Un analgsico es un medicamento que calma o elimina el dolor.

Aunque se puede usar el trmino para

cualquier sustancia que reduzca el dolor, generalmente se refiere a un conjunto de frmacos, de familias qumicas diferentes que calman o eliminan el dolor por diferentes mecanismos.

El objetivo de la presente prctica es demostrar el efecto analgsico de diversos frmacos, para lo cual se realizan dos pruebas. En la primera prueba se pretende evidenciar el efecto analgsico de Tramadol, Metamizol y Paracetamol sobre Rattus rattus var. Albinus. Sometiendo al espcimen a estimulacin electrica, en la jaula algesiometrica luego de la administracin de cada uno de los frmacos, para posteriormente registrar el potencial empleado para lograr la estimulacin del animal y evaluar el grado de analgesia conseguido con cada farmaco. El espcimen al que se le administro Tramadol, presento un basal de 2V (potencial requerido para estimularlo sin el farmaco). En el control post frmaco realizado a los 15, 30 y 45 minutos se registraron potenciales de 2.5V, 4.5V y 6.5V, respectivamente, gracias a lo cual se puede apreciar que Tramadol, logra un efecto analgsico, que, hasta cierto punto se incrementa con el tiempo. El Tramadol es un analgsico de tipo opioide que alivia el dolor actuando sobre clulas nerviosas especficas de la mdula espinal y del cerebro. Existe como una mezcla racmica y hay diferencias en la unin a receptor opioide, la inhibicin de la recaptacin de monoaminas, y el metabolismo entre los enantimeros (210 ). El enantimero (+) tiene mayor afinidad por el

receptor mu y preferentemente inhibe la captacin de serotonina y aumenta la liberacin. El enantimero (-) preferentemente inhibe la recaptacin de la noradrenalina (14 ). 2 Los enantimeros del tramadol actan de forma sinrgica para proporcionar analgesia. Los estudios que evalan los enantimeros del tramadol han demostrado que el enantimero (+) proporciona una analgesia similar a la de la analgesia del tramadol racmico y superior en comparacin con el enantimero (-). Sin embargo, el tramadol racmico proporciona un mejor perfil de tolerabilidad en comparacin con el enantimero (+) (3).
Este mecanismo binario de accin de Tramadol puede explicar el potencial reducido de abuso, as como la depresin respiratoria menos significativo y otros efectos adversos normalmente atribuidas a los opioides tradicionales. El metabolismo heptico de Tramadol en seres humanos es por la isoenzima CYP2D6 del sistema del citocromo p450 y produce la M1 metabolito activo. Este metabolito tiene de 2 a 4 veces la potencia analgsica del compuesto original y de 4 a 200 veces mayor afinidad por el receptor opioide mu (4 ).Este metabolito tambin existe como una mezcla racmica: el enantimero (+) que tiene afinidad para el receptor opioide mu, y el (-) enantimero que tiene afinidad por los receptores adrenrgicos. Los estudios en ratas mostraron que la administracin del enantimero (-) del metabolito M1 solos no produjeron actividad antinociceptiva, sin embargo, era capaz de potenciar los efectos antinociceptivos provocada por el enantimero (+)M1 (12 ). 1. Gibson TP. . Farmacocintica, eficacia y seguridad de la analgesia con un enfoque en el tramadol HClAm J Med. 1996, 101 . (S1a) :47-53 [ PubMed ]

