AbstractPurpose. To review the newer treatments for bacterial keratitis. Data Sources. PubMed literature search up to April 2012.

Study Selection. Key words used for literature search: infectious keratitis, microbial keratitis, infective keratitis, new treatments for infectious keratitis, fourth generation fluoroquinolones, moxifloxacin, gatifloxacin, collagen cross-linking, and photodynamic therapy. Data Extraction. Over 2400 articles were retrieved. Large scale studies or publications at more recent dates were selected. Data Synthesis. Broad spectrum antibiotics have been the main stay of treatment for bacterial keratitis but with the emergence of bacterial resistance; there is a need for newer antimicrobial agents and treatment methods. Fourth-generation fluoroquinolones and corneal collagen cross-linking are amongst the new treatments. In vitro studies and prospective clinical trials have shown that fourthgeneration fluoroquinolones are better than the older generation fluoroquinolones and are as potent as combined fortified antibiotics against common pathogens that cause bacterial keratitis. Collagen cross-linking was shown to improve healing of infectious corneal ulcer in treatment-resistant cases or as an adjunct to antibiotics treatment. Conclusion. Fourth-generation fluoroquinolones are good alternatives to standard treatment of bacterial keratitis using combined fortified topical antibiotics. Collagen cross-linking may be considered in treatment-resistant infectious keratitis or as an adjunct to antibiotics therapy.1. IntroductionInfectious keratitis is a potentially blinding ocular condition of cornea which can cause severe visual loss if not treated at early stage. If the appropriate antimicrobial treatment is delayed, only 50% of the eyes gain good visual recovery [1]. It can be caused by bacteria, virus, fungus, protozoa, and parasites. The common risk factors for infectious keratitis include ocular trauma, contact lens wear, recent ocular surgery, preexisting ocular surface disease, dry eyes, lid deformity, corneal sensational impairment, chronic use of topical steroids, and systemic immunosuppression [25]. The common pathogens include Staphylococcus aureus, coagulase-negative Staphylococcus, Pseudomonas aeruginosa,

Streptococcus pneumonia, and Serratia species. The majority of community acquired cases of bacterial keratitis resolve with empiric treatment and do not

require culture [6]. Corneal scraping for culture and sensitivity is indicated for corneal ulcers that are large in size, central in location, extend from middle to deep stroma, associated with pain, simultaneous presence of anterior chamber reaction or hypopyon, poor vision, and presence of corneal abscess or unresponsive to broad spectrum antibiotic therapy [6]. Recent studies have shown increasing evidence of resistance of microbes to antimicrobial agents [79]. Microorganisms develop resistance due to chromosomal mutation, expression of latent chromosomal genes by induction or exchange of genetic material via transformation [9, 10]. This can cause continued progression of the disease process despite the use of broad spectrum antibiotics. The purpose of this study was to review the newer treatments available for treating the infectious keratitis including those which are resistant to the antimicrobial therapy.2. MethodsA PubMed literature search was conducted up to April 2012 using the following key words: infectious keratitis, microbial keratitis, infective keratitis, new treatments for infectious keratitis, fourth generation fluoroquinolones, moxifloxacin, gatifloxacin, collagen cross-linking, and photodynamic therapy. Articles reporting the efficacies of using fourth-generation

fluoroquinolones or photodynamic therapy in the treatment of infectious keratitis were selected and analyzed. During selection of the articles, prospective studies had a higher ranking than the retrospective studies, and clinical/in vivo studies had higher ranking than in vitro studies. 3. Highlights of Literature Review3.1. Infectious KeratitisCorneal ulcer or infectious keratitis is a serious condition of cornea that requires prompt management. When a patient presents with the features of infectious keratitis, clinical history and detailed clinical examination guide to the category of high risk or low risk characteristics [3]. Presence of history of ocular trauma, contact lens use, preexisting ocular surface disease, history of long term or injudicious use of topical steroids, large size of ulcer, and central location of ulcer are considered to be high risk characteristics. According to the American Academy of Ophthalmology guidelines for bacterial keratitis, most of the cases of community acquired infectious keratitis respond to the empirical treatment with antibiotics. Corneal scraping is indicated for corneal

ulcers that are large in size, central in location, extend from middle to deep stroma, associated with pain, simultaneous presence of anterior chamber reaction or hypopyon, poor vision, and presence of corneal abscess or unresponsive to broad spectrum antibiotic therapy [6]. The culture-guided approach consists of taking a sample of corneal tissue by corneal scraping or biopsy and performing microbiological tests to determine the type of bacterial organisms and their sensitivity to the particular group of antibiotics. However, empirical antibiotics will usually be started after microbiological specimens have been collected if there is clinical suspicion of infection.4. Treatment Options4.1.

FluoroquinolonesFluoroquinolones are synthetic broad spectrum antibiotics. They inhibit DNA gyrase (topoisomerase II) and topoisomerase IV enzyme, which are key enzymes involved in DNA replication and transcription [11]. Inhibition of these enzymes will lead to bacterial cell death [12]. Topoisomerase IV is the main target for most Gram-positive bacteria. DNA gyrase on the other hand is the main target for Gram-negative bacteria [12]. Nalidixic acid, the first generation fluoroquinolone, was used to treat urinary tract infection. The increasing incidence of resistance to earlier generation fluoroquinolones pointed to the need of newer generation antibiotics [13, 14]. The second-generation fluoroquinolones include ciprofloxacin and ofloxacin; third-generation fluoroquinolones include levofloxacin, fourth-generation fluoroquinolones include moxifloxacin and gatifloxacin. The advances in molecular structures of fourth-generation fluoroquinolones, that is, moxifloxacin and gatifloxacin, resulted in inhibition of both DNA gyrase and topoisomerase IV in Gram-positive bacteria [15]. These changes increase the antibiotic potency against Gram-positive organisms while maintaining their broad spectrum activities against Gram-negative bacteria [12]. These structural modifications also reduce the risk of development of resistant organisms since two concomitant mutations are necessary for the development of resistance [1618]. Furthermore, the structure of moxifloxacin is resistant to bacterial cells efflux mechanism, thus enhancing its potency to kill bacteria [11]. Ophthalmic application of fluoroquinolones began in the 1990s when the second generation fluoroquinolones like ciprofloxacin and ofloxacin were available in

