Algunos de
64

estos nitrovasodilatadores necesitan interactuar con determinados grupos presentes en la membrana de la clula endotelial. Por ejemplo, el nitroprusiato interacta con los grupos suldrilo para dar lugar al xido ntrico. Una vez hemos visto cmo funcionan, veamos cuales hay: dinitrato de isosorbida (DNI), trinitrato de glicerol (TNG o nitroglicerina), mononitrato de isosorbida (MNI) y nitroprusiato sdico (NTP) Producen una vasodilatacin venosa y coronaria40 , observamos tambin fenmenos adaptativos (vasodilatacin arterial y taquicardia que desaparecen a los pocos das) y otros efectos como la relajacin de la musculatura Nitroprusiato sdico (NTP). lisa abdominal. Como vemos en la tabla que hay debajo de estas lneas, estos frmacos se administran por va oral, intravenosa o sublingual. La va sublingual es la ms habitual para controlar un episodio de angina de esfuerzo o espstica (contraccin sbita de un vaso coronario). El mononitrato de isosorbida en realidad es un metabolito del dinitrato de isosorbida y de la nitroglicerina.
TNG/DNI MNI NTP Va Ambos: O, sl; O iv TNG: iv y td Biodisponibilidad 0,25-0,35 0,95 Eliminacin H* H H T (h) TNG: 5 min DNI: 5h <1 min 30 min Duracin 10-30 min (sl) o 8-12h <1 min 2-6 h (td) transdrmica; (sl) sublingual; (O) oral; (iv) intravenoso.

Los nitrovasodilatadores (TNG, DNI, MNI) se emplean para la cardiopata isqumica. Se recomienda que el paciente se estire cuando se lo toma por va sublingual. El principal efecto adverso es la cefalea por vasodilatacin arterial (se les tiene que explicar a los pacientes para evitar que dejen de tomar el frmaco).

40

Salvo el nitroprusiato sdico. 65

15. FRMACOS DIURTICOS Introduccin a la reabsorcin del sodio

Los diurticos son frmacos que aumentan la excrecin de sodio y agua. La absorcin de sodio se da en diferentes puntos de la nefrona: un 65-70% en el tbulo proximal, un 25% en el rama gruesa ascendente del asa de Henle, un 5% en el tbulo distal y un 4% (aprox.) en el tbulo colector. Hemos de prestar especial atencin a la reabsorcin de sodio en el TC, puesto que est muy bien regulada (y el porcentaje puede variar entre individuos). Para que nos hagamos una idea de lo eciente que es la reabsorcin de este catin, la carga tubular de sodio (CTNa) es de unos 25.000 mEq/da, y para mantener la homeostasis de los lquidos corporales, ms del 99% de la CTNa debe reabsorberse otra vez hacia la sangre (lo que supone una excrecin de unos 150 mEq/da). Existen cinco tipos de frmacos antidiurticos. A continuacin se explicar cada tipo.
Inhibidores de la anhidrasa carbnica

Los diurticos como la acetazolamida inhiben la anhidrasa carbnica, especialmente en el tbulo contorneado proximal. La anhidrasa carbnica cataliza la deshidratacin del cido carbnico (H2CO3). Como consecuencia, disminuye el H+ necesario para el intercambio Na+/H+; se suprime la reabsorcin de bicarbonato y sodio en el tbulo proximal, y se estimula la diuresis.

Mecanismos renales de reabsorcin del in bicarbonato en el tbulo contorneado proximal; se muestra la accin de los inhibidores de la anhidrasa carbnica. En la supercie luminal se absorben iones de Na+ y se secretan iones H+ mediante un mecanismo antiportador (A). El mecanismo de transporte activo primario es la bomba de Na+ (P). Los iones de K+ salen de la clula a travs de canales de potasio. El esquema est simplicado: la bomba de sodio intercambia 3 Na+ por 2 K+. 66

Diurticos osmticos

Los diurticos osmticos (p. ej., manitol) eliminan la hiperosmolaridad que diferencia al parnquima medular del cortical. Recordemos que el sistema de contracorriente genera este gradiente de osmolaridad para permitir la reabsorcin de agua y concentrar as la orina. Se desconoce el mecanismo por el cual logra esto, pero estos diurticos son capaces de reducir la osmolaridad hasta valores de 350 mOsm/L (cuando en las partes profundas de la nefrona poda alcanzar 1.200 mOsm/L).
Diurticos del asa

Esta clase de diurticos (p. ej., furosemida; nombre comercial: Seguril) actan principalmente sobre la rama gruesa ascendente del asa de Henle. Debido a que inducen la diuresis ms intensa posible, tambin se denominan diurticos de nivel mximo. Bloquean el transportador simporte electroneutro Na+/K+/2Cl-, incrementando as la excrecin de estos tres iones as como tambin de magnesio y calcio. La inhibicin de la reabsorcin de NaCl en el asa de Henle disminuye la potencia del mecanismo de concentracin de contracorriente y da lugar a un incremento muy importante en la eliminacin de orina.
Diurticos ahorradores de potasio

Hay dos categoras principales de diurticos que retienen K+, los antagonistas del canal de sodio (p. ej., amilorida, triamtereno) y los antagonistas del receptor de la aldosterona (p. ej., espironolactona). Los primeros inhiben la recaptacin activa de sodio. La espironolactona reduce el intercambio Na+/K+ mediado por la aldosterona en el tbulo colector, debido a que incrementa las prdidas de Na+ al tiempo que reduce la excrecin de K+.

67

Accin de hormonas y frmacos sobre las clulas principales del tbulo colector (pg. anterior). Las clulas normalmente son impermeables al agua en ausencia de la hormona antidiurtica (ADH) y al sodio en ausencia de aldosterona. La aldosterona acta sobre un receptor nuclear de la clula del tbulo y sobre receptores de la membrana. Los iones cloruro abandonan el tbulo a travs de la va paracelular. El canal bloqueado por la amilorida y el triamtereno se denomina ENaC.

Diurticos tiacdicos

Los diurticos del grupo de las tiazidas (p. ej., hidroclorotiazida, clortalidona) inhiben la reabsorcin de cloro especialmente en el tbulo distal. Provocan natriuresis con prdida de sodio, cloro y potasio.

Transporte de sal en el tbulo contorneado distal; se muestra el lugar de accin de los diurticos tiacdicos. La bomba de sodio (B) de la membrana basolateral es el mecanismo de transporte activo principal. Los iones de sodio y cloruro entran a travs de un cotransportador electroneutro (C1). Parte del cloro se transporta fuera de la clula por un cotransportador de K+/Cl- (C2) y en parte regresa a la luz tubular por medio de los canales de potasio. El esquema est simplicado: la bomba de sodio intercambia 3 Na+ por 2 K+.

Indicaciones y farmacocintica de los diurticos

Los diurticos, adems de emplearse para incrementar la diuresis, tambin tienen indicaciones teraputicas que pueden sorprendernos. Los inhibidores de la anhidrasa carbnica pueden emplearse localmente en el ojo para evitar un exceso de formacin de humor acuoso, aliviando as el glaucoma. Los diurticos tiacdicos se pueden emplear para tratar la hipertensin arterial, pero no por sus efectos iniciales (disminucin de la volemia), sino por sus efectos a largo plazo (disminucin de las resistencias perifricas). El mayor efecto diurtico lo logramos con los diurticos del asa, despus vendran los tiacdicos y nalmente los ahorradores de potasio. Ahora bien, esto es en una situacin nor68

mal, hay personas en las que la reabsorcin de sodio es muy importante a nivel del tbulo colector y por tanto los diurticos ahorradores de potasio tendrn un mayor efecto. En la tabla de la derecha vemos alguDiurtico t1/2 Inicio (h) Duracin (h) nas caractersticas farmacocinticas de los Hidroclorotiazida 2-10 2 6-12 diurticos que hemos visto hasta ahora. En Clortalidona 50 2 24-72 primer lugar, comentar que todos se adminis- Furosemida (oral) 1,5 1 4 1,5 5 (min) 2 tran por va oral, a excepcin de la furosemi- Furosemida (iv) Triamtereno 4 2 12-16 da, que tiene una va alternativa (intravenosa). 10-22 24-48 48-72 El efecto diurtico se nota ms en aquellos Espironolactona frmacos que tengan una duracin menor (hidroclorotiazida), pero muchas veces se recomiendan ms otros con una mayor duracin (como la clortalidona) para prevenir la nicturia (miccionar de noche). Nos puede sorprender lo que tarda en hacer efecto la espironolactona: esto es porque como estamos tocando elementos a nivel transcripcional, debemos esperar a que desaparezcan los canales para empezar a notar el efecto.
Efectos adversos

Los diurticos tiacdicos (TZ) y de asa (FS) pueden pro- Efecto TZ FS SP ducir hipopotasemia debido a que, como incrementan la Hipopotasemia (+) (+) X carga tubular de sodio antes de llegar al tbulo colector, Hiperpotasemia X X (+) (+) (+) (+) habr un intento de compensacin por parte del cuerpo Hiponatremia (+) X X que consistir en la recaptacin de sodio a cambio de Hipercalcemia Insuciencia renal (+) (+) (+) potasio (SP). La hiperpotasemia, en cambio, se observa Hiperglucemia (+) (+) X en los ahorradores de potasio (ya lo dice el nombre). Hiperuricemia (+) (+) (+) Los tiacdicos pueden provocar una hipercalcemia, pero debe haber una predisposicin previa. La disminucin de la volemia inducida por los diurticos puede provocar, en casos extremos, insuciencia renal. Podemos observar tambin una hiperglucemia porque la liberacin de insulina en los islotes de Langerhans (cls. ) est determinada por el potasio. Casi todos los diurticos producen hiperuricemia porque stos emplean el mismo transportador que el cido rico (y compiten con este). La espironolactona, como tiene una estructura similar a la aldosterona y por extensin a las hormonas esteroideas, puede producir ginecomastia. Un exceso en la eliminacin de bicarbonato (o un dcit en su produccin) puede dar lugar a una acidosis (recordemos que el bicarbonato es un tampn esencial). Adems de todos estos efectos adversos, tenemos otros ms graves como el sndrome de Stevens-Johnson y el sndrome de Lyell. Estos dos sndromes estn relacionados con un anillo paraaminobenzol que encontramos en la estructura qumica de diurticos tiacdicos y del asa, as como en otros frmacos (como las sulfamidas).

69

16. FRMACOS QUE MODIFICAN LA HEMOSTASIA Introduccin

La hemostasia es el mecanismo mediante el cual la sangre se mantiene uida. Cuando hay una agresin y se produce una lesin en un vaso, en primer lugar se forma un tapn hemostsico (gracias a las plaquetas), despus se forma el cogulo (gracias a la trombina formada por las vas intrnseca y extrnseca; la cascada de factores de coagulacin), y nalmente hay un proceso de brinolisis (por medio de la plasmina producida a partir del plasmingeno). Por un lado tenemos los antiagregantes plaquetarios, que evitan la formacin del tapn hemostsico (y uno de los clsicos es el cido acetilsaliclico). Despus estn los anticoagulantes, que bloquean la va intrnseca y/o extrnseca. Luego estn los brinolticos, que promueven la brinolisis. Finalmente, tambin tenemos los antibrinolticos, que son tiles en pacientes con hemorragias leves.
Trombosis

La trombosis es la formacin de un cogulo en el interior de una arteria (trombo blanco, rico en plaquetas) o en una vena (trombo rojo). La trombosis se da por la combinacin de tres factores: hipercoagulacin, ujo anormal de sangre y lesin endotelial. Los antiagregantes juegan un rol importante en la prevencin del trombo blanco, mientras que los anticoagulantes sern importantes a nivel venoso (trombo rojo).
Anticoagulantes

Anticoagulantes orales (dicumarnicos) Los anticoagulantes bloquean la va intrnseca y/o extrnseca a distintos niveles. Hay cuatro grandes familias de frmacos. En primer lugar encontramos los dicumarnicos, aunque comnmente se denominan anticoagulantes orales (actualmente hay ms anticoagulantes orales ms all de los dicumarnicos). Estos frmacos impiden la formacin de los factores II, VII, IX y X, que son vitamina K-dependientes. Para ello, bloquean a la epxido reductasa, enzima necesaLa warfarina es un antagrio en el ciclo que permite la carboxilacin de los factores. Warfarina. nonista de la vitamina K. Debemos conocer dos anticumarnicos: la warfarina (que se emplea ms en EEUU y el resto de Europa) y el acenocumarol (se emplea bastante en Espaa; el famoso Sintrom). Respecto a su cintica, comentar que estos frmacos tardan un tiempo en hacer efecto puesto que primero deben desaparecer parte de los factores de coagulacin circulantes. Se eliminan por metabolizacin heptica (cuidado con las interacciones, el fracaso teraputico y la toxicidad).

70

Los anticoagulantes son unos frmacos con un margen teraputico muy estrecho y su medida clnica es inadecuada. Tanto el fracaso teraputico como la toxicidad son muy graves en este caso. Se caracterizan tambin por una gran variabilidad en la relacin dosis-efecto (la misma dosis puede producir efectos que varen hasta 10 veces). Adems, tiene una mala relacin entre concentracin plasmtica y efecto (inicio y nal diferidos). Por todas estas razones, el tratamiento con anticoagulantes debe ser estrechamente monitorizado. Como las concentraciones plasmticas no nos valen, usaremos el INR de protrombina (INR = Eng: International Normalized Ratio). Este parmetro se calcula haciendo el cociente del tiempo de protrombina del paciente con el de un control. Nos interesa que salga >1, pero sin pasarnos (se acepta entre 1,5 y 3,5; en realidad nos movemos entre 2 y 3). Un exceso de anticoagulantes orales puede producir hemorragias menores (p. ej., que sangren ms las encas al lavarse los dientes) y mayores (p. ej., gastrointestinal e intracraneal). Ante esto, podemos usar como antdotos factores de coagulacin (damos plasma, para situaciones crticas) o vitamina K. Para prevenir esto insistimos en la importancia de monitorizar el efecto y vigilar las contraindicaciones (tras una ciruga no se recomienda la administracin de estos frmacos) e interacciones (posibles inducciones e inhibiciones del metabolismo). Estn indicados para prevenir la trombosis venosa, la embolia pulmonar, la trombosis en las cavidades cardacas y la prevencin de la embolia sistmica (suele darse por valvulopatas 41, prtesis cardacas, etc.). Tienen un riesgo importante de interacciones con otros frmacos. Heparinas Las heparinas son macromolculas (glucosaminoglucanos). Tienen una estructura en la que se repite un dmero formado por cido glucornico o idurnico y N-acetilglucosamina. Las heparinas las encontramos en el hgado, el pulmn y el intestino (mastocitos), y las que usamos en clnica son de origen porcino o bovino. Las heparinas potencian la accin de la antitrombinaIII, una protena que antagoniza a varios factores: XIIa, XIa, IXa, Xa y IIa.

Estructura de la heparina.

Existen diferentes formas de heparinas. En primer lugar estn las heparinas no fraccionadas (HNF), con un peso molecular que oscila entre 9.000 y 30.000 Da. En segundo lugar estn
41

La acumulacin de sangre en el corazn es peligroso, ya que puede formarse un cogulo y ste salir por la aorta, accediendo al territorio arterial. Suele llegar al territorio cerebral. 71

las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), con peso molecular de entre 3.000 y 7.000 Da. Finalmente est el pentasacrido, una molcula ms pequea (1.728 Da). Se observ que las HNF adems de interactuar con la AT-III tambin interactuaba directamente con el IIa, ejerciendo una accin inhibitoria sobre este factor. Las heparinas de menor peso molecular no alcanzan el factor IIa, por lo que nicamente inhiben al Xa (observamos diferencias farmacodinmicas). Las heparinas deben administrarse por va parenteral (ya sea intravenosa o subcutnea) y podemos dividirlas entre las que son anti IIa/Xa (HNF: heparina sdica o clcica; HBPM: enoxaparina) y las que son anti Xa (pentasacrido: fondaparinux). Existen inhibidores directos de la trombina (IIa), como el lepirudin (administracin parenteral).
Farmacocintica de las heparinas Tipo de heparina Va B Eliminacin T1/2 Heparina no fraccionada (HNF) IV (Na+), SC (Ca2+) 0,2-0,4 (SC) SRE 0,5-2 h Heparina de bajo peso molecular (HBPM) SC* 0,8-1 Renal 2-5 h Fondaparinux SC* 1 Renal 17 h Comentario. Destacamos que la HNF se elimina a travs del sistema retculo endotelial (SRE) y adems bastante rpidamente. En el caso en que queramos descoagular un paciente, emplearemos la HNF a intervalos cortos (intervalos de 4 h o perfusin continua), mientras que si es con un n preventivo las dosis estarn ms espaciadas. Respecto a la HBPM, se elimina ms lentamente que la HNF, aunque sea una molcula ms pequea (puede resultar contraintuitivo). (*) Se puede administrar por va intravenosa en casos de cardiopata isqumica.

A diferencia de los anticoagulantes dicumarnicos, las heparinas tienen un inicio de accin y una nalizacin muy bruscos. El margen teraputico tambin es estrecho, el fracaso teraputico y la toxicidad son graves y hay una gran variabilidad entre el efecto anticoagulante y la dosis. Por estas razones, debemos realizar una monitorizacin del efecto por medio de la medicin del tiempo de tromboplastina parcial activada o TTPA (TTPA paciente / TTPA control = rango entre 1,5 y 2,5). La monitorizacin es importante en las heparinas no fraccionadas, no tanto con la HBPM y el fondaparinux (si eso ajuste de dosis segn el peso). Los efectos adversos son evidentes: hemorragias menores o mayores. Como antdoto puede emplearse el sulfato de protamina (til con HNF, se desconoce su efectividad con HBPM y fondaparinux). Las heparinas pueden administrarse en dosis prolcticas (prevencin de trombosis venosas) o en dosis teraputicas (anticoagulantes, cuando el riesgo de trombosis es muy elevado, hay sndrome coronario agudo o IAM) 42. No tienen un elevado riesgo de interacciones.
Antiagregantes plaquetarios

Los antiagregantes plaquetarios se emplean para prevenir la formacin de trombos a nivel arterial, en el que las plaquetas tienen un papel relevante. Recordemos que cuando hay una lesin en el endotelio, se libera ADP y tromboxano A2, ambos factores que favorecen la agregacin plaquetaria. En esta agregacin es muy importante el receptor GP IIb/IIIa. Dentro de los frmacos antiagregantes plaquetarios encontramos:
42

Atencin: en el hospital se emplean heparinas y cuando se da el alta se pasa a acenocumarol. 72

- Antagonistas del ADP (tienopiridinas): como la ticlopidina, el clopidogrel y el prasugrel.

