TEJIDO CONECTIVO

Hay cuatro tipos de tejidos conectivos: conectivo propiamente dicho, adiposo, cartilaginoso y seo. Estos son estructural y funcionalmente muy diferentes, pero se incluyen en la misma familia porque sus clulas tienen un origen embrionario comn y funcionalmente estn especializados en sintetizar y secretar precursores moleculares de las matrices extracelulares. Sus clulas principales se originan de la capa germinativa mesodrmica del disco embrionario trilaminar. Este disco representa el inicio de la morfognesis del embrin humano a partir de la tercera semana. Sus tres lminas son el ectodermo, mesodermo (TC) y endodermo. En los tejidos conectivos residen diversos tipos celulares. Se denominan clulas principales aquellas especializadas en sintetizar y secretar molculas especficas de la matriz extracelular. Su nombre y fenotipo son especficos del tejido conectivo al que pertenecen. La composicin molecular bsica de la matriz extracelular es comn en los cuatro tejidos conectivos. La composcin molecular bsica es comn en los cuatro tejidos: estn enriquecidos en protenas fibrosas embebidas en una sustancia gelatinosa de mucopolisacridos junto con protenas de adhesin. Sus caractersticas diferentes se basan en la proporcin de los componentes y su organizacin espacial. Las protenas fibrosas son cruciales para la organizacin estructural y resistencia a la traccin y distensin. Los mucopolisacridos o sustancia fundamental amorfa (SFA) proporcionan hidratacin y distribucin molecular a la matriz. Las molculas de adhesin sirven para la sealizacin molecular.

TEJIDO CONECTIVO PROPIAMENTE DICHO (TCPD)

Es un conjunto de clulas fenotpicamente diferentes que, aunque actan como un sistema, solo las clulas principales estn implicadas en la biognesis de la matriz extracelular. Las clulas no interaccionan entre s fsicamente, la sealizacin es por interaccin molecular. Estas son dinmicas, pueden moverse por la matriz extracelular. El TCPD se organiza en todos los rganos corporales salvo en el timo y el SNC, pero su citoarquitectura y funcin es diferente cuando se ubica en las vsceras huecas o en las macizas.

CLULAS DEL TEJIDO

Siempre encontramos fibroblastos o fibrocitos (menor actividad), clulas cebadas (mastocitos), clulas plasmticas (linfocitos B activados) y macrfagos. Adems podemos encontrar a veces leucocitos y adipocitos. FIBROCITOS/FIBROBLASTOS Los fibroblastos y fibrocitos son las clulas principales del TCPD. En secciones longitudinales son fusiformes y poco ramificados. En la zona ms dilatada se ubica el ncleo, cuyo patrn cromatnico y nucleolar es variable en funcin de su actividad transcripcional. Sintetizan y secretan la mayor parte de los precursores moleculares de las matrices extracelulares por va constitutiva. Poseen fibras de estrs importantes en la cicatrizacin de heridas y expresan receptores especficos. Estos trminos hacen referencia a la misma clula, pero con diferente grado de actividad en la produccin de molculas extracelulares. El fibroblasto es trascripcional y traslacionalmente ms activo que el fibrocito. La activacin transcripcional del fibroblasto es reversible y depende de los requerimientos metablicos del microambiente en el que resida. Es grande y metabolicamente muy activo. Reside en TCPDs con tasa productiva y renovadora de la matriz extracelular muy alta (TCPD en desarrollo o en reparacin). Es ms basfilo. El fibrocito es pequeo y metabolicamente poco activo. Es la forma habitual en el TCPD adulto. MACRFAGOS Los macrfagos son leucocitos sanguneos extravasados al TCPD derivados de los monocitos. Es un macrfago profesional. Las clulas cebadas sintetizan y secretan molculas reguladoras de la permeabilidad de los vasos. Las clulas plasmticas son linfocitos B que producen Ig y anticuerpos.

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Los macrfagos poseen dos funciones clave: la endocitosis intrnseca y la exocitosis a la matriz extracelular de diversos factores. Mediante la endocitosis elimina de la matriz clulas y molculas redundantes, envejecidas o alteradas. Practica todos los tipos de endocitosis. Tiene capacidad exoctica, sintetiza y secreta va constitutiva factores de crecimientos (FGF y TGF), citocinas, enzimas... Adems es esencial en la regulacin homeosttica del medio interno de todos los TCPDs. Los macrfagos pertenecen al sistema fagoctico de mononucleares que es una familia de fagocitos profesionales originados en la mdula sea roja y circulantes por la sangre. Incluye los leucocitos neutrfilos y monocitos. Los neutrfilos viven en la sangre y su extravasacin al TCPD requiere de seales quimitcticas forneas, mientras que los monocitos solo circulan por la sangre unos das ya que, se extravasa al TCPD donde se diferencia donde cumple su funcin como fagocito profesional y tiene capacidad de moviento (leucodiapdesis). Visto al microscopio el macrfago exhibe maquinaria para la endocitosisi y como es una clula secretora muestra maquinaria de secrecin. Para la endocitosis mediada por receptores exhibe receptores nutricionales (LDL, transferrinas). Concentra depresiones de la membrana y vesculas citoplasmticas cubiertas de clatrina. Adems, posee vesculas desnudas, lisosomas, endosomas tempranos y tardos. Es capaz de esterificar colesterol por lo que puede exhibir en su citoplasma gotas lipdicas de colesterol esterificado. Mediante la endocitosis de fase fluida, el macrfago renueva molculas redundantes, deterioradas o envejecidas de la matriz del TCPD. El gran tamao de las molculas de la matriz requiere su protelisis parcial extracelular previa a la endocitosis. l sintetiza y libera a la matriz enzimas proteolticas, metaloproteasas especficas de sustrato (elastasas, colagenasas o hialuronidasas). El citoplasma exhibe endosomas tempranostardos y lisosomas as como por sus requerimientos exocticos muestra un REG-Golgi desarrollado y gran cantidad de mitocondrias. Los macrfagos tambin desarrollan la fagocitosis de antgenos especfica mediada por receptor. Para ello requiere que el antgeno se una a molculas inductoras-sealizadoras de la fagocitosis. Dichas molculas son opsoninas (opsonizacin). Las opsoninas ms relevantes son las inmunoglobulinas (Ig) y los factores de complemento (C3). El macrfago emite pseudpodos enriquecidos en receptores para la regin constante de la Ig lo que permite su unin al macrfago y su posterior fagocitosis. Adems, puede proyectar filopodios para acercar los antgenos a la clula y lamelipodios para su movimiento por el TCDP. Estos macrfagos posee fagosomas con bombas de protones muy activas, lisosomas primarios y secundarios que aportan hidrolasas y agentes bactericidas al fagosoma para terminar la hidrlisis del antgeno. Los macrfagos del estroma del bazo y de la mdula sea roja son particularmente especialistas en eliminar los hemates mutados, envejecidos o redundantes. La prdida de cido silico del glicoclix celular de los hemates es suficiente para disparar su fagocitosis. El macrfago particularmente de los rganos linfoides, bazo, ganglios linfticos y timo fagocita clulas envejecidas, deterioradas o muertas. Es un mecanismo de renovacin celular muy importante. Las clulas en proceso de degeneracin experimentan la traslocacin de la fosfatidilserina de la hoja interna a la hoja externa de la membrana celular. Dicha traslocacin sealiza el proceso de fagocitosis. Se debe a que el macrfago expresa constitutivamente en su membrana el receptor para la fosfatidilserina (PSR) que reconoce la fosfatidilserina para proceder a la fagocitosis. Adems, el macrfago fagocita molculas inertes sin requerir ningn sistema de sealizacin molecular especfica. Por ltimo, el macrfago del TCPD sintetiza y secreta va constitutiva diversos factores reguladores del fibroblasto y de la composicin de la matriz extracelular. Secreta enzimas extracelulares proteolticos especficos de la matriz extracelular. Producen diversos factores quimiotcticos y de crecimiento celular (FGF y TGF). Por lo tanto, exhibe en su citoplasma maquinaria para la sntesis de protenas destinadas a la exportacin, gran cantidad de micrtubulos para la distribucin de organelas y el transporte de las vesculas y gran cantidad de mitocondrias.

