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RESUMEN DE FARMACOLOGA II FARMACOLOGA GSTRICA Las funciones del sistema digestivo se cumplen mediante tres procesos fundamentales: 1) secrecin

in de los jugos digestivos por las glndulas 2)motilidad que se ejerce a travs de la musculatura gstrica 3)absorcin de las sustancias al torrente sanguneo El sistema digestivo se divide en tres partes : 1)tracto digestivo (estomago, intestino delgado y grueso), 2)hgado y vas biliares 3)pncreas exocrino Los procesos gstricos que ms frecuentemente requieren medicacin son los casos de hipersecrecin y por consiguiente hiperclorhidria La ulcera pptica o ulcera gastroduodenal son los referentes al respecto La actividad en todo caso debe estar referida a disminuir la secrecin gstrica o en todo caso a neutralizarla Anexos a estos medicamentos se encuentran los protectores gstricos La reduccin de la secrecin gstrica se puede llevar a cabo por diferentes mecanismos y actualmente con los inhibidores de la enzima H+K+ATPasa, tambin denominada bomba de protones Otra forma es tambin a nivel de la inhibicin histaminica por intermedio de la Ranitidina a nivel de los receptores H2 La ingestin de una dieta rica en alimentos grasos favorece la inhibicin de la secrecin gstrica Los anticidos gstricos es otro grupo de sustancias que se combinan con el HCl provocando su neutralizacin correspondiente Se tiene adems los protectores gstricos que tal como se puede inferir actan como una capa protectora de la mucosa gstrica para de esta manera disminuir la accion directa del HCL En este ltimo grupo se encuentran las sales de bismuto y que tienen un uso en los procesos diarreicos La disminucin de la acidez gstrica puede realizarse de dos formas:

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RESUMEN DE FARMACOLOGA II 1) Por neutralizacin de HCL con sustancias alcalinas y que pueden ser sustancias que pueden producir alcalosis metablica al aumentar la reserva alcalina a nivel sanguneo y tambin esta accin puede ser obtenida con sustancias que actan localmente y no producen alteracin del equilibrio acido base 2) a travs de sustancia que al combinarse con el HCL dan origen a un cido ms dbil, originando una elevacin del pH gstrico Finalmente se tienen aquellas sustancias que originan aumento de la secrecin de mucus que va a ejercer una accin protectora sin modificar la secrecin gstrica ANTIACIDOS LOCALES O NO SISTEMICOS Son los clsicos compuestos de Aluminio (hidrxido de aluminio), de magnesio (hidrxido de magnesio, leche de magnesia, carbonato de magnesio, de calcio como el carbonato de calcio etc. Estas sustancias al combinarse con el HCL van a dar origen a una neutralizacin total o parcial La neutralizacin que se da origen tiene un mximo de pH gstrico igual a 7, es decir que si hubiera un exceso de anticido este no ser disuelto es decir no actuara La administracin siempre debe ser como mnimo una hora despus de los alimentos Hay que tomar en cuenta el denominado fenmeno del rebote que ocurre cuando el pH aumenta a valores mayores a 5 y que se manifiesta como una reaccin al estmulo producido En ese sentido los carbonatos y los compuestos de calcio pueden exagerar dicho fenmeno Hay que tener en cuenta que estos anticidos son ms efectivos a nivel de la ulcera gstrica, sin embargo cuando existe la ulcera duodenal debern emplearse junto con anticidos que promuevan la curacin de la ulcera No es conveniente elevar demasiado el pH gstrico a valores cercanos a 7 para evitar el fenmeno del rebote El hidrxido de aluminio es uno de los anticidos locales acta como un sistema buffer es decir actuando como un regulador adecuado por lo que se le considera un buen anticido gstrico Los compuestos de magnesio a nivel de intestino al ser una sal poco absorbible puede originar retencin de agua y por lo tanto puede actuar como purgante y provocar diarrea Caso contrario el carbonato de calcio al ser insoluble puede formar una capa sobre la mucosa intestinal y provocar constipacin , convirtindose de esta manera en una sustancia que puede contrarrestar la accion purgante del magnesio