Pueden provocar toxicidad hematolgica (alterar la mdula sea; neutropenia) y hemorragia. Se emplea como antiplaquetario en personas que no toleran el cido acetilsaliclico o bien en combinacin con ste ltimo como adyuvante de estrategias invasivas (stent coronario). - Inhibidores del a COX: como el cido acetilsaliclico. Pueden provocar toxicidad digestiva y hemorragia. - Inhibidores de la fosfodiesterasa: como el dipiridamol. Puede provocar vasodilatacin arterial. - Inhibidores de GP IIb/IIIa: como el abciximab 43, el tiroban y la eptibatida. Puede provocar hemorragia y trombopenia. Todos los antiagregantes se administran por va oral, a excepcin de los de este grupo (va parenteral). La hemorragia que decimos que puede producir siempre ser menor a la que puede llegar a producir la warfarina (o el acenocumarol). Estn indicados para la prevencin a largo plazo de la trombosis arterial (accidente cerebro vascular -ACV- e infarto agudo de miocardio -IAM-) y el tratamiento de la patologa coronaria aguda (se emplea como adyuvante de estrategias invasivas, como la colocacin de un stent en las coronarias).
Fibrinolticos y antibrinolticos

La plasmina procede del plasmingeno y es la que se encarga de degradar la red de brina que unica el cogulo. La accin de la plasmina est muy bien regulada y es aqu donde incidirn estos dos tipos de frmacos. El factor tisular de activacin del plasmingeno (t-PA) favorece la formacin de la plasmina, mientras que la 2-antiplasmina inactiva a la plasmina (efecto contrario). - Fibrinolticos: estreptocinasa (origen bacteriano), urocinasa (origen humano) y despus otra categora: la alteplasa (o r-TPA; t-PA obtenido por recombinacin gentica). - Antibrinolticos (u homeostsicos): aprotinina (origen bovino) y cidos tranexmico y aminocaproico (sntesis qumica). Los trombolticos (brinolticos) se dan por va intravenosa porque son molculas grandes. Pueden dar lugar a hemorragias y reacciones inmunes (la estreptocinasa, por su origen no humano). Est indicado para el IAM agudo, el ACV agudo, el embolismo pulmonar y el embolismo arterial agudo. Siempre hay un periodo crtico en el que tiene sentido administrar trombolticos, ms all de este periodo ya no tiene sentido porque la necrosis es irrecuperable (12h en el IAM y 6h en el ACV). Los antibrinolticos se pueden administrar por va intravenosa y oral. Pueden dar lugar a una trombosis y a reacciones inmunes (la aprotinina). Las indicaciones no estn tan claras como en los trombolticos: quiz para hemorragias postquirrgicas y de difcil acceso (subaraconoideas).
43

Recordemos que el mab del nal quiere decir monoclonal antibody. 73

17. FRMACOS ANTIASMTICOS Introduccin

Los frmacos antiasmticos se usan sobre todo para el asma, pero tambin pueden emplearse para tratar otras patologas respiratorias. Mientras que el asma es una enfermedad ms prevalente en nios, en adultos es ms tpica la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC). El asma tiene una clnica un tanto inespecca: tos, disnea (sensacin subjetiva de falta de aire), sibilancias44 y opresin torcica. Antao se consideraba que el asma era una enfermedad meramente obstructiva. Ahora se sabe que adems hay un componente inamatorio importante (mastocitos, linfocitos, baslos y eosinlos). En cuanto a la siopatologa de la enfermedad, comentar que el asma se trata de una obstruccin generalizada reversible de las vas areas que se instaura de forma recurrente. La obstruccin es provocada por estmulos no nocivos por s mismos y que no afectan a las personas no asmticas (hiperreactividad bronquial). Adems, hay una alteracin inamatoria crnica de las vas areas. De qu estmulos iniciadores estamos hablando? Pues de alrgenos, el fro, el ejercicio fsico, las infecciones y frmacos como el cido acetilsaliclico y los -bloqueantes.

Implicacin del sistema inmunolgico en el asma alrgico. El alrgeno ser captado por una clula presentadora de antgeno (p. ej., cl. dendrtica) y presentado a un linfocito T colaborador (CD4+). ste dar lugar a un incremento de los TH2, lo que se traduce en la produccin de citocinas que activan a los eosinlos y que estimulan la produccin de IgE por parte de los linfocitos B. Recordemos que la interaccin entre IgE y los mastocitos va a producir la degranulacin de estos ltimos (liberndose histamina y otros mediadores).

Desde el punto de vista clnico, si a un paciente asmtico le hacemos inhalar un alrgeno y acto seguido le practivamos una espirometra para ver la FEV145 , veremos como en principio nicamente hay una broncoconstriccin espontnea (reducindose la FEV1), despus remitir y ms tarde habr una inamacin que volver a reducir la FEV1.
44

Una sibilancia es un sonido de silbido agudo producido por el paso del aire al uir por los conductos respiratorios obstruidos. Es un signo de obstruccin de las vas respiratorias y se puede escuchar con la ayuda de un fonendoscopio (en ocasiones incluso con el odo basta).
45 Volumen

espiratorio forzado (es un parmetro de la espirometra forzada, normalmente es un 80% del VC). 74

Por tanto, el asma tiene un componente inicial obstructivo y despus otro inamatorio. En cuanto a las opciones teraputicas de las que disponemos, tenemos una serie de medidas no farmacolgicas (evitar los desencadenantes) y despus unas medidas farmacolgicas (tanto para las crisis como un tratamiento de mantenimiento). Las medidas no farmacolgicas son necesarias, pero no son sucientes.
Frmacos antiasmticos

Disponemos de dos grandes grupos farmacolgicos para combatir el asma: (1) broncodilatadores y (2) antiinamatorios, cada uno de ellos para combatir uno de los dos componentes del asma que antes hemos comentado. Dentro de los broncodilatadores encontramos los agonistas 2 adrenrgicos, las xantinas, los anticolinrgicos y los antagonistas de los leucotrienos. Dentro de los antiinamatorios estn los corticoides, los estabilizadores de la membrana de los mastocitos y los agentes biolgicos modicadores de la respuesta inmunolgica. Los frmacos de primera lnea son los agonistas 2 adrenrgicos y los corticoides, el resto son alternativos. Agonistas 2 adrenrgicos Los agonistas 2 adrenrgicos actuarn, como su nombre indica, sobre los receptores 2. stos los encontramos en la musculatura lisa de las vas areas (desde la trquea hasta los bronquios terminales), el epitelio traqueobronquial, las glndulas submucosas, la musculatura lisa vascular y las paredes alveolares. Se lograr una broncodilatacin por accin directa. Al menos in vitro se ha demostrado que son capaces de inhibir la liberacin de mediadores por parte de los mastocitos y la liberacin de acetilcolina en las terminaciones colinrgicas preganglionares, disminuyendo la secrecin de moco ciliar. No modican la respuesta inamatoria tarda (no inhiben ni a los macrfagos ni a lo eosinlos pulmonares). El uso continuado de estos frmacos pueden enmascarar el inicio o la exacerbacin de una inamacin bronquial subyacente. Algunos de estos agonistas, sobre todo los primeros en salir al mercado, no son especcos de los receptores 2, sino que adems podan tener un efecto y 1 (con los consiguientes efectos adversos a nivel cardiovascular). La duracin del efecto vara, algunos van de las 4-6 h y otros duran hasta 12 h. Distinguimos dos tipos de agonistas 2, los de inicio rpido (1-5 min) y duracin corta (4-6 h) como el salbutamol (Ventolin), y los de inicio tardo (> 5 min) y duracin prolongada (812 h) como el salmeterol. Esta diferencia farmacocintica es muy importante: los primeros se emplean para las crisis y los segundos como tratamiento de mantenimiento y asociados a otros frmacos. En cuanto a la va de administracin, a pesar de que puedan administrarse por va oral o intravenosa, se recurre siempre a la va inhalatoria. Esta va a veces es algo complicada, puesto que la gente no sabe emplear correctamente el cartucho presurizado y gran parte de la dosis pasa al aparato digestivo (debe llegar al menos un 10% al tracto respiratorio para que haya efecto). Hay cmaras espaciadoras que solventan este problema.
75

Si bien los agonistas 2 adrenrgicos que empleamos son bastante selectivos, lo son a dosis bajas. Si la dosis es elevada, tambin actuarn sobre los receptores 1, con los consiguientes efectos cardiovasculares (taquicardica, palpitaciones, temblor e intranquilidad). Se pueden producir arritmias si se administran intravenosamente. Los agonistas 2 de corta duracin se emplean a demanda, en la crisis asmtica. Tambin pueden usarse para prevenir el asma inducido por el ejercicio fsico. Los de larga duracin se emplean como tratamiento de mantenimiento junto con corticoides. Otros frmacos Las metilxantinas antao se empleaban bastante. Dentro de esta familia de frmacos tenemos la teolina (oral) y la aminolina (intravenosa). Logran una relajacin de la musculatura lisa bronquial gracias a la inhibicin de la fosfodiesterasa. Como se metabolizan en el hgado, hay una gran variabilidad en la dosis-respuesta interindividual, adems de un riesgo de interacciones farmacolgicas. Provocan efectos indeseados digestivos, neurolgicos y cardacos. Los anticolinrgicos (p. ej., ipatropio, tiotropio) son antagonistas de los receptores muscarnicos y bloquean la contraccin de la musculatura bronquial y la secrecin mucosa. Se administran por va inhalatoria. Producen efectos indeseados tales como sequeadad bucal, visin borrosa y retencin urinaria.
Corticoides

Los corticoides actan sobre los linfocitos T colaboradores (concretamente sobre los TH2) e impiden la liberacin de interleucinas que desencadenan toda una serie de efectos. Se pueden administrar por va inhalatoria (p. ej., beclometasona) o por vas sistmicas (prednisona -oral- y metilprednisona -intravenosa-). Los corticoides producen efectos adversos locales tales como la afona y la candidiasis orofarngea (que puede evitarse enjuagndose para eliminar las partculas de corticoide remanentes en la boca o empleando cmaras espaciadoras). Hay toda una serie de efectos sistmicos, propios de la administracin sistmica, pero que sern discutidos en otro tema. La va inhalatoria se emplea para el tratamiento del asma persistente (ya sea leve, moderado o grave), la va oral para el tratamiento de mantenimiento de casos graves y crisis graves y la va intravenosa para la crisis asmtica aguda grave (estado asmtico). Otros frmacos antiinamatorios Los inhibidores de la liberacin de mediadores (p. ej., cromoglicato disdico) estabilizan la membrana de los mastocitos e inhiben la respuesta inamatoria tarda y la hiperreactividad bronquial. Se administran por va inhalatoria y tienen un objetivo prolctico en nios. Como no son ecaces en todos los casos, se recomienda probarlos durante 4-6 semanas y si no se observa mejora, retirarlos. Tienen pocos efectos indeseados: gusto amargo, tos, nuseas y vmitos.
76

Los antileucotrienos como el zarlukast se administran por va oral y son un tratamiento de mantenimiento (disminucin de las dosis de corticoides en el asma moderado). Tienen efectos adversos raros como la vasculitis eosinoflica (sndrome de Churg-Strauss). El omalimumab es un anticuerpo monoclonal que se une a las IgE e impide la interaccin entre sta y el receptor de la misma presente en la supercie de mastocitos y baslos. Se administra por va subcutnea y se emplean para casos descontrolados. Tiene un coste muy elevado y efectos indeseados locales, cefalea y ebre.
Resumen de la teraputica del asma Crisis Agonistas 2 adrenrgicos de corta duracin a demanda. Corticoides sistmicos en casos graves. Anticolinrgicos como alternativa a los agonistas 2. Oxigenoterapia en casos graves. Mantenimiento Corticoides inhalados, agonistas 2 adrenrgicos de larga duracin (para los sntomas nocturnos), antileucotrienos, xantinas, estabilizadores de la membrana, corticoides sistmicos y agentes biolgicos (omalimumab).

Enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC)

Como ya hemos comentado al inicio del tema, la EPOC es tpica de adultos y algunos de los frmacos antiasmticos pueden emplearse para su tratamiento. Tenemos estrategias no farmacolgicas (abstensin del tabaco) y otras farmacolgicas: agonistas 2-adrenrgicos, anticolinrgicos, corticoides y oxigenoterapia.
Antitusgenos

La tos es un sntoma muy frecuente y para tratarla generalmente intentaremos buscar la causa que la origina y la eliminaremos. No obstante, podemos hacer un tratamiento inespecco, en el que tratamos nicamente la tos (irritativa y no productiva): codena y dextrometorfano.

77

18. FRMACOS GLUCOCORTICOIDES Introduccin

Las glndulas suprarrenales o adrenales estn justo encima de los riones y producen toda una serie de hormonas. Distinguimos dos zonas muy bien diferenciadas: una corteza y una mdula. La mdula es la que se encarga de producir y liberar catecolaminas. La corteza se divide en tres regiones, cada una de ellas especializadas en la formacin de un tipo hormonal. Desde la parte ms externa hasta la ms cercana a la mdula, tenemos: (a) la zona glomerular, encargada de la produccin de mineralocorticoides; (b) la zona fascicular, responsable de la liberacin de glucocorticoides; y (c) la zona reticular, que libera andrgenos. Podemos armar que la corteza produce, de manera generalizada, hormonas esteroideas. Todas las hormonas esteroideas provienen de la pregnenolona, que a su vez deriva del colesterol. La pregnenolona sufrir toda una serie de transformaciones (p. ej., hidroxilaciones) para dar lugar a los glucocorticoides, los mineralocorticoides y los andrgenos. En este captulo nos centraremos en los primeros, los glucocorticoides, cuyo mximo representante es el cortisol. La produccin de hormonas suprarrenales est muy bien regulada por el hipotlamo y la hipsis. De hecho, existe un eje hipotlamo-hipsis-suprarrenal con toda una serie de bucles de retroalimentacin negativos para evitar la sobreproduccin. El hipotlamo libera corticoliberina (CRF), haciendo que la hipsis anterior (adenohipsis) libere corticotropina (ACTH). La corticotropina hace que la corteza suprarrenal libere hormonas (entre ellos los glucocorticoides). Las hormonas esteroideas por medio de un feedback Patrn tpico de la concentracin de cortisol a largo, y la ACTH por medio de un feedback corto, lo largo del da. Obsrvense las oscilaciones de la secrecin, as como el pico de secrecin diainhibirn la liberacin de CRF. Los ritmos secretores de CRF, ACTH y cor- rio que aparece aproximadamente 1 h despus de levantarse por la maana. Hay una liberacin tisol se elevan en las primeras horas de la maana pulstil. y se reducen en las ltimas hora de la noche. Esta uctuacin es consecuencia de una alteracin cclica circadiana de las seales hipotalmicas que regulan la secrecin de cortisol. El estrs (o una enfermedad o traumatismos) incrementa los niveles plasmticos de cortisol, desencadenando una serie de efectos metablicos destinados a aliviar la naturaleza nociva del estrs.
Efectos de los corticoides

Los corticoides pueden actuar sobre casi todo el organismo. La mayora de nuestras clulas disponen de receptores para stos. Los corticoides viajan por la sangre unidos a protenas (transcortina o globulina jadora de corticoesteroides). Como es una hormona esteroidea, pue78

de atravesar con facilidad la membrana plasmtica de las clulas para unirse a un receptor intracelular y as ser translocado al ncleo, donde actuar sobre los elementos de respuesta a corticoides (GRE; Eng: glucocorticoid response element) para impedir o inducir la transcripcin de algunos genes. A continuacin veremos los efectos de los corticoides agrupados en diferentes categoras. Efectos metablicos A nivel de los hidratos de carbono, los glucocorticoides son diabetgenos porque impiden la recaptacin de glucosa estimulada por la insulina. Adems, estimulan la gluconeognesis heptica. Como resultado tenemos una hiperglucemia. Atencin, muchos de los efectos de los glucocorticoides son permisivos, lo que signica que la hormona no provoca, directamente, un efecto particular, pero s que es necesaria para que se produzca ese efecto como respuesta a otro estmulo (p. ej., estimula la sntesis de los enzimas implicados en la gluconeognesis). Sobre las protenas, estimulan el catabolismo proteico (para proporcionar un sustrato -aas- a partir del cual producir glcidos). Esto nos lleva a un balance nitrogenado negativo y a la disminucin de la masa muscular. Sobre los lpidos, incrementa la liplisis as como los depsitos de grasas y los cidos grasos libres. Como resultado tenemos una obesidad (que veremos que es peculiar). Efectos catablicos Sobre el tejido conjuntivo y la piel, los glucocorticoides disminuye la proliferacin de los broblastos y la sntesis de colgeno, lo cual nos lleva a la debilidad y atroa de la piel (aparicin de estras) y la cicatrizacin lenta de las heridas. Sobre el hueso y el metabolismo del calcio comentar que se resiente la absorcin del calcio a nivel intestinal as como tambin se excreta ms a nivel renal, lo cual hace que las concentraciones plasmticas de Ca2+ disminuyan en un principio. Como respuesta, la paratiroides liberar la paratohormona (PTH), que incrementa la actividad osteoclstica y reduce la osteoblstica. Como resultado tendremos osteoporosis y fracturas. Efectos antiinamatorios Como sabemos, los procesos inlamatorios estn relacionados con la produccin de toda una serie de mediadores celulares a partir del cido araquidnico. Este ltimo es producido gracias a la accin de la fosfolipasa A2 sobre los lpidos de membrana. La lipocortina inhibe la activacin de la fosfolipasa A2 y la produccin de lipocortina es favorecida por los glucocorticoides. Adems, los glucocorticoides disminuyen la sntesis de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), la permeabilidad vascular, la diapdesis de los leucocitos y la actividad de los polimorfonucleares y los macrfagos.
79

Efectos inmunosupresores Los glucocorticoides disminuyen la produccin y funcin de los linfocitos T y B. Adems, disminuye la produccin de citocinas proinamatorias e inhibe al sistema del complemento. Otros efectos Adems de los efectos comentados hasta ahora, hemos de destacar tambin: - Eje hipotlamo-hipsis. Se inhibe la liberacin de ACTH, CRF, GH, TSH, FSH y LH. - SNC. Los corticoides estn relacionados con alteraciones en el estado de nimo (euforia/depresin) y psicosis. - Sist. cardiovascular. Incrementa la sensibilidad a las catecolaminas y la actividad mineralocorticoide. - Hematolgicos. Incremento de las plaquetas y los eritrocitos. - Gastrointestinales. Se incrementa la produccin de cido gstrico y pepsina. Por ello, no se recomienda la administracin combinada de AINE y cortisol, puesto que el riesgo de lceras est doblemenete incrementado. - Efecto mineralocorticoide. La principal hormona mineralocorticoide es la aldosterona, ahora bien, los glucocorticoides tambin tienen un efecto mineralocorticoide: se incrementa la reabsorcin de sodio, bicarbonato y agua, con el consiguiente incremento de la volemia y de la presin arterial. Se pierde potasio por la orina.
Glucocorticoides naturales y articiales

El glucocorticoide natural y partir del cual se han basado todos los derivados articiales es el cortisol o hidrocortisona. Se trata de una hormona esteroidea. En cuanto a los glucocorticoides articiales, nicamente tendremos presente su actividad glucocorticoide, mineralocorticoide y su duracin. Como referencia se tiene la hidrocortisona (marcada en verde en la tabla inferior).
Corticoides Hidrocortisona Prednisona Dexametasona Fludrocortisona Actividad glucocorticoide Actividad mineralocorticoide 1 (20 mg) 1 4 (5 mg) 0,8 26 (0,5 mg) 0 10 (2 mg) 125 Duracin (h) Corta (8-12) Intermedia (12-36) Larga (36-55) Corta (8-12)

Como vemos, la mayora de corticoides articiales apenas tienen actividad mineralocorticoide, a excepcin de la udrocortisona. Pueden administrarse por multitud de vas: oral, intravenosa, intramuscular, intraarticular, inhalatoria, rectal, cutnea y ocular. En cuanto a sus usos teraputicos, los corticoides tienen una multitud de utilidades. Esencialmente se emplean como inmunosupresores en el marco de enfermedades autoinmunes inamatorias, como el lupus eritematoso sistmico y la artritis reumatoide. Tambin se usan en enfermedades de causa alrgica, como el asma o la rinitis. Junto con otros frmacos, pueden emplearse para prevenir el rechazo de un rgano trasplantado. Son tiles en nios prematu80

ros para estimular la maduracin del pulmn fetal. Despus tambin hay toda una serie de usos pero son bastante ms infrecuentes que los citados hasta ahora: terapia sustitutiva en la enfermedad de Addison e insuciencias suprarrenales en general, o el diagnstico diferencial de la causa de la enfermedad de Cushing (prueba de la supresin de la dexametasona) 46. Si bien la enfermedad de Cushing es rara, lo que es ms frecuente es el sndrome de Cushing iatrognico (exgeno), que se caracteriza por una cara de luna llena (redistribucin de la grasa), piernas nas por la atroa muscular, piel con estras, esquimosis (pequeas hemorragias), cicatrizacin deciente, hipertensin arterial, hiperglucemia, giba de bfalo, etc. Cuando administramos glucocorticoides debemos tener presentes dos aspectos. En primer lugar que la administracin prolongada de stos suprime al eje hipotlamo-hipsissuprarrenal, por mucho que intentemos evitarlo dando las dosis ms bajas posibles y a das alternos (esto se observa a las 3-4 semanas). En segundo lugar, y por lo comentado antes, no los podemos retirar sbitamente, ya que podemos provocar una insuciencia suprarrenal aguda.