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CLULAS CEBADAS O MASTOCITOS Son clulas especializadas en la secrecin regulada de diversas molculas, principalmente destinadas a regular la permeabilidad de los vasos sanquneos. En condiciones fisiolgicas es poco activa pero, su funcin es muy importante en la respuesta inflamatoria y en determinados cuadros de alergia. Aunque se encuentran en todos los TCPDs son muy abundantes en las mucosas respiratorias, la dermis de la piel. De acuerdo con su funcin biolgica, la sntesis y secrecin regulada de protenas exhiben un fenotipo celular caracterstico. Muestra un ncleo situado en el centro de la clula con grandes dominios de heterocromatina. Su citoplasma aparece lleno de grnulos que a MO son metacromticos (por la abundancia de radicales cidos del heparn sulfato concentrado en las vesculas de secrecin que se observan de color rojizo) y, electrodensos a ME. La densidad del contenido vesicular es variable en funcin del estado de secrecin. Posee un grado de condensacin vesicular homogneo y cuando la biosntesis de los granos de secracin culmina se observan filopodios cortos. A gran resolucin se observa que el proceso de condensacin vesicular provoca figuras membranosas caractersticas en los granos de secrecin. Expresa constitutivamente en la membrana celular, el inmuno-repector de alta sensibilidad para la fraccin constante de la IgE (FcEIR). La IgE es un monmero cuyo nivel plasmttcio es muy bajo. No supera los 0,00025gr/l frente los 8-15gr/l de la IgG. Su regin variable es sensible a AG concretos como los alrgenos. Se localizan en la proximidad de los vasos sanguneos, donde cumplen su funcin biolgica fundamental, regular la permeabilidad de los vasos. El contenido de los grnulos de secrecin es heterogneo, pero principalmente sintetizan y secretan: histamina (vasodilatador que produce la contraccin del msculo liso en las vas respiratorias y en el tubo digestivo lo que aumenta la permeabilidad vascular, la extravasacin de leucocitos y monocitos), heparina o heparn sulfato (anticoagulante que fluidifica la matriz extracelular y contribuye al empaquetamiento y almacenamiento del contenido vesicular), proteasas (reparacin tisular principalmente la proteasa especfica de las clulas cebadas y cooperan con los macrfagos en la degradacin de la matriz) y otros como factores quimiotcticos de monocitos y granulocitos, citoquinas... La secrecin regulada de los grnulos requiere que el receptor especfico de membrana FcEIR permanezca unido a la regin constante de la IgE. Los niveles sricos de la IgE son muy bajos y regulan proporcionalmente la dosis de FcEIR expresados en la membrana celular. El FcEIRs se une de forma natural a la fraccin invariable de la IgE formando una diana denominada complejo FcIgE-FcEIRs. Esta interaccin no activa la secrecin vesicular pero habilita a la clula para una potencial unin del Ag. La unin del Ag ha estos complejor provoca su dimerizacin y es en ese momento cuando se desencadena la reaccin que provoca la secrecin vesicular cuantitativa. Los AG que se unen a la IgE se denominan alrgenos porque en general son inocuos, pero en personas vulnerables provocan cuadros patolgicos de alergia donde se produce una respuesta inflamatoria. Los productos secretados cooperan con el sistema inmune regulando el calibre y favoreciendo la permeabilidad de los vasos sanguneos. Consecuentemente, se potencia el intercambio bidireccional entre el sistema vascular y el TCP. Algunos individuos son muy sensibles a determinados alrgenos, esto conlleva un incremento de la IgE plasmtica especfica y, consecuentemente, de la expresin de gran cantidad de PcERI en los mastocitos. Esto conlleva a una secrecin masiva lo que provoca una vasodilatacin masiva (edema) y una contraccin espasmtica del msculo liso de las vas respiratorias (shock anafilptico). CLULA PLASMTICA O LB ACTIVADO La clula plasmtica es residente habitual de los TCPDs en pequeos dominios inmunolgicos. Pertenece al sistema inmunolgico y, activado a clulas plasmtica, es responsable de la respuesta inmunolgica denominada inmunidad humoral. Circula por la sangre y linfa como linfocito B (LB) inactivo, pero extravasado al TCPD su actividad antignica induce la sntesis y secrecin de millones de molculas de Ig especficas destinadas a la opsonizacin del Ag.

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El LB se almacena en los rganos linfoides y circula por la sangre y linfa vigilando la posible invasin de nuestro medio interno por patgenos forneos. Cuando se produce una infeccin los macrfagos y las clulas cebadas producen molculas quimiotcticas y GFs inductoras de su salida al TCPD y activacin funcional. La presencia de Ags en la matriz provoca la activacin de la sntesis y secrecin de Igs que inician la respuesta inmunolgica especfica humoral por opsonizacin del Ag. Las Igs secretadas por la clula plasmtica pueden actuar in situ opsonizando el Ag e incorporarse a los vasos de la vecindad (lo que inhibe la trasvasacin de LB al TCPD). La clula plasmtica no retorna a su estado inactivo ni se incorpora a la circulacin sangunea o linftica. Muere en la patriz del TCPD donde es fagocitada por los macrfagos del entorno (vive unos 100 das). La forma inactiva del LB se diferencia de la clula plasmtica en que el LB es redondo muy pequeo, circula por la sangre y linfa, con un ncleo pequeo heterocromtico y escaso citoplasmtico (no produce Ig) mientras que la clula plasmtica es poligonal de contornos lisos y grande con un ncleo grande con una disposicin caracterstica de la heterocromatina en rueda de carro y un nuclelo con numerosos centros fibrilares y con un citoplasma grande y basfilo (produccin Ig especficos). Adems, la clula plasmtica no exhibe vesculas de secrecin ni se reconoce el mecanismo de exocitosis de las Igs que produce, se baraja la posibilidad de que atraviesen la membrana plasmtica sin pasar por vesculas. En la fase activa expresa receptores especficos para cada Ag. La activacin de las clulas plasmticas es muy selectiva, se activan solo los clones de LB que expresan en su membrana el receptor especfico (IgR). El IgR es, estructural y funcionalmente idntico a la Ig que secretar cuando el receptor una un antgeno especfico (misma regin variable). La Fc del IgR se integra en la membrana y la Fv queda expuesta para unir el Ag especfico. La unin del Ag al IgR activa transcripcional y traslacionalmente a la clula plasmtica para producir la Ig especfica.

CICATRIZACIN DE HERIDAS
Cuando se produce una herida se rompe el epitelio dejando esa zona desprovista de clulas epiteliales. Entonces el fibroblasto del TCPD subyacente comienza a proliferar formando ms fibroblastos activos que segregan mucho colgeno el cual se une a la lmina basal de las clulas epiteliales. Entonces se produce la migracin de estas clulas mediante lamelipodios y filopodios hasta donde se ha producido la lesin. El fibroblasto se coloca en la zona rota y por las fibras de estrs mantiene unidas ambas paredes daadas lo que provoca un acercamiento y la cicatrizacin de la herida porque se acumulan fibras colgenas que mantienen firmemente unidas las clulas epiteliales reparando el tejido.

SNTESIS Y SECRECIN DE PRECURSORES DE LA MATRIZ

El fibroblasto/fibrocito genera los precursores de la matriz extracelular. FIBRINOGNESIS DE FIBRAS COLGENAS Genricamente, el colgeno es la protena estructural principal del organismo, est presente en la matriz extracelular de todos los TCPDs. La proporcin de colgena es mayor en los TCPDs densos (tendones) que en los laxos (lmina propia y estroma) donde predomina la SFA. El colgeno puede ser fibrilar o no fibrilar. El fibrilar posee una ordenacin estriada, mientras que la no fibrilar est formada por molculas de asociacin de la matriz. Hay al menos 25 miembros diferentes de protenas colgenas. Los tipos de colgeno fibrilar ms importantes son: Tipo I (90% seo, TCPD, tendones, ligamentos...), Tipo II (cartlago), Tipo III o reticulina (linfoides). Los no fibrilares son: Tipo IX, IXX (asociacin tipo II en cartlago), y Tipo IV y VI (lmina basal). La fase intracelular de la fibrinognesis consisten en la creacin de procolgeno. Las molculas de procolgeno son polmeros de 3 cadenas peptdicas enrolladas una alrededor de la otra en una estructura en triple -hlice. Los pptidos de la triple hlice incluyen repeticiones de secuencias de aminocidos de Gly-Pro(OH)-Y.

