Sndrome de ovarios poliqusticos

Milthon Mestanza Senz (1), Helard Manrique Hurtado (2)

Introduccin
El Sndrome de ovarios poliqusticos (SOP) fue descrito hace 77 aos comn de las mujeres en edad frtil (2).
(1)

, siendo, actualmente, la endocrinopata ms

Desde su descripcin inicial por Michael Stein e Irving Leventhal en 1935, el inters por dicha enfermedad se ha incrementado exponencialmente, pasando de ser una enfermedad ginecolgica a una endocrinopata multisistmica que ha despertado el inters de endocrinlogos, dermatlogos, pediatras, psiclogos y geriatras. La evidencia de este creciente inters es fcil de demostrar realizando una bsqueda en PUBMED y comparando el nmero de publicaciones sobre el tema a travs del tiempo. En la ltima dcada se han publicado 4988 artculos sobre SOP (Figura 1).

Figura 1.Evolucin de la literatura Mdica del Sndrome de ovarios Poliquisticos (MEDLINE-PUBMED)

El SOP es una enfermedad controversial desde el diagnstico hasta el tratamiento, por lo que se han realizado reuniones de consenso entre expertos en el tema para proponer criterios diagnsticos que nos permitan uniformizar la informacin.

Definicin
Hasta la actualidad existen 3 definiciones sugeridas para el SOP (Tabla 1). Sin embargo la que rige actualmente es el Consenso de Rotterdam realizada en Mayo del 2003, la cual fue auspiciada por la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva y la Sociedad Europea de Reproduccin Humana y Embriologa (Tabla 1 y Figura 2).

Figura 2.Diagnstico de Sndrome de Ovarios Poliqusticos segn criterios de Rotterdam.

Adems el SOP es un diagnstico de exclusin por lo que se deben excluir desrdenes conocidos que imitan el cuadro clnico del SOP, tales como: a) Hiperplasia suprarrenal congnita no clsica (HSCNC) Puede imitar el cuadro clnico del SOP. Sin embargo, es posible establecer la diferencia a partir de la medicin matutina basal y en fase proliferativa temprana de 17-hidroxiprogesterona. El punto de corte se encuentra entre 2-3 ng/mL (6). b) Tumores secretores de andrgenos

Los tumores ovricos o adrenales secretores de andrgenos pueden imitar el SOP, debido a que las pacientes afectadas presentan signos de hiperandrogenismo. El diagnstico se basa en la evaluacin clnica, particularmente por el hallazgo de la aparicin de los signos virilizantes en forma rpida y brusca (7). Se realizan pruebas de supresin y/o estimulacin hormonal para indicar el origen del tumor. c) Sndrome de Cushing El Sndrome de Cushing tiene una prevalencia extremadamente baja en la poblacin. No obstante, la presencia de los signos clnicos comnmente encontrados de este sndrome, tales como: equimosis, debilidad muscular proximal, estras centrpetas enrojecidas, rubor facial e hinchazn, hipertensin arterial e intolerancia la glucosa, deben indicar la necesidad de pruebas de deteccin. El exceso de cortisol se confirma a travs del dosaje de cortisol libre en orina de 24 horas y pruebas funcionales de supresin de cortisol (8). d) Administracin exgena de altas dosis de andrgenos Se debe identificar en base a la historia clnica de la paciente. e) Sndrome de hiperandrogenismo-resistencia insulnica-acantosis nigricans (HAIRAN) El sndrome HAIR-AN constituye un subconjunto del sndrome de los ovarios poliqusticos, caracterizado por hiperandrogenismo, resistencia a la insulina y acantosis nigricans (Figura 3). El cuadro clnico suele ser muy severo, a diferencia del SOP.

Figura 3(A). Acantosis nigricans. Hiperqueratosis e hipercroma en regin cervical.