2. Grond S, Sablotzki A. Farmacologa clnica de tramadol. Pharmacokinet Clin. 2004; 43 . :879-923[ PubMed ] 3. Scott, LJ, Perry CM. Tramadol. Una revisin de su uso en el dolor perioperatorio. Medicamentos.2000; 60 :139-176. [ PubMed ] 4. Lewis KS, Han NH. . Tramadol: un analgsico de accin central . Am J Health Syst Pharm- 1996, 54 . :643-652 [ PubMed ] 5. Wilder Smith CH, Colina L, Wilkins J, et al. Los efectos de la morfina y tramadol en somtico y la funcin sensorial visceral y la motilidad gastrointestinal despus de la ciruga abdominal.Anesthesiology. 1999; 91 . :639-647 [ PubMed ] 6. Crighton IM, Martin PH, Hobbs GJ, et al. Una comparacin de los efectos de tramadol por va intravenosa, la codena, la morfina y en el vaciado gstrico en voluntarios humanos. Anesth Analg.1998; 87 :445-449. [ PubMed ] 7. Turker G, S Goren, Bayram S, et al. Comparativa de tramadol epidural lumbar y la morfina epidural lumbar para aliviar el dolor despus de una toracotoma: Un estudio de dosis repetidas. Cardiothorac J Vasc Anesth. 2005; 19 : 468-474. [ PubMed ] . 8 . Kayser V, Besson JM, Guilbaud G. La evidencia de un componente noradrenrgico en el efecto antinociceptivo del agente analgsico tramadol en un modelo animal de dolor clnico, la rata artrticaEur. J. Phar. 1992; 224 :83-88. [ PubMed ] 9. DeWitte JL, Schoenmaekers B, Sessler DI, et al. La eficacia del tramadol se ve afectada por la administracin simultnea de ondansetron. Anesth Analg. 2002; 92 . :1319-1321 [ PubMed ] . 10 . Dayer P, Collart L, Desmeules J. La farmacologa de tramadol Drogas. 1994; 47 . 3-7 [ PubMed ] 11. Raffa RB. Farmacologa de analgsicos combinados orales: la terapia racional para el dolor. J Clin Pharm Ther. 2001; 26 :257-264. [ PubMed ] 12. Garrido MJ, Valle M, Campanero MA, et al. . Modelado de la interaccin antinociceptiva in vivo entre un agonista opioide, (+) O-desmetiltramadol, y un inhibidor de la recaptacin de monoaminas, (-)-O-desmetiltramadol, en ratas J Pharmacol Exp Ther. 2000; 295 :352-359. [ PubMed ] 13. Kukanich B, Papich MG. La farmacocintica del tramadol y su metabolito Odesmetiltramadol en perros. J Vet Pharmacol Therap. 2004; 27 . :239-246 [ PubMed ] . 14 . Gan SH, Ismail R. Desarrollo de mtodos y validacin de un mtodo de cromatografa lquida de alto rendimiento para tramadol en el plasma humano

mediante extraccin slido - fase . J Chromat B Analyt Technol Biomed Sci 2002; 772 . :123-129 [ PubMed ] . 15 Becker R, Lintz W. Determinacin de tramadol en suero humano por cromatografa de gases con columna capilar con deteccin selectiva de nitrgeno. J Chromatogr. 1986; 377 . :213-220 [ PubMed ] 16. WN Wu, Mckown LA, Gauthier AD, et al. El metabolismo del frmaco analgsico, clorhidrato de tramadol en ratas y perros. Xenobiotica. 2001; 31 :423-441. [ PubMed ] 17. Poulsen L, Arendt-Nielsen L, Brosen K, et al. . El efecto hypoalgesic de tramadol en relacin con CYP2D6 Clin Pharmacol Ther. 1996; 60 : 636-644. [ PubMed ] 18. Ogunleye DS. La investigacin de las variaciones raciales en el metabolismo de tramadol. Eur J Drogas Metab Pharmacokinet. 2001; 26 :95-98. [ PubMed ] 19. Garrido MJ, Sayar O, Segura C, et al. . Modelado farmacocintico / farmacodinmico de los efectos antinociceptivos de la (+) de tramadol en la rata: papel de la actividad del citocromo P450 J Pharmacol Exp Ther. 2003; 305 :710718. [ PubMed ] . 20 Kraus BL, Greenblatt DJ, Venkatakrishnan K. La evidencia de hidroxilacin propofol por el citocromo P4502B11. Xenobiotica. 2000; 30 . :575-588 [ PubMed ] 21. Corte MH, Hay Kraus BL, Colina DW, et al. . Hidroxilacin Propofol por microsomas de hgado de perro: el desarrollo del ensayo y las diferencias de raza del perro de Drogas Met Disp. 1999; 27 :1293-1299. [ PubMed ] 22. Paulson SK, Engel L, Reitz B, et al. . La evidencia de polimorfismo en el metabolismo canino del inhibidor de la ciclooxigenasa 2, celecoxib Drogas Met Disp. 1999; 27 . :1133-1142 [ PubMed ] 23. Blaisdell J, JA Goldstein, Bai SA. Aislamiento de un nuevo perro del citocromo P450 ADNc de la subfamilia 2C citocromo P450 (CYP2C41) y la evidencia de las diferencias polimrficas en su expresin.Medicamentos Met Disp. 1998; 26 :278283. [ PubMed ] . 24 . Mastrocinque S, Fantoni D. A comparism de tramadol preoperatoria y morfina para el control del dolor postoperatorio temprano en ovariohisterectoma canina Vet Anaesth Analg. 2003, 30 : 220-228.[ PubMed ]