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Estos pptidos se sintetizan y modifican en el REG/Golgi. Primero algunas Pro y Lys se hidroxilan (formacin de puentes de hidrgeno). El proceso est catalizado por la coenzima vitamina C (cido ascrbico). Tambin pueden N-glucosilarse. Estas modificaciones estabilizan la conformacin helicoidal. As como la unin por enlaces disulfuro S-S de las lisinas. La no escisin de los propptidos o telopptidos impide la homo-oligomerizacin intracelular de las molculas de procolgena. Estas molculas se empaquetan en vesculas y se secretan va constitutiva. La maduracin extracelular consiste en una escisin de los telopptidos. La procolgena peptidasa escinde los pro-pptidos formndose molculas de colgeno que se homoologomerizan formando la fibrilla colgena. Los aminocidos hidroxilados favorecen la formacin de enlaces cruzados entre las molculas de colgeno mediante la lisil-oxidasa. Estos enlaces dan la estriacin transversal caracterstica. Entonces las fibrillas colgenas forman agregados o homoligmeros ordenados, siguiendo el mismo eje, que se denominan fibra colgena. La orientacin de las fibrillas est controlada por los PGs y las protenas de asociacin de la matriz extracelular. Entre las protenas que contribuyen destacan las glicoprotenas y la colgena de asociacin (tipos IX y XII) que no se escinden los procolgenos. FIBRINOGNESIS DE LAS FIBRAS ELSTICAS Las fibras elsticas siempre se asocian a las fibras colgenas. El fibroblasto/fibroito sintetiza molculas de tropoelastina en el AG, muy similares a las molculas de procolgena. En la matriz extracelular la tropoelastina madura y homooligomerizada para formar la fibrilla elstica. Las molculas de elastina se agregan de forma amorfa y su organizacin espacial requiere de dos microfibrillas: fibrilinas de los tipos 1 y 2. Las microfibrillas de fibrilina tipo 1 ordenan espacialmente las fibrillas elsticas en el eje longitudinal y las de tipo 2 ensamblan molculas de elastina en una fibrilla elstica (amplia su grosor). La maduracin de las fibrillas elsticas culmina con la asociacin de la protena de asociacin a la microfibrillas (MAGP) que aproximan los monmeros de elastina para formar enlaces cruzados que dan ms consistencia a la fibrilla. Tanto las fibrillas como las fibras elsticas tienen elasticidad y capacidad de recuperar la conformacin inicial tras una deformacin transitorias. En la molcula de elastina son cruciales los residuos de prolina, glicina, alanina y valina (flexibles y extensibles al ser hidrofbicos). Adems, dispone de dos aminocidos atpicos la desmina e isodesmina responsables de los enlaces cruzados que se establecen entre las molculas de elastina. La desmina y la isodesmina confieren a las molculas de elastina y a las fibrillas/fibras capacidad de estiramiento y recuperacin caracterstica. SNTESIS DE LA LAMININA La laminina es sintetizada conjuntamente por las clulas epiteliales y los fibroblastos/fibrocitos y su secrecin vesicular es por va constitutiva. Est formada por tres polipptidos unidos por puentes disulfuro. Es una glucoprotena multifuncional, con multidominios de interaccin molecular. El dominio de unin a integrinas permite el reconocimiento con el microambiente e intercelular, el de autoensamblaje facilita la migracin celular, ya que establecen unos railes que permiten el desplazamiento de algunas clulas. SNTESIS DE LA FIBRONECTINA La fibronectina es una protena dimrica sintetizada y secretada por la va constitutiva. Dispone de dominios multifuncionales para el anclaje intercelular y para interaccin con molculas de la matriz conectiva y de las lminas basales. El dominio de unin a clula permite la interaccin intercelular (sincronizacin funcional). Mediante el autoensamblaje forma rieles o guas que dirigen la migracin celular. Adems interacciona con los proteoglucanos porque estos retienen los factores TGF y FGF que controlan el metabolismo del fibroblasto. SNTESIS DE LA SUSTANCIA FUNDAMENTAL AMORFA (SFA) La SFA est formada por los GAG y los PG. Los GAG son cadenas de disacridos cidos, no ramificadas que rellenan los espacios libres de la matriz extracelular. Se denomina as porque del disacrido uno es un aminoazcar y en general est sulfatado.

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La propia naturaleza de los azcares, su sulfatacin y carboxilacin (molculas aninicas) hacen que retengan cationes y, consecuentemente, agua. La matriz extracelular hidratada permite la migracin celular, la difusibilidad y reclutamiento molecular y la resistencia a las fuerzas de compresin. Hay cinco tipos cannicos de GAG. Con la excepcin del cido hialurnico, estos GAGs estn unidos covalentemente a una protena central, constituyendo los denominados proteoglucanos. La protena central de los PGs es sintetizada en el REG y la sulfatacin y unin de las cadenas de polisacridos a la protena central tiene lugar en el Golgi. Normalmente estas uniones se realizan a la altura de la serina. Asociar los GAG a un protena incrementa las propiedades fsico-qumicas de la SFA y, lgicamente, de la matriz extracelular.

MATRIZ EXTRACELULAR
Posee abundante SFA y protenas de adhesin con escasos elementos fibrilares. Es abundante, hidratada y blanda. Las protenas de adhesin son fibrosas de tipo colgenas y elsticas y no fibrosas como la fibronectina y la laminina. La SFA esta formada por polisacridos o glucosaminoglucanos (GAG) sueltos y proteoglucanos (PG). Los GAG y PG de la SFA forman un gel hidratado que rellena los espacios libres de la matriz y son cruciales para el control del equilibrio homeosttico, hdrico y electroltico del medio interno. Los PG reciben diversos nombres basados en la categora de la protena central, del tipo de GAG y en su localizacin. Por ejemplo, el versicano (SFA) interacciona con molculas de fibronectina, reclutan factores de FGF y TGF y ayudan al control hdrico y electroltico; la decorina, sirve para la adhesin de molculas de colgena y la ordenacin de la matriz; el sindicano, reclutamiento de factores y la unin de receptores de membrana; el sindicano-4, adhesin celular y organizacin del citoesqueleto; o el glipicano (heparn sulfato) de las lmians basales, estabilizador de los receptores de membrana. Los GAG y PGs retienen molculas catinicas y agua y, consecuentemente regulan, el volumen hdrico y electroltico de nuestro medio interno (vasos-matriz). En situaciones de hipovolemia (necesidad de agua en los vasos) ceden agua para mantener la homestasis. La matriz acuosa facilita la migracin celular y difusin de molculas hidrfilas. Los PGs asociados a la membrana celular permiten el reclutamiento y la estabilidad molecular de la membrana plasmtica. Los que estn integrados en la membrana son cruciales para la regulacin emtablica plasmtica (reclutan factores de expresin gnica). La solubilidad de los Pgs en el tejido in vivo hace muy difcil su preservacin para la observacin al microscopio ptico y electrnico ya que las soluciones fijadores son acuosas y los diluyen. Funcionalmente, el colgeno fibrilar es flexible, pero ofrecen gran resistencia a fuerzas de traccin/tensin. Las fibrillas colgenas forman agregados o homooligmeros ordenados, siguiendo el mismo eje, la fibra colgena. La orientacin de las fibrillas est controlada por los PGs y protenas de asociacin de la matriz extracelular. Entre ellas destacan las glicoprotenas y la colgena de asociacin (tipo IX y XII). El colgeno tiene afinidad por el tinte cido: verde luz, fucsina acida o Eosina (color rosceo). Las colgenas no fibrilares no muestran estriacin transversal y funcionalmente se comportan como protenas de asociacin interaccionando con fibrillas colgenas estriadas y con protenas de la matriz o forman redes de unidades colgenas. En las primeras de estas no se producen la escisin y son protenas de procolgeno. Por ejemplo, los tipos IV y VI forman redes (lmina basal) y los tipos IX y XII que son protenas de asociacin del cartlago. As, las fibrillas colgenas y elsticas son cruciales en la organizacin estructural y funcional ya que confieren resistencia a las fuerzas de traccin y tensin. La asociacin de las fibrillas elsticas a la colgena le confiere elasticidad relativa. Los TCPD enriquecidos en fibras elsticas son cruciales en rganos que, fisiolgicamente, experimentan cambios volumtricos o de deformacin transitoria (sistema vascular, piel, oreja...). La laminina y la fibronectina unen los componentes de la matriz y facilitan la migracin, interaccin y sealizacin intercelular.

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FUNCIONES
Andamiaje tridimensional y cemento biolgico: es el soporte para vasos y nervios. Control del equilibrio homeosttico, hdrico y electroltico. Sealizacin: supervivencia, proliferacin, migracin, diferenciacin y muerte. Participa activamente en la respuesta inmunolgica: mastocitos, clulas plasmticas y macrfagos. Es fundamental en el mantenimiento, desarrollo y reparacin tisular.

CLASIFICACIN DE LOS TCPD

TCPD LAXO En las vsceras huecas se organizan en su pared varias capas de tejidos diferentes unidas por capas de TCPD. Une el tejido epitelial que tapiza la luz visceral con el tejido subyacente. Se denomina lmina propia o corion. Funcionalmente, la lmina propia acta como cemento biolgico. En las macizas las clulas propias del rgano (parnquima) se organizan entre s dentro de un entramado estructural tridimensional formado por TCPD. En el interior de estas vsceras, el TCPD forma un armazn tridimensional sobre el que se organizan las clulas propias del rgano. Esta organizacin recibe el nombre de estroma. Funcionalmente, el estroma es crucial facilitando la organizacin de las clulas especficas de la vscera. Sobre el andamiaje del estroma se organiza el parnquima. Hay un tercer tipo el tejido conectivo reticular que es el estroma tpico de los rganos linfoides. Es fundamental en estos rganos donde se produce la hematopoyesis y la linfopoyesis. Los fibroblastos son estrellados y, a diferencia de otras modalidades de TCPD, interacciona fsicamente entre s formando redes tridimensionales. Su ordenacin en redes y su especializacin en la sntesis de precursores de reticluina (procolgeno tipo III). TCPD DENSO En los tendones es caracterstico el TCPD denso regular donde las fibras colgenas orientadas en la misma direccin espacial separadas por filas de fibrocitos ya que se esta forma soportan grandes fuerzas de tensin. Tambin encontramos el TCPD denso irregular que posee gran cantidad de fibras elsticas y las fibras colgenas gruesas estn orientadas en todas las direcciones del espacio. Los fibroblastos son escasos y se separan por haces de colgeno. Adems encontramos gran cantidad de mastocitos y macrfagos. Es caracterstico de la dermis de la piel.