topical form. They were used for the treatment of infectious keratitis and conjunctivitis [19, 20]. In this paper, we reviewed the literature and looked into the clinical use of fourth-generation fluoroquinolones in the treatment of infectious keratitis.4.1.1. In Vitro Potency of FluoroquinolonesThe potency of antibiotics against bacteria is reflected by the minimum inhibitory concentration (MIC) obtained for different organisms during microbiological analysis. A drug with a low MIC for a particular organism means that it has a potent antibiotic effect on this particular organism. Kowalski et al. determined the MIC90s of 177 bacterial keratitis isolates to ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin, and moxifloxacin [21]. They found that the MIC90s for Gram-positive bacteria were significantly lower for fourth-generation fluoroquinolones than second- or third-generations, especially for fluoroquinolone-resistant Staphylococcus aureus (3.0ug/mL in moxifloxacin and gatifloxacin versus 64.0ug/mL in levofloxacin, ciprofloxacin, and ofloxacin). However, ciprofloxacin (2nd generation) is still better than the third-and fourth-generation fluoroquinolones against Gramnegative organisms including Pseudomonas aeruginosa (ciprofloxacin 0.125ug/mL, ofloxacin 1.5ug/mL, levofloxacin 0.5ug/mL, moxifloxacin 0.75ug/mL, gatifloxacin 0.38ug/mL). Among the two fourth-generation fluoroquinolones, moxifloxacin demonstrated statistically lower MIC90s for most Gram-positive bacteria; gatifloxacin on the other hand was noted to have lower MIC90s for most Gram-negative bacteria [21]. Sueke et al. collected 772 bacterial isolates from cases of bacterial keratitis in multiple centers in the United Kingdom and tested against standard and new antibiotics [22]. Among the fluoroquinolones (ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, and moxifloxacin), moxifloxacin

demonstrated the lowest MICs for both Gram-positive and Gram-negative bacteria [22]. Chawla et al. identified 292 bacterial isolates from consecutive cases of suspected bacterial keratitis and reviewed their microbiological response to cefazolin, tobramycin, gatifloxacin, and moxifloxacin [23]. Susceptibilities to moxifloxacin and gatifloxacin were similar: 92.8% and 95.5% of all the bacterial isolates were susceptible to moxifloxacin and gatifloxacin, respectively. Only 83.6% and 90.1% of the isolates were susceptible to cefazolin and tobramycin,

respectively [23]. A few other studies have tried to look into the in vitro susceptibilities of bacterial isolates obtained from ocular infections such as blepharitis, conjunctivitis, keratitis, and endophthalmitis to the commonly prescribed antibiotics. Similar results regarding fluoroquinolones were obtained in these studies in which the fourth-generation fluoroquinolones were generally superior to other generations of fluoroquinolones in their actions on Grampositive bacteria [2427]. Though consistent results were obtained for Grampositive organisms among these studies, in the study by Oliveira et al., ciprofloxacin had lower MICs than the two fourth-generation fluoroquinolones for Gram-negative bacteria, especially for Pseudomonas species [27]. The results of in vitro studies may not be directly translated to clinical effectiveness because there are no susceptibility breakpoints for topically applied antibiotics to the eye.4.1.2. Clinical Trials on FluoroquinolonesThree clinical trials were found in the literature investigating on the clinical efficacy of the fourth-generation fluoroquinolones in treating infectious keratitis. The largest study was conducted by Constantinou et al. [28]. They recruited 229 patients with bacterial keratitis and randomized to three treatment groups, the moxifloxacin (1.0%) group, the ofloxacin (0.3%) group, and the combined fortified tobramycin (1.33%)/cefazolin (5.0%) group. All the patients were given hourly instillation of the topical antibiotics in the first 48 hours then tapered off according to the protocol until after the 7th day when frequency of instillation will be adjusted according to clinical response. Of the bacterial isolates obtained, none of them were resistant to moxifloxacin, 2.5% were resistant to ofloxacin, 2.8% to ciprofloxacin, 14.8% to cefazolin, 1.6% to tobramycin, and 17.5% to chloramphenicol. The cure rate, the mean time to cure, the clinical sign score, and the rate of serious complications were not significantly different among the three groups. Two patients reported stinging and one developed ulceration of the inferior bulbar conjunctiva after applying antibiotics eyedrops, all of them were from the fortified treatment group. None of these minor complications were noted in the fluoroquinolones monotherapy groups. Another study conducted by Parmar et al. compared the effect of topical gatifloxacin 0.3%, a fourth-generation fluoroquinolone, with

ciprofloxacin 0.3%, a second-generation fluoroquinolone, for the treatment of patient with bacterial keratitis and ulcer size of at least 2mm [29]. This study recruited a total of 104 patients randomized to the two treatment group, with inpatient hourly instillation of topical antibiotics until the ulcer began to heal with dosing frequencies adjusted accordingly. Culture results revealed that significantly larger proportion of both Gram-positive and Gram-negative bacteria were susceptible to gatifloxacin than ciprofloxacin. 96.2% of Gram-positive cocci were susceptible to gatifloxacin versus 60.4% to ciprofloxacin; all Gram-positive bacilli were susceptible to gatifloxacin but only 75% were susceptible to ciprofloxacin; 92.9% of Gram-negative bacilli were susceptible to gatifloxacin compared to 85.7% to ciprofloxacin. Even for Pseudomonas aeruginosa, 87.5% were susceptible to gatifloxacin while only 75% were susceptible to ciprofloxacin. Clinically, 95.1% of patients in gatifloxacin group enjoyed good response and complete healing of ulcer, which was significantly higher than the ciprofloxacin group in which only 80.9% of patients had complete healing. The mean time taken for the ulcer to heal was similar in the two groups. The latest clinical study of these kinds was conducted by Shah et al. in 2010 [30]. A total of 61 patients were randomized to three groups comparing the clinical effects of moxifloxacin 0.5%, gatifloxacin 0.5%, and combined fortified tobramycin 1.3%/cefazolin 5% on bacterial keratitis. All the patients suffered clinically from bacterial keratitis with ulcer size between 2mm and 8mm. In this study, 46% of the subjects had eye injury before the episode. Topical antibiotics were instilled hourly for the first 48 72 hours and then tapered off according to the study protocol. Of the bacterial isolates tested, 5.2% were resistant to tobramycin and 10.4% were resistant to cefazolin. All isolates were susceptible to the two 4th generation fluoroquinolones under study. The cure rates of the fortified antibiotics group was 90% and of the gatifloxacin and moxifloxacin group 95%. However, the difference was not statistically significant. The mean duration to heal, the final visual acuity, and the size of the corneal opacities at the end of the study were also found to be statistically insignificant. Two patients complained of mild ocular discomfort after applying gatifloxacin. No other adverse effect was reported.4.2. Collagen Cross-

