Lo que hace una mutacin en un gen.

Conozca al ob mouse

ob/ob mouse

Quien dijo que yo soy grande?

Exceso de grasa

Cap. 15: Ciclo celular

CLARIBEL LUCIANO-MONTALVO, PHD CLARIBEL.LUCIANO@UPR.EDU OFICINA: CN 215 UPR-RP CIENCIAS NATURALES- BIOLOGA

Divisin celular
Reproduccin de clulas Eventos altamente regulados 2 tipos en eucariotas

Mitosis

Meiosis

Importancia ciclo celular

En organismos unicelulares, la divisin de una clula reproduce al organismo entero

Organismos multicelulares dependen de la divisin celular para:
Desarrollo

a partir de una clula fertilizada Crecimiento Reparacin de tejido

7

Cromosomas eucariotas

Citogentica campo que estudia la divisin celular y examina microscpicamente los cromosomas Cuando las clulas estn listas para dividirse los cromosomas se compactan lo suficiente que pueden ser vistos con un microscopio de luz. Que tipo de compactacin tienen? Cariotipo revela el numero, tamao, forma de los cromosomas cuando estn activamente dividiendose
8

Sets of chromosomes

Humanos tenemos 23 pares de cromosomas para un total de 46

22 pares Cromosomas sexuales - 1 par en humanos
Autosomales

XX or XY

Ploidia
o 2n se refiere a los 23 pares Haploide o n gametos tienen 1 solo cromosomas de cada par o sea 23 cromosomas individuales. En trminos de los sexuales la mujer tendr una de las X, en caso del hombre unos gametos tendrn X y otros Y 9
Diploide

Homologous

En especies diploides miembros de un par de cromosomas se llaman homlogos

Los

dos miembros de la par 21 son homlogos

Cada homologo es casi idntico en tamao y composicin gentica

Ambos

por ejemplo cargan los genes para color de ojos pero uno tiene para color marrn y otro azul

Cromosomas sexuales son bien diferentes de entre ellos, X y Y son diferentes en tamao y en composicin
10

Fig. 12-4

0.5 m

Chromosomes

DNA molecules

Chromosome arm

Centromere

Chromosome duplication (including DNA synthesis)

Sister chromatids

Separation of sister chromatids Centromere

Sister chromatids

11

Las bandas G se producen por la acumulacion del tinte. Usualmente Giemsa.

12

Ciclo celular
G1 primer gap S sntesis de DNA Interfase G2 segundo gap M mitosis y cytokinesis

G0 substituye a G1 para clulas que posponen divisin o que nunca pasaran por otra divisin
13 13

Tipos de divisin
Mitosis- divisin del ncleo Citoquinesis- la divisin del citoplasma

14

Mitosis alterna con la interfase en el ciclo celular

En el 1882, el anatomista alemano Walther Flemming desarrollo unos tintes para observar los cromosomas durante mitosis y citoquinesis

15

Fig. 12-5

G1

S (DNA synthesis)

G2

16

17

17

Fig. 12-6

G2 of Interphase Centrosomes (with centriole pairs) Chromatin (duplicated)

Prophase Early mitotic spindle Aster Centromere

Prometaphase Fragments of nuclear envelope Nonkinetochore microtubules

Metaphase
Metaphase plate

Anaphase

Telophase and Cytokinesis Cleavage furrow

Nucleolus forming

Nucleolus Nuclear Plasma envelope membrane

Chromosome, consisting of two sister chromatids

Kinetochore

Kinetochore microtubule

Spindle

Centrosome at one spindle pole

Daughter chromosomes

Nuclear envelope forming

18

G1 phase
Clula madura de modo que puede progresar a travs del ciclo celular Pasa un punto de restriccin y la clula se compromete a entrar a la fase S Cromosomas se replican durante la fase S formando cromatidas hermanas

19

19

S phase
Cromosomas se replican Despus de la replicacin 2 copias de cromatidas hermanas se mantienen juntas. Clula humana en G1 tiene 46 cromosomas