TEJIDO ADIPOSO
Es una modalidad conectiva cuya clula principal es el adipocito. Aunque puede aparecer de forma individual o formando pequeos grupos en el TCPD, el tejido adiposo lo forman grandes acmulos celulares. A pesar de que la funcin principal de los adipocitos es la de almacenar lpidos en su citoplasma se considera una modalidad conectiva porque, como los fibroblastos del TCPD, se originan de la hoja mesodrmica embrionaria y son capaces de producir los precursores moleculares de la matriz extracelular. Entre ellos hay escasa matriz extracelular y se organizan clulas propias del TCPD como macrfagos, cebadas y plasmticas. Adems poseen gran cantidad de vasos sanguneos (capilares) y terminaciones nerviosas. En un primer momento lo que tenemos son preadipocitos que pueden seguir dos vas de especializacin para dar adipocitos blancos o adipocitos pardos. Los preadipocitos primarios en presencia de incluina, unida al receptor del factor de crecimiento tipo insulina tipo 1 (IGF-1) sintetizan la lipoprotena lipasa y acumula grasa en su interior en pequeas gotas que se unen formando una sola gran gota. De esta forma se crean los adipocitos blancos. Por otro lado, los preadipocitos pueden diferenciarse a adipocitos multiloculares maduros de grasa parda en el feto y en el recin nacido que ser irrigada por numerosos vasos sanguneos.

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TEJIDO ADIPOSO BLANCO O UNILOCILAR

Se denomina blanco por su coloracin en freso y unilocular porque, en general, los TG se almacenan en una gota central. Son clulas grandes (>100m de dimetro) redondeadas, acopladas unas con otras, dando la falasa imagen de inexistencia de matriz extracelular. Cuando la gota centrla de Tgs es grande ocupa casi la totalidad del citoplasma dando la caracterstica imagen en anillo de sello. El tamao de la gota lipdica central varia en funcin del metabolismo lipdico celular, en ayuno es ms pequea que en perodos de ingesta. En la fase de almacenamiento de TGs o lipognesis se observan gotas lipdicas pequeas fusionadas a la gran gota central y en fase de liberacin de TGs o lipolisis la banda citoplasmtica es evidente. El adipocito es una clula secretora ya que sintetiza y secreta va constitutiva precursores de la matriz. Est especializado en la sntesis y secrecin de precolgena III (reticulina) que se organiza a su alrededor formando una delgada lmina basal. Secreta factores para su regulacin metablica, principalmente la hormona leptina, una hormona reguladora del apetito. La leptina proporciona informacin a los centros nerviosos implicados en la regulacin del apetito, sobre la masa corporal de grasa, del estado nutricional y del equilibrio energtico. Su funcin principal es regular la homestasis lipdica sistmica y son reserva energtica a largo plazo, por lo que su maquinaria metablica es escasa. Su presencia es esencial a lo largo de toda la vida. Regula la homeostasis mediante el almacenamiento y la liberacin de l los Tgs. Los cidos grasos circulan por la sangre unidos a molculas de glicerol formando los TG que a su vez estn unidos a VLDL. Adems, es un importante protector de la superficie corporal y visceral, termorregulador, reservorio energtico corporal y productor de la matriz conectiva del entorno. LIPOGNESIS Es el mecanismo de incorporacin de cidos grasos y su almacenamiento en la gota lipdica del adipocito. Es un proceso especficamente regulado por la insulina o las prostaglandinas por ejemplo. Es importante durante la digestin alimenticia. Cuando hay un aumento de los TGs en sangre se activa la insulina que es una hormona hipoglucemiante. Entonces activa las lipasas que estn en la pared de los capilares sanguneos rompiendo los enlaces tipo ster y liberando los cidos grasos. Adems, los adopicitos posee un receptor de la insulina que cuando se une a ella activa la TG-sintasa que une la glicerina a los cidos grasos formando los TGs que se acumularn en los adipocitos. LIPOLISIS Es el mecanismo por el cual el adipocito blanco cede cidos grasos a la sangre para normalizar la lipidemia. Este proceso es particularmente importante en perodos de ayuno. Es un proceso regulado por mltiples sustancias como la adrenalina, la ACTH (hormona adrenocorticotrpica), glucagn o leptina (cuando no hay suficiente no se controla la saciedad lo que provoca obesidad). Cuando la cantidad de TGs en los vasos sanguneos se reduce considerablemente el centro nervioso del apetito del SNC segrega leptina que entra en la clula y que produce el mismo efecto que cuando frente un estmulo de esfuerzo se segrega adrenalina que ser captada por los receptores de membrana de los adipocitos (R-b Adrenrgico). Lo que sucede es que estos estmulos activan las lipasas de los adipocitos que realizan la misma operacin que en la lipognesis, pero en sentido inverso, aumentando la cantidad de TGs en sangre y reduciendo el tamao de las gotas lipdicas de los adipocitos. CORRELACIN EN LA CLNICA HUMANA Si no hay una buena relacin entre los procesos de lipognesis y de lipolisis se pueden producir trastornos alimentarios severos que en muchas ocasiones son difciles de solucionar. Cuando hay un exceso de lipognesis provocada por ejemplo por una mutacin de hipotiroidismo se producen adipocitos hipertrficos que producen la obesidad, mientras que cuando hay un exceso de lipolisis provocado por un proceso de desnutricin, por estrs o por la anorexia se producen adipocitos atrficos que pueden llevar a situaciones de fatiga extrema incluso a la muerte.

TEJIDO ADIPOSO PARDO O MULTILOCULAR

Se denomina pardo por su coloracin en fresco y multilocular, porque almacena los Tg en muchas gotas lipdicas. Son clulas pequeas (>20m de dimetro) que exhiben gran cantidad de mitocondrias con gran cantidad de crestas de gran longitud. Adoptan una morfologa poligonal, acoplados unos con otros y exhiben un ncleo

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que tiende a situarse en el centro de la clula. Los triglicridos forman muchas gotas y son fuente energtica intracelular que generan calor radiante para uso inmediato intracelular. Poseen una extraordinaria capacidad oxidativa. Con tcnicas argnticas se observa una trama de fibrillas reticualres alrededor de cada adipocito, que justifican su capacidad sintetizadora de procolgena tipo III (al igual que los adipocitos blancos). A nivel ultraestructural se observa en el citoplasma abundancia de gotas lipdicas y de glucgeno tipo . Las gotas lipdicas de TG estn delimitadas por filamentos intermedios de vimentina al igual que en el adipocito blanco. Poseen gran cantidad de mitocondrias enriquecidas en citocromos que le confieren su caracterstica tonalidad marrn parduzca que justifican su actividad oxidativa y en una protena especfica de este tejido la termogenina. Se organizan formando estructuras lobulillares muy vascularizadas (1 capilar por adipocito) e inervados (fibras del sistema noradrenrgico). En el interior de estos lobulillos se desarrolla el plexo vascular y nervioso que son muy prominentes y estn sustentados en una matriz extracelular conectiva muy escasa. Es escaso en la vida adulta, pero est muy desarrollado y es fundamental en la vida fetal y perinatal principalmente en las regiones inter-escapulares, axilas, hilio renal y vasos sanguneos. En el momento del nacimiento los sistemas reguladores de la temperatura corporal no estn desarrollados y el neonato necesita mantener la temperatura corporal del antro materno (37C). En el momento del parto, en respuesta al estrs trmico post-parto los nervios simpticos que inervan este tejido liberan noradrenalina (NA). La unin del NA a sus receptores (3AR) activa una cascada de fosforilaciones que activan las mitocondrias de los adipocitos pardos. Estas son especiales, no sintetizan ATP libre sino que producen energa en forma de calor radiante. Hidroliza TG en cidos grasos y glucgeno en piruvato pero, su combustin no se utiliza para obtener ATP. Esto se debe a que la termogenina desacopla la enzima ATP sintasa lo que provoca que el retorno de protones a la matriz mitocondrial no pueda generar ATP. Entonces la energa generada por el flujo de protones se disipa en la matriz mitocondrial en forma de calor radiante. Este proceso eleva la temperatura intracelular y, consecuentemente, de la sangre de la red capila del tejido adiposo pardo. La sangre caliente se distribuye por todo el cuerpo conllevando el calentamiento de los rganos internos.

MATRIZ EXTRACELULAR
Posee elementos fibrilares, SFA y molculas de adhesin pericelulares en un concentracin similar. Es escasa y blanda. Sus principales funciones son: proteccin visceral, termo-regulador y depsito lipdico. Adems, es la reserva energtica ms importante del organismo (adipocitos).

TEJIDO CARTILAGINOSO
Es una modalidad conectiva en el que la clula principal, condrocito, se origina del mesodermo y est altamente especializado en producir una matriz semislida enriquecida en PGs y macro-agregados de PGs.

CONDROCITO
El condrocito adulto no es muy activo metablicamente, las matrices extracelulares son muy estticas, longevas y se renuevan lentamente. Permanecen en perodo G0 del ciclo celular. En situaciones de reparacin tisular se renueva a partir de los fibroblastos del pericondrio celular en un proceso denominada condrognesis. Tiene bordes aserrados y ncleo centrado. En el citoplasma presentan maquinaria para la snteisis de precursores se la matriz (REG-Golgi), vesculas de secrecin costitutiva, mitocondrias... Entre los productos secretados estn los precursores de fibrillas colgenas tipo II y colgena de asociacin IX; componentes de la SFA como el cido hialurnico, GAG, PG y macro-PG; y protenas de asociacin como la condronectina.