Al administrar Metamizol al segundo espcimen, se registran potenciales de 4V, 5V y 7V en los controles post frmaco al cabo de 15, 30 y 45 minutos. Habiendo obtenido previamente un basal de 3V.Aqu se puede apreciar que este frmaco provoca mayor analgesia que el Tramadol sobre Rattus rattus var. Albinus.

El Metamizol es clasificado como un agente perteneciente al grupo de los antiinflamatorios no esteroides (AINEs). Se sabe que los efectos analgsico y antiinflamatorio de la mayora de los AINEs son debidos a la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas (PGs) a nivel perifrico. Sin embargo, se ha demostrado que para el Metamizol existen mecanismos adicionales. Se ha descrito que el metamizol tambin activa la va xido ntrico-GMP cclicocanales de potasio a nivel perifrico. La apertura de los canales de potasio lleva a una hiperpolarizacin de la neurona primaria o nociceptor, que provoca su desensibilizacin. Es decir que un estmulo que normalmente activara al nociceptor no es capaz de hacerlo en presencia de Metamizol y esto resulta en un efecto analgsico. Por otro lado, existe evidencia de que la activacin de la va xido ntrico-GMP cclico-canales de potasio tambin interviene en la relajacin del msculo liso, lo que podra explicar el efecto antiespasmdico que se observa con el Metamizol. Se tiene entonces que el Metamizol produce analgesia a nivel perifrico por dos mecanismos diferentes: la inhibicin de la sntesis de PGs y la activacin de la va xido ntrico-GMP cclicocanales de potasio. Adems, existe evidencia de que el metamizol acta a nivel del sistema nervioso central, tanto por la inhibicin de la sntesis de PGs, como por la activacin de fibras inhibitorias descendentes y de sistemas opioidrgicos. Estos mecanismos producen analgesia independientemente de su accin antiinflamatoria. Ortiz MI, Castaeda-Hernndez G, Granados-Soto V. Possible involvement of potassium channels in peripheral antinociception induced by metamizol: lack of participation of ATP-sensitive K+ channels. Pharmacol Biochem Behav 2003;74:465-470 El tercer frmaco empleado en esta prueba fue Paracetamol, con el cual se evidencio un efecto analgsico mayor que con los frmacos anteriores, ya que para conseguir la estimulacin del espcimen que estaba dentro de la jaula, se necesitaron potenciales de 5.5V, 6V y 8.5V, a los 15, 30

y 45 minutos. El basal tomado previo a la administracin del frmaco fue de 5V.

El Paracetamol (Acetaminofn) es el analgsico no opioide y antipirtico ms ampliamente utilizado.

Aunque ha sido utilizado en clnica durante ms de un siglo, su mecanismo de accin ha sido un misterio hasta hace aproximadamente un ao, cuando dos grupos independientes (Zygmunt et al y Bertolini et al) obtuvieron resultados experimentales que muestran de manera inequvoca que el efecto analgsico del paracetamol se debe a una activacin indirecta de los receptores cannabinoides CB1. En el cerebro y en la medula espinal, el Paracetamol, tras ser desacetilado a su amina primaria (p-aminofenol), es conjugado con cido araquidnico para formar Naraquidonoilfenolamina, un compuesto ya conocido (AM404) como cannabinoide endgeno. El enzima que interviene en esta reaccin es la hidrolasa de amidas de cidos grasos.