La

misma clula en G2 (despus de S) tienen 46 pares de cromatidas hermanas o 92 cromatidas 20

21

21

Otras fases
G2 phase Clula sintetiza protenas que necesitara para mitosis y cytokinesis M phase mitosis

Se

divide el ncleo de una clula en dos del citoplasma

22 22

Cytokinesis
Divisin

Decision to divide

Factores externos
Condiciones

ambientales Molculas de cascadas de seales

Factores internos
Molculas

que controlan ciclo celular Protenas puntos de cotejo (Checkpoints)

23

23

Protenas puntos de cotejo

Cyclinas y cinasas dependientes de ciclinas (cdks) son las responsables de permitir que el ciclo celular avance a travs de las diferentes fases Las cantidades de ciclinas varan a travs del ciclo Cinasas controlan el ciclo cuando se unen a las ciclinas y las activan

24 24

25

25

Function of cyclins/cdks

Cdks funcionan como cinasas de protenas (protein kinases) que se encargan de fosforilar otras protenas y de esa manera propiciar el avance en el ciclo celular, una vez el complejo esta formado
Ejemplo:

protenas envueltas en replicacin son P y activadas antes de entrar a la fase S La ciclina M al formar su complejo ciclinaM/cdk causa que se P protenas que se necesitaran en mitosis 26

3 puntos crticos de regulacin

En eucariotas
G1

se conoce como el punto de restriccin G2 checkpoint Metaphase checkpoint

Puntos de cotejo actan como sensores para determinar si la clula tiene las condiciones para dividirse (existe o no dao) Ciclo celular podra ser atrasado o detenido cncer porque clulas defectuosas estarn dividindose y propagando sus defectos a sus hijas
27

27

3 puntos crticos de regulacin

G1
Determina

si las condiciones son favorables para la divisin y si el DNA tiene algn dao antes de que se replique dao en el DNA pero tambin verifica que el DNA replicado este correcto la integridad del huso. El huso se usa para separar los cromosomas en igual cantidad as que debe estar intacto para segregar correctamente los cromosomas o de los contrario una clula hija podra terminar con mas o menos cantidad de cromosomas
28

G2 checkpoint
Verifica

Metaphase checkpoint
Detecta

28

Checkpoint proteins

p53 es una G1 checkpoint protein Expresin de p53 se induce cuando el DNA tiene dao Si el dao se repara el ciclo continua de lo contrario la clula se ira por apoptosis
29

Masui and Markerts study of oocyte maturation

Ovocitos de rana estn dormantes en G2 Progesterona hace que los ovocitos progresen a M Progesterona debe afectar el progreso a M 3 donantes de ovocitos Tratamiento de progesterona por 2 horas Tratamiento de progesterona por 12 horas No progesterona Inyectaron el citosol de los ovocitos en ovocitos recipientes Solo el tratamiento de 12 horas causo progresin Maturation Promoting Factor (MPF) es una ciclina y cinasa dependiente de ciclina (complejo) que se ha identificado en muchas especies 30

31

31

Divisin mittica de las clulas

Una clula se divide para producir 2 clulas genticamente iguales a la original Clula original se llama la madre y las clulas nuevas son las hijas Envuelve mitosis y citocinesis Puede ser para reproduccin asexual o para n mantener la multi-celularidad

32

Preparation for cell division

DNA se replica (fase S) Cromatidas hermanas2 copias idnticas con protenas asociadas Unidos fuertemente en el centromero Sirve como punto de unin para el kinetochore que se usa para segregar los cromosomas
33

El Huso Mitotico

es una estructura compuesta de microtbulos que controla el movimiento de los cromosomas durante la mitosis Durante la mitosis ocurre ensamblaje de los microtbulos del huso mittico Centrosoma contiene los centriolos y es el centro de organizacin de los microtbulos. Los centriolos no son responsables de la formacin del huso sino que es el centrosoma. Los centrosomas migraran a extremos opuestos de la clula, a medida que los microtbulos del 34 huso crecen a partir de estos