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RESUMEN DE FARMACOLOGA II Al ser los compuestos de aluminio constipantes es necesario administrar el hidrxido de aluminio junto con compuestos de magnesio para contrarrestar la accion constipante Los efectos sistmicos de toxicidad con los anticidos gstricos locales estn relacionados con la constipacin y la diarrea producida respectivamente por el carbonato y el aluminio Entre las interacciones medicamentosas de los anticidos gstricos locales se sabe que pueden disminuir la absorcin de la digoxina Asimismo el trisilacato de magnesio modifica la absorcin del hierro De igual manera pueden disminuir la absorcin de las tetraciclinas Los anticidos locales se utilizan en las dispepsias con hiperclorhidria o hipersecrecin, gastritis crnica y sobre todo en la ulcera gastroduodenal o pptica ANTIACIDOS GASTRICOS SISTEMICO EL bicarbonato de sodio se combina con el HCL (cido clorhdrico) gstrico logrando su neutralizacin y si se administra en exceso el pH gstrico puede llegar hasta ms de 7. La neutralizacin de la acidez es inmediata y la duracin de los efectos es corta Por elevar demasiado el pH se produce el fenmeno del rebote Es un anticido que modifica el equilibrio acido base por lo que se tiene que tener cuidado para evitar la produccin de alcalosis metablica Adems la reaccin qumica a nivel del estmago se lleva a cabo con la produccin de dixido de carbono , originando el eructo correspondiente por embalonamiento El mayor riesgo de la administracin no correcta del bicarbonato de sodio es la alcalosis y si se consume leche en cantidades elevadas se da origen al sndrome leche lcali con hipercalcemia El sndrome leche-alcali se manifiesta con ,nauseas, vomitos, calambres, espasmos musculares que pueden terminar en la tetania. El tratamiento adecuado consiste en la supresin inmediata de la leche y el bicarbonato y en casos graves la administracin de cloruro de sodio El bicarbonato de sodio debe utilizarse con mucha precaucin que presenten lesiones renales y en los casos de insuficiencia cardiaca o retencin de sodio En necesario tener en cuenta que en algunos casos es conveniente alcalinizar la orina para efectos teraputicos, tales como litiasis uratica, infecciones urinarias etc

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RESUMEN DE FARMACOLOGA II

Comprende bsicamente las drogas hipoglucemiantes como por ejemplo la insulina y las drogas hipoglucemiantes sintticas , y las drogas hipoglucemiantes y comprenden bsicamente las aminas tales como la adrenalina, los glucocorticoides, la glucosa y el glucagn que es una hormona hipoglucemiante del pncreas. La insulina es una hormona hipoglucemiante producida por las clulas beta del pncreas a nivel de los islotes de Langerhans Existen diferentes tipos de preparados de insulina y as se tienen de accion rpida y corta y las de accion prolongada como por ejemplo la insulina zinc protamina y de lenta absorcin ACCIONES FARMACOLGICAS La insulina junto con el glucagn representan a las hormonas ms importantes en el manejo de los niveles de glucosa en sangre. Adems de intervenir en el metabolismo de los hidratos de carbono, la insulina tiene efectos sobre el metabolismo de las grasas y de las protenas. Para ejercer sus acciones existen ciertos rganos principales llamados rganos blancos (hgado, msculo y tejido adiposo). Su efecto global es conservar el combustible facilitando la captacin, utilizacin y almacenamiento de glucosa, aminocidos y grasas despus de las comidas. EFECTOS DE LA INSULINA SOBRE EL HIGADO a) Aumento de la entrada de glucosa al hepatocito. b) Estmulo de la gluclisis. c) Estmulo de la gluconeognesis. d) Una vez que la cantidad de glucgeno sintetizado supera el 5 6% del peso total del hgado se produce un aumento de la lipognesis, esto significa, que se estimula la formacin de cidos grasos a partir de glucosa. e) Inhibicin de la glucogenolisis. f) Inhibicin de la gluconeognesis. g) Disminucin del catabolismo proteico. h) Inhibicin de la oxidacin de cidos grasos. i) Disminucin de la liplisis.

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RESUMEN DE FARMACOLOGA II EFECTOS DE LA INSULINA SOBRE EL TEJIDO ADIPOSO: a) Aumento de la captacin de glucosa. b) Aumento de la sntesis de glicerol. c) Aumento de la sntesis de triglicridos. d) Aumento de la sntesis de cidos grasos. e) Disminucin de la liplisis (por inhibicin de la lipasa hormono sensible). f) Estmulo de la lipoproteinlipasa (facilitando la entrada de cidos grasos a la clula). EFECTOS DE LA INSULINA SOBRE EL TEJIDO MUSCULAR: a) Aumento de la captacin de glucosa. b) Aumento de la gluclisis. c) Aumento de la gluconeognesis. d) Aumento de la captacin de aminocidos. e) Aumento de la sntesis proteica.