46

Si el tumor es suprarrenal, los niveles de corticoides se mantienen. Si es a nivel cerebral, hay una inhibicin y por tanto los niveles plasmticos descienden. 81

19. FRMACOS HIPOLIPEMIANTES Introduccin

Los lpidos y el colesterol se transportan por la sangre en forma de complejos macromoleculares de lpidos y protenas circulantes conocidos como lipoprotenas. Se componen de un ncleo central de lpidos hidrfobos (triglicridos o steres de colesterol) envueltos por una capa hidrla de fosfolpidos polares, colesterol libre y apolipoprotenas. Se conocen cuatro clases principales de lipoprotenas que se diferencian en la proporcin relativa del ncleo lipdico y en el tipo de apolipoprotena (A o B): (a) quilomicrones; (b) lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL); (c) lipoprotenas de baja densidad (LDL) y (d) lipoprotenas de alta densidad (HDL). Las dos primeras tienen ms triacilglicridos que colesterol en su ncleo y las dos segundas tienen ms colesterol que triacilglicridos. Las apolipoprotenas interaccionarn con receptores presentes en determinadas clulas. Mientras que la LDL se asocia con problemas cardiovasculares (p. ej., cardiopata isqumica), la HDL se dice que tienen una funcin protectora. Recordemos que las placas de ateroma tienen un componente lipdico importante, depositado por las LDL. La dislipidemia es la alteracin de los niveles normales de los lpidos plasmticos. El colesterol, al igual que la presin arterial, es una variable continua, por lo que es complicado determinar a partir de qu nivel estamos en riesgo. En el caso de que queramos realizar una prevencin primaria, empezaremos a tratar a partir de los 200 mg/dL de colesterol. En cambio, si estamos en un contexto de prevencin secundaria, ese umbral baja hasta los 100 mg/dL.
Frmacos hipolipemiantes

Clasicamos los frmacos hipolipemiantes en funcin de su diana: - Inhibidores de la absorcin de colesterol. Dentro de esta familia de frmacos encontramos los inhibidores de la absorcin de cidos biliares (p. ej., resincolestiramina), unas resinas quelantes de los cidos biliares; y los inhibidores de la absorcin de colesterol (p. ej., ezetimiba). Los primeros salieron antes al mercando. - Inhibidores de la sntesis de colesterol. Como las estatinas (p. ej., simvastatina). - Activadores de receptores modulares del metabolismo lipdico. Como los bratos (gembrocil) y los derivados del cido nicotnico (niacina). - Actualmente se estn investigando aumentadores de las HDL (torcetrapib) Para comprender el mecanismo de accin de estos frmacos debemos conocer toda una serie de protenas. La hidroximimetilglutaril CoA reductasa (HMG-CoA reductasa) es el primer enzima de la va de sntesis de colesterol, adems del que se encarga de regularla. La protena transferidora de steres de colesterol (CETP) se encarga de transferir steres de colesterol de una lipoprotena a otra. La NPC1L1 (Eng: Niemann-Pick C1-like potein) es un canal regulador de la absorcin del colesterol. Finalmente, el PPAR (Eng: peroxisome proliferator-activated-receptor) es un receptor nuclear que acta como factor de transcripcin.
82

Esquema del transporte de colesterol en los tejidos y de los lugares de accin de los principales frmacos que afectan al metabolismo de las lipoprotenas. (ACoA) Acetil-acoenzima A; (C) colesterol; (EC) ster de colesterol; (HDL) lipoprotena de alta densidad; (LDL) lipoprotena de baja densidad; (MVA) mevalonato; (TG) triglicridos; (VLDL) lipoprotena de muy baja densidad.

Los bratos actan sobre el PPAR, activndolo. Esto desencadena toda una serie de respuestas intracelulares que dan lugar a un descenso de los triacilglicridos plasmtcos (disminucin de su sntesis y por su quema a nivel muscular y heptico) y a un incremento de la HDL plasmtica (por mayor produccin de apolipoprotenas AI y AII)47.
Estatina Fibrato Inhibidor de la absorcin de cidos biliares Inhibidor de la absorcin de colesterol Descenso LDL (%) 25-55 5-15 8-24 15-20 Descenso TG (%) 10-25 35-75 5-10 Incremento HDL (%) 5 5-15 5 3

En la tabla superior vemos como las estatinas son los nicos frmacos que logran descender bastante las LDL. Por el otro lado, los bratos logran un incremento de las HDL adems de disminuir los triacilglicridos. Las resinas son como las estatinas, aunque peores. Las estatinas y los bratos se suelen dar solos, mientras que los dos ltimos combinados con otros.
47

La B es la que encontramos en las LDL. 83

Hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia Hiperlipidemia mixta Alteraciones en el metabolismo de las HDL

LDL Alto Normal Alto Normal

HDL Normal Bajo Bajo Bajo

TG Normal Alto Alto Normal

Para la gran mayora de las dislipidemias emplearemos las estatinas y los bratos. Las estatinas (p. ej., pravastatina, simvastatina*, atorvastatina* y rosuvastatina) se administran por va oral (en asterisco estn todas aquellas que se metabolizan por va heptica). La duracin de su efecto permite que baste una sola dosis al da. Tienen efectos pleiotrpicos vasculares: es decir, el efecto es tan espectacular que se piensa que adems acta sobre otros niveles (p. ej., a nivel de la hemostasia, dicultando la formacin de trombos). Por lo general son frmacos bastante aceptados, con pocas reacciones adversas. Ahora bien, se ha documentado toxicidad muscular (miopata48 y rabdomilisis 49 relacionada con la dosis) y heptica (incremento de las transaminasas). Tambin pueden haber sntomas digestivos y cefalea. Precaucin con las interacciones farmacolgicas: la inhibicin enzimtica por parte de otro frmaco puede incrementar la miotoxicidad y la coadministracin con bratos incrementa el riesgo de miopata). Los bratos alteran la composicin de la bilis de manera signicativa, posible riesgo de colelitiasis, miopata y rabdomilisis. Las resinas disminuyen la absorcin de vitaminas liposolubles (vit. K; posibles problemas de coagulacin) as como algunos frmacos (warfarina, digoxina). La ezetimiba es una frmaco hipolipemiante que an se est estudiando, su perl de seguridad an se est deniendo. El efecto de todos estos frmacos se puede ver por medio de variables bioqumicas (p. ej., las concentraciones de LDL). Tambin puede verse el efecto comprobando si hay una mayor o menos incidencia de patologas cardiovasculares o cerebrales tras tratar a grandes sectores de poblacin. Frmacos comentados en la sesin tutorial La niacina o cido nicotnico (vit. B3) es un frmaco bastante antiguo y con efectos indeseables frecuentes, como el envejecimiento facial. El mecanismo de accin ha sido descubierto recientemente: bloquea el efecto de una lipasa, haciendo que se inhiba la sntesis de triacilglicridos y la secrecin de VLDL en el hgado, de modo que se reducen los triacilglicridos y la LDL. La niacina tambin disminuye la eliminacin de la protena apoA, por lo que las concentraciones de HDL se mantendn elevadas. Es una lstima que la niacina no se tolere bien, puesto que logra un descenso de las LDL (20%), de los TG (45%) e incrementa bastante las HDL (35%). No es un frmaco de primera lnea; se emplea para tratar casos de hipertria-

48

La miopata es la destruccin de bras musculares, que puede detectarse midiendo los niveles de creatin-fosfocinasa (CPK). Una lesin muscular por aplastamiento o una rabdomilisis por estatinas hace que se libere una gran cantidad de mioglobina que puede llegar a provocar una insuciencia renal.
49

Destruccin de bras musculares estriadas. 84

cilgliceremia, a personas con problemas con los bratos o cuando queramos incrementar las concentraciones de HDL. Otro de los frmacos que se comentaron en la sesin tutorial fueron los cidos omega3. Parece ser que reducen la produccin de triacilglicridos a nivel heptico al inhibir diversos enzimas implicados en la sntesis de los mismos. Estos cidos no tienen ningn efecto sobre las LDL ni las HDL, pero s disminuyen bastante los triacilglicridos (50%). Al igual que las estatinas, se les considera frmacos pleiotrpicos, y parece ser que tambin tienen otros efectos (p. ej., disminucin del tromboxano A2, un proagregante).

85

20. FRMACOS HIPOGLUCEMIANTES Introduccin

El pncreas como sabemos es un rgano con una funcin endocrina y otra exocrina. La funcin endocrina est localizada en los islotes de Langerhans, constituidos por cuatro tipos distintos de clulas, cada uno especializado en la produccin y liberacin de una hormona. Las clulas liberan el glucagn, las la insulina, las la somatostatina (SS) y las PP el polipptido pancretico. El glucagn y la insulina son antagnicos, y la somatostatina inhibe la liberacin de ambos. La insulina es el principal factor que controla la homeostasis de la glucosa. Hay toda una serie de estmulos que inducen la liberacin de insulina por parte de las clulas . El ms importante de stos es la concentracin de glucosa en sangre (glucemia).
Insulina

La insulina fue la primera protena de la que se determin la secuencia aminoacdica. Deriva de la proinsulina, que es insulina aadida al pptido C. La insulina consta de dos cadenas peptdicas, la cadena A y la cadena B, unidas entre s por puentes disulfuro. Estructuralmente, la insulina humana es muy similar a la de los cerdos o terneras, por lo que hasta que no se pudo obtener por recombinacin, se empleaban stas. El receptor de la insulina est formado por dos subunidades y dos . El mecanismo de transduccin de seales no es objeto de estudio de esta asignatura. nicamente comentar que el complejo insulina-receptor ser endocitado y que, a travs de una va en la que participan tirosn-cinasas, vamos a ver toda una serie de efectos (Tabla 1).
Efectos de la insulina Generales Glucemia, captacin y almacenamiento de glucosa, aas y grasas. Hgado sntesis de glcogeno (estimulacin de la glucgeno sintetasa), degradacin de glucgeno, inhibicin de la conversin de cidos grasos en cetocidos y de aas en glucosa (gluconeognesis); sntesis de cidos grasos y triacilglicridos. Aceleracin del transporte de glucosa al interior de la bra; induccin de la glcogeno sintetasa; captacin aas y sntesis proteica. captacin y transporte de glucosa intracelular; sntesis de cidos grasos y triacilglicridos; liplisis intracelular (inhibicin de la lipasa); acciones lipolticas de la adrenalina, glucagn y hormona del crecimiento.

Msculo Tejido adiposo

Otros efectos

Transporte al interior de las clulas de K+ (puede administrarse insulina y glucosa en pacientes con hiperpotasemia), Ca2+ y PO43-. Estimulacin de la proliferacin celular (desarrollo fetal)*. (*) Las mujeres diabticas que no estn bien controladas tendrn nios ms grandes de lo habitual.

Antes hemos dicho que glucagn e insulina eran hormonas antagnicas. Mientras la insulina favorece la captacin de glucosa, la sntesis de glucgeno e inhibe la glucogenolisis y la gluconeognesis, el glucagn (y adrenalina, corticoides y hormona del crecimiento) hace todo lo contrario. Adems, los estmulos que favorecen la liberacin de estas dos hormonas son contrarios: subida y bajada de la glucemia respectivamente.
86

Diabetes mellitus

La diabetes es un trastorno metablico crnico caracterizado por una concentracin sangunea de glucosa elevada (hiperglucemia) asociada a un conjunto de complicaciones vasculares y sistmicas. Hablamos de hiperglucemia cuando la glucosa plasmtica en ayuno es > 7 mmol/L (120 mg/dL) o si dos horas despus de una comida est a > 11,1 mmol/L (200 mg/dL). Como la glucosa en sangre est elevada, probablemente se superar el umbral de reabsorcin renal y por tanto tendremos glucosuria (glucosa en orina). La glucosa en orina implica tambin que sta se lleva consigo agua (poliuria) por smosis. La poliuria nos lleva a una deshidratacin, con la consiguiente sensacin persistente de sed (lo que provoca polidipsia). Finalmente, si bien es cierto que disponemos de glucosa en sangre, sta falta en los tejidos, por lo que tenemos una gran sensacin de hambre (polifagia). La diabetes tiene una serie de complicaciones agudas y otras crnicas. Las agudas suelen aparecer cuando la enfermedad debuta (sobre todo en el infante), porque pilla a la persona de improvisto (cetoacidosis diabtica). La cetoacidosis diabtica se corrige con suero, glucosa, insulina y bicarbonato. En adultos la complicacin aguda es un tanto ms leve, el sndrome de hiperglucemia hiperosmolar. Las complicacin crnica ms tpica es la angiopata, que puede ser macroangiopata (afectacin cardaca o cerebral) o microangiopata (principalmente en rin, retina y nervios perifricos, lo que se traduce en nefropata, retinopata y neuropata diabticas). Existen cuatro tipos de diabetes: - De tipo 1. Tambin llamada insulino-dependiente. Representa el 5-10% de las diabetes. No se produce insulina (necrosis de las cls. ) y debuta antes de los 30 aos. Se sospecha de un trasfondo autoinmune inducido por una infeccin. - De tipo 2. Tambin llamada no insulino-dependiente. Representa el grueso de las diabetes (90-95%). Aparece ms all de los 30 aos. Tenemos como trasfondo una resistencia perifrica a la insulina, no es tanto un problema de produccin de insulina (que tambin puede darse simultneamente). - Gestacional. Algunas mujeres no diabticas presentan un incremento de la glucemia durante el embarazo (lactgeno placentario humano). - Otras causas. P. ej., por defectos genticos, endocrinopatas, medicamentos (los corticoides son diabetgenos).
Tratamiento de la diabetes mellitus (insulina)

El tratamiento de la diabetes mellitus busca normalizar el metabolismo de los hidratos de carbono (glucemia), grasas y protenas para as prevenir las complicaciones agudas y crnicas. Adems, esto debe hacerse intentando matener la calidad de vida del paciente. El tratamiento se basa en tres pilares: (a) dieta, (b) ejercicio fsico y (c) frmacos. Tenemos dos grandes clases de frmacos: las insulinas y sus anlogos y los hipoglucemiantes. La insulina actualmente es de origen humano y se obtiene por recombinacin. Se administra por va parenteral, ya sea subcutnea o intravenosa. Tiene una accin rpida y se inactiva enzimticamente en el hgado o en el rion (insulina proteasa). En el caso de insuciencia heptica debe reducirse la dosis.
87

Existen toda una serie de anlogos que se diferencian de la insulina original por toda una serie de modicaciones farmacocinticas. Por ejemplo, la insulina lispro (intercambio de posicin entre una Lys y una Pro) tiene una absorcin y un inicio de efectos ms rpidos. Despus tambin tenemos modicaciones en el sentido contrario: insulina protamina neutra Hagedon (NPH) se une ms a protenas (protamina), retrasndose la absorcin y alargando los efectos.

Preparaciones de insulina. La insulina lispro o aspart es de inicio ultra-rpido con accin corta. La insulina regular tiene un inicio rpido y accin corta. La NPH isofnica y la lenta tienen un inicio y accin intermedias. Finalmente, la ultralenta o la glargina tienen un inicio lento y accin larga.

Lo que suele hacer es administrar mezclas bifsicas de insulinas (p. ej., regular + NPH isofnica) o combinar la administracin de dos tipos distintos de insulina (p. ej., regular en cada comida y NPH al acostarse). Podemos usar bombas de insulina para mantener unos niveles constantes de glucemia. El efecto indeseado principal es la hipoglucemia. Los otros efectos adversos no son tan comunes: aumento de peso, reacciones alrgicas (antao, cuando se empleaban insulinas no humanas), resistencias (anticuerpos) y lipodistroa. A los pacientes diabticos tratados con insulina se les advierte del riesgo de hipoglucemia. sta cursa con taquicardia, sudoracin fra, mareos y nalmente el coma. Se les recomienda llegar algo de azcar a mano o glucagn.
Frmacos hipoglucemiantes

Actualmente disponemos de cuatro grandes clases de frmacos hipoglucemiantes, pero en clase ya se coment que los principales eran los dos primeros: (1) sulfonilureas (secrecin de insulina); (2) biguanidas (sensibilidad insulina); (3) inhibidores de la -glucosidasa (retrasan la absorcin de hidratos de carbono); (4) frmacos con efecto incretina. Sulfonilureas Las sulfonilureas (p. ej., tolbutamida) actan sobre un receptor acoplado a un canal de potasio en la membrana de la clula del islote de Langerhans. Al interaccionar con ste, se im88

pide la salida de potasio, lo que se traduce en una despolarizacin de la clula. Esta despolarizacin produce la entrada de Ca2+, toda una serie de fosforilaciones y la liberacin de insulina. Como actan sobre las cls. , estos frmacos nicamente son tiles en pacientes que padezcan diabetes mellitus de tipo 2. Las sulfonilureas tienen una buena absorcin oral, elevada unin a protenas plasmticas, metabolismo heptico (por lo que tendremos metabolitos activos e inactivos) y eliminacin renal. Algunas sulfonilureas se eliminarn a las 6-12 h y otras a las 10-24 h (lo que implicar una mayor o menor cantidad de dosis). Pueden atravesar la placenta y pasar a la leche materna, por lo que estn contraindicadas durante el embarazo y la lactancia. Hay un cierto riesgo de interacciones farmacolgicas al poder desplazar a otros medicamentos de las protenas plasmticas y al alterar el metabolismo o excrecin de los mismos. Como efecto adverso principal tenemos de nuevo la hipoglucemia, que est muy relacionada con la edad avanzada y la insuciencia renal. Puede haber tambin un incremento de peso, problemas digestivos, exantemas alrgicos y discrasias hemticas (p. ej., anemia hemoltica). Biguanidas Las biguanidas (metformina) incrementan la sensibilidad a la insulina, la captacin de la glucosa y disminuye la gluconeognesis heptica. Adems, alteran el perl lipoproteico en un sentido favorable (LDL, VLDL, HDL). No se conoce bien el mecanismo de accin. No tienen ningn efecto sobre la secrecin de insulina. Es el frmaco de eleccin en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 y especialmente en obesos, porque tambin ayudan a disminuir el peso. Tiene una buena absorcin oral y ni se une a protenas plasmticas ni tiene un metabolismo heptico, por lo que el riesgo de interacciones farmacolgicas es sustancialmente menor (en comparacin con las sulfonilureas). Se elimina por va urinaria. Efectos adversos: digestivos, acidosis lctica (se recomienda no usarlo en pacientes con nefropata, hepatopata, insuencia cardaca, insuciencia respiratoria o alcoholismo) 50, disminucin de la absorcin de la vit. B12. Est contraindicada en el embarazo. Metiglinidas Tienen un mecanismo de accin igual a las sulfonilureas. En cuanto a su farmacocintica, comentar que tienen un inicio de accin rpido y una duracin de efecto breve. Se administran antes de las comidas y tienen una buena absorcin oral. Glitazonas Las glitazonas actan a travs del PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor), activndolo. Incrementan la accin de la insulina en el hgado, el msculo y el tejido adiposo.
Adems, se debe tener precaucin con los pacientes de edad avanzada. Debe retirarse temporalmente si se va a someter al paciente a una prueba en la que se use un contraste radiolgico. 89
50

Incrementan la diferenciacin de los adipocitos, la captacin de cidos grasos y la diferenciacin de lpidos. Adems, disminuyen los triacilglicridos, dejan las LDL igual e incrementan las HDL. Efectos adversos: aumento de peso y retencin de lquidos y edemas (al alterar la reabsorcin de sodio). Inhibidores de la -glucosidasa Como su nombre indica, inhiben reversiblemente la -glucosidasa, que hidroliza los oligosacridos. Como resultado tenemos un retraso en la absorcin de hidratos de carbono. No tienen ningn efecto sobre la secrecin y la accin de la insulina. Se emplean para la reduccin de la glucemia postprandial (equivalente a las insulinas de accin ultracorta). Efecto incretina Las incretinas son hormonas producidas a nivel intestinal en respuesta a la ingesta de alimentos. Uno de sus efectos ms importante es la estimulacin de la liberacin de insulina. La exenatida es un anlogo de la incretina que se administra por va subcutnea (hasta ahora todos los hipoglucemiantes eran orales) y que tiene algunos efectos digestivos adversos. Otro frmaco de esta familia es la sitagliptina (va oral), un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa IV (no se le dio mucha importancia en clase).