Linking (CXL)Approximately 90% of corneal thickness is composed of stroma. Corneal stroma is made up of regularly arranged collagen fibrils with presence of keratocytes. Bacteria and fungi produce enzymes which have ability to digest human collagen and cause corneal melting. Collagen cross-linking (CXL) is a technique that uses riboflavin and Ultraviolet-A irradiation to cause a strengthening effect in corneal tissue which enhances its rigidity [3133]. The interactive effect of riboflavin with UV-A irradiation strengthens formation of chemical bonds between collagen fibrils in the corneal stroma and helps in increasing resistance against enzymatic digestion [34]. Riboflavin or vitamin B2 is a naturally occurring substance. It is an important micronutrient which plays a key role in maintaining health in human beings. It was demonstrated by Japanese scientists that when riboflavin was exposed to visible or UV light, it could be used to inactivate the RNA containing tobacco mosaic virus [35]. Since that discovery, this phenomenon has been used in several subspecialties of medicine to inactivate viruses, bacteria, and parasites [3639]. The photoactivation of riboflavin causes damage to RNA and DNA of microorganisms by oxidation processes and causes lesions in the chromosomal strands [13]. In addition, the ultraviolet irradiation itself has sporicidal and virucidal effects [40, 41]. The procedures of collagen cross-linking used in the treatment of infectious keratitis are almost identical to the standard protocol of treatment of keratoconus, with the exception that after application of anaesthetic eyedrops, only loose epithelium and the epithelium around the infectious site were removed in infectious keratitis [4244]. The purpose of removing the corneal epithelium is to achieve adequate penetration of riboflavin eye drops. Riboflavin (riboflavin/dextran solution 0.50.1%) is instilled over the surface of cornea for a period of 2030 minutes at an interval of 2-3 minutes. This is followed by illumination of the cornea using a UV-X lamp, UVA 365nm, with an irradiance of 3.0mW/cm2 and total dose of 5.4J/cm2. 4.2.1. In Vitro Studies of CXLSpoerl et al. showed that cross-linked corneas had increased resistance against enzymatic digestion by proteinases and collagenase [45]. Martins et al. conducted an in vitro study to demonstrate the antimicrobial properties of riboflavin/UVA (365nm) against common pathogens. They found

this treatment to be effective against certain bacteria such as Staphylococcus aureus (SA), Staphylococcus epidermidis (SE), methicillin-resistant S. aureus (MRSA), Pseudomonas aeruginosa, and drug-resistant Streptococcus pneumoniae but ineffective against Candida albicans [46]. In a study by Kashiwabuchi et al., the authors did not find treatment with UVA + riboflavin to be effective against trophozoites of Acanthamoeba in vitro or in vivo [47]. Despite being ineffective in the in vitro test, in a case report by GarduoVieyra et al. and, case series by Khan et al. YA, UVA + riboflavin was shown to be effective in the treatment of Acanthamoeba keratitis. Their patients showed rapid reduction in ocular symptoms and ulcer size [48, 49]. 4.2.2. Clinical StudiesCorneal CXL was initially used in conditions of corneal ectasia, for example, keratoconus. Collagen CXL increases the biomechanical strength of cornea and helps in halting the progression of keratoconus [43, 50]. Mller et al. showed that CXL was able to improve healing in patients with corneal melting secondary to contact lens-related infectious keratitis [51]. Iseli et al. in their case series of 5 patients with antibiotics treatment-resistant infectious keratitis demonstrated the efficacy of

UVA/riboflavin treatment in halting the progression of corneal melting [44]. In a study by Makdoumi et al. which consisted of 7 eyes, corneal melting was arrested and complete epithelialization achieved in all cases after collagen cross-linking treatment with riboflavin [42]. For the two patients presented with hypopyon, the hypopyon regressed two days after CXL [42]. In the most recent study by Makdoumi et al., CXL has been successfully used as the primary treatment in the subjects with infectious keratitis [52]. Only 2 out of the 16 patients in the study required antibiotics; one required amniotic membrane transplantation. Ferrari et al. also reported a case of Escherichia coli keratitis with no improvement with topical and systemic antibiotics but started to heal after CXL was used [53].5. DiscussionThe in vitro studies of the MIC of different antibiotics against keratitis isolates have provided an idea of the potencies of the fourth-generation fluoroquinolones moxifloxacin, gatifloxacin, and tobramycin-cefazolin against pathogens for infectious keratitis [23]. However, we cannot compare their relative potencies because they belong to different classes of antibiotics (fluoroquinolones,

aminoglycosides, cephalosporins) which possess different mechanisms of action. Potency comparisons can only be made within the same class of antibiotics. The fourth-generation fluoroquinolones are found to be either similar to or better than earlier generations fluoroquinolones (e.g., ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin) in killing causative bacteria in infectious corneal ulcer [21, 22, 2447]. Generally, moxifloxacin and gatifloxacin have higher potencies against Gram-positive organisms while maintaining its broad-spectrum activities against Gram-negative organisms. However, ciprofloxacin is still better than the third- and fourthgeneration fluoroquinolones against Gram-negative bacteria including

Pseudomonas aeruginosa [21]. As discussed, in vitro potency may not translate directly to clinical efficacy because the latter is also affected by the tissue penetration and the final tissue concentration of the antibiotics. However, since topical antibiotic eye drops in ocular tissues can usually achieve ten- to hundredfolds higher concentrations than the usual MIC for organisms [54, 55], even if a bacterial species is found to be resistant to a particular antibiotic in vitro, clinically it may still respond to that antibiotic. Also, moxifloxacin has an advantage over other fluoroquinolones such as gatifloxacin and levofloxacin in that it is able to achieve higher conjunctival, corneal, and aqueous concentrations [5660]. MIC was also noted to be correlated to the corneal scar size after healing of infectious keratitis. For every two-fold increase in MIC, there will be a 0.33mm increase in the diameter of the scar, though it is not found to be correlated with the best corrected visual acuity [61]. Therefore, the lower MICs of the fourth-generation fluoroquinolones shown in the in vitro studies imply potentially better healing of the corneal ulcer [2127]. The results of the three clinical trials correlate well with the results of the in vitro studies in that fourthgeneration fluoroquinolones were comparable to fortified antibiotics and were better than the second-generation fluoroquinolones in the treatment of infectious keratitis [2830]. The antibiotic resistance rates of the bacterial isolates were consistently lower in moxifloxacin and gatifloxacin than almost all other antibiotics. However, it is important to note that in the study by Constantinou et al. [28], the percentage of Gram-positive bacteria constituted 76.2% of all the

bacterial isolates and Gram-negative bacteria constituted 23.8%. In contrast, the Hong Kong and the United Kingdom studies reported a different spectrum of pathogens in bacterial keratitis, with 46.8% Gram-positive and 53.2% Gramnegative in Hong Kong, [60] and 38.9% Gram-positive and 61.1% Gram-negative in the United Kingdom [62]. Since fourth-generation fluoroquinolones are known to have higher potency against Gram-positive bacteria [12] and lower potency than ciprofloxacin in the inhibition of Pseudomonas aeruginosa [21, 27], the comparable efficacies of moxifloxacin, ofloxacin, and combined fortified tobramycin/cefazolin may not be reproducible in countries like Hong Kong and the United Kingdom, especially when Pseudomonas aeruginosa only constituted 7% of all the isolates in Constantinous study but 36.4% and 49.1% in Hong Kong and the United Kingdom. The cure rate by moxifloxacin could possibly be lower than that reported by Constantinou et al. This argument can also apply to the studies conducted by Parmar et al. (81.3% Gram-positive and 18.7% Gramnegative; 10.7% were Pseudomonas aeruginosa) [29] and Shah et al. (culture positive cases: 85.5% Gram-positive and 14.5% Gram-negative; 11.3% were Pseudomonas aeruginosa) [30]. Moreover, though the treatment failure rates were not significantly different, we can see that the actual percentage of treatment failure was lower in the fortified tobramycin/cefazolin group (0.0%) than the moxifloxacin group (10.6%) and the ofloxacin group (6.6%) [28]. Again, though not statistically significant, the mean durations to cure were shorter in the fortified tobramycin/cefazolin group (38.2 days) and moxifloxacin group (36.4 days) when compared with the ofloxacin group (46.2 days) [28]. Parmar et al. also reported that despite statistically insignificant, only 50% (1 out of 2) of the patients in the gatifloxacin group with Pseudomonas keratitis healed compared to 100% (5 out of 5) in the ciprofloxacin group [29]. This suggests that gatifloxacin may be less effective than ciprofloxacin against Pseudomonas aeruginosa. By sample size calculation based on an estimated difference of 15% among groups, >85% of overall response rate and 85% probability of detecting a difference, clinical studies need 77 subjects for each treatment group (i.e., 154 for studies involving two intervention groups and 231 for studies involving three intervention groups)