Tambin se tienen las suspensiones de insulina zinc o insulinas lentas, estas carecen de combinacin con sustancias proteicas La insulina facilita la utilizacin de la glucosa, la formacin de glucgeno y la transformacin de la glucosa en grasa (accin lipogenetica), adems inhibe la glucogenolisis y la gluconeognesis En el organismo diabtico existe una gluconeognesis exagerada, o sea una formacin en exceso de glucosa a partir de los aminocidos. Es necesario conocer que en algunos pacientes se requieren grandes dosis de insulina y generalmente cuando esta cantidad es mayor a 200 UI por da se dice que existe cierta resistencia a la insulina la cual es mediada por anticuerpos insulinicos tipo Ig G Los valores de glicemia en ayuno son aproximadamente entre 70 y 100 y en la etapa postprandial (2 horas despus de las comidas ) hasta 140 mg/dL Si las dosis de insulina no se administran correctamente se puede originar el shock hipo glucmico, es decir niveles bajos de glucosa en sangre La hipoglucemia da origen a la liberacin de glucagn a nivel del pncreas, de la corticotropina de la adenohiposis con aumento de los niveles de glucocorticoides pero a excepcin del glucagn su accion es tarda

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RESUMEN DE FARMACOLOGA II El mecanismo de accin de la insulina es facilitar la entrada de glucosa a la clula y accin activadora o inhibidora sobre enzimas que participan en el metabolismo de hidratos de carbono, grasas y protenas La insulina tambin estimula la sntesis proteica (proteogenesis) Se postula existencia de receptores para explicar el aumento de transporte de glucosa a travs de la membrana celular La obesidad disminuye la sensibilidad a la insulina, esto trae como consecuencia que se requieran mayores dosis de insulina, de ah se desprende la importancia del control del peso en el paciente La inyeccin de la insulina hipoglucemiante estimula la secrecin gstrica la cual coincide con la accin

La resistencia que se da a nivel de la insulina puede ser por motivo de administraciones repetidas de la misma La insulina se degrada en todos los tejidos, proceso que consta de tres etapas y que conlleva al perdida de su actividad farmacolgica Todo paciente que recibe insulina debe tener a mano terrones de azcar, tambin la administracin de glucosa endovenosa o la administracin de adrenalina en casos de shock insulinico EFECTOS ADVERSOS DE LA INSULINA.

Hipoglucemia: es el ms temido de los efectos adversos ya que puede producir Lesiones cerebrales. Es importante darle al paciente pautas de alarma con respecto a la sintomatologa de la hipoglucemia para que ste inmediatamente ingiera algn tipo de comida o bebida Dulce. Los sntomas de hipoglucemia se manifiestan cuando las cifras de glucosa en sangre son menores a 80 mg/dl., comienza con sudoracin, hambre, parestesias,

Palpitaciones, temblores y ansiedad; todas ellas parte de una respuesta nerviosa Autnoma. A medida que la glucemia contina descendiendo aparece la dificultad Para concentrarse, confusin, debilidad, somnolencia, sensacin de calor, Desvanecimiento, visin borrosa y prdida del conocimiento. Cuando la hipoglucemia es grave se tratar con suero glucosado por va intravenosa o inyeccin de glucagn (de prctica poco frecuente)

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RESUMEN DE FARMACOLOGA II Sulfonilureas Primera generacin: Acetohexamida Clorpropamida Tolazamida Tolbutamida Segunda generacin: glibenclamida Glipizida Glimepirid CLASIFICACIN:

Meglitinidas Repaglinida Nateglinida

Biguanidas Metformina

Tiazolidinedionas Pioglitazona Rosiglitazona

Inhibidores de alfa glucosidasa Ascarbosa Miglitol

SULFONILUREAS A principios de 1950 se realizaron extensos estudios clnicos acerca de tolbutamida, primera sulfonilurea de extensa utilidad clnica, hoy en desuso debido a promover elevada mortalidad cardiovascular. Las SU se dividen en dos grupos o generaciones: 1 Generacin: se caracterizan por tener alta unin a protenas plasmticas (albmina) lo cual aumenta el riesgo de interacciones medicamentosas, especialmente con alcohol, acetazolamida, rifampicina, propranolol, salicilatos, fenotiazidas, inhibidores de la monoaminooxidasa, algunos antiinflamatorios no esteroideos, anticoagulantes orales, anticonceptivos orales, etc. 2 Generacin: stos son ms potentes que los del primer grupo y su interaccin con otras drogas es menor. Mecanismo de accin. Las SU aumentan los niveles de insulina circulante por estimular la secrecin por las clulas b del pncreas a travs de su unin a canales de potasio dependientes de ATP disminuyendo as la conductancia a este ion.