90

21. FRMACOS QUE ACTAN SOBRE EL METABOLISMO SEO Introduccin

Ms del 99% del calcio del organismo se encuentra en el esqueleto, en su mayor parte en forma de hidroxiapatita cristalina, cuya frmula qumica es (Ca)5(PO4)3OH. Adems, el calcio es importante para la transduccin de seales intracelulares, participa en la contraccin muscular, en la coagulacin, etc. Por todo esto, las concentraciones de calcio, tanto las plasmticas como las intratecelulares, estn sumamente bien controladas. El hueso se va remodelando a un ritmo relativamente rpido. Al ao, renovamos el 3% del hueso cortical y el 25% del hueso trabecular. En este remodelaje participan los osteoblastos, que forman la matriz sea, y los osteoclastos, que la degradan para recuperar sus componentes constituyentes. La activacin de los osteoclastos precisa, entre otras cosas, de los osteoblastos (hay otros actores, como la paratohormona o factores de crecimiento). Gran parte del calcio que ingerimos es excretado, tanto por va fecal como a travs de la orina. Para su absorcin es fundamental la vit. D activada (dihidroxilada).

Incorporacin de calcio a partir de la dieta. Aproximadamente el 30% del calcio ingerido es absorbido gracias a la vitamina D activada. El hueso sufre un proceso de remodelaje en el que, en principio, no tiene ni prdida ni ganancia neta de calcio. La PTH, a niveles siolgicos, favorece la reabsorcin de calcio a nivel seo y renal (y a nivel renal adems favorece la excrecin de fosfatos). En cambio, si la PTH es exgena y se administra discontinuamente, favorece la accin de los osteoblastos (aunque resulte paradjico). La calcitonina, nicamente si se administra exgenamente (los niveles siolgicos son demasiado bajos) inhibe la reabsorcin del calcio seo.

La paratohormona (PTH) es una hormona liberada por la paratiroides que interviene en la regulacin del metabolismo del calcio y del fsforo. La PTH es liberada en el caso de que se detecten niveles bajos de calcio y estimula la accin de los osteoclastos, la absorcin de calcio a nivel intestinal y la reabsorcin de calcio a nivel renal (junto con la excrecin de fosfato). La calcitonina (CT) es tambin liberada por la paratiroides y tiene un efecto antagnico, aunque no tiene un papel tan importante como la PTH.
91

Osteoporosis y otras patologas seas

En la osteoporosis observamos un mayor riesgo de sufrir fracturas por dos grandes motivos: (1) mayor activacin e incremento de la vida de los osteoclastos y (2) menor vida de los osteoblastos. En resumen, que hay un desequilibrio entre la actividad osteoblstica y osteclstica. La progresin de la enfermedad puede verse por medio de una densitometra sea. Hay dos grandes clases de osteoporosis: (a) primaria (postmenopusica o senil) y (b) secundaria (por glucocorticoides, hipertiroidismo e hiperparatiroidismo). En la osteomalacia tambin vemos una prdida de masa sea, aunque no se observa un hueso ms esponjoso de lo normal (como s ocurra en la osteoporosis). En este caso lo que vemos es como las cavidades seas que se forman por la degeneracin quedan ocupadas por una masa brosa (posible formacin de quistes: osteitis qustica brosa). El hueso sigue siendo frgil y tiende a fracturarse (aunque de un modo distinto) 51. La osteomalacia se ve en pacientes con insuciencia renal, puesto que implica una prdida de vitamina D (vase diagrama inferior).
Fallo renal

retencin de fosfato

produccin vit. D

sntesis de PTH Hiperplasia de la gl. hiperparatiroidea

fosfato plasmtico y unin a Ca2+

absorcin Ca2+ (GI)

[Ca2+]plasmtico

sntesis de PTH secrecin de PTH Hiperplasia de la gl. hiperparatiroidea receptores de Ca2+ en las cls. paratiroideas set point para la regulacin del calcio

sntesis de PTH secrecin de PTH degradacin de PTH

Hiperparatiroidismo

reabsorcin sea Osteomalacia Osteitis qustica brosa

El raquitismo es una enfermedad producida por un defecto nutricional (falta de vit. D) y de exposicin solar. Hay una cierta predisposicin gentica (?). La clnica sea son deformidades y osteomalacia. El hiperparatiroidismo primario (el del diagrama superior es secundario) tambin provoca deformidades y osteomalacia por un exceso de produccin de PTH (gene51

Una fractura tpica en la osteoporosis es la del cuello del fmur, mientras que en la osteomalacia suele fracturarse la disis de los huesos largos. 92

ralmente por un tumor) con la consiguiente reabsorcin excesiva de calcio en el hueso. Finalmente, la enfermedad de Paget es una patologa que cursa con dolor seo y es debida a un exceso de turnover.
Patologa Osteoporosis senil Osteoporosis postmenopusica Insuciencia renal crnica Raquitismo nutricional Raquitismo dependiente de vit. D Raquitismo resistente a la vit. D Hiperparatiroidismo primario Enfermedad de Paget Mecanismo Reabsorcin sea > formacin sea estrgenos excrecin de fosfato produccin de vitamina D activada exposicin solar vit. D en la dieta vit. D activada vit. D activada PTH [Ca2+] plasmtico Turnover seo Clnica sea Fracturas Fracturas Osteomalacia Ostetis qustica brosa Deformidades Osteomalacia Deformidades Osteomalacia Deformidades Osteomalacia Osteoporosis Ostetis qustica brosa Dolor

Frmacos que actan sobre el metabolismo seo

Hablaremos de frmacos para tratar la osteoporosis y para tratar el hiperpartiroidismo. Por lo que respecta al tratamiento de la osteoporosis, podemos hablar de dos grandes clases: (a) anti-reabsorcin y (b) anabolizantes. Entre los anti-reabsorcin encontramos los bifosfonatos (que se tratarn ms adelante), los estrgenos, el raloxifeno (un modulador de los receptores de estrgenos) y la calcitonina (acta sobre los receptores de calcitonina que tienen los osteoclastos, inhibiendo a estos ltimos). Entre los anabolizantes est la teriparatida (una molcula idntica a los primeros 34 aas de la PTH y que favorece la diferenciacin de los osteoblastos), el ranelato de estroncio (se sospecha que acta sobre los osteoclastos) y el uor52 . Para el hiperparatiroidismo (sobre todo el secundario, el ms frecuente) se emplean quelantes del fsforo (p. ej., Al(OH)3, acetato/carbonato de calcio y sevelamer, una resina) orales 53, vitamina D (y anlogos ya activos, como el calcitriol y paricalcitol) y calcimimticos (p. ej., cinecalcet). Estos ltimos, los calcimimticos, reducen la liberacin de la PTH al disminuir el set point de los receptores de las cls. paratiroideas, por lo que stas, a una menor concentracin de calcio plasmtico, dejarn de liberar PTH. Para medir el efecto de estos frmacos en la osteoporosis podemos medir la densidad mineral sea y comprobar la incidencia de fracturas (las ms importantes son las vertebrales y las del cuello del fmur). A nivel de la insuciencia renal podemos comprobar el efecto viendo la disminucin de la PTH y del producto calcio x fosfato (?). Los bifosfonatos (alendronato, risedronato, ibandronato, pamidronato y cido zoledrnico) tienen un tropismo especial por la matriz sea y se alojan en la misma, tardando mu52 53

Actualmente no se emplea puesto que el uor da lugar a la hidroxiuorita, ms frgil que la hidroxiapatita.

Algunos quelantes del fsforo pueden absorberse y dar problemas (p. ej., encefalopata por intoxicacin con aluminio). 93

cho tiempo en desaparecer. Disminuyen la solubilidad de la hidroxiapatita y favorecen la apoptosis de los osteoclastos. Estn indicados para el tratamiento de la osteoporosis, la hipercalcemia en el cncer54 y la enfermedad de Paget. Algunos se pueden dar por va oral (alendronato, risedronato e ibandronato), otros por va intravenosa (pamidronato y cido zoledrnico) y otros por ambas vas (ibandronato). La semivida de eliminacin plasmtica es poco importante, lo que es ms relevante es que permanecen mucho tiempo en el hueso. De hecho, hay preparaciones que permiten que con una sola toma al ao baste. Son frmacos bien tolerados, pero pueden provocar esofagitis si se toman oralmente (se recomienda tomarlos con abundante agua) y osteonecrosis maxilar (si se administran por va intravenosa). No se recomienda su uso si se van a manipular huesos (p. ej., dientes; ortodoncia).

Ciclo de remodelado seo y participacin de hormonas, citocinas y frmacos.

En la sesin tutorial se coment que el carbonato/acetato de calcio y la vitamina D pueden producir hipercalcemia. En cambio, puede suceder lo contrario (hipocalcemia) cuando se usan los calcimimticos. Los bifosfonatos no suponen ningn problema a este nivel. El denosumab es un anticuerpo monoclonal que se une al RANKL presente en el precursor del osteoblasto, evitndose as la posterior activacin del osteoclasto (se necesita una interaccin entre osteoclasto y osteoblasto va RANK-RANKL).

54

Algunas formas de cncer seo cursan con un incremento de la actividad osteoclstica. 94

22. FARMACOLOGA DE LA SECRECIN GSTRICA Introduccin

Las clulas parietales de la mucosa gstrica son las encargadas de la produccin del cido clorhdrico (HCl) y del factor intrnseco. El cido clorhdrico se forma gracias a, en parte, la bomba de protones (ATPasa H+/K+). Esta bomba ve su actividad favorecida por toda una serie de hormonas, mediadores y neurotransmisores: gastrina, acetilcolina e histamina. Por el otro lado, la somatostatina (SS) y la prostaglandina E2 inhiben la formacin de cido. Si la mucosa gstrica no tuviera una pelcula alcalina que la protegiera, los jugos gstricos, por su naturaleza cida, ulceraran y acabaran perforando la pared gstrica. Existe, pues, un equilibrio entre agentes que daan la pared (cido gstrico y pepsina) y los que la protegen (moco, bicarbonato, reepitelizacin y ujo sanguineo). Este equilibrio se puede romper al consumir determinados frmacos (p. ej., AINE) o por la presencia de patgenos (el caso clsico es el Helicobacter pylori).
1% 5% 24% 1%

94%

75%

H. pylori

AINE

Otras

Etiologa de las lceras duodenales (izquierda) y gstricas (derecha). Como vemos, en ambos casos el principal agente causal es el H. pylori. Las lceras gstricas suelen darse en el antro. Las otras etiologas incluyen: ninguna, gastrinoma (sndrome de Zollinger-Ellison) y tabaco.

El H. pylori tiene una ureasa que alcaliniza su medio ms inmediato. Esto hace que las clulas G liberen ms gastrina, lo que deriva en una mayor produccin de cido clorhdrico por parte de las clulas parietales. Adems, la infeccin por H. pylori desencadena la formacin de toda una serie de mediadores de la inamacin que inhiben la liberacin de somatostatina por parte de las cls. D, por lo que la liberacin de gastrina estar an ms incrementada (y por ende la de HCl tambin). Los AINE pueden producir una lcera tanto por sus efectos sistmicos (por citar uno: inhibicin de prostaglandinas) as como por un efecto local (dao en la clula epitelial gstrica). Adems del estmago y el duodeno, el esfago tambin puede verse afectado (dispone de una serie de factores defensivos -p. ej., barrera antirreujo- y de otros agresivos que estn en equilibrio).
Frmacos anticidos

Los frmacos anticidos son compuestos que ejercen un efecto tampn, como el hidrxido de magnesio, el hidrxido de aluminio, el bicarbonato sdico y el bicarbonato clcico. General95

mente combinamos Mg(OH)2 junto con Al(OH)3 puesto que el primero causa diarrea y el segundo estreimiento (se emplea a demanda, como tratamiento sintomtico). El hidrxido de aluminio va bien para pacientes con insuciencia renal. El NaHCO3 apenas se emplea actualmente porque el bicarbonato puede causar alcalosis y el sodio retencin de lquidos. El Ca(HCO3)2 se desaconseja puesto que el calcio tiene un efecto rebote sobre la secrecin cida (y adems el bicarbonato produce alcalosis).
Inhibidores de los receptores H2 histamnicos

El primero en emplearse era la cimetidina; actualmente el que se emplea es la ranitidina. Estn indicados para el tratamiento (ms que para la prevencin) de lceras gastroduodenales y de esofagitis. Se metaboliza en el hgado y se elimina por va renal. Inhibe el citocromo P450. Como efectos indeseados nos encontramos con diarrea, mareo, confusin, mialgias y la cimetidina causaba ginecomastia al incrementar la produccin de prolactina.
Inhibidores de los receptores muscarnicos

No se emplean puesto que su toxicidad es muy elevada.


Inhibidores de la bomba de protones

El frmaco clsico de esta categora es el omeoprazol, un profrmaco que al ingerirse se transforma en el producto activo. ste se une a la bomba de protones de manera covalente, por lo que aunque su semivida sea de 1 h, el efecto dura entre 18 y 24 h. Los inhibidores de la bomba de protones estn indicados para las lceras gastroduodenales, la prevencin de la lcera por AINE, la esofagitis y el sndrome de Zollinger-Ellison. Se metaboliza en el hgado y puede interaccionar con frmacos como la fenitona, la warfarina o el diazepam. Produce efectos indeseados digestivos (nauseas, diarrea), neurolgicos (somnolencia, cefalea, mareo y confusin), erupciones cutneas, hipergastrinemia y un riesgo incrementado de infecciones (al incrementarse el pH hay un mayor riesgo de infeccin por C. difcile).
Frmacos protectores gstricos

Estos frmacos (sucralfato, misoprostol y bismuto coloidal) incrementan la mucosa gstrica. El misoprostol es un anlogo sinttico de la prostaglandina E. Se emplea para prevenir las lceras por AINE aunque est contraindicado en mujeres embarazadas (induce el aborto, incluso se usa como abortivo). Tiene efectos indeseados gastrointestinales (dolor abdominal, clico y diarrea). El bismuto coloidal, adems de proteger la mucosa, acta frente al H. pylori. Se elimina por va renal (precaucin con la insuciencia renal). Tiene efectos indeseados digestivos y oscurece la lengua y las heces55.

55

Y con esto hemos de tener cuidado: si el paciente tiene un sangrado gastrointestinal, el oscurecimiento de las heces por el bismuto puede enmascarar el problema. 96

Tratamiento erradicador del H. pylori

Se combina un frmaco antiulceroso y dos antibiticos. Las pautas pueden ser: bismuto coloical + metronizadol + tetraciclinas/amoxicilina; o bien: omeoprazol + claritromicina + amoxicilina. El tratamiento dura 1-2 semanas. Para evitar las lceras tambin se pueden evitar toda una serie de componentes de riesgo: tabaco (secrecin cida), alcohol, caf (secrecin cida) y utilizar los AINE con precaucin.

97

23. FARMACOLOGA DE LAS NUSEAS Y VMITOS. LAXANTES. Introduccin

Tanto las nuseas como los vmitos son sntomas inespeccos asociados a procesos (p. ej., embarazos) o bien a patologas (txicos, frmacos, patologa intracraneal, infecciones, etc.). Como ejemplo de frmaco tenemos los citostticos.
Frmacos antiemticos

El vmito est condicionado por el centro del vmito y la zona gatillo. Hay toda una serie de neurotransmisores implicados (y los frmacos que veremos a continuacin son antagonistas de los receptores de dichos neurotransmisores). - Anticolinrgicos. Como la hioscina (escopolamina). Son antagonistas de los receptores muscarnicos M1. Se administran por va oral o transdrmica. Se emplean para la prevencin y el tratamiento de la cinetosis. Efectos indeseados: los propios de la inhibicin colinrgica y somnolencia. - Antihistamnicos. Como la prometazina o la doxilamina. Son antagonistas de los receptores histamnicos H1. Estn indicados para la cinetosis, el vrtigo y los vmitos y nuseas en el embarazo (doxilamina). Efectos indeseados idnticos a los producidos por los anticolinrgicos. - Antinserotoninrgicos. Como el ondansetrn (todos tienen el prejo -setrn). Son antagonistas de los receptores 5-HT3. Se emplean para la prevencin y el tratamiento de nuseas y vmitos inducidos por citostticos, radioterapia y tras una operacin. Hay presentaciones orales y parenterales. En el caso de insuciencia heptica, debe ajustarse la dosis. Un efecto indeseado frecuente es la cefalea. - Antidopaminrgicos. Las fenotiazinas son antipsicticos y antiemticos antagonistas de los receptores dopaminrgicos D2, muscarnicos M1 e histamnicos H1. Se emplean para la prevencin y el tratamiento de nuseas y vmitos inducidos por citostticos, radioterapia y tras una operacin. Efectos indeseados frecuentes: somnolencia, hipotensin, efectos extrapiramidales e hiperprolactinemia. Las benzamidas (como la metoclopramida, el famoso Primperan) son antagonistas de los receptores dopaminrgicos D2, tanto centrales como perifricos. Se emplean para la prevencin y el tratamiento de nuseas, vmitos y trastornos de la motilidad digestiva. Pueden producir diarrea y efectos extrapiramidales a todo aquel que no est entre los 25 y 65 aos.
Laxantes

Los laxantes son frmacos que se emplean para solventar problemas de estreimiento, que pueden constituir un sntoma aislado o bien estar incluidos en el marco de una patologa. Antes de recurrir a estos frmacos, hay toda una serie de opciones teraputicas no farmacolgicas, tales como seguir una dieta o realizar actividad fsica. Dicho esto, veamos qu frmacos hay actualmente disponibles:
98

- Formadores de volumen. Son sustancias grandes como la metilcelulosa. Favorecen el

peristaltismo intestinal, aunque debemos tener precaucin con aquellos pacientes con obstruccin intestinal. - Salinos y osmticos. Como las sales de magnesio, sales de fosfatos, citratos, lactulosa y lactitol. Incrementan la presin osmtica. Los dos ltimos se da en hepatpatas para prevenir/tratar la encefalopata (contrarresta el exceso de amonio). - Con efecto detergente. El docusato sdico ablanda las heces. - Estimulantes e irritantes. Frmacos como el bisacodil o el glicerol actan sobre los plexos nerviosos de la mucosa intestinal. No se recomiendan porque pueden producir dependencia. - Lubricantes. Como la parana y la glicerina.

99

24. PRINCIPIOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTIINFECCIOSA Introduccin

La farmacologa siempre ha ido muy ligada a los frmacos antiinfecciosos. Para hacernos una idea, hacia los aos 30 se descubri que el prontosil, un derivado de la sulfonamida que se empleaba como colorante rojo, tena actividad bactericida. En sus inicios, la quimioterapia era el conjunto de tratamientos con sustancias qumicas de sntesis que tenan una actividad antimicrobiana. Actualmente, el trmino quimioterapia hace referencia a aquel tratamiento que impide la replicacin de las clulas cancerosas (el trmino adecuado es citosttico). Un antibitico (anti = contra, bios = vida) es una sustancia qumica producida por microorganismos que es capaz, a bajas concentraciones, de inhibir el crecimiento de otros organismos o bien de eliminarlos directamente. En cambio, un antimicrobiano es un frmaco que acta contra microorganismos de naturaleza procariota (bacterias), eucariota (hongos y parsitos) o virus.
Clula Procariota Eucariota Patgeno Antiinfeccioso* Bacteria Antibacteriano Hongo Antifngico Parsito Antiparasitario (antiprotozoo y antihelmntico) Virus Antivrico (*) Tambin podramos hablar de las vacunas, un mtodo indirecto.