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Ente el condrocito y la matriz cartilaginosa queda un espacio baado por ultrafiltrado del plasma y rpductos secretados por el condrocito. Dado su metabolismo anaerobio (avascular) requiere reservas energticas citoplasmticas que obtiene a partir de TG (gotas lipdicas) y de glucgeno . El condrocito regula la produccin especfica de la matriz extracelular cartilaginosa mediante la expresin del gen Sox9.

CONDROGNESIS
El cartlago crece de dos formas: un crecimiento intersticial y un crecimiento por aposicin. El crecimiento instersticial se produce durante la embriognesis. Las clulas mesenquimales se agregan y diferencian en condroblastos, que forman los centros de condrognesis. Este comprende condroblastos rodeados por matriz extracelular. Los condroblastos se dividen por mitosis y las clulas hijas siguen en el mismo espacio o laguna formando un grupo de clulas isognicas. Este proceso es muy activo durante la osificacin endocondral. El crecimiento por aposicin consiste en que las clulas ms extensas del cartlago en desarrollo tienen forma ahusada y se acumulan en una capa fibrosa regular denominada pericondrio, una zona de transicin entre el cartlago y el tejido conjuntivo general circundante. Las clulas internas del pericondrio, la capa condrognica, se diferencian en condroblasto.

CARTLAGO HIALINO
Forma placas o semianillos que sirven de soporte y proteccin fsica, particularmente a las vas respiratorias. Estn rodeados de una cubierta conectiva denominada pericondrio. Se localiza en vas respiratorias de gran calibre, superficie articular (sin pericondrio). PERICONDRIO El pericondrio es una cubierta de TCPD bastante denso organizado en dos estratos, el estratro externo y el estrato interno. El estrato externo o fibroso es rico en fibras colgenas, tiene fibrocitos dispersos, vasos sanguneos y terminaciones nerviosas. El estrato interno o celular es avascular, organiza ms clulas (fibrocitos) precursoras de condrocitos (zona condrognica). PLACA DE CARTLAGO Las placas o semianillos de cartlago hialino tiene textura slida, pero gelificada (sirven de soporte y proteccin fsica). Los condrocitos viven aislados en cavidades o lagunas labradas en la matriz cartilaginosa. Como el estrato celular interno del pericondrio, carece de vasos sanguneos. Este sistema avascular requiere que los nutrientes necesarios para el metabolismo de los condrocitos difundan a travs de la matriz. En el centro de la placa los condrocitos ubicados en sus respectivas lagunas se agrupan, formando grupos isognicos o clulas hermanas. En la perifera los condrocitos ubicados en las lagunas estn ms individualizados. Los bordes de la laguna son la zona ms basfila que se denomina matriz capsular. Alrededor de los grupos isognicos la basofilia decrece, pero es ms basfila que el resto de la matriz; encontramos la matriz territorial. El resto, de menor afinidad tintorial se denomina matriz interterritorial. Esta diferencia de tincin se basa en la diferencia de concentracin de PGs.

CARTLAGO ELSTICO
Tambin es avascular y est rodeado de pericondrio organizado en dos estratos (fibroso y condrognico). Los condrocitos no tienden a formar grupos isognicos por lo que se rodean slo de matriz territorial e interterritoral y son muy abundantes. La matriz (capsular e interterritorial) est enriquecida adems por fibras elsticas que le confieren una mayor flexibilidad. Se localiza en el pabelln auricular, odo interno y epiglotis.

FIBROCARTLAGO
Es avascular, pero no se rodea de pericondrio. Los condrocitos estn alineados en la direccin de las fuerzas de tensin. La matriz (capsular e interterritorial) est enriquecida en colgena tipo I como el TCPD en lugar de tipo II. Se localiza en los discos intervertebrales, articulaciones de la rodilla, mandbula y snfisis del pubis. Se considera que el fibrocartlago es un tejido intermedio ente el cartlago hialino y el TCPD denso. Cartlago porque las clulas son condrocitos y TCPD por tener una matriz rica en colgena tipo I.

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MATRIZ EXTRACELULAR
La matriz extracelular es la responsable de la funcin biolgica protectora de las placas, son resistentes a fuerzas de presin y absorcin de golpes. Las propiedades biofsicas de la matriz, un gel solidificado, derivan del grado de hidratacin que le confieren los PGs y macro-PGs. Esta hidratada por la riqueza en GAG altamente sulfatados, sobre todo condritin y queratn sulfato. La hidratacin proporciona resistencia a fuerzas de presin. Posee una supercompactacin de SFA (macrocomplejos de mucopolisacridos) y es muy escasa en elementos fibrilares y molculas de adhesin. Est densamente gelificada e hidratada. Es muy basfila (acidez de los PGs). Esta es muy permeable a la difusin molecular lo que soluciona la avascularizacin del cartlago, ya que los nutrientes difunden fcilmente a travs de ella. Los macrocomplejos o macroagregados de PGs estn formados por varios PGs asociados a una molculas central de cido hialurnico. Presentan gran carga negativa, por lo tanto potencian la actividad osmtica de los PG. Como su proporcin es muy elevada se pueden visualizar a la microscopa electrnica. La matriz dispone de fibrillas colgenes tipo II que asocian colgeno IX, lo que les permite formar redes tridimensionales resistentes a fuerzas de traccin. Adems, las glicoprotenas, denominadas condronectinas, facilitan la interaccin molecular. En las imgenes de MO es imposible ver las fibrillas colgenes tipo II al estar embebidas en la SFA.

TEJIDO SEO
Es un mineral, de gran dureza, rigidez y resistencia a fuerzas de traccin pero, a su vez, tiene relativa elasticidad y flexibilidad. Es una modalidad conectiva slida cuya clula principal es el osteoblasto u osteocito que est altamente especializada en producir la matriz extracelular y regular su mineralizacin. Es un tejido conjuntivo cuya textura es rgida debido a que las fibrillas colgenas de la matriz extracelular se impregna de sales de calcio y fosfato mediante un proceso denominado mineralizacin. Concentra gran cantidad de fibrillas colgenas tipo I que se asocian mucho PGs y glicoprotenas especficas responsables de su organizacin espacial y biomineralizacin. Las fibrillas colgenas mineralizadas se ordenan paralelamente formando lminas ordenadas en diversas direcciones del espacio.

PROPIEDADES BIOFSICAS DE LOS HUESOS

Es un material ligero de peso y biolgicamente muy dinmico. A pequea escala se est renovando/remodelando constantemente a lo largo de toda la vida. Es el almacn de Ca 2+ ms importante del organismo. Este es requerido para la propia textura ptrea de la matriz y para mantener la calcemia sistmica (niveles de calcio en sangre).

PERIOSTIO Y ENDOSTIO
Toda la superficie de los huesos, internas (esponjoso) y externas (compacto), estn respectivamente revestidas, por el endostio y por el periostio respectivamente. El periostio tiene dos estratos: un estrato externo o fibroso de TCPD y un estrato interno o celular osteognico. El estrato externo organiza fibrocitos dispersos, vasos sanguneos y terminaciones nerviosas y el interno tiene 4 tipos de clulas y es avascular. El endostio consta de un nico estrato, el estrato celular y osteognico. Dispone de los mismos elementos celulares que el periostio. Tiene irrigacin propia y puede nutrirse de los vasos de la MOR. Los componentes celulares de ambos son considerados parte ntegra en el tejido seo, ya que todas las clulas estn implicadas funcionalmente en la fisiologa sea. Encontramos la clula osteoprogenitora, responsable de la renovacin de los osteoblastos; clula superficial, fase inactiva del osteoblasto; osteoblasto, muy activa en la produccin de la matriz sea y en su biomineralizacin; osteocito, sintetiza precursores de la matriz a pequea escala embebido en ella; y osteoclasto, macrfago especializado en la resorcin sea. Tanto el periostio como el endostio estn integrados en la renovacin sea. Esta permite capturar o ceder 2+ Ca desde y a la sangre. Este proceso mantiene la calcemia sistmica sin perder sus funciones esquelticas. No son parte estructural del hueso, pero son clave en la regulacin de la calcemia. Los osteoblastos son muy activos en depositar matriz sea en la superficie; cuando estn inmersos en la matriz se diferencian en osteocitos que participan en la renovacin sea. Por otro lado, los son macrfagos altamente especializados en la degradacin y endocitosis de matriz sea mineraliza (osteolisis).

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REGULACIN DEL TEJIDO SEO EN LA HOMESTASIS DE CA2+

El proceso de renovacin sea es un prceso biolgico que conlleva el microremodelamiento del hueso sin comprometer sus propiedades biofsicas. En condiciones fisiolgicas la osteolisis normal se compensa con la osteognesis equiparable. Un exceso de calcio en la sangre (hipercalcemia transitoria), induce la neognesis de microfocos de matriz sea calcificada. Dicho micro-reciclaje puede producirse en cualquie hueso del cuerpo (osteognesis). Un exceso puede provocar la osteopretosis. Se activa por la calcitonina, por una avitaminosis o por la inactividad fsica. Una deficiencia de calcio en la sangre (hipocalcemia transitoria) provoca degradacin sea microfocal y liberacin de calcio a la sangre (osteolisis o resorcin). La reabsorcin de Ca2+ a la sanre produce microdominios de degradacin en cualquier hueso (osteolisis). Un exceso provoca la osteoporosis. Se activa, por la parathormona (PTH), vitaminas (C, D3)o ejercicio fsico. Podemos decir que los osteoclastos-osteoblastos-osteocitos actan como una unidad celular bsica de biomineralizacin sea (BMU). Cuando hay hipocalcemia, los osteoclastos movilizan sales clcicas labrando cavidades en las superficies seas, pero cuando hay exceso los osteoblastos y osteocitos rellenan dichas cavidades de resorcin depositando una sustancia osteoide que se mineralizar.