in order to achieve sufficient power to identify the clinical differences concerned. Since the number of patients was too small in the study conducted by Shah et al. (around 20 patients per group) [30] and Parmar et al. (around 50 patients per group) [29], their results may not be able to reach a statistically significant level despite that a genuine difference exists. Thus, the data of these studies should be interpreted carefully and may only be seen as a supplement to other larger studies. The minimally invasive technique of CXL initially used in the management of ectatic conditions of cornea such as keratoconus, pellucid marginal degeneration, and iatrogenic keratectasia following laser in situ keratomileusis (LASIK) has been effectively used for treatment of infectious keratitis with or without the risk of corneal melting. Recent study has demonstrated the efficacy of this treatment modality in the primary treatment of infectious keratitis [52].6. ConclusionTopical fourth-generation fluoroquinolones, namely, moxifloxacin and gatifloxacin, are good alternatives to combination of fortified antibiotics in the management of infectious keratitis. They may be used as empirical therapies after corneal scraping has been performed. Low antibiotics resistances to these two fluoroquinolones are expected in view of their structural modifications and dual inhibition mechanisms. However, since moxifloxacin and gatifloxacin may not be as potent as ciprofloxacin or tobramycin against Gram-negative organisms such as Pseudomonas aeruginosa, further studies are warranted to compare the response of Pseudomonas infections to these antibiotics before we can conclude that the new fluoroquinolones are as potent as the standard combination of fortified antibiotics in the management of infectious keratitis. To date, only a few papers in the literature have reported the effect of photodynamic therapy (collagen CXL) in the management of infectious keratitis. The results of these trials are promising and imply that this new treatment modality may be useful in the treatment of resistant infectious corneal ulcer or as an adjunct for standard antibiotic treatment. However, since all of the published studies regarding CXL as the treatment of infectious keratitis were either based on animals or small numbers of patients, larger scale randomized, controlled trials should be conducted to evaluate the additional beneficial effects of CXL in infectious keratitis on top of conventional

topical antibiotics. Furthermore, more evidence is required before it will be advisable to use CXL as the first line treatment for infectious corneal ulcers.

AbstractPurpose. Untuk meninjau pengobatan baru untuk keratitis bakteri. Sumber Data. PubMed sastra mencari hingga April 2012. Studi Seleksi. Kata kunci yang digunakan untuk pencarian literatur: "keratitis menular", "mikroba keratitis", "infeksi keratitis", "pengobatan baru untuk keratitis menular", "fluoroquinolones generasi keempat", "moksifloksasin", "gatifloksasin", "kolagen silang" , dan "terapi photodynamic". Ekstraksi Data. Lebih dari 2.400 artikel yang diambil. Studi skala besar atau publikasi pada tanggal yang lebih baru terpilih. Sintesis data. Antibiotik spektrum luas telah tinggal utama pengobatan untuk keratitis bakteri tetapi dengan munculnya resistensi bakteri, ada kebutuhan untuk agen antimikroba baru dan metode pengobatan. Fluoroquinolones generasi keempat dan kolagen kornea silang adalah satu di antara pengobatan baru. Dalam penelitian in vitro dan uji klinis prospektif telah menunjukkan bahwa generasi keempat fluoroquinolones lebih baik daripada fluoroquinolones generasi tua dan manjur sebagai gabungan antibiotik benteng terhadap patogen umum yang menyebabkan keratitis bakteri. Kolagen silang ditunjukkan untuk meningkatkan penyembuhan ulkus kornea menular dalam kasus pengobatan-tahan atau sebagai tambahan terhadap pengobatan antibiotik. Kesimpulan. Generasi keempat fluoroquinolones adalah alternatif yang baik terhadap pengobatan standar keratitis bakteri menggunakan gabungan antibiotik topikal dibentengi. Kolagen silang dapat dipertimbangkan dalam keratitis menular pengobatan-tahan atau sebagai tambahan terhadap antibiotik therapy.1. Keratitis IntroductionInfectious adalah kondisi okular berpotensi membutakan kornea yang dapat menyebabkan kehilangan penglihatan yang parah jika tidak diobati pada tahap awal. Jika pengobatan antimikroba yang sesuai tertunda, hanya 50% dari mata memperoleh pemulihan visual yang baik [1]. Hal ini dapat disebabkan oleh bakteri, virus, jamur, protozoa, dan parasit. Faktor risiko umum untuk keratitis menular termasuk trauma okular, memakai lensa kontak, operasi mata terbaru, riwayat penyakit permukaan mata, mata kering, tutup deformitas, gangguan sensasional kornea, penggunaan kronis steroid topikal, dan imunosupresi aureus, sistemik [2-5]. Patogen umum termasuk

Staphylococcus

Staphylococcus

koagulase-negatif,

Pseudomonas

aeruginosa, Streptococcus pneumonia, dan spesies Serratia. Sebagian besar masyarakat yang diperoleh kasus keratitis bakteri menyelesaikan dengan pengobatan empiris dan tidak memerlukan budaya [6]. Menggores kornea untuk kultur dan sensitivitas diindikasikan untuk ulkus kornea yang besar dalam ukuran, tengah di lokasi, terbentang mulai dari tengah ke dalam stroma, dikaitkan dengan nyeri, kehadiran simultan reaksi ruang anterior atau hypopyon, visi miskin, dan adanya abses kornea atau tidak responsif terhadap terapi antibiotik spektrum luas [6]. Studi terbaru menunjukkan peningkatan bukti resistensi mikroba terhadap agen antimikroba [7-9]. Mikroorganisme mengembangkan resistansi karena mutasi kromosom, ekspresi gen kromosom laten dengan induksi atau pertukaran materi genetik melalui transformasi [9, 10]. Hal ini dapat menyebabkan perkembangan lanjutan dari proses penyakit meskipun penggunaan antibiotik spektrum luas. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk meninjau perawatan yang lebih baru tersedia untuk mengobati infeksi keratitis termasuk yang resisten terhadap antimikroba therapy.2. MethodsA PubMed literatur pencarian dilakukan sampai dengan April 2012 dengan menggunakan kata-kata kunci berikut: "keratitis menular", "mikroba keratitis", "infeksi keratitis", "pengobatan baru untuk keratitis menular", "fluoroquinolones generasi keempat", "moksifloksasin", " gatifloksasin "," kolagen silang ", dan" terapi photodynamic ". Artikel melaporkan khasiat menggunakan fluoroquinolones generasi keempat atau terapi photodynamic dalam pengobatan keratitis menular dipilih dan dianalisis. Selama pemilihan artikel, studi prospektif memiliki peringkat lebih tinggi dari studi retrospektif, dan klinis / in vivo memiliki peringkat lebih tinggi dari penelitian in vitro. 3. Ikhtisar Sastra Review3.1. Ulkus KeratitisCorneal menular atau keratitis menular adalah kondisi serius yang memerlukan kornea manajemen prompt. Ketika seorang pasien menyajikan dengan fitur keratitis menular, riwayat klinis dan pemeriksaan rinci pedoman klinis untuk kategori berisiko tinggi atau karakteristik risiko rendah [3]. Kehadiran riwayat trauma okular, hubungi penggunaan lensa, riwayat penyakit permukaan mata, riwayat penggunaan istilah atau gegabah panjang steroid topikal, ukuran besar ulkus, dan lokasi pusat ulkus dianggap karakteristik risiko tinggi. Menurut American Academy of