La N-araquidonoilfenolamina es un agonista de los receptores TRPV1 e inhibidora de la captacin de anandamida celular, que da lugar a un incremento de los niveles de cannabinoides endgenos. Adems, inhibe las ciclooxigenasas cerebrales, aunque a concentraciones que probablemente no se alcanzan tras la ingesta de dosis analgsicas del frmaco. El antagonismo del receptor CB1, a una dosis que impide completamente la actividad analgsica de un agonista selectivo del receptor CB1, anula completamente la actividad analgsica del paracetamol. Por lo tanto, el Paracetamol acta como profrmaco, siendo el frmaco activo formado a partir de l un cannabinoide. Estos resultados explican finalmente el mecanismo de accin del Paracetamol y lo peculiar de sus efectos, incluidos los que ejerce sobre el comportamiento. Curiosamente, justo cuando se estn introduciendo los primeros agonistas cannabinoides CB1 para el tratamiento del dolor, se conoce que durante ms de un siglo se ha usado ampliamente (y en ocasiones se ha abusado de) un cannabinomimtico. La segunda prueba consisti en evidenciar el efecto analgsico de Fentanilo, Tramadol y
Ketorolaco sobre Rattus rattus var. Albinus, aplicando el ensayo de inmersin de la cola, el cual consiste, en evaluar el grado de analgesia que presenta el animal, en base a la resistencia de este con la cola sumergida dentro de un vaso con agua a temperatura de 5C. En este experimento se observa que el frmaco con mayor analgesia es Tramadol, siguiendo en orden descendente de eficacia analgesica, Ketorolaco y Fentanilo, ya que al cabo de 30 minutos de la administracin de los frmacos se realizo la prueba y se registro que los espcimenes demoraban en retirar la cola del vaso con agua helada 9 minutos, 35 segundos y 10 segundos, respectivamente con cada uno de los frmacos empleados. Tambin se realiz un basal con un espcimen al que se le administro nicamente solucin salina fisiolgica, el cual tuvo un tiempo de duracin con la cola dentro del agua de 19 segundos. En el ao 2002, Julius y su equipo mostraron que los receptores activados por el mentol son los mismos que se activan a una temperatura de 15C y los llamaron receptores del fro y del mentol (CMR1). Por pertenecer, estos tambin a la gran familia de canales TRP, han sido rebautizados como receptores TRPM8. Una temperatura de 15C es el lmite aproximado del umbral del dolor para el fro. Sin embargo, este lmite es decididamente ms subjetivo que el que corresponde a un estmulo caliente: todos dirn que una ducha a ms de 47C quema, mientras que muchas personas no tendrn dificultad en meterse en agua a 15C. Desde el punto de vista fisiolgico, esta diferencia se explica por el hecho de que todas las clulas provistas de receptores VR1 son activadas cuando la temperatura sobrepasa los 43C, mientras que el umbral de activacin de clulas con receptores TRPM8 es claramente ms disperso, situndose entre 8C y 30C. La dificultad radica en distinguir en el seno de las fibras nerviosas sensoriales, por un lado las de los termorreceptores, que reaccionan frente a estmulos fros inofensivos para el organismo, y por otro las de los nociceptores, que deben proteger contra un fro nocivo. Si bien slo una pequea proporcin de fibras A y C est dotada de receptores TRPM8, un gran nmero de ellas es activado cuando la temperatura

cae por debajo de cero. Esto podra significar que existe un mecanismo de transduccin peculiar para las temperaturas muy fras. Recientemente se ha descubierto en las neuronas nociceptivas un nuevo canal receptor llamado ANKTM1, que aparentemente no responde ms que a temperaturas extremadamente bajas, que suponen un peligro para el organismo. La sensacin de quemadura que se tiene al tocar unos cubos de hielo recin sacados del congelador podra ser explicada por el hecho que el fro intenso activa este canal en las neuronas nociceptivas.

El mecanismo de accin de Tramadol se describi anteriormente, pero se puede agregar que este farmaco

[1] Bertolini A, et al, Paracetamol: new vistas of an old drug. CNS Drug Rev. 2006 FallWinter;12(3-4):250-75. [2] A. Ottani, S. Leone, M. Sandrini, A. Ferrari and A.Bertolini The analgesic activity of paracetamol is prevented by the blockade of cannabinoid CB1 receptors, European Journal of Pharmacology, Volume 531, Issues 1-3, 15 February 2006, Pages 280-281