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RESUMEN DE FARMACOLOGA II Esto genera la despolarizacin de la membrana celular e induce consecuentemente la apertura de canales de Ca++ voltaje - dependientes. El ingreso al citoplasma del Ca++ extracelular estimula la secrecin de Insulina almacenada en los grnulos . Secundariamente, reducen la depuracin de insulina por el hgado y disminuyen la resistencia perifrica a la misma.

Meglitinidas Comprende un grupo de agentes secretagogos de insulina, que no pertenecen al grupo de las Sulfonilureas. En la actualidad, las ms importantes son el repaglinida y el nateglinida.

Repaglinida Es el primer agente de este grupo que apareci en el mercado farmacutico en EE.UU. Deriva del cido benzoico y est indicado en monoterapia o combinado con metformina. Mecanismo de accin Estimula la liberacin de insulina de las clulas b pancreticas, a travs del cierre de los canales de K+ ATP dependientes. Este efecto se ejerce a travs de la unin a un receptor diferente al que se unen las Sulfonilureas. Tambin, se ha postulado un efecto Extra pancretico que promovera un aumento de la sensibilidad a insulina. Las ventajas observadas en esta clase de agentes son: un menor descenso de glucosa postprandial y menor riesgo de hipoglucemia. Farmacocintica Se absorbe rpidamente (en 1 hora), no se afecta con los alimentos y se metaboliza en hgado. Su vida media es de 1 hora. La duracin de accin es de 4- 6 horas. Se une a las protenas plasmticas en un 98%. La excrecin es biliar y renal correspondiendo a esta ltima solamente un 6%. Debido a su corto comienzo de accin, los pacientes deben ser instruidos a recibir la dosis antes de la comida ( en los 30 minutos previos). Si se omite una, se les debe instruir a que no reciba esa dosis, as como, si agrega una comida, conocer que debe agregar una dosis. La dosis es de 4 mg antes de cada comida ( mximo de 16 mg/da).

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RESUMEN DE FARMACOLOGA II No se han reportado interacciones con drogas, pero se supone que los inhibidores de CYP3A4 y los inductores de CYP3A4 pueden aumentar o disminuir los efectos de la droga, respectivamente. BIGUANIDAS Histricamente, tres biguanidas han sido usadas para el tratamiento de la diabetes Tipo 2, que son metformina, fenformina y buformina; dentro de ellas, la fenformina fue retirada del mercado estadounidense y europeo en 1976 por su asociacin con acidosis lctica y actualmente se usa la metformina solamente. La metformina est indicada como monoterapia o en combinacin con una sulfonilurea.

Mecanismo de accin de la Metformina: Acta en el hgado, disminuyendo la produccin de glucosa al disminuir la neoglucognesis, glucogenolisis o ambas y en intestino disminuyendo la absorcin de glucosa. A nivel muscular acta aumentando la entrada de glucosa a las clulas. Se ha observado reduccin de los niveles de HBA1C aproximadamente de 1.5 a 2% y reduccin de los niveles de glucosa en ayunas de 50-70 mg/dl. Tambin, se ha observado reduccin de los niveles de triglicridos en plasma y de las lipoprotenas de baja densidad (LDL). Disminuye los niveles de glucosa en sangre en pacientes diabticos, pero no en no diabticos, por lo que se considera un agente antihiperglucmico y no un agente hipoglucemiante como es el caso de las Sulfonilureas. Farmacocintica : El metabolismo heptico es casi insignificante y el 90-100% se excreta por rin. La vida media es de 1-5 horas.

Efectos adversos Se han reportado trastornos gastrointestinales como diarrea, dolor abdominal, nuseas, vmitos, alteraciones del gusto; hipoglucemia cuando se asocia con abuso de alcohol; malabsorcin de Vit B12 y folato en tratamientos prolongados aunque es raro que se presente con anemia; hemlisis con ictericia. El escalonamiento lento de las dosis y su administracin con los alimentos, disminuyen estos efectos adversos.