Ophthalmology pedoman untuk keratitis bakteri, sebagian besar kasus masyarakat diperoleh keratitis menular menanggapi terapi empiris dengan antibiotik. Menggores kornea diindikasikan untuk ulkus kornea yang besar dalam ukuran, tengah di lokasi, terbentang mulai dari menengah ke stroma dalam, berhubungan dengan nyeri, kehadiran simultan reaksi ruang anterior atau hypopyon, visi miskin, dan adanya abses kornea atau tidak responsif terhadap spektrum yang luas terapi antibiotik [6]. Pendekatan budaya dipandu terdiri dari mengambil sampel jaringan kornea dengan cara dikorek kornea atau biopsi dan melakukan tes mikrobiologi untuk menentukan jenis organisme bakteri dan sensitivitas mereka terhadap kelompok tertentu antibiotik. Namun, antibiotik empiris biasanya akan dimulai setelah spesimen mikrobiologi telah dikumpulkan jika ada kecurigaan klinis infection.4. Pengobatan Options4.1. FluoroquinolonesFluoroquinolones sintetis antibiotik spektrum luas. Mereka menghambat DNA girase

(topoisomerase II) dan topoisomerase IV enzim, yang merupakan enzim kunci yang terlibat dalam replikasi DNA dan transkripsi [11]. Penghambatan enzim ini akan menyebabkan kematian sel bakteri [12]. Topoisomerase IV adalah target utama bagi sebagian besar bakteri Gram-positif. DNA girase di sisi lain adalah target utama untuk bakteri Gram-negatif [12]. Asam nalidiksat, yang fluorokuinolon generasi pertama, yang digunakan untuk mengobati infeksi saluran kemih. Meningkatnya insiden resistensi terhadap fluoroquinolones generasi sebelumnya menunjukkan perlunya antibiotik generasi baru [13, 14]. Generasi kedua fluoroquinolones termasuk ciprofloxacin dan ofloxacin, generasi ketiga fluoroquinolones termasuk levofloxacin, generasi keempat fluoroquinolones meliputi moksifloksasin dan gatifloksasin. Kemajuan dalam struktur molekul generasi keempat fluoroquinolones, yaitu, moksifloksasin dan gatifloksasin, mengakibatkan penghambatan kedua girase DNA dan topoisomerase IV pada bakteri Gram-positif [15]. Perubahan ini meningkatkan potensi antibiotik terhadap organisme Gram-positif tetap menjaga aktivitas spektrum luas melawan bakteri Gram-negatif [12]. Ini modifikasi struktural juga mengurangi risiko

perkembangan organisme resisten sejak dua mutasi bersamaan diperlukan untuk pengembangan resistensi [16-18]. Selanjutnya, struktur moksifloksasin resisten

terhadap mekanisme penghabisan sel bakteri, sehingga meningkatkan potensinya untuk membunuh bakteri [11]. Aplikasi Kedokteran fluoroquinolones dimulai pada 1990-an ketika fluoroquinolones generasi kedua seperti siprofloksasin dan ofloksasin yang tersedia dalam bentuk topikal. Mereka digunakan untuk pengobatan keratitis menular dan konjungtivitis [19, 20]. Dalam tulisan ini, kami meninjau literatur dan melihat ke dalam penggunaan klinis fluoroquinolones generasi keempat dalam pengobatan keratitis.4.1.1 menular. In Vitro Potensi potensi FluoroquinolonesThe antibiotik terhadap bakteri tercermin oleh

konsentrasi hambat minimum (MIC) yang diperoleh untuk organisme yang berbeda selama analisis mikrobiologi. Sebuah obat dengan MIC rendah untuk organisme tertentu berarti bahwa ia memiliki efek antibiotik yang kuat tentang hal ini organisme tertentu. Kowalski dkk. menentukan MIC90s dari 177 isolat keratitis bakteri terhadap ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, gatifloksasin, dan moksifloksasin [21]. Mereka menemukan bahwa MIC90s untuk bakteri Grampositif secara signifikan lebih rendah untuk generasi keempat fluoroquinolones dari kedua atau ketiga-generasi, terutama untuk Staphylococcus aureus resisten fluorokuinolon (3,0 ug / mL pada moksifloksasin dan gatifloksasin dibandingkan 64,0 ug / mL di levofloxacin, siprofloksasin, ofloksasin dan). Namun, siprofloksasin (generasi 2) masih lebih baik daripada fluoroquinolones ketiga dan generasi keempat terhadap organisme Gram-negatif termasuk Pseudomonas aeruginosa (ciprofloxacin 0,125 ug / mL, ofloksasin 1,5 ug / mL, levofloxacin 0,5 ug / mL, moksifloksasin 0,75 ug / mL, gatifloksasin 0,38 ug / mL). Di antara dua fluoroquinolones generasi keempat, moksifloksasin menunjukkan MIC90s statistik lebih rendah untuk sebagian besar bakteri Gram-positif, gatifloksasin di sisi lain tercatat memiliki MIC90s lebih rendah untuk sebagian besar bakteri Gram-negatif [21]. Sueke et al. mengumpulkan 772 isolat bakteri dari kasus keratitis bakteri di beberapa pusat di Inggris dan diuji terhadap antibiotik standar dan baru [22]. Di antara fluoroquinolones (ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, dan moksifloksasin), moksifloksasin menunjukkan MIC terendah untuk kedua bakteri Gram-positif dan Gram-negatif [22]. Chawla et al. diidentifikasi isolat bakteri dari 292 kasus berturut-turut dicurigai keratitis bakteri dan terakhir respon

mereka

mikrobiologi

untuk

cefazolin,

tobramycin,

gatifloksasin,

dan

moksifloksasin [23]. Kerentanan untuk moksifloksasin dan gatifloksasin adalah serupa: 92,8% dan 95,5% dari semua isolat bakteri yang rentan terhadap moksifloksasin dan gatifloksasin, masing-masing. Hanya 83,6% dan 90,1% dari isolat rentan terhadap cefazolin dan tobramycin, masing-masing [23]. Beberapa penelitian lain telah mencoba untuk melihat ke dalam kerentanan in vitro isolat bakteri yang diperoleh dari infeksi mata seperti blepharitis, konjungtivitis, keratitis, dan endophthalmitis dengan antibiotik yang umum diresepkan. Hasil serupa tentang fluoroquinolones diperoleh dalam studi ini di mana