Antimicrobianos

Los antimicrobianos basan su xito en que atacan estructuras o procesos que son tpicos del microorganismo patgeno, evitando as el dao colateral a clulas eucariotas propias. Por ejemplo, las penicilinas atacan la pared celular, una estructura que no se encuentra en nuestras clulas. Los antibiticos pueden ser clasicados segn diferentes criterios: - Segn el espectro de accin: reducido (p. ej., isoniazida), amplio (p. ej., tetraciclinas). - Actividad: bactericida (-lactmicos, quinolonas, aminoglucsidos, rifampicina, etc.), bacteriosttica (macrlidos, tetraciclinas, sulfamidas, etc.). Mientras que la combinacin de dos bactericidas tiene un efecto sinrgico, la combinacin de un bactericida con un bacteriosttico tiene un efecto antagnico56 . Hemos de tener presente que los bacteriostticos necesitan que el sistema inmunolgico est en correctas condiciones para erradicar la infeccin. La concentracin mnima inhibitoria (CMI) es la menor concentracin de antibitico capaz de inhibir el crecimiento de 105 bacterias en 1 mL de medio de cultivo despus de 18-24 h de incubacin. La concentracin mnima bactericida (CMB) es la menor concentracin de antibi-

56

Y esto se entiende fcilmente: muchas veces el bactericida necesita que la clula est replicndose para poder ser efectivo (o simplemente debe estar activa metablicamente). 100

tico capaz de acabar con la vida de 105 bacterias en 1 mL de medio de cultivo despus de 18-24 h de incubacin. Antibiticos como los aminoglucsidos o las quinolonas son antibiticos dependientes de la concentracin, por lo que aqu lo que vale es la concentracin que se alcanza (entre 6 y 64 veces superior a la CMI) y por ello con una sola dosis ya basta para erradicar la infeccin. Por el otro lado, antibiticos como los -lactmicos o los glicopptidos son dependientes del tiempo, y por ello no interesa tanto la dosis sino cunto tiempo se est por encima de la CMI (generalmente, entre el 60-70% del tiempo de administracin).
Resistencias bacterianas

Por desgracia, los microorganismos van desarrollando resistencias contra nuestros frmacos. Esta resistencia puede ser natural (intrnseca) o adquirida. Adems, el origen de la resistencia puede ser una mutacin cromosmica o bien la adquisicin de un plsmido (elemento extracromosmico). En ocasiones hay resistencias cruzadas (contra diversos frmacos de un mismo grupo) y multirresistencia. Entre los mecanismos de resistencia encontramos: alteraciones de la permeabilidad, alteracin de la diana, alteracin de la va metablica, transformacin del frmaco, degradacin del frmaco y bombas de eujo. Por la presin selectiva, cuantos ms antibiticos utilicemos, mayores sern las resistencias.

101

25. ANTIBITICOS -LACTMICOS Introduccin

Los -lactmicos son los antibiticos ms importantes, los que ms empleamos y de los que mayor nmero de frmacos hay. Se denominan as porque todas las molculas de este grupo de frmacos comparten el anillo betalactmico. Hay cuatro grandes grupos: (a) penicilinas, (b) cefalosporinas, (c) monobactmicos y (d) carbapenmicos. Todos los antibiticos de este grupo intereren en la sntesis de peptidoglucano de la pared celular, por lo que, y ya para empezar a situarnos un poco, no los podremos emplear para infecciones causadas por bacterias sin pared (p. ej., Mycoplasma). El peptidoglucano es una cadena de 10 a 65 residuos disacridos formados por molculas de N-acetilglucosamina (GlcNAc) que alternan con una molcula de cido N-acetilmurmico (MurNAc). Estas cadenas se entrelazan entre s mediante puentes pepEstructura molecular del peptidoglucano. tdicos que coneren a la bacteria una cubierta rgida. Unos enzimas especcos, pertenecientes a una gran familia de serina proteasas, catalizan la formacin de las cadenas y los puentes (p. ej., transpeptidasas, transglucosilasas, carboxipeptidasas). Estas enzimas reguladoras se denominan protenas de unin a la penicilina (PBP) debido a que se pueden unir a los antibiticos -lactmicos. Cuando las bacterias en proliferacin se exponen a estos antibiticos, el frmaco se une a unas PBP especcas de la pared celular e inhibe la formacin de puentes entre las cadenas de peptidoglucano. A su vez, este proceso activa ciertas autolisinas que degradan la pared celular y originan la destruccin celular (de ah que estos frmacos sean bactericidas). Algunas bacterias son resistentes a estos antibiticos. Los principales mecanismos de resistencia son: -lactamasas, alteracin de la estructura de la PBP, bombas de eujo y alteraciones de la permeabilidad (las bacterias gram-negativas pueden alterar sus porinas para dicultar el acceso del antibitico al espacio periplasmtico).
Penicilinas

Las penicilinas combinan el anillo betalactmico con un anillo tiazolidnico. En funcin del radical (R) que tenga, cada uno de los tipos de penicilina tendr caractersticas farmacodinmicas y de espectro diferentes. Los tipos de penicilina son: (a) penicilina G (bencilpenicilina), (b) penicilina V (fenoximetilpenicilina), (c) aminopeniclinas (ampicilina57 y amoxicilina), (d) isoxazlicas (meticilina, cloxacilina) y (e) ureidopeniclinas58 (piperacilina).
57 Ya 58

no se usa apenas. Se debe administrar por va intravenosa.

En las diapositivas tambin se habla de las carboxipenicilinas, pero ya no se emplean. 102

Antes hemos comentado que uno de los mecanismos de resistencia frente a los -lactmicos es la produccin de betalactamasas. Actualmente disponemos de inhibidores de betalactamasas, nicamente tiles en el caso en que el mecanismos de resistencia sea ese. No modican la susceptibilidad de las cepas bacterianas sensibles y se deben combinar con compuestos antibacterianos. Ejemplos de combinaciones: amoxicilina + cido clavulnico (el famoso Augmentine) y piperacilina + tazobactam (uso hospitalario).
Tabla 1. Actividad antibacteriana de las peniclinas Penicilina G Amoxicilina Amoxi + cla S. pyogenes S S S S. pneumoniae S S S H. inuenzae R S/R S Anaerobios S/R S/R S E. coli R S/R S N. gonorrhoeae R R S C. trachomatis R R R S. aureus R R S P. aeruginosa R R R E. faecalis R S S

(B)

Nucleo de la penicilina. El radical R es el que est modicado en los diferentes tipos de penicilinas. La B indica el anillo betalactmico.

Piperacilina S S S/R S/R S S R R S S

Piper + taz S S S S S S R S S S

Cloxacilina (S) (S) R R R R R S R R

En la Tabla 1 se marca en verde aquello en lo que el profesor hizo nfasis. Como vemos, tanto S. pyogenes como S. pneumoniae son sensibles a todas las penicilinas (S. pneumoniae puede tener una cierta resistencia a la penicilina, vase Microbiologa mdica). La penicilina G se emplea sobre todo contra gram-positivos. La amoxicilina antao era til contra gram-positivos y negativos, actualmente se reserva esencialmente contra gram-positivos a no ser que se combine con cido clavulnico (que, como vemos, da bastante buen resultado). La cloxacilina es til contra S. aureus y actualmente las peniclinas isoxazlicas reciben el apelativo de anti-estaloccicas. La P. aeruginosa se trata generalmente con piperacilina; de hecho, las ureidopenilinas se denominan tambin anti-pseudomonas. Las penicilinas se emplean para infecciones respiratorias (S. pyogenes, S. pneumoniae, H. inuenzae), infecciones urinarias (E. coli), ETS (N. gonorrheae)59, infecciones de piel y partes blandas (S. aureus) e infecciones nosocomiales (P. aeruginosa). Farmacocintica de las penicilinas Todas las penicilinas pueden administrarse por va oral y parenteral, a excepcin de la piperacilina (que se administra por va parenteral) y la penicilina G (existen formas depot -que alargan la liberacin del frmaco- como la procanica y la benzatina) 60. La cloxacilina debe tomarse en ayuno. La penicilina V se absorbe mejor que la G. Por lo general, las penicilinas se
59 60

Contra C. trachomatis no es til. Son bastante dolorosas, el nio al que se le pongas se va a acordar de ti toda la vida. 103

distribuyen bien por los tejidos, a excepcin del LCR (en condiciones normales, si hay una in-

feccin menngea podrn acceder al LCR), el hueso y la prstata. Cruzan la placenta pero no son teratognicas. Su semivida de elminacin es corta (< 2 h) y se eliminan por va renal.
Cefalosporinas

Existen cuatro generaciones de cefalosporinas segn el momento en el que aparecieron. Tienen en comn un ncleo cefalospornico en que encontramos dos radicales que van variando (y con ellos el espectro de accin de la molcula). Las generaciones son: 1 G (cefalexina, cefazolina), 2 G (cefuroxima, cefoxitina), 3 G (cexima, ceftriaxona, ceftazidima) y 4 G (cefepima).
Tabla 2. Actividad antibacteriana de las cefalosporinas Cefalexina (1 G) Cefuroxima (2 G) Cexima-CFTR (3-4 G) S. pyogenes S S S S. pneumoniae S S S H. inuenzae S S S Anaerobios S/R S/R S/R E. coli S S S N. gonorrhoeae R S/R S C. trachomatis R R R S. aureus S S R-S P. aeruginosa R R R E. faecalis R R R

La actividad (Tabla 2) de las cefalosporinas frente a E. coli se incrementa a medida que avanzamos generaciones, mientras que frente a S. aureus sucede lo contrario (disminuye). Para el gonococo nicamente son tiles las de tercera generacin (en adelante). Ninguna cefalosporina es til para P. aeruginosa (a excepcin de ceftazidima y cefepima) y E. faecalis. Debemos tener tambin presente que la cefoxitina es til contra anaerobios. Las indicaciones clnicas de las cefalosporinas se indican en la Tabla 3.
Tabla 3. Indicaciones clnicas de las cefalosporinas 1 Gen. Infecciones urinarias no complicadas (de vas bajas; p. ej., cistitis o prostatitis), de piel y partes blandas y prolaxis en ciruga. 2 Gen. Infecciones respiratorias altas y bajas (altas: otitis, sinusitis; bajas: neumona), infecciones abdominales y prolaxis en ciruga. 3 Gen. Infecciones respiratorias bajas, infecciones urinarias complicadas, infecciones gonoccicas (basta una dosis de ceftriaxona), meningitis (ceftriaxona), infeccin nosocomial (ceftazidima) y ebre en el paciente neutropnico (ceftazidima).

Farmacocintica de las cefalosporinas Algunas cefalosporinas se administran por va parenteral (cefazolina, cefuroxima, cefotaxima y ceftriaxona), mientras que otras se administran por va oral (cefalexina, cefuroxima axetil y
104

cexima). Se distribuyen muy bien por todos los tejidos, includo el tejido seo y, en el caso de las de tercera generacin, el LCR. Cruzan la placenta pero no son teratognicas. Se eliminan por va renal (excepcin: ceftriaxona por va biliar). Se eliminan en menos de 2 h, a excepcin de la cexima (4 h) y la ceftriaxona (8 h). Las cefalosporinas, y los -lactmicos por extensin, pueden producir reacciones de hipersensibilidad. Estas reacciones se sospecha que se dan porque algunas de estas molculas pueden ser consideradas como haptenos61 , por lo que cuando se unen a una molcula de mayor tamao (una protena), pueden llegar a ser inmungenos. La reaccin alrgica puede manifestarse con un exantema maculopapuloso, urticaria, un angioedema o incluso un shock analctico que ponga en peligro la vida del paciente. Otros efectos adversos son: diarrea, efectos neurolgicos (sobre todo en pacientes con insuciencia renal), hematolgicos (neutropenia) y hepatitis (nicamente por el cido clavulnico). La adicin de cido clavulnico a un antibitico incrementa el riesgo de diarreas.
Carbapenmicos

El imipenem, un ejemplo de carbapenmico, tiene un gran espectro de accin (se emplea contra gram-positivos, gram-negativos, anaerobios y P. aeruginosa). Se administra por va parenteral, se elimina por va renal y tiene una semivida de eliminacin de 1 h. En ocasiones se administra junto con cilistatina, para inhibir su inactivacin por los enzimas renales. Adems de los efectos adversos tpicos de los betalactmicos, el imipenem se asocia con ebitis y con convulsiones (cuidado al administrarla a epilpticos).
Monobactmicos

Imipenem.

El principal antibitico monobactmico es el aztreonam. Tiene un espectro de accin muy similar a los aminoglucsidos (se emplea contra gram-negativos y P. aeruginosa). Se administra por va parenteral, se elimina por va renal y tiene una semivida de eliminacin de 1,5 h. Adems de los efectos adversos tpicos de los betalactmicos, el aztreonam puede producir ebitis. Se cree que tiene un menor riesgo de reacciones cruzadas (es decir, que si una persona tiene hipersensibilidad a algn tipo de -lactmico, es posible que no la tenga al aztreonam).

Aztreonam.

61

Un hapteno es una sustancia pequea (< 4 kDa) y de estructura sencilla que puede actuar a modo de antgeno pero que no genera una respuesta inmunitaria. En otras apalabras, un hapteno es una sustancia antignica que no tiene inmunogenicidad. 105

26. MACRLIDOS, LINCOSAMIDAS y TETRACICLINAS Introduccin

Como ya se ha visto previamente, los -lactmicos pueden dar lugar a reacciones de hipersensibilidad. A continuacin veremos algunos antibiticos que pueden usarse como sustitutivo y que no dan este problema.
Macrlidos

Durante 40 aos, la eritromicina ha sido el nico macrlido en uso clnico general. En los ltimos aos han aparecido nuevos, como la claritromicina o la azitromicina. Su accin puede ser bacteriosttica o bactericida, en funcin de la concentracin del frmaco y del microorganismo atacado. Los macrlidos se unen a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, inhibiendo as la sntesis proteica. El espectro antimicrobiano de la eritromicina y del resto de los macrlidos (Tabla 1) es muy similar a la penicilina y se ha demostrado que es una alternativa seEritromicina. gura y ecaz en los pacientes alrgicos a la penicilina. Los tres macrlidos que hemos citado se pueden administrar tanto por va oral como parenteral. Se eliminan por el hgado y tienen una semivida variable (eritromicina: 2 h; claritromicina62 4 h y azitromicina 40 h). Atencin, pueden inhibir el metabolismo de otros frmacos (potencialmente: eritro > clari > azitro). En cuanto a sus reacciones adversas, se han documentado efectos digestivos, hepatotoxicidad, ototoxicidad (en tratamientos de larga duracin y a altas dosis) y alargamiento del intervalo QT.
Lincosamidas

La clindamicina es una lincosamida, un antibitico bacteriosttico cuyo mecanismo de accin es similar al de los macrlidos (inhibicin de la sntesis proteica por unin a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano). Espectro de accin en la Tabla 1. Se puede administrar por va oral y parenteral. Se elimina por va heptica y tiene una semivida de eliminacin de unas 3 h. Su principal efecto adverso es la colitis, ya que el frmaco puede quedarse en el tubo digestivo y alterar as la ora endgena (colitis pseudomembranosa por C. difcile).
Tetraciclinas

Las tetraciclinas, como la doxiciclina, son unos antibiticos bacteriostticos que logran su efecto inhibiendo la sntesis proteica. Su espectro de accin aparece en la Tabla 1. Se pue62

Dispone de formulaciones galnicas que permiten una liberacin progresiva. 106

den administrar tanto por va oral como parenteral, se elimina de forma mixta (hgado + rin) y tiene una semivida de 18 h. La absorcin intestinal es irregular e incompleta, y mejora en ausencia de alimentos (en ayunas). Dado que las tetraciclinas quelan iones metlicos, formando complejos no absorbibles, la absorcin disminuye en presencia de leche, algunos anticidos y Doxiciclina. preparados de hierro. Producen efectos adversos digestivos, en la denticin (al quelar el Ca2+), producen fototoxicidad y puede dar problemas en el embarazo (alteraciones seas).
Tabla 1. Actividad antimicrobiana de macrlidos, lincosamidas y tetraciclinas Eritromicina Claritromicina Telitromicina Clindamicina Doxiciclina Tigeraciclina S. pyogenes S/R S/R > cobertura, R S S/R S. pneumoniae S/R S/R > cobertura, R S S H. inuenzae S/R S R S B. fragilis S/R S/R S/R S/R S E. coli R R R S S N. gonorrhoeae S/R S/R R S/R C. trachomatis S S S/R S S. aureus S/R S S S/R > cobertura, R MRSA R R R S/R P. aeruginosa R R R R R E. faecalis R R R R S Comentario: los macrlidos (claritromicina) se emplean para la infeccin por S. aureus cuando el paciente tiene un historial de hipersensibilidad a betalactmicos. La doxiciclina es til para Clamydia y Rickettsia. La clindamicina puede emplearse para infecciones abdominales, pero actualmente lo que ms se usa es la tigeraciclina, puesto que es efectiva contra B. fragilis, E. coli, S. aureus y E. faecalis. La tigeraciclina se administra por va parenteral y puede provocar pancreatitis. La telitromicina se administra por va oral y ofrece una leve mejora frente a los macrlidos (es un cetlido).

107

27. QUINOLONAS, SULFAMIDAS Y FENICOLES Quinolonas

La primera quinolona que apareci en el mercado fue el cido nalidxico (quinolona de primera generacin). Debido a que se concentraba mucho en la orina, el cido nalidxico se empleaba esencialmente para tratar infecciones urinarias, ms de la va que del parnquima renal (uso como antisptico urinario). Con el tiempo aparecieron las quinolonas uoradas (o uorquinolonas), como el noroxacino (2 G.), el ooxacino (2 G) y el levooxacino (3 G).
Ooxacino (arriba) y ooxacino (abajo). El ooxacino tiene isomera ptica; ooxacino y levooxacino son enantimeros (uno es la imagen especular del otro). El levooxacino es dos veces ms potente.

Las uorquinolonas son unos antibiticos de amplio espectro (Tabla 1) que ejercen una actividad bactericida al inhibir la topoisomerasa II, un enzima (una DNA girasa bacteriana) que permite la transcripcin y la replicacin. Hasta que no lleg el ciprooxacino, la nica uoroquinolona de la que se dispona era el noroxacino, que se administra por va oral y que se emplea nicamente para las infecciones urinarias. El ciprooxacino y el levooxacino se pueden administrar tanto por va oral como parenteral. Mientras que el nor- como el ciprooxacino se eliminan de manera mixta (hgado + rin), el levooxacino se elimina por va renal. La semivida de eliminacin de las uorquinolonas oscila entre las 4 y 7 h y hay un cierto riesgo de interacciones (con el levooxacino no puesto que se elimina por va renal). En cuanto a sus efectos adversos, producen alteraciones digestivas, neurotoxicidad (estimulacin del SNC), estn contraindicadas en el embarazo/nios, se asocian con fotosensibilidad, alargamiento del QT, hepatotoxicidad, tendinitis y rupturas (p. ej., cuando alguien se rompe el tendn de Aquiles sin que haya un antecedente traumtico se pregunta siempre, entre otras cosas, por si se han consumido quinolonas).
Sulfamidas

Las sulfamidas inhiben la sntesis de cido flico y, por tanto, la sntesis de purinas y pirimidinas. Inhiben el crecimiento bacteriano, al menos hasta que aparece pus y restos tisulares en el medio (puesto que stos contienen purinas y pirimidinas, anulando el efecto de la inhibicin de la va enzimtica). El trimetoprim es un inhibidor del enzima dihidrofolato reductasa que se suele administrar junto con el sulfametoxazol (inhibidor de la dihidropteroato sintasa), por su sinergia. La combinacin de estos dos frmacos es el famoso cotrimoxazol. El cotrimozaxol se administra tanto por va oral como parenteral, se elimina por va renal y tiene una semivida de unas 10 h. Tiene una elevada toxicidad, tanto cutnea (sndromes
108

de Lyell y de Stevens-Johnson) como a nivel de la mdula sea (mielosupresin). Las reacciones cutneas graves tienen que ver con el ncleo sulfamdico, ya visto en los diurticos.
Cloranfenicol

El cloranfenicol es un bacteriosttico que ejerce su efecto por medio de un mecanismo de accin similar al de la eritromicina y la clindamicina (inhibicin de la sntesis proteica gracias a la interaccin con la subunidad 50S del ribosoma bacteriano).
Toxicidad del cotrimoxazol y el cloranfenicol. Siempre que podamos, tenemos que evitar el uso de estos dos frmacos. Hay ocasiones en la que es inevitable: en la neumona por Pneumocystis jiroveci (tpica de pacientes inmunodeprimidos por sida) se emplea el cotrimoxazol. Tabla 1. Actividad antimicrobiana de quinolonas, sulfamidas y fenicoles Noroxacino Ciprooxacino Levooxacino S. pyogenes R S/R S S. pneumoniae H. inuenzae B. fragilis E. coli N. gonorrhoeae C. trachomatis S. aureus MRSA P. aeruginosa E. faecalis R S R S S R R R S R S/R S R S S S S R S S/R S S R S S S S R S S

Cotrimoxazol S* S S/R R S/R S/R R S S R S*

Cloranfenicol S S* S S S S S S/R R R S/R

Comentario: las quinolonas son unos antibiticos de mplio espectro que se pueden emplear contra bacterias gram-positivas y sobre todo contra gram-negativas (p. ej., E. coli). Ntese tambin su utilidad para las ETS (C. trachomatis y N. gonorrhoeae) y para P. aeruginosa. El levooxacino destaca respecto al resto de quinolonas en que tambin afecta a microorganismos causantes de infecciones respiratorias. Uno de los pocos usos que le damos actualmente al cotrimoxazol es para combatir la infeccin por S. aureus. No nos molestemos en aprender nada ms del cotrimoxazol y el cloranfenicol (son muy txicos y no se usan salvo en ocasiones extraordinarias). (*) A pesar de tener actividad in vitro, no son ecaces en la infeccin clnica.