Figura 3(B). Acantosis nigricans. Hiperqueratosis e hipercroma en regin axilar .

f) Hiperprolactinemia Entre un 20 a 30% de mujeres con SOP tienen niveles aumentados de prolactina, los cuales no son valores muy altos (menor a 50 pg/ml). g) Disfuncin tiroidea Aunque la evidencia que relaciona la enfermedad tiroidea con el hiperandrogenismo es dbil, la enfermedad tiroidea es relativamente comn en mujeres y se recomienda su deteccin. h) Otras causas de oligo o anovulacin Se debe tener en cuenta la posibilidad de hipogonadismo hipogonadotrpico o falla ovrica prematura. Por tal motivo, se recomienda el dosaje de estradiol y FSH.

Controversia en la definicin de SOP

La controversia en la definicin radica en el grupo de mujeres que tienen oligoanovulacin y fenotipo ecogrfico de ovarios poliqusticos pero que no tienen hiperandrogenismo (Figura 4). La Sociedad del Exceso de Andrgenos (AES) (5)recomienda no considerarlo en la definicin debido a que no existen estudios que hayan demostrado que este grupo de pacientes tienen complicaciones a largo plazo. Sin embargo, el consenso de Rotterdam defiende su inclusin.

Figura 4.Score de Ferriman-Galway modificado(13)

Cmo evaluar la oligo o anovulacin? Se pueden utilizar los siguientes parmetros: 1. El antecedente de trastornos del ciclo menstrual es el mejor criterio para establecer el diagnstico de oligoanovulacin (10,11): a. Amenorrea (ausencia de sangrado menstrual por un perodo de 6 meses o el equivalente a sus 3 ltimos ciclos menstruales). b. Oligomenorrea (intervalos menstruales mayores de 35 das o menos de 8-9 menstruaciones en 1 ao). c. Hemorragia uterina disfuncional manifestada por metrorragias (intervalos menstruales irregulares, con flujo excesivo en cantidad (> 80 mL) y duracin mayor a 8 das. 2. Progesterona srica en fase ltea media > 4 ng/mL (RIA OMS) es el mejor mtodo indirecto para confirmar ovulacin (12). 3. Seguimiento folicular ecogrfico: La ecografa transvaginal constituye un mtodo directo tanto predictivo como confirmatorio de ovulacin (11). Cmo evaluar el hiperandrogenismo clnico? El hiperandrogenismo en el SOP puede ser clnico y/o bioqumico. Los criterios para considerar el hiperandrogenismo clnico son: 1. Hirsutismo. Es el signo ms representativo del hiperandrogenismo clnico. Para su evaluacin se usa el puntaje de hirsutismo de Ferriman-Galwey modificado. A cada una de las 9 reas evaluadas se le asigna un valor de cero (ausencia de vello terminal) a cuatro (abundante vello terminal). Los valores obtenidos en cada rea se suman y se obtiene un puntaje total. Un resultado mayor o igual a seis usualmente define hirsutismo (13) (Figura 5).

Figura 5. Grupo controversial en la definicin del SOP.

2. Acn. Aunque la sola presencia de acn es un marcador potencial de hiperandrogenismo, es claro que la mayora de pacientes con acn no tienen exceso de andrgenos; y la informacin acerca de la prevalencia de hiperandrogenismo en estos pacientes es escasa (14,15). Por lo tanto, el acn de forma aislada, no debe ser considerado como signo de hiperandrogenismo. En mujeres con acn severo o asociado con hirsutismo u oligoamenorrea, el hiperandrogenismo debe ser considerado. Al parecer esta situacin podra representar un marcador temprano de hiperandrogenismo en la paciente adolescente (15). 3. Alopecia andrognica. La presencia nica de alopecia andrognica como indicador de hiperandrogenismo ha sido menos estudiada. Sin embargo, si una paciente con alopecia andrognica presenta oligoamenorrea, hirsutismo o acn, se recomienda evaluacin de hiperandrogenismo bioqumico. Cmo evaluar el hiperandrogenismo bioqumico? Dos son los mtodos ms sensibles para la determinacin del hiperandrogenismo bioqumico: 1. Testosterona libre medida por: a. Dilisis b. Precipitacin con sulfato de amonio (17) de equilibrio (16)

No se recomienda la medicin de testosterona libre por RIA directo, como se realiza habitualmente en los laboratorios de nuestro pas; debido a que carece de exactitud y confiabilidad. Un estudio encontr que los resultados eran hasta 14 veces menores que la dilisis de equilibrio para la misma muestra (18). Por lo tanto es recomedable solicitar ndice de andrgenos libres (IAL) que ha demostrado una razonable correlacin con los resultados obtenidos por dilisis de equilibrio (19). 2. ndice de andrgenos libres (IAL). Se calcula mediante la frmula que aparece en la figura 6. Para transformar la tetosterona en nanogramo por mililitro (ng/ml) a nanomol por litro (nmol/L) debe multiplicarse por el valor de 3.467. El valor normal es menor de 4 - 4.5 (20).