MATRIZ SEA MINERALIZADA

Tiene unos componentes orgnicos (35%) que son: fibras de colgeno tipo I (90%), protena predominante de la matriz sea; glicoprotenas de la matriz, osteoclacina, ostetopontina, osteonectina, etc; diversas proteans reguladoras del metabolismo seo; SFA, GAG (cido hialurnico) y PGs. Tambin tiene unos componentes inorgnicos (65%): sales clcicas, fosfato clcio, hidroxiapatita (PO4)6(OH)2Ca10, etc; e iones, Ca2+, PO4-, Mg, Sr, etc. La colgena de la matriz extracelular est organizada en finas capas o lminas o laminillas seas, razn por la que al tejido seo adulto se le denomina tejido seo laminar. Cada laminilla es una unidad bsica del hueso maduro. Se organizan en la misma direccin, pero en sentido diferente a la laminilla adyacente (su espesor es de unas 5m. En la matriz sea se labran lagunas seas interconectadas entre s por microcanales de enlace denominadas conductillos colacforos. En las lagunas seas se ubican los cuerpos de los osteocitos y por los conductillos discurren sus prolongaciones citoplasmticas.

HUESO ESPONJOSO
El tejido seo esponjoso se organiza en el interior de todos los huesos. Est formado por delgadas trabculas avasculares anastomosadas que dejan cavidades donde se alberga la MOR. Cumple funciones de soprote, proteccin y es vulnerable a la micro-renovacin sea. Toda su superficie est tapizada por endostio (no preservado en la tincin porque hay que decalcificar el hueso). Las trabculas estn formadas por varias laminillas seas paralelas entre las que se labran las lagunas seas y los conductillos calcforos. Las lagunas-conductillos calcforos se comunican en todo el espesor de la trabcula y estn baados por un ultrafiltrado del plasma. Es avascular e indifusible lo que conlleva que el nmero de laminillas sea muy crtico, entre 4 y 20 laminas, ya que un espesor mayor de 100m compromete la nutricin. Al ser avascular, se establece la red canicular de lagunas-conductillos que alberga a los osteocitos, abierta al endostio, que permite la difusin de nutrientes desde los capilares de la MOR.

HUESO COMPACTO DEL HUESO CORTO

Est constituido por ordenaciones laminares mineralizados en las que las fibrillas colgenas I estn en diferente orientacin espacial. Cubre la superficie de los huesos y su espesor vara segn las cargas que deba de soportar o de su funcin protectora de rganos. Adems participa en el proceso de autorreparacin y remodelacin sea. Es muy compacto y requiere vascularizacin propia. Sus laminillas seas mineralizadas estn muy ordenadas y vascularizadas. El nmero de laminillas que se contraponen depende de su localizacin y de sus funciones biomecnicas y/o protectoras. Su superficie externa est tapizado por el periostio y la interna por el endostio. De la laminilla ms interna emerge el tejido seo esponjoso.

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HUESO COMPACTO DEL HUESO LARGO

Esta modalidad de tejido compacto, de gran dureza, debe de tener propiedades de elasticidad (adaptacin a cargas mecnicas), viscosidad (deformacin progresiva) y plasticidad (recuperacin de la forma inical). La organizacin laminar mineralizada se adapta a los vasos sanguneos que se distribuyen en su interior y se organizan para cumplir sus funciones biomecnicas. Tiene funciones de autorreparacin y renovacin. VASCULARIZACIN Est muy vascularizado, los vasos aferentes penetran por el periostio y alcanzan el endostio. Se distribuyen a travs de los tneles intercomunicados labrados en la matriz sea que siguen trayectorias longitudinales y transversales. Los tneles paralelos al eje longitudinal del hueso se denominan conductos de Havers y los perpendiculares conductos de Volkmann. Forman una red continua que permite que los vasos y nervios se distribuyan desde el periostio hacia el endsotio y la cavidad medular. SISTEMAS CIRCUNFERENCIALES Las superficies externa e interna de los huesos largos estn cubiertas de varias laminillas seas paralelas denominadas sistemas circunferenciales externo e interno. El sistema circunferencial externo est asociado al periostio, el nmero de laminillas que lo componen es proporcional al espesor del hueso. Los conductillos calcforos y las prolongaciones de los osteocitos de la laminilla ms externa contactan directamente con el estrato celular del periostio. Las fibras colgenas del periostio fibrosos externo se proyectan hacia el sistema laminar formando las denominadas fibras de Sharpey. El sistema circunferencial interno posee un nmero muy reducido de laminillas. La laminilla ms interna est tapizada por el endostio y de ella emergen las trabculas esponjosas. Los conductillos calcforos y las prolongaciones de citoplasma de los osteocitos de la laminilla ms interna contactan directamente con el endostio. SISTEMAS DE HAVERS U OSTEONAS En la zona central, las laminillas seas se ordenan formando una conformacin asociada a los vasos sanguneos. Los sistemas de Havers u osteonas son columnas cilndricas que recorren longitudinalmente el hueso y se organizan alrededor del conducto de Havers. Los conductos de Havers recorren longitudinalmente el hueso. Distribuyen los vasos y los nervios. Se anastomosan con otros conductos transversales, los conductos de Volkman formando una red canalicular bidireccional. Estos conductos estn tapizados por el endostio. No se ve en las imgenes por la degradacin que ha sufrido en el proceso de la decalcificacin del material histolgico. Las osteonas son unidades funcionales en las que las laminillas seas mineralizadas se organizan alrededor del conducto de Havers. Las fibrillas colgenas mineralizadas de cada laminilla forman estratos espirales alrededor del conducto de Havers. Esta ordenacin espiral confiere a las osteonas propiedades biomecnicas para soportar cargas elevadas de diversa ndole (flexin, compresin, traccin...). La osteona est rodeada perifericamente por la lnea cementante. La red de lagunas seas-conductillos calcforas va desde el conducto de Havers hasta la lnea cementante. Los cuerpos y prolongacioes de los osteocitos se ubican en dicha red. Para la difusin de nutrientes el nmero de laminillas es crtica, tiene que ser inferior a 20. la nutricin sea procede de la red vascular que circula por los conductos de Havers-Volkmann. SISTEMAS INTERSTICIALES Son restos de osteonas que han experimentado resorcin arcial en el proceso fisiolgico de la renovacin sea. Se sitan entre las osteonas y tienen morfologa arqueada. Caracen de conductos de Havers y de Volkmann y, consecuentemente, de vasos sanguneos.

REMODELAMIENTO SEO OSTEOBLASTO

La clula principal en el remodelamiento seo es el osteoblasto que se origina de la clula osteoprogenitora del endostio o del periostio celular y se diferencia fenotipicamente para producir precursores de la matriz sea mineralizada o