fluoroquinolones generasi keempat umumnya unggul generasi lain dari fluoroquinolones dalam tindakan mereka pada bakteri Gram-positif [24-27]. Meskipun hasil yang konsisten diperoleh untuk organisme Gram-positif diantara studi ini, dalam studi oleh Oliveira et al., Ciprofloxacin memiliki MIC lebih rendah dari dua fluoroquinolones generasi keempat untuk bakteri Gram-negatif, terutama bagi spesies Pseudomonas [27]. Hasil penelitian in vitro tidak dapat diterjemahkan langsung ke efektivitas klinis karena tidak ada breakpoints kerentanan untuk antibiotik topikal diterapkan pada eye.4.1.2. Clinical Trials pada uji klinis FluoroquinolonesThree ditemukan dalam literatur menyelidiki tentang kemanjuran klinis dari fluoroquinolones generasi keempat dalam mengobati keratitis menular. Penelitian terbesar dilakukan oleh Constantinou et al. [28]. Mereka merekrut 229 pasien dengan keratitis bakteri dan diacak untuk tiga kelompok pengobatan, (1.0%) kelompok moksifloksasin, yang (0.3%) kelompok ofloksasin, dan tobramycin dibentengi gabungan (1,33%) / cefazolin (5,0%) kelompok. Semua pasien diberi berangsur-angsur per jam dari antibiotik topikal dalam 48 jam pertama kemudian meruncing off sesuai dengan protokol sampai setelah hari ke-7 ketika frekuensi berangsur-angsur akan disesuaikan sesuai dengan respon klinis. Dari isolat bakteri yang diperoleh, tidak satupun dari mereka yang resisten terhadap moksifloksasin, 2,5% resisten terhadap ofloksasin, 2,8% terhadap ciprofloxacin, 14,8% menjadi cefazolin, 1,6% ke tobramycin, dan 17,5% terhadap kloramfenikol. Angka kesembuhan, waktu yang berarti untuk menyembuhkan, skor gejala klinis, dan tingkat komplikasi serius tidak berbeda

secara signifikan antara ketiga kelompok. Dua pasien dilaporkan menyengat dan satu ulserasi dikembangkan dari konjungtiva bulbar rendah setelah menerapkan obat tetes mata antibiotik, mereka semua berasal dari kelompok perlakuan dibentengi. Tak satu pun dari komplikasi kecil yang dicatat dalam kelompok monoterapi fluorokuinolon. Penelitian lain dilakukan oleh Parmar et al. membandingkan efek topikal gatifloksasin 0,3%, sebuah fluoroquinolone generasi keempat, dengan siprofloksasin 0,3%, sebuah fluoroquinolone generasi kedua, untuk pengobatan pasien dengan keratitis bakteri dan ukuran ulkus minimal 2 mm [29]. Penelitian ini direkrut total 104 pasien secara acak untuk kelompok perlakuan dua, dengan berangsur-angsur per jam di-pasien antibiotik topikal sampai ulkus mulai sembuh dengan frekuensi dosis disesuaikan. Hasil kultur mengungkapkan bahwa proporsi yang jauh lebih besar dari kedua bakteri Grampositif dan Gram-negatif yang rentan terhadap gatifloxacin dibandingkan ciprofloxacin. 96,2% dari cocci Gram-positif rentan terhadap gatifloxacin dibandingkan 60,4% terhadap ciprofloxacin, semua basil Gram-positif rentan terhadap gatifloxacin tetapi hanya 75% yang rentan terhadap ciprofloxacin, 92,9% basil Gram-negatif yang rentan terhadap gatifloxacin dibandingkan dengan 85,7% untuk ciprofloxacin. Bahkan untuk Pseudomonas aeruginosa, 87,5% adalah rentan terhadap gatifloxacin sementara hanya 75% yang rentan terhadap ciprofloxacin. Secara klinis, 95,1% dari pasien dalam kelompok gatifloksasin menikmati respon yang baik dan penyembuhan lengkap maag, yang secara signifikan lebih tinggi daripada kelompok siprofloksasin di mana hanya 80,9% pasien mengalami penyembuhan lengkap. Rata-rata waktu yang dibutuhkan untuk menyembuhkan ulkus adalah serupa pada kedua kelompok. Penelitian klinis terbaru jenis ini dilakukan oleh Shah dkk. pada tahun 2010 [30]. Sebanyak 61 pasien diacak untuk tiga kelompok membandingkan efek klinis moksifloksasin 0,5%, gatifloksasin 0,5%, dan gabungan diperkaya tobramycin 1,3% / cefazolin 5% pada keratitis bakteri. Semua pasien menderita klinis dari keratitis bakteri dengan ukuran ulkus antara 2 mm dan 8 mm. Dalam studi ini, 46% dari subyek memiliki cedera mata sebelum episode. Antibiotik topikal yang ditanamkan per jam untuk pertama 4872 jam dan kemudian meruncing off sesuai protokol penelitian. Dari isolat bakteri

yang diuji, 5.2% resisten terhadap tobramycin dan 10,4% resisten terhadap cefazolin. Semua isolat rentan terhadap dua fluoroquinolones generasi ke 4 yang diteliti. Tingkat kesembuhan dari kelompok antibiotik diperkaya adalah 90% dan dari gatifloksasin dan kelompok moksifloksasin 95%. Namun, perbedaan itu tidak signifikan secara statistik. Durasi rata-rata untuk menyembuhkan, ketajaman visual akhir, dan ukuran kekeruhan kornea pada akhir penelitian itu juga ditemukan secara statistik tidak signifikan. Dua pasien mengeluhkan

ketidaknyamanan okular ringan setelah menerapkan gatifloxacin. Tidak ada efek samping lainnya adalah reported.4.2. Kolagen Cross-Linking (CXL) Sekitar 90% dari ketebalan kornea terdiri dari stroma. Stroma kornea terdiri dari fibril kolagen diatur secara teratur dengan kehadiran keratocytes. Bakteri dan jamur menghasilkan enzim yang memiliki kemampuan untuk mencerna kolagen manusia dan menyebabkan pencairan kornea. Kolagen silang (CXL) adalah teknik yang menggunakan riboflavin dan Ultraviolet-A iradiasi menyebabkan efek penguatan pada jaringan kornea yang meningkatkan kekakuan [31-33]. Efek interaktif riboflavin dengan UV-A iradiasi memperkuat pembentukan ikatan kimia antara fibril kolagen dalam stroma kornea dan membantu dalam meningkatkan perlawanan terhadap pencernaan enzimatik [34]. Riboflavin atau vitamin B2 adalah zat alami. Ini merupakan mikronutrien penting yang memainkan peran kunci dalam menjaga kesehatan pada manusia. Hal itu ditunjukkan oleh ilmuwan Jepang bahwa ketika riboflavin terkena cahaya tampak atau UV, dapat digunakan untuk menonaktifkan RNA yang mengandung virus mosaik tembakau [35]. Sejak penemuan itu, fenomena ini telah digunakan di beberapa subspecialties obat untuk menonaktifkan virus, bakteri, dan parasit [36-39]. The photoactivation riboflavin menyebabkan kerusakan RNA dan DNA mikroorganisme oleh proses oksidasi dan menyebabkan lesi pada untaian kromosom [13]. Selain itu, radiasi ultraviolet sendiri memiliki sporicidal dan virucidal efek [40, 41]. Prosedur kolagen silang digunakan dalam pengobatan keratitis menular hampir identik dengan protokol standar pengobatan keratoconus, dengan pengecualian bahwa setelah penerapan anestesi obat tetes mata, epitel hanya longgar dan epitel di sekitar lokasi infeksi telah dihapus pada menular keratitis [42-44]. Tujuan menghilangkan epitel kornea