EVALUACIN DEL FENOTIPO ECOGRFICO DEL SOP

El ovario, al ser evaluado por ecografa, debe de tener al menos una de las siguientes caractersticas (Figura 6):

Figura 6. ndice de andrgenos libres (IAL) (20).

1. Doce o ms folculos que midan entre 2 a 9 mm de dimetro, independientemente de su distribucin y/o 2. Volumen ovrico mayor de 10 cm3 e independienmente de las caractersticas del estroma ovrico 3. Basta con que uno de los dos ovarios tenga cualquiera de los dos criterios sealados anteriormente para que se establezca el fenotipo ecogrfico (Figura 7).

Figura 7. Imagen tpica de un ovario poliqustico.

Sin embargo, se debe tener en cuenta las siguientes seis recomendaciones: 1) El momento ideal para realizar el examen de los ovarios por ecografa es en la fase folicular temprana del ciclo menstrual. Si la mujer no menstrua, el examen se realiza en cualquier momento. 2) Si existe la presencia de un folculo dominante (>10 mm de dimetro) o un cuerpo lteo, la ecografa se debe repetir en un ciclo menstrual posterior. 3) La apariencia subjetiva de los ovarios poliqusticos no debe sustituir la definicin de SOP. 4) Una mujer que tiene fenotipo ecogrfico de ovarios poliqusticos, pero que no tiene oligoanovulacin ni hiperandrogenismo no debe ser diagnosticada como SOP. 5) Estos criterios no se aplican a mujeres que ingieren anticonceptivos orales. 6) Se prefiere emplear la ecografa transvaginal, especialmente en mujeres obesas.

Prevalencia
Hay una considerable variacin tnica en la expresin del SOP. La prevalencia parece ser ms alta entre la poblacin mexicana-americana comparada con la poblacin blanca o africana-americana (21-22) (Figura 8).

Figura 8. Prevalencia del Sndrome de Ovario Poliquistico(21,22).

Ciertas condiciones como obesidad, resistencia a insulina, diabetes mellitus tipo 1 y 2, diabetes gestacional, adrenarquia prematura y familiares en primer grado con SOP, incrementan la prevalencia de SOP (23-24).

Fisiopatologia
La fisiopatologa del SOP es compleja. Sin embargo, destacan al menos tres tipos de alteraciones interrelacionadas entre s: 1. Disfuncin neuroendocrina: Caracterizada por la hipersecrecin de LH y la secrecin de FSH normal o disminuida. Se ha observado aumento de la amplitud y frecuencia de los pulsos de LH, lo que reflejara un aumento de los pulsos de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH). Al parecer, esta disfuncin es secundaria a los niveles elevados de andrgenos e insulina (25). 2. Trastorno metablico: Caracterizado por resistencia a la insulina e hiperinsulinemia compensatoria. El exceso de insulina genera una mayor secrecin de andrgenos por el ovario y las suprarrenales. Adems, el exceso de insulina estimula la secrecin de LH y disminuye la sntesis heptica de sHBG (globulina fijadora de las hormonas sexuales), lo que trae como consecuencia aumento de la fraccin libre de la testosterona (testosterona libre). Hasta 35% de las mujeres con SOP tienen intolerancia a la glucosa y un 7 a 10% presentan diabetes mellitus tipo 2 (26). El mecanismo por el que se genera resistencia a la insulina no est del todo claro. En estas pacientes no hay alteracin del receptor de insulina, ni del nmero de ellos, sino de los eventos post receptor. La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensatoria son la causa del hiperandrogenismo en las pacientes con SOP (27). Disfuncin de la esteroidognesis y la foliculognesis. Las mujeres con SOP tendran un mayor reclutamiento folicular y una detencin del proceso de seleccin folicular lo que explica la anovulacin (28). Esto probablemente se deba a la Hormona Antimulleriana (HAM), la cual, normalmente, inhibe el reclutamiento inicial de los folculos e inhibe el crecimiento folicular inducido por la FSH. En mujeres con SOP los niveles de HAM se encuentran disminuidos en los folculos preantrales y se encuentra aumentada en los folculos antrales. Lo primero explica la aparicin de muchos folculos en el ovario y lo segundo explicara la anovulacin (29-30).