109

28. ANTIBITICOS DE ESPECTRO REDUCIDO Introduccin

A continuacin hablaremos de algunos frmacos que se caracterizan por tener un espectro reducido. Esto puede ser un arma de doble lo: por un lado, te ahorras los efectos colaterales al matar a parte de la ora endgena; por el otro, si no aciertas en el diagnstico probablemente no logrars tu objetivo teraputico y el paciente empeorar. Si sabemos con seguridad el microorganismo causante de la patologa de nuestro paciente, hay una regla no escrita que dice que siempre que se pueda hay que emplear el antibitico de espectro ms reducido (ya sabis eso que dicen: no hay que matar una mosca a caonazos). Los frmacos que se comentarn tambin se caracterizan porque suelen administrarse por va parenteral.
Aminoglucsidos

Los aminoglucsidos, como la estreptomicina o la gentamicina, son unos antibiticos bactericidas que ejercen su funcin interriendo en la sntesis proteica. Estos antibiticos no son muy liposolubles y, en un principio, unas pocas molculas de aminoglucsidos penetran en la bacteria y sabotean la sntesis proteica, dando lugar a protenas anmalas que actan como porinas y que permiten el paso de ms molculas, acabando nalmente con la vida de la bacteria. El espectro de accin de los aminoglucsidos de se comenta en la Tabla 1. En cuanto a la farmacocintica, la gentamicina se administra por va parenteral, se elimina por va renal y tiene una semivida de eliminacin de unas 6 h. Como efectos adversos se ha reportado nefrotoxicidad, ototoxicidad y deben emplearse con precaucin en embarazadas. Hay que monitorizar las concentraciones plasmticas del frmaco.
Glucopptidos

La vancomicina es un antibitico glucopeptdico bactericida que acta inhibiendo la sntesis de la pared bacteriana (de un modo similar a los -lactmicos, aunque en este acaso inhibiendo a la transglicolasa, la encargada de incorporar la murena). Espectro de accin en la Tabla 1. Se administra por va parenteral, se elimina por va renal y tiene una semivida de eliminacin de unas 6 h. Tiene los mismos efectos adversos que la gentamicina, se debe tener cuidado con la administracin en embarazadas y se deben monitorizar las concentraciones.
Nitroimidazoles

El metronidazol es un nitroimidazol que, al activarse en organismos anaerobios, da lugar a un compuesto que lesiona el DNA del microorganismo (acta contra bacterias y parsitos). Se puede administrar tanto por va oral como parenteral, se elimina por va heptica y tiene una semivida de eliminacin de 8 h (penetra bien en los tejidos, incluso en el LCR). En cuanto a sus efectos adversos, tiene efectos adversos digestivos (puede aparecer un sabor metlico y
110

amargo en la boca adems de trastornos gastrointestinales leves), neurolgicos, inhibe el metabolismo y puede provocar efecto antabus (acumulacin de acetaldehido por inhibicin de la acetaldehido deshidrogenasa).
Tabla 1. Actividad antimicrobiana de antibiticos de espectro reducido Gentamicina Vancomicina Metronidazol S. pyogenes R S R S. pneumoniae H. inuenzae B. fragilis E. coli N. gonorrhoeae C. trachomatis S. aureus MRSA P. aeruginosa E. faecalis R S R S R R S R S S S R R R R -S S R S R R S R R R R R R R Linezolid S S S/R S/R R -S S S R S Daptomicina S S R -R R -S S R S

Comentario: destacamos la utilidad de la gentamicina (aminoglucsido) para combatir las infecciones por gram-negativos como P. aeruginosa y E. coli (se puede emplear tambin para infecciones por enterococo o S. aureus, aunque no es la indicacin habitual). En contraposicin, la vancomicina s que se emplea para infecciones por gram-positivos (S. aureus, MRSA y E. faecalis). Estas tres bacterias gram-positivas tambin son atacadas por el linezolid y la daptomicina. Finalmente, comentar que se emplea el metronizadol para combatir a bacilos anaerobios causantes de infeccin intraabdominal (B. fragilis).

Nuevos grupos de antibiticos

Dentro de esta categora hablaremos de las oxazolidindinionas (linezolid) y los lipopptidos (daptomicina). El linezolid tiene un espectro de accin similar a la vancomicina, se puede administrar por va oral y parenteral, se elimina de forma mixta (hgado + rin) y su semivida es de unas 5 h. Puede provocar toxicidad a nivel de la mdula Daptomicina. sea (mielosupresin) y es un IMAO (posible crisis hipertensiva). En cuanto a la daptomicina, su espectro de accin tambin es similar a la vancomicina y ejerce su efecto interaccionando directamente con la membrana celular (es una cadena lipdica), despolarizndola y haciendo que el potasio salga masivamente. Se administra por va parenteral, se elimina por va renal y su semivida es de 7-11 h. Sus efectos adversos an estn por describirse, pero ya se asocia con miopata (se aprecia un incremento de la creatinfosfocinasa).

111

29. ANTIMICTICOS y ANTIMICOBACTERIANOS Introduccin

Las infecciones fngicas (micosis) no suelen constituir una grave amenaza para la vida salvo si alcanzan el torrente sanguneo (fungemia) o si afectan a individuos con algn grado de inmunodepresin. Debido a que las infecciones de esta clase tienden a cronicarse, para comprobar si el tratamiento es efectivo o no tendremos que ver que la lesin remite y que los cultivos se vuelven negativos. Al nal de este captulo hablaremos de los antimicobacterianos, que como su nombre indica son los frmacos que se emplean contra las micobacterias (como el agente etiolgico de la tuberculosis: M. tuberculosis).
Frmacos utilizados para las micosis (Tabla 1)

Los frmacos que se emplean para tratar las micosis pueden dividirse en dos grandes categoras: (a) antibiticos (compuestos naturales como los polienos y las equinocandinas) y (b) compuestos sintticos (como los azoles -el grupo ms empleado- y las pirimidinas uoradas). Como muchas de las micosis son cutneas, gran parte de los tratamientos pueden administrarse por va tpica. Atencin: muchos de los frmacos antimicticos son bastante txicos y cuando se necesita tratamiento sistmico se deben usar bajo estricta vigilancia mdica.
Tabla 1. Clasicacin de los antifngicos (antimicticos) Antibiticos Polinicos: anfotericina B, nistatina No polinicos: griseofulvina Azoles Imidazoles: miconazol, cetoconazol Triazoles: itraconazol, uconazol, voriconazol, posaconazol Tpicos: clotrimazol, econazol, tioconazol Equinocandinas Caspofungina Otros Terbinana, uocitosina, amorolna

Mecanismo de accin de los antimicticos

Los hongos son cls. eucariotas y por tanto es bastante ms complicado atacarlas sin llevarnos por delante alguna de las nuestras (toxicidad). La membrana plasmtica de stos est constuida por un esterol distinto al nuestro, el ergoesterol. Frmacos como los azoles o la terbinana inhiben la sntesis de este compuesto. Tambin a nivel de membrana, los antibiticos polinicos alteran la permeabilidad de la misma (crea poros). La pared celular de los hongos contiene 1,3--glucano. Las equinocandinas producen una lisis rpida inhibiendo la sntesis de este componente, esencial para el mantemimiento de la estructura de la pared. A otro nivel, la griseofulvina, un antibitico no polinico, es un micosttico (inhibe la mitosis interaccionando con los microtbulos -tubulina-). Finalmente, y ya a nivel de DNA, la ucitosina se convierte en el antimetabolito 5-uorouracilo (5-FU) en las clulas micticas, pero no en las humanas (gracias a que los hongos disponen de unas permeasas que son empleadas por el frmaco para entrar). Este antimeta112

bolito inhibe la timidilato sintetasa, impidiendo as la sntesis de DNA. Se generan mutantes resistentes rpidamente, por lo que no se recomienda la monoterapia.

Lugares de accin de los antimicrobianos ms frecuentes. La terbinana ataca escualeno epoxidasa, mientras que los azoles inhiben la 14 -desmetilasa. El tamao de las molculas determina la va de administracin y la indicacin teraputica (gran tamao, como la anfotericina B, hace que se administre por va parenteral u oral -para procesos digestivos, no como va sistmica-)

Farmacocintica de los antifngicos

La anfotericina B es un antifngico de administracin parenteral exclusiva63. Se elimina por va heptica y le cuesta bastante distribuirse por todo el cuerpo. Actualmente se disponen de formulaciones lipdicas (liposomales) para atajar su toxicidad y su falta de distribucin. El efecto adverso ms frecuente y grave es la toxicidad renal. Con frecuencia, las inyecciones producen escalofros, ebre, acfenos, cefalea y a veces vmitos. Los azoles se administran por va oral y parenteral (y, adems, hay toda una serie de azoles tpicos especialmente indicados para las micosis superciales). Algunos se eliminan por va renal (uconazol) y otros por va heptica (itraconazol, voriconazol y posaconazol). Pueden inhibir el metabolismo de otros medicamentos (riesgo de interacciones; hepatotoxicidad). El voriconazol se asocia con alteraciones visuales (alucinaciones). La caspofungina se administra por va parenteral y se elimina por va heptica. Ha salido recientemente, por lo que an se desconocen parte de sus efectos adversos (posible hepatotoxicidad). La griseofulvina se administra por va oral y se elimina por va heptica. Tiene un especial tropismo por la piel y anexos, por lo que es una alternativa a los azoles tpicos para el tratamiento de las micosis superciales. Pueden inducir el metabolismo de otros frmacos. En cuanto a sus efectos adversos: alteraciones digestivas, neurotoxicidad y agranulocitosis (esta ltima complicacin es relativamente frecuente).
63

Regla general: generalmente no trataremos procesos micticos sistmicos por va oral (mejor parenteral). 113

La terbinana se puede administrar tanto por va oral como parenteral y se elimina por va heptica. Al igual que la griseofulvina, tiene un tropismo especial por la piel y los anexos. Se asocia con efectos adversos digestivos y reacciones cutneas graves (como sndromes de Lyell y Stevens-Johnson).
Antimicobacterianos

Las principales infecciones por micobacterias en seres humanos son la tuberculosis (M. tuberculosis) y la lepra (M. leprae). Adems, estn emergiendo otro tipo de micobacteriosis, las atpicas (como la producida por M. avium-intracellulare, comn en inmunodeprmidos). En el tratamiento de la tuberculosis hablamos de dos grandes clases de frmacos: (a) de primera lnea (isoniazida, rifampicina, etambutol y, aunque sea usa poco actualmente, estreptomicina); (b) de segunda lnea (etionamida, cicloserina, capreomicina y quinolonas). Los mecanismos de accin, farmacocintica y efectos adversos aparecen en la Tabla 2.
Tabla 2. Antimicobacterianos Isoniazida Uno de los rasgos caractersticos de las micobacterias es que son patgenos intracelulares. La isoniazida puede penetrar en las clulas de los mamferos y acabar con las micobacterias que encuentre, inhibiendo la produccin de los cidos miclicos de su pared (mecanismo de accin discutido). Se administra por va oral o parenteral y se elimina por va heptica (acetilacin). Puede inhibir el metabolismo de otros frmacos y hay variaciones individuales en lo que respecta a su eliminacin (polimorsmos). Se asocia con hepatotoxicidad, neurotoxicidad (polineuritis) y con alteraciones inmunolgicas. Se une a la RNA polimerasa de las clulas procariotas, inhibindola. Es uno de los antituberculosos ms activos que se conocen. Puede destruir organismos intracelulares. Hemos de tener presente que se desarrollan rpidamente resistencias. Se administra por va oral y se elimina por va heptica. Puede inducir el metabolismo de otros frmacos (p. ej., warfarina). Se asocia con hepatotoxicidad, neurotoxicidad y pigmentacin (erupciones cutneas). Puede volver la orina de color naranja. Se desconoce el mecanismo de accin y se generan rpidamente resistencias en monoterapia. Se administra por va oral y se elimina por va renal. Se asocia con neurotoxicidad (neuritis ptica = ceguera para el rojo/verde seguida de una disminucin de la agudeza visual) e hiperuricemia. La pirazinamida es inactiva a pH neutro, pero es tuberculoesttica a pH cido. Es ecaz contra los microorganismos intracelulares que estn en los macrfagos, dado que, despus de la fagocitosis, los microorganismos estn contenidos en fagolisosomas en los que el pH es bajo. La resistencia se desarrolla con facilidad, pero no hay resistencia cruzada con la isoniazida. Acta a nivel de la pared celular.

Rifampicina

Etambutol

Pirazinamida

Se administra por va oral y se elimina por va heptica. Se asocia con hepatotoxicidad e hiperuricemia (riesgo de gota). Estreptomicina La estreptomicina es un aminoglucsido, por lo que su mecanismo de accin consiste en inhibir la sntesis proteica. Se administra por va parenteral y se elimina por va renal.

Debido al elevado riesgo de resistencias, nunca se opta por monoterapia, sino que se recuerren a pautas en las que se emplean diversos frmacos (generalmente tres). Adems, los tratamientos suelen durar varios meses (6 meses aprox.). En clase se comentaron dos pautas para el tratamiento (isoniazida + rifampicina + pirazinamida; isoniazida + rifampicina) y otras dos
114

para prolaxis (isoniazida o bien una suma de rifampicina y pirazinamida). Al igual que suceda con los antimicticos, veremos si el tratamiento es efectivo observando la evolucin de la lesin y si los cultivos se negativizan o no (es posible realizar un antibiograma). Lo de las indicaciones de los antifngicos creo que se va a discutir en la sesin tutorial

115

30. FRMACOS ANTIVIRALES Introduccin

Los virus son pequeos agentes infecciosos que son incapaces de reproducirse fuera de sus clulas husped. En su ciclo vital, los virus realizan toda una serie de procesos que son exclusivamente suyos, as como tambin disponen de protenas completamente distintas a las humanas. En la medida en que los virus tengan procesos o una estructura distintos a nuestras clulas eucariotas, los frmacos antivirales sern ms selectivos y por ende menos txicos. Ha costado mucho producir estos frmacos. A continuacin veremos toda una serie de familias (aunque cada frmaco es especco de un virus): (1) inhibidores de la fusin, (2) bloqueadores de los canales inicos (stos -amantadine, rimantidine- evitan la liberacin del genoma vrico en el citoplasma; no son muy utilizados y no hablaremos de ellos); (3) inhibidores de la polimerasa; (4) inhibidores de la proteasa y (5) inhibidores de la neuraminidasa.
Herpesvirus

Para el grupo de los herpesvirus disponemos de frmacos especcos para tres virus: el virus herpes simple (VHS), el virus varicela-zster (VVZ) y el citomegalovirus (CMV). Estos frmacos son, concretamente, inhibidores de la polimerasa anlogos de los nuclesidos (y nucletidos). El mecanismo de accin es el siguiente: estas molculas son en realidad nucletidos o anlogos de los nuclesidos que, al ser empleados por la DNA polimerasa viral para alargar la cadena de DNA vrica naciente, detienen la reaccin de polimerizacin. El aciclovir necesita ser fosforilado tres veces (pppACV). La primera fosforilacin es realizada por una timidina cinasa vrica, lo cual limita mucho la toxicidad de este frmaco. Si este enzima muta, habrn resistencias. El cidofovir ya viene con un fosfato y nicamente necesita dos fosfatos adicionales (se salta el primer enzima, por lo que su mutacin no conferira resistencia frente a este frmaco). Como es lgico, el cidofovir, a pesar de tener una elevada anidad por la DNA polimerasa viral, es ms txico que el aciclovir.
Tabla 1. Frmacos contra los herpesvirus Virus Frmaco (va) Notas VHS/VVZ Aciclovir (o) Es muy bien tolerado (toxicidad escasa), aunque su principal inconveniente es su baja biodisponibilidad. El valaciclovir (estericacin con valina) mejora la B del 20% al 70%. Famciclovir (o) CMV Ganciclovir (p) Puede producir toxicidad grave (mielosupresin: neutropenia). Su biodisponibilidad es muy baja (4%), aunque mejora al estericarlo con valina (valganciclovir: B = 70%). Cidofovir (o) Es til en el caso de resistencias, pero puede producir nefrotoxicidad.

Virus de la gripe y de las hepatitis (B y C)

Para el virus de la gripe se emplean inhibidores de la neuraminidasa como el zanamivir y el oseltamivir. Los dos son muy bien tolerados (baja toxicidad), aunque se discute su utilidad. El
116

zanamivir tiene una biodisponibilidad del 2%, lo que hace que sea imposible administrarlo por va oral (se administra por va inhalatoria). El oseltamivir se puede administrar por va oral (B = 80%). Los interferones (inmunomoduladores) se ligan a los receptores de la clula husped e inducen, en sus ribosomas, la produccin de enzimas que inhiben la traduccin del mRNA vrico (inhiben la traduccin). El IFN se emplea para el tratamiento de la infeccin por el VHB y el VHC. Se administra por va intravenosa y son bastante txicos: mielosupresin, toxicidad neuropsiquitrica (depresin) y sndrome gripal.
VIH

Para el tratamiento de la infeccin por el VIH disponemos de una multitud de frmacos. Los inhibidores de la transcriptasa inversa, un enzima exclusivo de los retrovirus, pueden ser anlogos de los nuclosidos (o nucletidos; NRTI por sus siglas en ingls: nucleoside reverse transcriptase inhibitor) o no anlogos (NNRTI: non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor). Los NRTI (zidovudina, lamivudina, emtricitabina) producen reacciones adversas graves, tales como mielosupresin y lesin mitocondrial. Por la lesin mitocondrial podemos ver lipoatroa (que es relativamente comn), acidosis lctica, polineuritis, pancreatitis, miopata y miocardiopata. Los NNRTI (efavirenz, nevirapina, delavirdina) son mejor tolerados, aunque pueden producir erupciones cutneas y alteraciones neuropsiquitricas. Adems, los NNRTI pueden ser objetos o precipitantes de reacciones farmacolgicas (inhibicin/induccin del metabolismo). Tanto los NRTI como los NNRTI se administran por va oral. Los inhibidores de la fusin, como la enfuvirtida, no se emplean demasiado puesto que se deben administrar por va parenteral (aunque se toleran bien). nicamente se usan en casos resistentes. Los inhibidores de las proteasas (saquinavir, ritonavir, indinavir, lopinavir) producen una toxicidad metablica importante (dislipidemia), lipodistroa y reacciones de inhibicin del metabolismo que en ocasiones buscamos. Respecto a esto ltimo: muchas veces se administra lopinavir junto con ritonavir porque el segundo inhibe el metabolismo del primero (y as incrementaremos las concentraciones plasmticas del mismo). Actualmente se estn desarrollando otros frmacos, como los inhibidores de entrada (frente al receptor CCR5; maraviroc) e inhibidores de la integrasa (raltegravir). Estos dos tipos de frmacos se administran por va oral pero son caros, por lo que nicamente se emplean para casos especiales (resistencia mltiple). El efecto de todos estos frmacos se medir por medio de la carga viral. El VIH es una infeccin crnica y por tanto requiere un tratamiento de largo plazo. La necesidad de una politerapia para evitar la aparicin de resistencias exije que las pautas de tratamiento sean lo ms sencillas posibles para as facilitar una mayor adherencia. Como tanto la toxicidad como el fracaso teraputico son graves, debe monitorizarse el tratamiento (y cambiarlo cuando haga falta). Para tratar el VIH se realiza la denominada terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), que se basa en una de estas dos pautas: NRTI + NRTI + IP (+IP como el ritonavir); NRTI + NRTI + NNRTI. Para prolaxis podemos emplear: NRTI + NRTI + NNRTI + IP (durante cuatro semanas).
117