adalah untuk mencapai penetrasi yang memadai tetes mata riboflavin. Riboflavin (riboflavin / larutan dekstran 0,5-0,1%) ditanamkan di atas permukaan kornea untuk jangka waktu 20-30 menit pada interval 2-3 menit. Ini diikuti dengan pencahayaan kornea menggunakan lampu UV-X, UV-A 365 nm, dengan radiasi dari 3,0 mW/cm2 dan dosis total 5,4 J/cm2. 4.2.1. In Vitro Studi CXLSpoerl et al. menunjukkan bahwa kornea cross-linked meningkat perlawanan terhadap pencernaan enzimatik oleh proteinase dan kolagenase [45]. Martins et al. dilakukan uji in vitro untuk menunjukkan sifat antimikroba riboflavin / UVA (365 nm) terhadap patogen umum. Mereka menemukan perawatan ini efektif terhadap bakteri tertentu seperti Staphylococcus aureus (SA), Staphylococcus epidermidis (SE), methicillin-resistant S. aureus (MRSA), Pseudomonas aeruginosa, dan obattahan Streptococcus pneumoniae tetapi tidak efektif terhadap Candida albicans [46 ]. Dalam sebuah studi oleh Kashiwabuchi et al., Penulis tidak menemukan pengobatan dengan UVA + riboflavin efektif terhadap trofozoit dari Acanthamoeba in vitro atau in vivo [47]. Meskipun tidak efektif di dalam tes in vitro, dalam laporan kasus oleh GarduoVieyra et al. dan, kasus seri oleh Khan et al. YA, UVA + riboflavin telah terbukti efektif dalam pengobatan Acanthamoeba keratitis. Pasien mereka menunjukkan penurunan cepat dalam gejala okular dan ukuran ulkus [48, 49]. 4.2.2. CXL StudiesCorneal Klinis awalnya digunakan dalam kondisi kornea ektasia, misalnya, keratoconus. Kolagen CXL

meningkatkan kekuatan biomekanik kornea dan membantu dalam menghentikan perkembangan keratoconus [43, 50]. Mller et al. menunjukkan CXL yang mampu meningkatkan penyembuhan pada pasien dengan pencairan kornea sekunder untuk lensa kontak terkait keratitis infeksi [51]. Iseli et al. dalam seri kasus mereka dari 5 pasien dengan antibiotik pengobatan-tahan keratitis menular menunjukkan kemanjuran UVA / riboflavin pengobatan menghentikan

perkembangan kornea meleleh [44]. Dalam sebuah studi oleh Makdoumi et al. yang terdiri dari 7 mata, kornea meleleh ditangkap dan epitelisasi lengkap dicapai dalam semua kasus setelah kolagen silang pengobatan dengan riboflavin [42]. Untuk dua pasien disajikan dengan hypopyon, hypopyon tersebut kemunduran dua hari setelah CXL [42]. Dalam studi terbaru oleh Makdoumi et al., CXL telah

berhasil digunakan sebagai pengobatan utama pada subyek dengan keratitis infeksi [52]. Hanya 2 dari 16 pasien dalam penelitian diperlukan antibiotik, satu diperlukan transplantasi membran amnion. Ferrari et al. juga melaporkan kasus Escherichia coli keratitis dengan tidak ada perbaikan dengan antibiotik topikal dan sistemik tapi mulai sembuh setelah CXL digunakan [53] .5. DiscussionThe in vitro studi tentang MIC antibiotik yang berbeda terhadap isolat keratitis telah memberikan gambaran tentang potensi dari generasi keempat fluoroquinolones moksifloksasin, gatifloksasin, dan tobramycin-cefazolin terhadap patogen untuk keratitis infeksi [23]. Namun, kita tidak bisa membandingkan potensi relatif mereka karena mereka milik kelas yang berbeda antibiotik (fluoroquinolones, aminoglikosida, sefalosporin) yang memiliki mekanisme yang berbeda dari tindakan. Potensi perbandingan hanya dapat dilakukan dalam kelas yang sama antibiotik. Generasi keempat fluoroquinolones ditemukan untuk menjadi baik mirip dengan atau lebih baik dari generasi sebelumnya fluoroquinolones (misalnya, siprofloksasin, ofloksasin, levofloxacin) dalam membunuh bakteri penyebab dalam kornea ulkus infeksi [21, 22, 24-47]. Umumnya, moksifloksasin dan gatifloksasin memiliki potensi tinggi terhadap organisme Gram-positif tetap menjaga aktivitas spektrum luas terhadap organisme Gram-negatif. Namun, ciprofloxacin masih lebih baik daripada fluoroquinolones ketiga dan generasi keempat terhadap bakteri Gram-negatif termasuk Pseudomonas aeruginosa [21]. Seperti yang telah dibahas, dalam potensi in vitro tidak dapat diterjemahkan langsung ke kemanjuran klinis karena yang terakhir juga dipengaruhi oleh penetrasi jaringan dan konsentrasi jaringan akhir dari antibiotik. Namun, karena mata antibiotik topikal tetes dalam jaringan okular biasanya dapat mencapai sepuluh hingga seratus kali lipat konsentrasi yang lebih tinggi daripada MIC biasa untuk organisme [54, 55], bahkan jika spesies bakteri yang ditemukan untuk menjadi resisten terhadap antibiotik tertentu in vitro, klinis masih dapat menanggapi antibiotik itu. Juga, moksifloksasin memiliki keuntungan lebih dari fluoroquinolones lain seperti gatifloksasin dan levofloxacin dalam bahwa ia mampu mencapai konsentrasi tinggi konjungtiva, kornea, dan berair [56-60]. MIC juga dicatat berkorelasi dengan ukuran bekas luka kornea setelah penyembuhan