Centrosomas

Microtubule organizing center (MTOCs)

Cada centrosoma organiza la construccin de los microtbulos al polimerizar protenas de tubulina Los centrosomas se duplican en el comienzo de la fase M Cada uno define un polo

35

Microtbulos del huso

Microtbulos del huso son formados protenas de tubulina 3 tipos de microtbulos

posicionan el huso en la clula Polares separan los dos polos Kinetochore unen los kinetochore que estn pegados a los centromeros de cada cromosoma
Astrales
36

Interfase fase del ciclo en la cual los cromosomas estan descondensados y se encuentran en el nucleo Mitosis

Profase
Prometafase Metafase Anafase

Telofase

Citocinesis
37

Profase
Cromosomas ya estn replicados y tienen el doble de cromatinas unidas en pares (humanos 46 pares de cromatidas o 96 cromatidas individuales) Membrana nuclear se disocia en pequeas vesculas Cromatidas se condensan en estructuras altamente compactas que son visibles con microscopio de luz

38

Prometafase

El sobre nuclear se ha fragmentando completamente El huso mittico esta formado totalmente Centrosomeros se mueven aparte y forman los dos polos Fibras del huso mittico interaccionan con las hermanas cromatidas una vez el ncleo a desaparecido Los dos kinetochores en cada par de cromatidas hermanas se unen a los microtbulos en lados 39 opuestos

40

Metafase
Pares de hermanas cromatidas se alinean en entre los dos polos en un solo plano, se conoce como el plano de metafase Cuando el alineamiento esta terminado se dice que estn en metafase

41

Anafase
Las hermanas cromatidas pierden su unin Cada cromatida ahorra un cromosoma individual esta unido a uno de los polos por uno o mas microtbulos en el kinetochore Microtbulos del kinetochore se acortan y esto acerca los cromosomas hacia cada uno de los polos Los dos polos se mueven alejndose

42

Telofase
Cromosomas ya han alcanzado sus respectivos polos y se de-condensan La membrana nuclear se re-forma y se producen dos ncleos separados

43

44

Cytokinesis

En la mayora de los casos la mitosis es precedida rpidamente por esta etapa Dos ncleos segregados se separan finalmente en dos clulas hijas Proceso es diferente en animales y plantas
ocurre un estrangulamiento que eventualmente separa las hijas Plantas se forma un septo o pared entre las dos hijas, que es producido por vesculas de Golgi que viajan por los microtbulos y colisionan para formar la pared celular entre las hijas
Animales
45

46

Animales producen sobre 20 protenas envueltas en cytokinesis

Cytokinesis puede requerir mas protenas estas 20 son altamente conservadas y su estructura u funcin se ha mantenido en la evolucin Algunas funcionan en :

Anillo contrctil se forma entre las dos hijas al estrangularse, compuesto de actina y miosina. La miosina se mueve y causa que el anillo de actina se contraiga
huso central son componentes que se unen la huso

Separan las clula al insertarse en la membrana

Ruta de RhoA- es el encargado de formar el anillo. Son una sproetinas que trabajan en una casacda de senales que promueve la sintesis de actina y miosina (componenetes esenciales del anillo)
47

48

Time-frame

Ciclo celular puede tener varios largos de tiempo dependiendo exclusivamente del tipo de clula Clulas embrionarias se pueden dividir en varios minutos, mientras que clulas de un adulto pueden dividirse en lapsos de meses.
Clulas en adulto que se dividen rpido pueden tener un promedio de 24h

G1= 11 h
S= 8h

G2= 4h
M=1h
49

Cariotipos

Es una prueba para examinar cromosomas en una muestra de clulas, lo cual puede ayudar a identificar problemas genticos como la causa de un trastorno o enfermedad. Por medio de esta prueba se puede:
Contar

el nmero de cromosomas Buscar cambios estructurales en los cromosomas

50

51

52

Cariotipos: algunas anomalidades

Sndrome de Down Sndrome de Klinefelter Cromosoma Filadelfia Trisoma 18 Sndrome de Turner

53

Sndrome de Down

Se le conoce como trisoma 21. El cromosoma extra causa problemas con la forma como se desarrolla el cuerpo y el cerebro.