31. FARMACOLOGA ANTINEOPLSICA Introduccin al crecimiento y destruccin tumorales

En el hombre, en orden descendente, los cnceres frecuentes son los de prstata, pulmn, colon y vejiga. En la mujer, tambin en orden descendente, los ms frecuentes son los de mama, pulmn, colon y endometrio. No todos los cnceres tienen la misma mortalidad asociada; algunos, como el de pncreas, son prcticamente una sentencia de muerte. Un tumor no crece de la misma manera si est en sus fases iniciales o si est ya en una fase avanzada. Al principio, el tumor crece exponencialmente (crecimiento geomtrico), y despus crece aditivamente (crecimiento aritmtico). La fraccin de crecimiento del tumor es el cociente entre el nmero de clulas que se hallan en el ciclo celular (en cualquiera de sus fases) y el total de clulas del tumor. Un tumor en fase inicial tendr una fraccin de crecimiento mayor que otro que este en un estadio ms avanzado. El tiempo de duplicacin es, como su nombre indica, el tiempo que tarda el tumor en duplicar su tamao. Un tumor se hace apreciable 64 a partir de las 109 clulas, lo que viene a ser una masa de 1 cm3 (1 g). En ese momento, hemos de tener presente que el tumor ya ha duplicado su tamao unas 30 veces, y le queda duplicar su tamao unas 10 veces ms (1012 clulas) antes de matar al paciente. Las 30 primeras duplicaciones se hacen rpidamente (porque la fraccin de crecimiento del tumor es mayor), mientras que las 10 ltimas se producen ms lentamente (grca sigmoidea). Al igual que hemos hablado del crecimiento tumoral, tambin podemos hablar de la cintica de la destruccin tumoral. Debido a que, como veremos ms adelante, los frmacos antineoplsicos atacan a clulas que estn en el ciclo 65, la destruccin del tumor sigue una tendencia exponencial 66 (al principio muy abrupta y despus no). A pesar de que una primera tanda se cargue al 99,99% del tamao del tumor (que es lo que suele suceder), y que por tanto pasemos de 1010 clulas hasta 104, no es suciente (se requieren varias tandas).
Opciones teraputicas

En la batalla contra el cncer disponemos de toda una serie de opciones. La ciruga (o la radioterapia) son las mejores opciones, puesto que eliminan el problema de raz (si se hace bien). La quimioterapia citosttica es una de las estrategias clsicas, pero ya veremos que una de sus peculiaridades es su toxicidad por su poca selectividad. Finalmente, actualmente se estn desarrollando nuevas estrategias: tratamientos hormonales (para tumores sensibles a hormonas), interferones, interleucinas, vacunas tumorales y tratamientos destinados a atacar dianas especcas relacionadas con el crecimiento tumoral.
64

No obstante, ya sera bastante suerte encontrarlo en ese momento justo. Tendremos ms probabilidades de dar con l si da clnica o si est en un lugar visible.
65

Por tanto, estos frmacos son ms efectivos contra tumores pequeos, con una elevada fraccin de crecimiento.
66

Hay una destruccin de una proporcin constante de clulas; no se destruye constantemente un nmero determinado de clulas tumorales. 118

Quimioterapia citosttica

Los frmacos de este grupo atacan procesos o estructuras que son importantes para la supervivencia de una clula (Tabla 1). Algunos de estos frmacos son especcos de una fase y otros son ms generalistas; esta diferencia condiciona la pauta de administracin. Un rasgo caracterstico de estos frmacos es su poca selectividad, por lo que otras clulas que se dividen rpidamente en nuestro cuerpo tambin sern atacadas, con los consiguientes efectos adversos. stos pueden ser clasicados segn muchos criterios, uno de ellos es el momento de aparicin: (a) inmediatos (horas o das = vmitos67, hiperuricemia); (b) precoz (das/semanas = neutropenia68, alopecia); (c) diferidos (semanas/meses = hepatotoxicidad, brosis pulmonar); (d) tardos (meses/aos = esterilidad, carcinognesis).
Tabla 1. Quimioterapia citosttica Lesin del DNA En esta categora encontramos agentes alquilantes (ciclofosfamida) y derivados del platino (cisplatino). Debido a que el DNA es importante en todas las etapas del ciclo, estos frmacos se consideran inespeccos. Inhibicin de las Como las camptotecinas (irinotecan), las antraciclinas (doxorubicina) y las podolotoxinas topoisomerasas (etopsido). La doxorubicina es un antibitico. Como actan sobre las topoisomerasas, son efectivos en la fase S y G2. Inhibidores de los Como los alcaloides de la vinca (vincristina) y los taxanos (paclitaxel). Los microtbulos microtbulos son cruciales en la fase M, de ah que estos frmacos sean efectivos en la fase M. Antimetabolitos Pueden inhibir la sntesis o el metabolismo (5-uorouracilo*, 5-mercaptopurina), pueden incorporarse en el DNA como un anlogo (gemcitabina, udarabina) o puede ser un antifolato (metotrexato). Son efectivos en la fase S. (*) Este frmaco ya lo vimos en el tema de los antimicticos (proviene de la ucitosina).

En clase tambin se coment que los glucocorticoides pueden emplearse para el tratamiento de un cncer; ya sea porque reducen la inamacin asociada con el mismo o bien porque actan sobre ciertos tumores sensibles a stos.
Otros frmacos

En los ltimos aos se ha investigado mucho en el campo de los anticuerpos monoclonales. stos pueden interactuar con una molcula que est relacionada con el crecimiento del tumor y bloquearla. - Cncer de mama. En algunos cnceres de mama encontramos como el tumor crece a travs de la sobreexpresin del receptor ErbB2 (recibe el EGF). El trastuzumab interacciona con el receptor y lo bloquea. - Linfoma de clulas B. En determinados tipos de linfomas de clulas B podemos emplear el rituximab para bloquear al antgeno CD20. - Cncer de colon. De manera similar a lo que hemos visto en el cncer de mama, algunos cnceres de colon presentan clulas con un exceso de receptor ErbB1, que puede ser bloqueado por medio de cetuximab. El bevacizumab es un anticuerpo que se une al VEGF, un factor proangiognico.
67 68

Recordemos la utilidad de antiserotoninrgicos como el ondansetrn para prevenir los vmitos. Riesgo de infecciones. 119

Otro tipo de frmaco es el imatinib, una pequea molcula que bloquea la actividad tirosina cinasa de determinados receptores (til en la leucemia mieloide crnica). Existen tambin para otros tipos de cncer (sunitinib y dasatinib para el cncer renal, geftinib para el cncer de pulmn).
Objetivos de la quimioterapia citosttica

Pocos son los casos en los que la quimioterapia por si sola constituye un tratamiento contra el cncer. En la gran mayora de casos, se emplea como adyuvante (tras una ciruga/radioterapia para eliminar las micrometstasis) o bien como neoadyuvante (antes de la ciruga, para facilitarla -al reducir el tamao del tumor- y eliminar las micrometstasis). La quimioterapia puede emplearse tambin como medida paliativa. Existe algo llamado quimioterapia inecaz, que es aquella que se realiza por desesperacin, en la que la tasa de xito es muy baja (y la de efectos adversos es la misma, elevada).
Adems de medidas farmacolgicas para tratar el cncer, ste tambin puede ser atacado gracias a medidas de salud pblica (prevencin, diagnstico precoz, cribaje) e investigando (epidemiologa = factores de riesgo; mecanismos genticos y moleculares).

120

32. INMUNOSUPRESORES E INMUNOESTIMULANTES Introduccin

Espaa es lider indiscutible en materia de trasplante de rganos. Los trasplantes se pueden realizar, en parte, gracias a los frmacos que se tratan en este captulo. Al trasplantar un rgano, una de las consecuencias ms temidas es el rechazo. Existen tres tipos de rechazo: (a) hiperagudo, relacionado con los grupos sanguneos (actualmente no supone un problema); (b) agudo, frecuente pero tratable; y (c) crnico, no tratable. Adems de en los trasplantes, los frmacos que a continuacin comentaremos se emplean en el tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias (p. ej., artritis reumatoide, lupus eritematoso sistmico, psoriasis, enfermedad de Crohn, etc.). Para acabar con esta introduccin, comentar que la respuesta inmunitaria consta de dos etapas: una innata (e inespecca) y otra adaptativa (especca y mediada por los linfocitos). Los frmacos inmunosupresores actan a nivel de los linfocitos y las interleucinas (o citocinas en general). Al usar estos frmacos hemos de tener cuidado, puesto que alterar demasiado la respuesta inmunolgica puede dejarnos desprotegidos frente a los patgenos.
Frmacos inmunosupresores

Existen tres grandes grupos de frmacos inmunosupresores: (1) glucocorticoides; (2) citotxicos y (3) frmacos inhibidores de citocinas. Los primeros en aparecer fueron los glucocorticoides y los de ms reciente aparicin los ltimos. No comentaremos nada de los glucocorticoides puesto que se trataron en un tema previo. Citotxicos Los frmacos citotxicos actan como antimetabolitos, alterando la sntesis de DNA o RNA. Dentro de esta categora encontramos el metotrexato, la azatioprina y el micofenolato mofetilo. (a) Metotrexato. El metotrexato acta sobre la dihidrofolato reductasa, inhibindola. En principio era un frmaco antineoplsico, aunque actualmente se emplea (a dosis ms bajas) para tratar patologas autoinmunes (artritis reumatoide). Cuando tiene un efecto inmunosupresor, parece que su diana es otra. Efectos indeseados: digestivos, hematolgicos, pulmonares y hepticos. (b) Azatioprina. Se trata de un profrmaco que, al ser absorbido, se une al glutatin y pasa a ser mercaptopurina, que se transformar en tioguanina. Al igual que el metotrexato, se trata de un frmaco antineoplsico al que se le ha encontrado otra utilidad (indicacin: enfermedad de Crohn). Efecto indeseado: toxicidad hematolgica. Hay un sector de la poblacin que tiene un polimorsmo en el gen de la tiometilpurina metiltransferasa; los homocigotos no eliminan correctamente la tioguanina, por lo que el frmaco les resulta mucho ms txico. (c) Micofenolato mofetilo. Tambin se trata de un profrmaco que es escindido en micofenolato y mofetilo por medio de las esterasas plasmticas. Disminuye la produccin
121

de guanosina y es el ms utilizado de los tres. Se emplea para prevenir el rechazo en los trasplantes (asociado a otros frmacos). Efectos indeseados: toxicidad hematolgica, digestiva. Al utilizarlo, hay un mayor riesgo de sufrir infecciones oportunistas (generalmente por citomegalovirus). Inhibidores de citocinas Dentro de esta categora estn los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina A, tacrolimus), los inhibidores de mTOR (sirolimus) y los inhibidores del TNF (iniximab y etanercept). Los dos inhibidores de la calcineurina (ciclosporina A y tacrolimus -o FK506-) tienen una estructura qumica muy diferente, pero actan de la misma manera (el primero es el frmaco de referencia). Se unen a la inmunolina citoplasmtica para despus interaccionar con la calcineurina e inhibirla. Si la calcineurina no es funcional, el NFAT no podr ser fosforilado y por extensin no podr tampoco translocarse al ncleo para inducir la transcripcin del gen de la IL-2. El producto de este gen es una interleucina (IL2) importantsima para la proliferacin y Ciclosporina. maduracin de los linfocitos. Se trata de frmacos con una muy baja biodisponibilidad y un gran metabolismo heptico, lo que quiere decir que hay una gran variabilidad en lo que respecta su efecto (no se puede predecir el efecto a partir de la dosis); hay que monitorizar las concentraciones plasmticas). Posibilidad de interaccin con otros frmacos. Se elimina por va biliar. Se unen mucho a los hemates. Son los frmacos de referencia para prevenir/tratar el rechazo en el trasplante de rganos (a veces se usa para enfermedades autoinmunes, pero poco). Efectos adversos (relacionados con la dosis): nefrotoxicidad, retencin hidrosalina, problemas neurolgicos (alucinaciones, convulsiones), hiperglucemia (ms el tracrolimus), dislipidemia (ms la ciclosporina), hepatotoxicidad, diarrea, infecciones, neoplasias, hipertricosis (slo la ciclosporina) e hiperplasia gingival (slo la ciclosporina). El sirolimus (o rapamicina) es un inhibidor de mTOR y se emplea en la prevencin del rechazo en el trasplante (frmaco de segunda lnea). Tiene una indicacin adicional muy concreta: recubre los stents coronarios para evitar que las clulas endoteliales lo recubran. El iniximab es un anticuerpo monoclonal quimrico (tiene parte humana y parte de ratn). La parte murina se une al TNF y lo inactiva. Se administra por va intravenosa. El etanercept es una protena de fusin (parte constante de una Ig + dominio de inhibicin del receptor del TNF). Se administra por va subcutnea. Estos dos frmacos estn indicados para el tratamiento de enfermedades autoinmunes (atritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn, etc.), no para el trasplante. Efectos indeseados: infecciones*, reacciones alrgicas (en el
122

caso de iniximab, por su parte murina) que pueden ser locales o sistmicas, riesgo de neoplasias hematolgicas.
(*) De hecho, se recomienda que la persona se haga la prueba de la tuberculina para ver si est infectada por el bacilo tuberculoso. Si lo estuviera, se hara una quimioprolaxis.

Frmacos inmunoestimulantes

En clase se habl del interfern. Existen dos tipos: - Interfern . Su principal indicacin es el tratamiento de las hepatitis crnicas producidas por VHB y VHC (se emplea junto con otros frmacos). - Interfern . Est indicado en el tratamiento de la esclerosis mltiple. ste, y el resto de interferones, se caracterizar por producir gran cantidad de reacciones adversas.

123

SEMINARIO 1 MEDIADORES CELULARES: HISTAMINA

Introduccin

La histamina es un mediador celular, una molcula que es capaz de transmitir informacin y que no puede considerarse una hormona (no debe ir necesariamente por el torrente sanguneo) o un neurotransmisor69 (no es exclusivo de las sinapsis). Tenemos muchos tipos de mediadores celulares: (a) aminas bigenas (endgenas; histamina y serotonina); (b) eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos); (c) polipptidos (angiotensinas, quininas -SP-; endotelinas y citocinas); (d) factor activador de las plaquetas; (e) otros (xido ntrico, gastrina y somatostatina).
Composicin qumica

La histamina tiene una estructura qumica que recuerda al aminocido histidina, y eso se debe a que en realidad procede del mismo. La L-histidina se transforma en histamina por medio de la L-histidina descarboxilasa. Es completamente inviable inhibir este enzima para tener un efecto antihistamnico, tendremos que buscar otra va (sino afectaramos a toda la histamina, y eso no nos interesa). La histamina la encontramos en los mastocitos (en el tejido conjuntivo); baslos (sangre); histaminocitos (mucosa gstrica) y neuronas (hipotlamo).
Liberacin y receptores

Histamina. Presenta un anillo imidazlico, como la histidina. La histamina puede ser degradada por una va en la que participa la monoamino oxidasa (MAO).

La histamina, una vez sintetizada y almacenada, puede ser liberada. Esta liberacin es inducida por una serie de factores fsicos (fro, calor, radiaciones, traumatismos) y de factores qumicos (agentes sensibilizantes -alrgenos-, citotxicos, enzimas proteolticos, agentes tensioactivos, etc). Para comprender cmo se da esta liberacin, imaginemos un baslo que presenta un receptor de la Fc de la IgE unido a una IgE. Una vez esta IgE interacta con el antgeno, se dan una serie de reacciones que culminan con un cambio de la estabilidad de la membrana plasmtica de la clula, incrementando su permeabilidad al Ca2+. El calcio entrar en el interior celular lentamente (no rpidamente como ocurrira si abriramos un canal). Una vez se alcanza una determinada concentracin de calcio intracelular, se empezar a producir la fusin de las vesculas rellenas de histamina con la membrana celular. El cromoglicato disdico estabiliza la membrana, por lo que detiene el inujo de calcio que induce la liberacin de
69

Ni tampoco una neurohormona, que es un neurotransmisor que se libera al torrente sanguneo. 124

histamina al medio extracelular. Los receptores de histamina son receptores metabotrpicos (protenas con dominios transmembrana asociadas a protenas G). Existen cuatro tipos de receptores (H1, H2, H3 y H4), pero los que nos interesan son los dos primeros (H1 y H2). En la tabla inferior se muestran las principales localizaciones de los receptores histaminrgicos (en verde claro las que se comentaron en clase).
Receptores H1 Localizacin Msculo liso (vasos, bronquios, tracto gastrointestinal) Tejido de conduccin del corazn Cls. secretoras Terminaciones de nervios sensitivos (bras C) SNC Cls. parietales de la mucosa gstrica Msculo liso de los vasos Miocardio y ndulo sinusal Leucocitos, mastocitos y cls. baslas (autorreceptores) SNC Pulmn, estmago, intestino y pncreas SNC/Hipotlamo (autorreceptor) Mastocitos, eosinlos, cls. dendrticas y LT

H2

H3 H4

Efectos de la histamina

La histamina produce los siguientes efectos: - Acciones cardiovasculares. Dilata los vasos ms pequeos (H1), aunque despus se da una bajada de las resistencias vasculares perifricas (hipotensin) con la consiguiente hiperemia. Aumenta la permeabilidad capilar (H1; edema), incrementa la FC y la fuerza de contraccin (H2), disminuye la conduccin AV (H1). Se observa tambin la triple respuesta de Lewis (1: vasoconstriccin; 2 hiperemia; 3: ppula/edema all donde se ha inoculado el agente). - Acciones sobre el msculo liso no vascular. Broncoconstriccin (H1), contraccin de la bra lisa intestinal. - Glndulas. Incremento de la secrecin gstrica (H2). - SNC. Control de la liberacin de neurotransmisores (H3). - Terminaciones nerviosas sensitivas. A nivel perifrico la histamina es un potenciador del dolor (H1) y del picor (H1 y H4). Disminuye el umbral de dolor en las bras C
Agonistas y antagonistas de los receptores de histamina

Los agonistas tienen un escaso inters teraputico, como mucho comentar que antao se empleaba el betazol para evaluar si una persona secretaba o no correctamente cido clorhdrico. Los antagonistas son los que realmente nos interesan: los especcos de los H1 se emplean para tratar procesos alrgicos, mientras que los especcos de los H2 se emplean para el tratamiento de las lceras digestivas. Los antagonistas de los receptores H1 (o antihistamnicos H1) pueden dividirse en dos categoras: (a) de 1 generacin (p. ej., difenhidramina) y (b) de 2 generacin (p. ej., cetirizina).
125

Los primeros son bastante promiscuos (bloquean otros receptores, como el -AR, el mAChR y el R-5-HT), se metabolizan por medio de enzimas microsomales y penentran mucho en el SNC (provocando sedacin en un 50% de los casos). Los segundos, en cambio, son ms selectivos, se metabolizan por medio del CYP3A4, tienen una vida media ms prolongada y como penetran menos en el SNC, no suelen provocar tanta sedacin (7% de los casos).

126

ABUSO DE FRMACOS Introduccin

Como ya se coment en el primer tema, droga es un trmino que en la literatura castellana se emplea para referirnos a aquellas sustancias qumicas que, coloquialmente, decimos que enganchan o colocan. En literatura anglosajona el trmino drug hace referencia a los frmacos. La dependencia es un patrn mal adaptativo de utilizacin de una sustancia que nos lleva a unas determinadas alteraciones clnicas durante un periodo igual o superior a 12 meses. Podemos abusar de sustancias que no se recetan o bien utilizar de manera incorrecta (drug misuse) un frmaco que se receta 70.
Adiccin

Decimos que una persona es adicta cuando aparecen estos tres fenmenos: (a) Tolerancia. A medida que pasa el tiempo, necesitamos incrementar la dosis de sustancia para lograr el efecto deseado. (b) Abstinencia. Aparicin de un sndrome de abstinencia caracterstico de la sustancia cuando sta deja de tomarse. Retomar el consumo puede disminuir o hacer desaparecer este sndrome. (c) Otros. La sustancia se toma en cantidades o periodos de tiempo superiores a los que la persona desea (hay una prdida de voluntad), deseo persistente o esfuerzos infructuosos por disminuir o eliminar el uso de la sustancia, dedicacin de un tiempo excesivo a las acciones necesarias para conseguir la sustancia, abandono o disminucin de actividades importantes (p. ej., laborales) en detrimento a buscar la sustancia (progresivo aislamiento). Hay personas que de manera innata son ms sensibles a los efectos de una sustancia. Estas personas corren un menor riesgo de ser adictos. El grado de tolerancia puede ser diferente para el efecto teraputico que para los efectos txicos o letales.
Dependencia

Existe una dependencia fsica y otra psicolgica. La primera aparece por la puesta en marcha de unos mecanismos compensadores siolgicos como respuesta a los efectos de la sustancia. Los sntomas suelen ser los opuestos a los que aparecen en presencia de la sustancia. La segunda -la psicolgica- aparece por la puesta en marcha de unos mecanismos compensadores dentro del sistema de recompensa cerebral. El placer que nos provoca tomar la sustancia hace que deseemos tomarla una vez ms; dejar de tomarla nos provoca disforia y craving (un deseo vehemente).