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RESUMEN DE FARMACOLOGA II El principal riesgo de las biguanidas es que produzcan acidosis lctica que puede llegar a amenazar la vida. A diferencia de lo que se observ con la fenformina que fue retirada del mercado norteamericano en los aos 70, este evento es poco frecuente con el uso de metformina en ausencia de enfermedades concomitantes como insuficiencia renal. La frecuencia de acidosis lctica reportada es de aproximadamente 3 /100.000 pacientes- ao. Los signos y sntomas son inespecficos, y se incluyen nuseas, vmitos, diarrea, somnolencia, dolor epigstrico, anorexia, taquipnea, letargo. La patognesis de la acidosis lctica asociada a metformina an no se conoce en forma completa. Parece que sucede en algunas situaciones como insuficiencia renal, disfuncin heptica, enfermedad cardiovascular o alcoholismo Tiazolidinedionas (agonistas PPRg) Comprende a un grupo de medicamentos que actan sobre los receptores PPRg: Troglitazona (que fue el primer agente usado y se retir del mercado en marzo de 2000 por presentar toxicidad heptica grave); Rosiglitazona y Pioglitazona . Estos agentes difieren en su afinidad por el receptor de la siguiente manera:

Rosiglitazona > Pioglitazona > Troglitazona, que le confiere la diferencia en la potencia de cada una. En pacientes con Diabetes Tipo 2, la rosiglitazona y pioglitazona disminuyen los niveles de Hb A1C en un porcentaje que oscila entre 1- 1,5%. Se puede administrar como monoterapia o combinado con insulina u otros hipoglucemiantes orales. Este grupo de medicamentos tiende a disminuir los triglicridos (10-20%) y a aumentar las fracciones HDL (19%) y LDL (12%) del colesterol, proporcionando de esta manera molculas de menor poder aterognico. Mecanismo de accin Los agonistas PPRg, al unirse a receptores nucleares, activan la respuesta de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa y lpidos: aumentan la expresin (sntesis y translocacin) de transportadores de glucosa (Glut 4) incrementando su actividad. De esta manera, se restablece la entrada de glucosa a la clula, se facilita el aprovechamiento intracelular de la glucosa y disminuyen los niveles de glucosa en plasma. Ejercen su principal efecto disminuyendo la resistencia a la insulina (blanco de la Diabetes Tipo 2) en los tejidos perifricos; pero tambin se ha reportado

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RESUMEN DE FARMACOLOGA II Un efecto en la disminucin en la produccin de la glucosa por el hgado y la activacin De genes que regulan el metabolismo de los cidos grasos libres en los tejidos Perifricos Farmacocintica La rosiglitazona y pioglitazona presentan una rpida absorcin por va oral ( 2 horas), se unen a las protenas plasmticas en un alto porcentaje (99%), el metabolismo es heptico y sus metabolitos se excretan por orina y heces. Son metabolizadas por enzimas hepticas del citocromo P 450, as la rosiglitazona es

Metabolizada por el CYP2C8 y la pioglitazona por el CYP3A4 y CYP2C8. Se pueden administrar una vez al da y el efecto teraputico mximo se observa entre 6- 12 semanas.

Efectos adversos Se han reportado los siguientes efectos adversos: anemia, aumento de peso, edema leve a moderado. En algunos estudios controlados, donde se evalu la eficacia de rosiglitazona, se observ que la incidencia y tipo de eventos adversos fueron generalmente similares al placebo. Contraindicaciones - Enfermedad heptica activa o elevacin de transaminasas hepticas (TGO,TGP). durante su administracin, realizar controles seriados de Enzimas hepticas. - Insuficiencia cardaca Inhibidores de la a- glucosidasa Se conocen tres inhibidores de la a glucosidasa: Acarbose, Miglitol y Voglibose. Acarbose es la ms difundida en el tratamiento de la Diabetes Tipo II. Se usa como monoterapia y en combinacin con Sulfonilureas o insulina. Se sugiere,

Mecanismo de accin Acta inhibiendo las enzimas del borde en cepillo del entero cito, stas hidrolizan los hidratos de carbono complejos a disacridos y monosacridos. Al inhibir este proceso el acarbose produce un retraso en la absorcin de los carbohidratos, no modificando el rea bajo la curva de los mismos. As, este frmaco disminuye la glucemia postprandial siempre y cuando la dieta tenga por lo menos un 50% de hidratos de carbonos complejos.

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RESUMEN DE FARMACOLOGA II FARMACOCINETICA Presenta escasa absorcin, el metabolismo es intestinal. La vida media es de 2 horas. Se excreta por rin.

Efectos adversos Los efectos adversos principales se producen a nivel gastrointestinal e incluyen: dolor abdominal, meteorismo, flatulencias y diarrea. Los mismos pueden disminuir en 1-2 meses, son dosis dependiente por lo que si se comienza su administracin a bajas dosis y se aumenta en forma gradual se disminuir la frecuencia de los mismos. Adems, puede presentar elevacin asintomtica de las enzimas hepticas pero este efecto desaparece al discontinuar su administracin. El acarbose est contraindicado cuando hay hipersensibilidad, en casos de enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis, sndrome de malabsorcin.

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