Disminucin del tono muscular al nacer Nariz achatada Uniones separadas entre los huesos del crneo (suturas) Pliegue nico en la palma de la mano

Orejas pequeas
Boca pequea

Ojos inclinados hacia arriba

Manos cortas y anchas con dedos cortos

Manchas blancas en la parte coloreada del ojo (manchas de Brushfield)

Comportamiento impulsivo Deficiencia en la capacidad de discernimiento Perodo de atencin corto Aprendizaje lento
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55

56

Sndrome de Klinefelter

El sndrome de Klinefelter es uno de un grupo de problemas de los cromosomas sexuales y ocurre en hombres que tienen al menos un cromosoma X extra. Por lo general, esto se presenta debido a un cromosoma X adicional, XXY.

Proporciones corporales anormales (piernas largas, tronco corto, hombro igual al tamao de la cadera) Agrandamiento anormal de las mamas (ginecomastia)
Infertilidad Problemas sexuales Vello pbico, axilar y facial menor a la cantidad normal Testculos pequeos y firmes

Estatura alta
57

58

59

Sndrome de Turner

En el sndrome de Turner, ocurre en las mujeres, a las clulas les falta todo o parte de un cromosoma X.

Manos y pies hinchados

Cuello ancho y unido por membranas

Desarrollo retrasado o incompleto en la pubertad, que incluye mamas pequeas y vello pbico disperso Trax plano y ancho en forma de escudo
Prpados cados

Ojos resecos
Infertilidad Ausencia de perodos (ausencia de la menstruacin) Resequedad vaginal, que puede llevar a relaciones sexuales dolorosas
60

61

62

De quien es?

63

Ratona!!!

64

Meiosis
Reproduccin sexual requiere que se fertilice una clula haploide con otra haploide, para crear una clula diploide llamada zigoto Meiosis es el proceso por el cual se forman las clulas haploides a partir de una clula diploide

65

66

Procesos claves de meiosis

1.

Ocurre una vez la clula ha superado interfase Dos diferencias Pares homlogos forman una estructura bivalente o ttrada

Complejo de protenas denominado synaptonemal es el encargado en varias especies de eucariotas de este proceso
67

2.

Existe un proceso de entrecruzamiento

Bivalent or tetrad
Pares homlogos de hermanas cromatidas se asocian con cada una formando una ttrada Proceso se llama sinapsis Compejo synaptonemal no se requiere para este proceso

68

Entrecruzamiento
Intercambio de material entre los cromosomas Aumenta la variacin gentica de las especies Chiasma los brazos de los cromosomas tienden a separarse pero se mantienen unidos en el sitio de entrecruzamiento Numero de entrecruzamientos es cuidadosamente controlado

69

70

Meiosis I

Profase I cromosomas replicados se condensan y se forman las cromosomas bivalentes mientras la membrana nuclear se rompe. Ocurre el entrecruzamiento.

Mecanismo promueve diversidad gentica

Prometafase I el ncleo se disocia completamente y aparece el huso. Las cromatidas se unen a los microtbulos del kinetochore
Hermanas

cromatidas se unen a uno solo

polo

Metafase I ttradas organizadas en el plano de metafase parecen una doble fila

71

Meiosis I

Metafase I
Los

cromosomas homlogos pueden alinearse de mltiples formas (as que el cromosoma dado por mama en cada uno de los pares puede segregarse a cualquiera de las nuevas dos hijas y as con los de papa) Se estima que existen sobre 8 millones de posibilidades (basado en 2n= 223) Esta segregacin imparte mucha variabilidad porque debemos recordar que los homlogos eran prcticamente similares pero no perfectamente iguales y esto resulta en clulas haploides sumamente variadas)
72