70

En realidad, la diferencia entre abuso y drug misuse no importa demasiado. 127

Dependencia psicolgica. En el rea tegmental ventral hay una gran cantidad de bras dopaminrgicas que proyectan hacia varios centros neuronales, entre ellos al ncleo accumbens. Las neuronas dopaminrgicas liberan dopamina de tnicamente (continuo). Normalmente hay unas neuronas inhibitorias (gabargicas) que detienen esta liberacin. Cuando tomamos chocolate se liberan endornas que bloquean discretamente este efecto inhibitorio, permitiendo as la liberacin de dopamina (algo similar ocurre con los opioides).

Sustancias depresoras, estimulantes y psicoticomimticas

Las sustancias depresoras aquellas que tienen como diana (ya sean agonistas o antagonistas) los receptores opioides, de GABA (apertura de canales de Cl- o K+) y de NMDA (N-metil-D-aspartato):
Opiceos BZD R. diana Morna, herona R- agonista Efectos clnicos Uso teraputico Euforia, sedacin y Analgesia (exdepresin respiratoria cepto: herona) R-GABAA (m) Sedacin, depresin Hipnosedante respiratoria R-GABAA (m) Sedacin, depresin Hipnosedante respiratoria R-GABAA (m) Euforia, sedacin y - (recreativo) R-NMDA (ant) depresin respiratoria No se asocian ni a dependencia ni a adiccin Riesgo intoxicacin > BZD > BZD > BZD

Diazepam, triazolam Barbitricos Fenobarbital, pentobarbital Alcohol Etanol Otros

Antidepresivos, antipsicticos (m) modulador; (ant) antagonista; (BZD) benzodiacepinas.

Las sustancias estimulantes y psicoticomimticas suelen ser agonistas de receptores como el de la serotonina o bien inhiben la recaptacin de la dopamina, la noradrenalina y la serotonina. Veremos como dentro de esta categora est el cannabis, uno de los componentes principales del cual es el 9-tetrahidrocannabinol (THC). El THC es agonista del receptor CB1, cuyo agonista endgeno es la anandamida. Los cannabinoiMolcula de 9-tetrahidrocannabinol. des actan a nivel del receptor CB1, provocando una hiperpolarizacin mediada por el bloqueo de los canales de Ca2+ y la apertura de un canal de K+. La cafena, la teolina (presente en el t) y la teobromina (est en el chocolante) son xantinas.
128

Cocana Anfetaminas Fenietilami- MDMA, MDA nas Psicodlicos LSD Canabinoides Cannabis

Sedaciones hasta alucio- Antiemtico, orexgeno(2), naciones relajante muscular, analgsico Nicotina Cigarros, pipa Agonista nAChR Alerta y relajacin mus- Legal cular Cafena Caf, t y chocolate Antagonista del Alerta y temblor Legal R de adenosina (1) El incremento del estado de alerta es tanto fsico como psicolgico (nos lo creemos). (2) incrementa la sensacin de hambre. (IR) inhibidor de la recaptacin; (DA) dopamina; (NA) noradrenalina.

R. diana IR de DA, NA y 5-HT IR de DA, NA y 5-HT IR de DA, NA y 5-HT Agonista parcial de R-5-HT2 Agonista RCB1/2

Efectos clnicos Euforia, estado de alerta(1), paranoia Euforia, alerta y paranoia Euforia, alerta y alucionaciones Alucinaciones

Observaciones Analgesia (excepto: herona) Presente en algunos medicamentos Estructura anfetamnica y efectos psicodlicos -

Tolerancia

Existen dos clases de tolerancia: (a) farmacocintica y (b) farmacodinmica; la segunda es la tpica.

Tolerancia a opiceos. En la gura A se observan los efectos de la morna (resumiendo: decrece la actividad celular por cierre de canales de sodio y apertura de canales de potasio). La tolerancia se da (Fig. B) cuando se incrementa la expresin de CREB y por tanto hay un incremento de adenilato ciclasa, por lo que se forma ms cAMP que activa a la PKA y que fosforila al canal de sodio, abrindolo. Hablamos de tolerancia porque necesitaremos una mayor cantidad de opiceo para inhibir la actividad celular.

Adiccin

Durante mucho tiempo se crey que la adiccin dependa fundamentalmente de los efectos fsicos y psicolgicos de la sustancia. No obstante, esto no explicaba como despus de aos sin tomar la sustancia, una persona poda experimentar un deseo vehemente de obtener la sustancia (craving). El adicto est predispuesto a caer y el riesgo es mayor si asociamos estrs
129

con un contexto idntico al que haba favorecido el consumo inicial de la sustancia. La adiccin depende de caracterstica de la sustancias, el individuo y el entorno. Nosotros nos centraremos en lo primero, la sustancia. Una sustancia generar adiccin con mayor facilidad si su efecto aparece con rapidez y dura poco (la cocana mascada apenas genera adiccin, mientras que la fumada es muy adictiva). La adiccin al alcohol puede tratarse con disulram, un inhibidor de la aldehido deshidrogenasa, impidiendo as que el aldehido se transforme rpidamente en cido actico, lo cual genera aversin hacia el consumo de alcohol. La adiccin a la nicotina puede tratarse con un agonista completo del receptor 42 (parche de nicotina), un agonista parcial (vareniclina) o un inhibidor de la recapatacin de dopamina y serotonina (bupropion).
Abstinencia

En la abstinencia observamos los efectos contrarios a los que provoca el consumo. Contrariamente a lo que se piensa, la abstinencia al alcohol es muchsimo ms grave que las producidas por el consumo de otras sustancias: puede incluso ser letal.
Opiaceos Abstinencia leve Abstinencia grave Dependencia (f/p) Ansiedad, insom- Fiebre (ni delirio, ni y adiccin nio, disforia convulsiones ni letal) Tratamiento Metadona(1), reduccin progresiva de la dosis. La adiccin se trata con naltrexona. Dependencia (f/p) Ansiedad, insom- Delirio, convulsiones, Reduccin progresiva de la y adiccin (rara) nio, alteracin de puede ser letal (infre- dosis. BZD de eliminacin lenla percepcin cuente) ta y barbitricos Dependencia (f/p) Irritabilidad, agi- Delirio, convulsiones, BZD de eliminacin lenta. La y adiccin tacin, insomnio, ebre y potencialmen- adiccin se trata con naltrexoalteraciones de la te mortal (delirium na y disulram percepcin tremens)

BZD/barbitricos Alcohol

Nicotina

Dependencia (f/p) Ansiedad, irritabiy adiccin lidad, disforia, menor concentracin, mayor hambre y peso (1) La metadona se emplea como tratamiento de la dependencia de herona porque tiene una farmacocintica contraria. (f/q) fsica y psicolgica

Abstinencia Nicotina Dependencia Ansiedad, irritabilidad, dis(f/p) y adiccin foria, menor concentracin, mayor hambre y peso Cafena Dependencia Cefalea, somnolencia y fati(fsica leve), ga adiccin rara (f/q) fsica y psicolgica

Tto. abstinencia Reduccin progresiva, nicotina oral/transdrmica, vareniclina, bupropion Sustituir la cafena. Reduccin progresiva

Intoxicacin Ms alerta y concentracin. Relajacin y nuseas Nerviosismo, insomnio, diuresis y taquicardia

130

SEMINARIO 3 OPCIONES TERAPUTICAS EN LA HIPERTENSIN Y LA INSUFICIENCIA CARDACA

Hipertensin arterial esencial

La hipertensin arterial tiene el apellido de esencial porque, si bien es cierto que se asocia con factores de riesgo como la arteriosclerosis, an desconocemos la causa exacta. La presin arterial es una variable continua, por lo que es tremendamente complicado discernir entre aquello que est dentro de la normalidad y aquello que no. Por convencin, se asume que la hipertensin empieza a partir de los 140 mmHg y hasta los 159 mmHg (sistlica) y de 90 mmHg a 99 mmHg (diastlica). Esta es la hipertensin que conocemos como moderada, la severa es una sistlica ms all de 160 mmHg y una diastlica superior o igual a 100 mmHg. Finalmente, se ha establecido una fase de prehipertensin que va de 120 a 139 mmHg (sistlica) o de 80 a 89 mmHg (diastlica). En los adultos ms jvenes lo normal es que la diastlica est un poco ms alta de lo normal, mientras que ancianos lo normal es que lo est la sistlica.
Presin sistlica Presin diastlica (mmHg) (mmHg) Normal < 120 < 80 Prehipertensin 120-139 80-89 Hipertensin moderada (estadio I) 140-159 90-99 Hipertensin severa (estadio II) 160 100

Al decidir si tratamos o no a un paciente, no debemos tener presente nicamente la cifra de presin arterial. Adems, es recomendable tambin considerar opciones teraputicas no farmacolgicas, como la disminucin de la ingesta de sal, realizar ejercicio (disminuir el sobrepeso) y dejar el tabaco. En el caso de que tratemos, deberemos jarnos un objetivo teraputico e ir midiendo el efecto (por los mtodos clsicos, con el esgmomanmetro). A pesar de que los pacientes con HTA sean asintomticos, tienen un riesgo mayor de padecer afecciones cardacas (insuciencia cardaca, cardiopata isqumica), cerebrales (ictus), ojos (retinopata), riones (nefropata), etc. Por tanto, el tratamiento de la HTA persigue sobre todo evitar que aparezcan estos problemas. Para tratar la HTA actuaremos a dos niveles principalmente: (a) vasodilatacin arterial y (b) disminuir la contractibilidad.
Frmacos Vasodilatacin arterial IECA + ARA-II + Bloqueantes de los canales de Ca2+ (BBC) + Diurticos + Bloqueantes -adrenrgicos (BBA) contractibilidad

+(variable) +

Escogeremos uno de estos frmacos, o bien una combinacin, en funcin de las contraindicaciones. Los -bloqueantes pueden producir bloqueos AV, por lo que si el paciente tiene un PR alargado, mejor que no los empleemos. En el caso de los bloqueantes de los canales de
131

Ca2+, precaucin con el diltiazem y verapamilo puesto que tambin tocan la conduccin cardaca (precaucin cuando hay problemas en el tejido de conduccin). En cuanto a los diurticos, los que se emplean para el tratamiento de la HTA son los tiacdicos, que se asocian con reacciones adversas graves como el sndrome de Lyell o el de Stevens-Johnson. Los frmacos que tocan el eje SRAA estn contraindicados para las embarazadas. Estos frmacos suelen usarse de por vida y disminuyen la presin a medida que incrementamos la dosis. Ahora bien, la incidencia de efectos adversos tambin incrementa con la dosis. Por lo que, en lugar de incrementarla, lo que se recomienda es combinar varios frmacos (toda combinacin menos BBC + BBA e IECA + ARA-II) 71.
Insuciencia cardaca

La insuciencia cardaca es un sndrome clnico que tiene muchas causas y que se puede denir de distintas maneras. Lo ms hanitual es que haya una deciencia en la contractibilidad del ventrculo izquierdo. Esto hace que el caudal cardaco disminuya y que haya una acumulacin de sangre en diversas regiones del cuerpo. Cursa con toda una serie de sntomas antergrados (fatiga, hipoperfusin de rganos) y retrgrados (disnea, ahogo, disminucin del retorno venoso a nivel del corazn derecho ascitis y edema). Dos causas importantes de la insuciencia cardaca son la hipertensin arterial y la cardiopata isqumica (por prdida de la contractibilidad). Como en el caso anterior, hemos de decidir si tratamos o no al paciente. Antes de tratarlo, es recomendable barajar medidas no farmacolgicas, como es la reduccin de la toma de sodio (dieta hiposdica). Para entender los efectos de los frmacos tendremos que recordar los conceptores de precarga y poscarga. La precarga es el volumen telediastlico, mientras que la poscarga es la tensin mxima que debe generar la pared muscular cardaca durante la sstole. Segn la ley de Frank-Starling, hay una relacin entre la precarga y el volumen minuto (volumen sistlico). Esta relacin se expresa gracamente con una curva; curva que se va aplanando a medida que se va perdiendo contractibilidad 72. El mecanismo compensador que desarrollamos es el incremento de la poscarga por medio del aumento de las resistencias perifricas, que es contraproducente. Adems, la precarga la aumentamos y es inservible. Por tanto, los pacientes debern reducir tanto la pre- como la poscarga. Los frmacos que emplearemos tienen como objetivo paliar los sntomas, tanto los antergrados como los retrgrados. Hay una clasicacin en la que se dividen los sntomas de la insuciencia cardaca en cuatro clases (sta es una buena manera de medir el efecto de los frmacos): la primera es normalidad y la cuarta es que aparecen sntomas incluso en reposo73. Como vemos, lo ms importante aqu es prevenir la insuciencia.

71

La primera combinacin no se recomienda puesto que ambos tocan la contractibilidad y por tanto el gasto cardaco se resentira demasiado. La segunda no se recomienda porque su efecto combinado no es muy potente.
72 73

O, lo que es lo mismo, que necesitaremos una mayor precarga para desarrollar el mismo gasto cardaco. En estos casos, la insuciencia cardaca ya es muy grave y la supervivencia muy pequea. 132

Los frmacos que se emplean se resumen en esta tabla (seguro?):


Frmacos IECA* ARA-II Bloqueantes de los canales de Ca2+ (BBC) Diurticos Efecto inotropo -** + Vasodilatacin + + + + + + + Eliminacin de H2O y Na+ + -** -** -

Bloqueantes -adrenrgicos (BBA)* Aliskiren Mononitrato de isosorbida Prazosina Hidralazina Digoxina (*) Antagonismo de la activacin neurohumoral. (**) Efecto potencialmente contrario al deseado.

133

SEMINARIO 4 CRITERIOS DE SELECCIN DE ANTIMICROBIANOS EN DIFERENTES SITUACIONES CLNICAS

Introduccin

Nuestro pas es uno de los grandes consumidores de antibiticos. Al parecer, esto tiene un trasfondo cultural ms que porque haya una diferencia en la prevalencia de las enfermedades que tratan o porque los criterios diagnsticos o de tratamiento sean distintos. Paralelamente, el nuestro es un pas en el que se hayan grandes resistencias bacterianas (Klebsiella, MRSA, E. coli, etc.). Las bacterias resistentes constituyen un verdadero problema sanitario. Como ya se dijo en los temas introductorios, se deben recetar los frmacos con cabeza, puesto que stos pueden dar lugar a reacciones adversas 74.
Criterios de seleccin

Al seleccionar un antimicrobiano debemos tener siempre presente el microorganismo contra el que combatimos, el lugar de la infeccin y, nalmente, las caractersticas del paciente. Nos jaremos, siempre, en la actividad antimicrobiana, la farmacocintica, la toxicidad y los costes de un antimicrobiano. Un antimicrobiano se puede prescribir con un n prolctico (preventivo) o bien teraputico. Al tratar a una persona con antimicrobianos podemos estar realizando un tratamiento etiolgico, en el que conocemos el microorganismo responsable del cuadro puesto que lo hemos identicado en un cultivo y hemos determinado su sensibilidad; o bien un tratamiento emprico, en el que conocemos el foco pero no sabemos con tanta seguridad el microorganismo (lo sospechamos). La prolaxis est antes de realizar un procedimiento de riesgo en pacientes portadores de dispositivos protsicos (p. ej., antes de hacer una extraccin dental a un paciente con una prtesis valvular, dar antibiticos para prevenir una endocarditis), cuando se ha estado en contacto con pacientes con determinadas infecciones (p. ej., tuberculosis, meningitis), al someterse a determinadas cirugas de riesgo (cirugas sucias, como la abdominal) o cuando se viaja a zonas endmicas (p. ej., malaria). Sospecharemos de un microorganismo u otro en funcin al rea geogrca (viajeros), el mbito (hospitalario o extrahospitalario) y la localizacin anatmica (Tabla 1).
Tabla 1. Agentes causales ms probables en determinadas situaciones Infeccin respiratoria S. pneumoniae, S. pyogenes, H. inuenzae, Mycoplasma Infeccin urinaria ETS Infeccin abdominal E. coli N. gonorrhoeae, C. trachomatis Enterobacterias y anaerobios

74

En el seminario se comentan ms cosas que ya aparecieron en prcticas: que los antibiticos no se tienen que recetar sin ms (debe estar justicado), intentar limitar lo mximo posible el espectro, tener presente que parte de las reacciones adversas pueden deberse a un mal uso del frmaco, etc. 134

Inf. de piel y partes blandas Infeccin nosocomial

S. aureus P. aeruginosa

Adems del microorganismo, al seleccionar el frmaco tambin debemos tener presente la presencia de barreras a la distribucin, como la barrera hematoenceflica; los medicamentos liposolubles la atravesarn sin problemas y otros, en cambio, no. Hay un grupo de frmacos (p. ej., cefalosporinas) que atravesarn la barrera nicamente en determinadas condiciones (p. ej., inamacin). En la Tabla 2 se adjuntan toda una serie de caractersticas del paciente que debemos tener presentes antes de seleccionar un frmaco antimicrobiano.
Tabla 2. Caractersticas de los pacientes a tener en cuenta Estado inmunitario Los pacientes tratados con citostticos suelen tener neutropenias, lo cual implica que debemos recetar antibiticos bactericidas y no bacteriostticos. Edad En determinadas edades, no es recomendable administrar segn que frmacos: - Aminoglucsidos: nefrotoxidad en neonatos y en nios. - Sulfamidas: kernicterus en neonatos (complicacin neurolgica por exceso de bilirrubina en sangre). - Tetraciclinas: alteraciones en los dientes y huesos en nios. - Quinolonas: alteracin del cartlago en nios. Embarazo Si bien es cierto que una parte importante de los antibiticos son seguros (penicilinas, cefalosporinas, macrlidos, isoniazida, rifampicina, etambutol), hay algunos con los que tenemos que ir con cuidado: aminoglucsidos (ototoxicidad fetal), tetraciclinas (alteraciones en huesos y dientes; hepatotoxicidad para la madre), metronidazol (mutagnesis y teratognesis). Otras Gravedad clnica, funcin renal, funcin heptica, lactancia.

La dosis de algunos frmacos debe ajustarse en funcin de la edad y el peso. En algunos casos con una nica dosis es suciente (p. ej., aminoglucsidos, fosfomicina). La va de administracin tambin es importante (algunas de ellas suponen riesgos adicionales, como la intravenosa, que se asocia con bacteriemias). Finalmente, en clase se coment que las asociaciones de antibiticos estn indicadas en: (a) infecciones con una elevada resistencia (p. ej., tuberculosis); (b) infecciones graves de etiologa desconocida (p. ej., sepsis); (c) infecciones polimicrobianas (p. ej., infecciones peritoneales); y (d) cuando buscamos un efecto sinrgico (p. ej., uso de penicilinas y aminoglucsidos en la endocarditis).
Tratamiento no antimicrobiano: no siempre est indicado el uso de antibiticos para tratar una infeccin bacteriana. En ocasiones basta con usar antitrmicos, analgsicos, antiinamatorios o un tratamiento de soporte como puede ser una buena nutricin e hidratacin. A veces el tratamiento con antibiticos no est indicado puesto que se forman abscesos y el frmaco no puede acceder (se recurre pues a un tratamiento quirrgico y drenajes).

135