Tratamiento
La adecuada evaluacin por el mdico gineclogo es necesaria para integrar un equipo conjuntamente con el dermatlogo, el endocrinlogo y las distintas modalidades de terapia prctica. El manejo de las mujeres con SOP debiera corregir o prevenir las seis consecuencias a largo plazo de esta entidad clnica: 1) Anormalidades en la 2) Incremento del riesgo de desarrollar hiperplasia endometrial y cncer 3) Hiperandrogenismo (Hirsutismo, acn, 4) 5) Incremento del riesgo de diabetes mellitus 6) Incremento del riesgo de enfermedad cardiovascular menstruacin endometrio alopecia) Infertilidad tipo 2

de

Es parte importante en el manejo los cambios de la conducta de la paciente hacia un estilo de vida saludable con el empleo de una dieta balanceada, la prctica de ejercicio regular para que la mujer gaste energa, reduzca de peso un

10% y adquiera un buen estado de nimo. Para las mujeres con sobrepeso u obesidad el pilar fundamental del tratamiento es la disminucin de peso. Para las mujeres que no desean embarazarse se debera administrar anticonceptivos orales combinados que contengan drosperinona o ciproterona con el objetivo de regularizar la menstruacin y prevenir el cncer de endometrio. Los anticonceptivos orales ya descritos y los antiandrgenos (espironolactona, finasteride o flutamida) son medidas apropiadas para combatir el hirsutismo. Cualquiera de los esquemas empleados requiere un tiempo prolongado para que se logre la mejora del hirsutismo, que supera en promedio los 6 meses. Para aquellas mujeres que deseen concebir el frmaco de eleccin para inducir la ovulacin es el citrato de clomifeno. Para aquellas mujeres que presenten intolerancia a la glucosa (evidenciado por un test de tolerancia a la glucosa alterado) se recomienda el uso de metformina. En resumen, el sndrome de ovario poliqustico es la endocrinopata ms comn de la mujer en edad frtil que produce desde un cuadro clnico leve hasta serios disturbios reproductivos, endocrinos y metablicos. Adems, tiene complicaciones a corto y largo plazo que se pueden prevenir si se toman las medidas adecuadas oportunamente. El Sindrome de ovario poliqusitico afecta un buen nmero de adolescentes, en quienes debemos insistir en que es necesaria la terapia a largo plazo y debe enfatizarse en el cambio de estilo de vida. La prevalencia y los efectos a largo plazo de esta entidad en la mujer peruana merecen ser investigados.