Anafase I - segregacin de los homlogos ocurre

La

conexin entre ttradas se rompe por lo tanto cromosomas homlogos se separan y NO las cromatidas hermanas Cada cromatida hermana, todava unida migra a un polo diferente

Telofase I hermanas cromatidas que llegaron a su polo se de condensan y la membrana nuclear se reforma Ocurre cytokinesis La clula original diploide tenia sus cromosomas en pares homlogos, mientras que la que se producen en meiosis I son haploides porque no tienen pares de cromosomas homlogos sino un cromosoma de cada uno de los pares con su 73 copia (cromatida)

Meiosis I
Prophase I Centrosome (with centriole pair) Centromere Sister (with kinetochore) chromatids Chiasmata Spindle Metaphase plate Metaphase I Anaphase I

Telophase I and Cytokinesis

Sister chromatids remain attached

Homologous chromosomes

Homologous chromosomes separate Microtubule attached to kinetochore

Cleavage furrow

Fragments of nuclear envelope

Meiosis II
No hay una fase S entre I y meiosis II Eventos de sorteo de meiosis II son similares a los de mitosis Hermanas cromatidas son separadas durante anafase II a diferencia de anafase I en la cual se separan???

CROMOSOMAS HOMOLOGOS
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76

77

Ovogenesis y espermatogenesis

El proceso de meiosis ocurre en diferentes etapas de vida

Mujer:

meiosis se restringe a la edad fetal y da como resultado da la formacin de folculos que en la pubertad se diferenciaran para producir un ovulo al mes Hombre: es desde la pubertad. La meiosis producir 4 gametos haploides a partir de clulas germinales
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79

Sex Determination in Mammals

Investigador David C. Page (Page et al., 1985) analizo los cromosomas de sex-reversed XX men, que eran hombres XX Hiptesis era que una regin se haba transferido al cromosoma X por translocacin Page descubri que los hombres XX tenan un gen que consista de una regin de 140 kilobases que correspondan al brazo corto del cromosoma Y
80

Sex Determination in Mammals

En mamferos placentales el cromosoma Y es el responsable de determinar el sexo Gen SRY en el cromosoma Y causa el desarrollo de las caractersticas en humanos en ausencia de gen SRY el embrin se desarrollara como fmina

81

Gen SRY

82

Meiosis vs. Mitosis

Mitosis produce dos hijas diploides que son genticamente idnticas

46

cromosomas en 23 pares homlogos

Meiosis produce cuatro hijas haploides

Cada

hija tiene una mezcla de 23 cromosomas ( de los 46 iniciales)

83

84

Life Cycle
Secuencia de eventos que producen otra generacin de organismos Para organismos que se reproducen sexualmente envuelve una alternacin entre clulas haploides y clulas diploides

85

Diploide y/o haploide dominantes

Especies diploide-dominantes
Muchas

de las especies animales son diploides Los gametos son haploides y son unas clulas especializadas

Especies haploide dominantes

Muchos

hongos y algunas protistas El organismo multicelular es haploide Las clulas haploide se unen para formar un zigoto diploide que luego a travs de meiosis se convertir en cuatro esporas haploides
86

Alternacin de generaciones
Plantas y algunas algas Dominancia intermedia Organismos diploides multicelularesesporozoito Organismos haploides multicelularesgametozoito Entre varias especies el tamao tanto del esporozoito y el gametozoito varia mucho

87

88

Chromosomes

Geneticistas han descubierto que variaciones en los cromosomas tanto en su estructura como numero pueden tener serios efectos en el organismo Varias enfermedades humanas Pero son tambin importantes en la evolucin de nuevas especies Variacin en los cromosomas En raras ocasiones la estructura de los cromosomas se altera y eso hace a un individuo diferentes de los miembros de esa 89 misma especie