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permanece inactivo como clula superficial. Ents permanece inactiva en la superficie como un reservorio de osteoblastos. El osteoblasto requiere la interaccin por uniones gap con los osteocitos adyacentes y subyacentes para mantener su actividad osteognica. Cuando se activa expresa el gen Cbfa!/Runx2 (especfico humano) que codifica un factor de transcripcin especfico de los osteoblastos. Dicho factor es imprescindible para la diferenciacin osteoblstica y para controlar la expresin de protenas reguladoras de la biomineralizacin. En la diferenciacin a osteoblasto participan adems, diversos factores reguladores entre los que se encuentran: protenas morfogenticas seas (BMPs), TGF (factor transformante que activa a varios tipos celulares), calcitonina, PTH (parthormona), IGFs (Incluin-like factors), GH (hormona del crecimiento), vitaminas (C, D, K)... El osteoblasto en el hueso adulto tiene dos funciones principales, renovar de forma activa la matriz sea (osteblasto osteognico) y regular, junto al osteocito, la actividad biolgica de los osteoclastos (resorcin). En el esqueleto adulto se producen a la vez ms de un milln de microfocos de remodelamiento. Los osteoblastos aparecen acoplados a la superficie sea en proceso de renovacin/reparacin activa. Inicialmente depositan matriz neoformada, pero progresivamente quedan inmersos en el producto secretado y, entonces, reciben el nombre de osteocitos. Es una clula cbica o cilndrica ordenada en monocapa y muy polarizada. El contorno apical es liso con finas proyecciones citoplasmticas y el basal es ms irregular. El ncleo es eucromatnico y con uno o varios nucleolos muy prominentes. Su citoplasma es muy basfilo. La membrana apical exhibe repectores para ligandos activadores de la osteosntesis, importante en la transduccin de seales reguladoras de la expresin gnica. La membrana basal del osteoblasto, en contacto con la sustancia osteoide, dispone de numerosas vesculas de secrecin y de gemacin (de mineralizacin). Las vesculas de gemacin son citoqumciamente positivas a la fosfatasa alcalina (FA). Las vesculas-FA son cruciales en el proceso de la biomineralizacin de la matriz osteoide. La matriz sea neosintetizada, en contacto con el osteoblasto, no est mineraliza, se denomina sustancia osteiode. Es muy poco electrodensa. Subyace a esta la matriz mineralizada que exhibe focos muy electrodensas de sales clcicas. ETAPAS OSTEOGNESIS La hipercalcemia transitoria activa en el osteoblasto una cascada de sealizacin molecular dirigida a producir sustancia osteoide en la que depositar el calcio abundante. En situaciones de hipercalcemia los receptores unen ligandos especficos (Gfs, IGF, Vit D3) que activan la expresin del gen Cbfa1/Runx2. Dicho gen codifica un factor de transcripcin inductor de la diferenciacin de los osteoblastos. Organizan en el polo basolateral la maquinaria para la sntesis y secrecin constitutiva de precursores de la matriz sea y establecen numerosas uniones tipo gap. Entre las sustancias degregadas por los osteoblastos se encuentran: precursores de la matriz sea no mineralizada (componente fibrilar como la colgena tipo I y de asociacin tipo XII y PGs como decorinas), glicoprotenas (osteonectina que posee afinidad por la colgena tipo I, calcio, hidroxiapatita lo que permite la adhesin de la matriz e intercelular; proteans SIBLING, Small Integrin Binding Ligand N-linked Glycoprotein, que posee la secuencia RGD de reconocimiento de integrinas y que favorecen la adhesin del osteoblasto a la matriz e incluyen la ostpontina, sialoportena, fibronectina o vitronectina; protenas cidas como la osteocalcina, expresada por el gen Cbfa1/Runx2 y dependiente de vitamina D3 y K, que es un marcador de actividad osteoblstica y liga calcio o la protena con cido corbosiglutminco que liga calcio) vesculas de mineralizacin y factores inhibidores de la activacin osteoclstica. En primer lugar, el osteoblasto sintetiza pro-colgena tipo I de gran longitud y dimetro (300nm) y pequeas proporciones de colgeno de asociacin que deposita en el espacio subcelular en forma no laminar. Despus, las fibrillas colgenas se concentran en el polo basolateral del osteoblasto sin ordenacin laminar y sin mineralizar. Los osteoblastos van quedando inmersos en el producto de secrecin y emiten prolongaciones laterales unidas por uniones gap con los osteoblastos adyacentes. Las fibrillas de colgeno de la sustancia osteoide adquieren la ordenacin laminar caracterstica del tejido oseo adulto y las prolongaciones de los osteoblastos se anclan a la matriz osteoide. La ordenacin laminar est dirigida por la osteonectina y por las decorinas. En la membrana de las prolongaciones citoplasmticas se expresa la -integrina que al interaccionar con las protenas SIBLINGs quedan sujetas a la matriz osteoide. Las

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prolongaciones del osteoblasto servirn de molde para el esculpido de los conductillos calcforos en el proceso de la biomineralizacin. BIOMINERALIZACIN DE LA MATRIZ SEA El proceso de biomineralizacin ocurre en las vesculas de mineralizacin o de matriz (MV) en dos etapas, una inicial intravesicular en la que se forman cristales de hidroxiapatita seguida de la propagacin de la hidroxiapatita a travs de la membrana vesicular a la matriz osteoide. Estas vesculas son esfricas y de pequeo tamao (20-200nm). Se observan asociadas a la membrana basal del osteoblasto y libres en la matriz premineralizada. Son unidades de mineralizacin producidas y liberadas de la superficie del osteoblasto por gemacin/brotacin polarizada. Estn revestidas de membrana, pero su composicin lipdica difiere de la membrana de las clulas de donde se originan. Tambin son sintetizadas en el odontoblasto y al condroblasto de la osteognesis endocondral. Las seales que disparan la liberacin de Mvs no se conocen con precisin, parecen ser importantes las concentraciones de calci y fosfato intracelular/extracelular. El osteoblasto genera vesculas de mineralizacin o de matriz con la maquinaria necesaria para generar dosis de sales clcicas suficientes para la mineralizacin de las laminillas seas neoformadas. La membrana de las Mvs est enriquecida en varios fosfolpidos, especialmente fosfatidilserina con alta afinidad por el calcio, fosfatidilcolina y fosfoetanolamida. Adems, disponen de anexinas (canales de Ca2+), 2+ Ca-ATPasa (transporte activo de Ca ), cotransportador Na/Pi, fosfatasa alcalina no especfica de tejido, TNAP; (transformacin de PPi a Pi) y la pirofosfatasa 1, NPP1, (formacin de PPi a partir de ATP). En la matriz se concentra calbindina DK (fijadora de calcio), anhidrasa carbnica (H2O + CO2 HCO3 + H+), colgeno X y la fosfatasa PHOSPHO1. Para generar intravesicularmente fosfatos clcicos cristalizados (hidroxiapatita) las Mvs reclutan en primer lugar calcio y fosfato. Acumulan Ca2+ por la accin de protenas ligadoras de Ca 2+, fosfaticilserina y calbinbina (DK). Adems, las anexinas forman canales que incorporan Ca2+ al interior de las MV. El fosfato inorgnico es transportado por co-transportadores Na/Pi y, a partir de fosfocolina y fosfatidiletanolamina de la membrana, por la fosfatasa citoslica PHOSPHO1. Cuando la acumulacin de calcio y fsforo excede el punto de solubilidad, el CaPO 4 se deposita en la forma de cristales de hidroxiapatita en el interior de las MVs. En la matriz osteoide se consiguen altas dosis de Ca2+ por la accin de protenas extracelulares sintetizadas por el osteoblasto fijadoras de calcio tales como SIBLING y protenas cidas. Adems, el fosfato extravesicular est regulado por la fosfatasa alcalina TNAP que genera Pi y por la pirofosfatasa NPP1 que produce PPi, ambas fosfatasas localizadas en la membrana vesiculas. El fluido extracelular contiene suficiente calcio y fsforo inorgnico para mantener la formacin continua de cristales de hidroxiapatita mientras la calcemia est elevada. La hidroxiapatita se extravesa, propaga y forma acmulos en la matriz rellenando el espacio entre las fibrillas de colgeno presentes en la matriz osteoide. Los cristales de hidroxiapatita depende de la relacin entre los fosfatos inorgnicos de Pi y pirofosfato PPi generados, respectivamente, por NTAP y NNP1. La biomineralizacin se produce cuando las fibrillas colgenas de la laminilla en proceso de neognesis ha adquirido la ordenacin laminar. Inicialmente, los cristales de hidroxiapatita se depositan cobre las fibrillas colgenas seguido de su concentracin entre las fibrillas. Este proceso hace que el hueso adulto laminar sea mineral con las propiedades biolgicas esquelticas y reguladores de la calcemia. REGULACIN DE LA OSTEOLISIS OSTEOCLSTICA El osteoblasto expresa cosntitutivamente en su membrana RANKL (ligando para el factor nuclear kappa B), una protena activadora de los osteoclastos. En el osteoblasto osteognico el RANKL permanece inactivo porque la protena osteoprogerina (OPG) que el mismo osteoblasto sintetiza y secreta se liga al RANKL. El osteoclasto exhibe ubicuamente el receptor para la protena RANKL (RANKL-R), pero slo interacciona molecularmente cuando RANKL no est inactivado por la OPG.

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OSTEOCITO
Es la clula principal del tejido seo encargada del mantenimietno basal de la matriz sea adulta. Es una clula multifuncional, mantiene la matriz sea mineralizada, controla directamente la calcemia sangunea y regula metablicamente a los osteoblastos y osteoclastos. Es una clula pequea y muy ramificada. Su cuerpo se localiza en la laguna sea y sus prolongaciones (procesos) discurren por los conductillos calcforos. Estas establecen uniones tipo gap de gran longitud que les permite funcionar como sincitio (intercambio molecular y acoplamiento metablico). Entre los osteocitos y la superficie sea queda un espacio periosteocitario ocupado por un fluido similar al plasma y est enriquecido en componentes de la matriz sea. El osteocito tiene un ciclo vital dirigido a su degeneracin por apaptosis. Tiene dos etapas, una inicial como osteocito jven osteognico y otra tarda, como clula osteoclastognica. En la etapa inicial se comporta como el osteoblasto, pero con menor actividad osteognica. Sin embargo el osteocito viejo entre en una etapa irreversible involutiva, cambia su fenotipo y se hace una clula osteoclastognica. OSTEOCITO OSTEOGNICO El osteocito joven expresa constitutivamente el ligando RANKL y sintetiza y secreta la protena osteoprogerina (OPG). La interaccin de RANKL con la OPG inhibe su funcin activadora de osteoclastos. La actividad de osteocito joven (osteognico) se mantiene por seales moleculares del fluido periosteocitario, la calcemia y factores reguladores del Ca2+. El fluido periosteocitario es un ultrafiltrado del plasma enriquecido en precursores moleculares de la matriz sea. La calcemia y los estmulos hormonales que llevan desde los vasos a travs de este ultrafiltrado del plasma inducen directamente la biognesis de microfocos de osteognesis o de resorcin sea in situ. La funcin priamria del osteocito jven est relacionada con el mantenimiento de la estructura del hueso, pero a mini-escala tambin controla la calcemia. Los puntos seos con pequeos defectos de la matriz sea o con cambios en la sealizacin molecular conllevan el inicio del micro-remodelamiento, ya que los osteocitos son mecano-sensores capaces de transducir impulsos mecanismos generados por cargas de los msculos esquelticos. OSTEOCITO OSTECLASTOGNICO Los osteocitos ubicados en la laguna-conductillos de la matriz sea neoformada puede vivir largos perodos pero, finalmente entran en un proceso de degeneracin por apoptosis. Desacoplan las uniones gap, exhiben muchos receptores para PTH y el RANKL sin producir osteoprogerina. El ligando RANKL libre activa los osteoclastos uniendose al RANK de su membrana celular. La degeneracin de los osteocitos crea un microambiente muy cido que induce que las propias lagunas y conductillos se agranden e inicien un proceso de osteolisis estoctica. Los focos de involucin generan zonas de fragilidad sea que, en muchos casos, son el punto de partida para la osteolisis osteoclstica.