Referencias Bibliogrficas
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. Stein IF, Leventhal ML. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. Am. J. Obstet. Gynecol 1935;29:181-191. Carmina E, Lobo RA. Polycystic ovary syndrome (PCOS) arguably the most common endocrinopathy is associated with significant morbidity in women. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1897. Zawadzki JK, Dunaif A. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: towards a rational approach. In: Dunaif A, Givens JR, Haseltine FP, Merriam GR, editors. Polycystic Ovary Syndrome. Boston: Blackwell Scientific Publications, 1992:377-384. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensous on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004;81:19-25. Azziz R, Carmina E, Dewailly D, et al. Positions statement: criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess Society guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4237-4245. Azziz R, Hincapie LA, Knochenhauer ES, Dewailly D, Fox L, Boots LR. Screening for 21-hydroxylase deficient non-classic adrenal hyperplasia among hyperandrogenic women: a prospective study. Fertil Steril. 1999;72:915-925. Waggoner W, Boots LR, Azziz R. Total testosterone and DHEAS levels as predictors of androgen-secreting neoplasms: a populational study. Gynecol Endocrinol. 1999;13:394-400. Legro R. Clinical Evaluation of PCOS. Azziz R. En The Polycystic Ovary Syndrome. Edit Springer. 2007:20. Azziz R, Carmina E, Dewailly D, et al. Positions statement: criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess Society guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4237-4245. A practice committee report from de American Society of Reproductive Medicine. Optimal evaluation of the infertile couple. Birmingham, Alabama:2000:1-5. Malcolm C, Cumming D. Does anovulation exist in eumenorrheic women? Obstet Gynecol. 2003;102:317-318. The ESHRE Capri workshop group. Optimal use of infertility tests and treatments. Hum Rep. 2000;3:723-732. Hatch R, Rosenfield RL, Kim MH & Tredway D. Hirsutism: implications, etiology, and management. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1981;140(7):815-830. Borgia F, Cannavo S, Guarneri F, et al. Correlation between endocrinological parameters and acne severity in adult women. Acta Dermato-Venereologica 2004;84(3):201-204. Slayden SM, Moran C, Sams Jr. WM, et al. Hyperandrogenemia in patients presenting with acne. Fertility and Sterility 2001; 75(5):889-892. Vermeulen A, Verdonck L, Kaufman JM. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3666-3672. 0Connor S, et al. The measurement of sex steroid binding globulin by differential ammonium suphate precipitation. J Steroid Biochem. 1973;4:331-339. College of American Pathologists. YC ligands (special). Participant Summary Report. Northfield (IL): College of American Pathalogists; 2002. Miller D, Rosner W, Lee H, Hier J, Sesmillo G, Schoenfeld D, et al. Measurement of free testosterone in normal women and women with androgen deficiency: comparison of methods. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(2):525-533. Carter GD, Holland SM, Alaghband-Zadeh J, Rayman G, Dorrington-Ward P, Wise PH. Investigation of hirsutism: testosterone is not enough. Ann Clin Biochem 1983;20:262-263. Azziz R, Woods KS, Reyna R, et al. The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2745-2749. Goodarzi MO, Quinones MJ, Azziz R, et al. Polycystic ovary syndrome in Mexican-Americans: prevalence and association with the severity of insulin resistance. Fertil Steril 2005;84:766-769. Alvarez-Blasco F, Botella-Carretero JI, San Millan JL, et al. Prevalence and characteristics of the polycystic ovary syndrome in overweight and obese women. Arch Intern Med 2006;166:2081-2086.

24. Ibanez L, Dimartino-Nardi J, Potau N, et al. Premature adrenarche - normal variant or forerunner of adult disease? Endocr Rev 2000;21:671-696. 25. Ehrmann D. Polycystic Ovary Syndrome. N Engl J Med 2005; 352:1223-1236. 26. Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, Dunaif A. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women, J Clin Endocrinol Metab 1999;84:165. 27. Dunaif A, Green G, Futterweit W, Dobrjansky A. Suppression of hyperandrogenism does not improve peripheral or hepatic insulin resistance in the polycystic ovary syndrome, J Clin Endocrinol Metab 1990;70:699. 28. Jonard S, Dewailly D. The follicular excess in polycystic ovaries, due to intraovarian hyperandrogenism, may be the main culprit for the follicular arrest. Hum Reprod. 2004;10(2):107-117. 29. Durlinger AL, Visser JA, Themmen AP. Regulation of ovarian function: the role of anti-mullerian hormone. Reproduction 2002;124:601-609. 30. Wachs DS, Coffler MS, Malcom PJ, et al. Serum anti-mullerian hormone concentrations are not affected by acute administration of follicle stimulating hormone in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:18711874.
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Departamento de Ginecologa, Universidad Nacional Mayor de San Marcos (UNMSM). Servicio de Reproduccin Humana Hospital Nacional Docente Madre-Nio San Bartolom. Lima-Per. E-mail: drmestanza@gmail.com 2 Servicio de Endocrinologa, Hospital 3 Arzobispo Loayza. Lima, Per. Centro de Investigacin en Nutricin, Metabolismo, Reproduccin y Antienvejecimiento Per Saludable.