Variation in Chromosomes

Composicin de los cromosomas en varias especies se debe mantener constante

Humanos

- 46 cromosomas (2 sets de 23 ) Perro - 78 cromosomas (39 por set) Mosca frutera - 8 cromosomas (4 por set) Tomate - 24 cromosomas (12 por set) Ratn 40 cromosomas (20 pares)

90

Cromosomas se identifican por

Tamao Localizacin

del centrmero

Brazo corto es p (siempre arriba), Brazo largo es q Metacntrico medio Sub-metacntrico fuera del centro Acro-cntrico cerca del final Telo-cntrico en el final
Patrn

de bandas

La tincin le da ese patrn y el tinte que se usa es

Giemsa
91

92

Chromosomal mutations

Deleciones
Falta

un segmento

Duplicaciones
Una

seccin ocurre mas de dos veces en una misma fila en la direccin de un solo cromosoma

Inversiones
Cambio

Translocacin
Un

segmento se vuelve pegado a otro cromosoma Simple o reciproca

93

94

Changes in chromosome number

Euploide numero de cromosoma que es visto como normal

En

organismos diploides es 2 sets de cromosomas

Polyploide - 3 o mas sets de cromosomas

Diploid

2n Triploide 3n Tetraploide 4n
95

Changes in chromosome number

Aneuploidia
Alteracin

en el numero de cromosomas El numero total no ser 46

Trisomia
Tendr

las dos copias pero uno de los pares tendra un 3er 2n+1

Monosomia
Falta
2n-1

un cromosoma
96

97

Nondisjunction
Cromosomas no se sortean apropiadamente durante la divisin celular Durante meiosis se pueden producir gametos con demasiados o muy pocos cromosomas

98

Consecuencias

Animales no toleran desviaciones en la diploidia- usualmente son letales

Especies

como las abejas se distinguen porque los machos son haploides mientras que las hembras son diploides Existen especies diploides y polyploides de anfibios y reptiles

Plantas comnmente exhiben poliploidia

30-35%

de los helechos y plantas que florecen son poliploides Algunas importantes como la trigo
99

100

Aneuploidia
En eucariotas siempre conlleva consecuencias detrimentales Individuos con trisomias y monosomias presentan desbalances en expresin gentica que interfiere con sus funciones celulares normales y son muy pocas las trisomias permitidas y solo existe una monosomia conocida

101

Aneuploidia en humanos
Alrededor de 5-10% de todos los huevos fertilizados presenta una anomala en el numero de cromosomas Aproximadamente 35-50% de todos los abortos espontneos se debe a alteraciones en el numero de cromosomas Algunos pueden vivir con estas anomalas

Trisomas

y anomalas en los cromosomas

102

sexuales

103

Aneuploidia en humanos

Representan el 0.3% de todos los nacimientos vivos

Pocas son compatibles con vida

Representan el 35% de los abortos espontneos (Figure 1; Hassold & Hunt, 2001).
Humanos son mas disponibles a aceptar un cromosoma sexual extra que un autosomal Monosomias es cuando falta un cromosomas y la nica viable que se conoce envuelve al cromosoma X

COMO SE LLAMA ESTA CONDICION?

Los investigadores saben que la gran mayora de la aneuploidias ocurre por nondisjunction (fallo de las cromosomas homologos en separarse) de los cromosomas durante meiosis.

104

Most Aneuploidies Arise from Errors in Meiosis, Especially in Maternal Meiosis I

105

106

Take home Quiz (5 pts)

DEADLINE
Leer el articulo:

http://www.nature.com/scitable/topicpage/human-chromosomenumber-294
Contestar quien (es) fueron los primeros en determinar el numero de cromosomas y porque los estimaron inicialmente en 48. Y quienes fueron los que determinaron el numero exacto de cromosomas humanos (diploide) y como lo hicieron. Mximo 10 oraciones. No copy paste!!

Nota: De encontrarse trabajos iguales en la misma o diferentes secciones, se penalizara a los estudiantes envueltos. La falta de honradez y de tica debe ser repudiada en todos sus sentidos.
107