OSTEOCLASTO
El osteoclasto es el macrfago del tejido seo. Est altamente especializada en la resorcin, un proceso que implica gran actividad desmineralizante (exocitosis) y endoctica (reciclaje del material biodegradado). Es un macrfago poliploide del (SFM). Se sita en la superficie sea del endostio o periostio celular. Su funcin principal es la degradacin del hueso en condiciones de hipocalcemia. Es una clula muy grande (hasta 100m de dimetro) y multinucleada. Se genera por fusin de monocitos procedentes de los vasos sanguneos o de la MOR. La poliploidia incrementa la tasa gnica para transcribir y traducir las molculas necesarias para la resorcin de la matriz mineralizada. Una vez diferenciado, se sita sobre superficies seas que, por lo general, estn demarcadas por excavaciones denominadas lagunas de Howship que es un compartimento subosteocltico de resorcin sea, labrada en el tejido seo mineralizado. El osteoclasto en su forma activa, requiere la expresin fenotpica necesaria para adquirir las siguientes propiedades: capacidad migratoria correcta hacia y a lo largo de la superficie sea (leucodiapdesis), adhesin a la laguna de Howship (integrina y osteopontina as como actina y filamentos intermedios), un fenotipo para la sntesis y secrecin direccional de enzimas hidrolticas, polaridad celular (apical de reciclaje y basal resortiva), acidificacin del compartimento seo sub-osteoclstico en proceso de resorcin e internalizacin eficiente de productos degradados de la matriz extracelular.

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El osteoclasto exhibe un polo apical liso que alberga los ncleos y muchos organoides y, un polo basal asteoltico, acoplado al hueso (laguna de Howship) con un ribete en cepillo muy desarrollado. La superficie apical tiene gran importancia ya que a este nivel se produce la transcripcin, traduccin, procesamiento, reciclaje molecular y transcitosis molecular. Est enriquecida en diversos receptores especficos que regulan su activaicn e inhibicin funcional. En esta superficie encontramos receptores de RANKL (RANK) que activa el factor transcripcional NF-KB que regula la expresin de genes osteoclastognicos; receptor M-CDF, que activa la proliferacin y diferenciacin del osteoclasto; y receptores para la calcitonina, que inhibe la funcin resortiva y la organizacin del citoesqueleto del osteoclasto. El polo basal se denomina polo exo/endoctico ya que, en l se produce la desmineralizacin de la matriz sea (resorcin) y la difusin de molculas recicladas hacia el polo apical (reciclaje y control de la calcemia). Este polo exige una organizacin citoplasmtica altamente especializada: demarca el polo de resorcin mediante la zona de sellado, organiza el ribete en cepillo muy desarrollado y concentra las organelas requeridas para los procesos de desmineralizacin, degradacin y reciclaje. La zona de sellado determina el rea de osteolisis y preserva la integridad del resto de la matriz. En esta zona se organiza un anillo circular de filamentos de actina el cual recluta integrinas (especialmente -integrinas) que interaccionan con protenas SIBLING (osteopontina) de la matriz y fijan al osteoclasto a la superficie de la laguna de Howship. El osteoclasto activo requiere un citoesqueleto de microtbulos para el trfico vesicular rpido desde y hacia el polo basal o apical. El de actina se organiza formando al anillo contrctil basal de la zona de sellado. DESMINERALIZACIN-DEGRADACIN-RECICLAJE DE LA MATRIZ SEA En el polo basal del osteoclato se organizan organelas citoplasmticas para la degradacin extracelular de la matriz sea y un ribete en cepillo con microvellosidades de gran longitud que incrementan mucho la superficie de membrana. La desmineralizacin de la matriz sea requiere tres condiciones principales: capacidad de acidificar la matriz mineralizada a nivel de la laguna de Howship, secretar enzimas lisosomales especficas para la biodegradacin del hueso y reciclar por endocitosis el material biodegradado. El osteoclasto es capaz de acidificar el espacio subosteoclstico de forma autnoma liberando protones a nivel de ribete en cepillo. Para generar esos protones concentra en el citoplasma la enzima anhidrasa carbnica (CA). La membrana de las microvellosidades organiza numerosas bombas protnicas energtico dependientes (H+-ATPasa) y asocian mitocondrias productoras de ATP. El equilibrio electroqumico se preserva mediante bombas intercambiadoras y canales inicos ordenados en las microvellosidades. La acidificacin de la matriz a nivel de la laguna de Howship provoca de forma directa la desmineralizacin de la colgena. A partir de la degradacin de la hidroxiapatita se genera Ca2+ y fosfatos libres. La liberacin por exocitosis de enzimas lisosomales a la laguna de Howship provoca la degradacin de componentes orgnicos. Los lisosomas se fusionan a la membrana de las microvellosidades y se liberan por exocitosis enzimas especficos que degradan la matriz. Tienen particular importancia colagenasas y catepsinas (degradacin protenas). El medio cido (pH<5) activa la cascada enzimtica lisosomal. El objetivo de la resorcin osteoclstica fisiolgica es normalizar la calcemia y reciclar el material biodegradado. El Ca2+ y los fosfatos difunden por transcitosis y se incorpora a la circulacin sistmica. Las molculas de la matriz sea desmineralizada se incorporan al citoplasma por endocitosis de fase fluida. Antes del su reciclaje a los capilares sanguneos el material endocitado culmina su catabolismo por la va endosoma-lisosoma y por la va ubiquitina-proteasoma.

GNESIS DEL HUESO

El remodelamiento seo es crucial porque se desarrolla por sustitucin de un tejido conectivo preexistente. A este proceso sustitutivo se le denomina osteognesis u osificacin. El proceso se inicia en la vida embrionaria-fetal y culmina en la pubertad. Hay dos sistemas de formacin del hueso: intramembranosa, el hueso se deposita directamente en el tejido conectivo primitivo o mesnquima (huesos planos); endocondral, el tejido seo sustituye a un cartlago hialino pre-existente (huesos largos). El mecanismo de depsito de matriz sea en ambas es el mismo.

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OSIFICACIN ENDOCONDRAL En los primeros meses de la vida intrauterina los huesos largos estn esculpidos a escala por placas cartilaginosas hialinas. Este sistema ofrece importantes ventajas: es biolgicamente econmico, slo hay un tipo celular, tiene metabolismo anaerobio y no requiere vascularizacin; es un gel muy hidratado resistente a fuerzas de presin (presin del lquido anmitico); y crece muy rpidamente, tanto en longitud (condrocitos diafisiarios o epifisarios) como en espesor (estrato celular del pericondrio). El desarrollo fetal requiere que los huesos adquieran mayor resistencia a fuerzas de traccin. Implica, la sustitucin progresiva del tejido cartilaginoso por tejido seo. Se produce a partir de un centro de osificacin diafisario (primario) y dos epifisarios (secundarios). Inicialmente el tejido seo neoformado es no laminar, pero consecutivamente, va adaptando la organizacin laminar caracterstica del hueso adulto. Entre la epfisis y la difisis permanecen los cartlagos de conjuncin que permiten el crecimiento hasta la pubertad. La osteognesis y resorcin coordinada en los frentes de osificacin permite el crecimiento de los huesos y la adquisicin de su citoarquitectura. La vascularizacin de las placas de cartlago aporta clulas osteoprogenitoras que se depositan en la superficie cartilaginosa, forman el periostio y el endostio. La osificacin cartilaginosa se fundamenta en la actuacin sincronizada de la unidad celular bsica de biomineralizacin sea (BMU). El cartlago de crecimiento produce hasta la pubertad oleadas de condrocitos (direccin epifiso-diafisaria) que son, consecutivamente, sustituidos por osteoblastos y despus osteocitos. Las placas de crecimiento producen oleadas de condrocitos en direccin diafisaria. Los condrocitos producen matriz extracelular cartilaginosa que se mineraliza y va sustituyndose por el tejido seo. Tiene mucho inters clnico ya que permite el crecimiento en longitud de los huesos largos hasta la pubertad. Para la correcta modelacin anatmica del hueso, la resorcin y osificacin deben de estar perfectamente sincronizadas.

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