keratitis menular. Untuk setiap kenaikan dua kali lipat dalam MIC, akan ada kenaikan 0,33 mm diameter bekas luka, meskipun tidak ditemukan berkorelasi dengan yang terbaik ketajaman visual dikoreksi [61]. Oleh karena itu, MIC lebih rendah dari fluoroquinolones generasi keempat ditunjukkan dalam penelitian in vitro menyiratkan penyembuhan berpotensi lebih baik dari ulkus kornea [21-27]. Hasil dari tiga uji klinis berkorelasi baik dengan hasil penelitian in vitro dalam fluoroquinolones generasi keempat sebanding dengan antibiotik yang diperkaya dan lebih baik daripada fluoroquinolones generasi kedua dalam pengobatan keratitis menular [28-30]. Tingkat resistensi antibiotik dari isolat bakteri yang konsisten lebih rendah pada moksifloksasin dan gatifloksasin dari hampir semua antibiotik lainnya. Namun, penting untuk dicatat bahwa dalam studi oleh Constantinou et al. [28], persentase bakteri Gram-positif merupakan 76,2% dari semua isolat bakteri dan bakteri Gram-negatif merupakan 23,8%. Sebaliknya, Hong Kong dan Inggris studi melaporkan spektrum yang berbeda dari patogen dalam keratitis bakteri, dengan 46,8% Gram-positif dan 53,2% Gram-negatif di Hong Kong, [60] dan 38,9% Gram-positif dan 61,1% Gram -negatif di Inggris [62]. Sejak generasi keempat fluoroquinolones yang dikenal memiliki potensi yang lebih tinggi terhadap bakteri Gram-positif [12] dan potensi rendah dari siprofloksasin dalam penghambatan Pseudomonas aeruginosa [21, 27], para khasiat sebanding moksifloksasin, ofloksasin, dan gabungan tobramycin diperkaya / cefazolin mungkin tidak direproduksi di negara-negara seperti Hong Kong dan Inggris, terutama ketika Pseudomonas aeruginosa hanya merupakan 7% dari semua isolat dalam penelitian Constantinou tapi 36,4% dan 49,1% di Hong Kong dan Inggris. Angka kesembuhan oleh moksifloksasin mungkin bisa lebih rendah dari yang dilaporkan oleh Constantinou et al. Argumen ini juga dapat diterapkan pada studi yang dilakukan oleh Parmar et al. (81,3% Gram-positif dan 18,7% Gram-negatif, 10,7% adalah Pseudomonas aeruginosa) [29] dan Shah dkk. (Budaya kasus positif: 85,5% Gram-positif dan 14,5% Gram-negatif, 11,3% adalah Pseudomonas aeruginosa) [30]. Selain itu, meskipun tingkat kegagalan pengobatan tidak berbeda secara signifikan, kita dapat melihat bahwa persentase sebenarnya dari kegagalan pengobatan lebih rendah pada dibentengi tobramycin /

cefazolin kelompok (0,0%) dibandingkan kelompok moksifloksasin (10,6%) dan kelompok ofloksasin (6,6% ) [28]. Sekali lagi, meskipun tidak signifikan secara statistik, rata-rata durasi untuk menyembuhkan lebih pendek dalam dibentengi tobramycin / group cefazolin (38,2 hari) dan kelompok moksifloksasin (36,4 hari) bila dibandingkan dengan kelompok ofloksasin (46,2 hari) [28]. Parmar et al. juga melaporkan bahwa meskipun secara statistik tidak signifikan, hanya 50% (1 dari 2) dari pasien dalam kelompok gatifloksasin dengan Pseudomonas keratitis sembuh dibandingkan dengan 100% (5 dari 5) pada kelompok ciprofloxacin [29]. Hal ini menunjukkan gatifloxacin yang mungkin kurang efektif daripada siprofloksasin terhadap Pseudomonas aeruginosa. Dengan sampel perhitungan ukuran berdasarkan perbedaan diperkirakan 15% di antara kelompok-kelompok,> 85% tingkat respons keseluruhan dan probabilitas 85% untuk mendeteksi perbedaan, studi klinis perlu 77 mata pelajaran untuk masing-masing kelompok perlakuan (yaitu, 154 untuk penelitian yang melibatkan dua kelompok intervensi dan 231 untuk studi yang melibatkan tiga kelompok intervensi) dalam rangka mencapai kekuatan yang cukup untuk mengidentifikasi perbedaan klinis yang bersangkutan. Karena jumlah pasien terlalu kecil dalam studi yang dilakukan oleh Shah dkk. (Sekitar 20 pasien per kelompok) [30] dan Parmar et al. (Sekitar 50 pasien per kelompok) [29], hasil mereka mungkin tidak mampu mencapai tingkat yang signifikan secara statistik meskipun begitu perbedaan asli ada. Dengan demikian, data dari studi ini harus ditafsirkan dengan hati-hati dan hanya dapat dilihat sebagai suplemen untuk penelitian yang lebih besar lainnya. Teknik invasif minimal dari CXL awalnya digunakan dalam pengelolaan kondisi ectatic kornea seperti keratoconus, degenerasi marjinal bening, dan iatrogenik keratectasia berikut laser situ keratomileusis (LASIK) telah efektif digunakan untuk pengobatan keratitis menular dengan atau tanpa risiko mencair kornea. Penelitian terbaru telah menunjukkan kemanjuran pengobatan ini modalitas dalam pengobatan utama keratitis infeksi [52] .6. ConclusionTopical fluoroquinolones generasi keempat, yaitu moksifloksasin dan gatifloksasin, merupakan alternatif yang baik untuk kombinasi antibiotik dibentengi dalam pengelolaan keratitis menular. Mereka dapat digunakan sebagai terapi empiris setelah menggores

kornea

telah

dilakukan.

Rendah

antibiotik

resistensi

terhadap

kedua

fluoroquinolones diharapkan dalam pandangan modifikasi struktural dan mekanisme penghambatan ganda. Namun, karena moksifloksasin dan

gatifloksasin mungkin tidak manjur sebagai ciprofloxacin atau tobramycin terhadap organisme Gram-negatif seperti Pseudomonas aeruginosa, studi lebih lanjut diperlukan untuk membandingkan respon infeksi Pseudomonas terhadap antibiotik ini sebelum kita dapat menyimpulkan bahwa fluoroquinolones baru sebagai ampuh sebagai kombinasi standar antibiotik dibentengi dalam pengelolaan keratitis menular. Untuk saat ini, hanya beberapa makalah dalam literatur telah melaporkan efek terapi photodynamic (kolagen CXL) dalam pengelolaan keratitis menular. Hasil uji coba ini sangat menjanjikan dan menyiratkan bahwa modalitas pengobatan baru mungkin berguna dalam pengobatan tahan ulkus kornea infeksi atau sebagai tambahan untuk pengobatan antibiotik standar. Namun, karena semua penelitian yang diterbitkan tentang CXL sebagai pengobatan keratitis menular yang baik didasarkan pada hewan atau sejumlah kecil pasien, skala yang lebih besar, percobaan acak terkendali harus dilakukan untuk mengevaluasi efek menguntungkan tambahan CXL di keratitis menular di atas antibiotik topikal konvensional. Selain itu, bukti lebih lanjut diperlukan sebelum akan dianjurkan untuk menggunakan CXL sebagai pengobatan lini pertama untuk ulkus kornea menular.