AGENT BOLOGC 895

Mass|mo |opez

895
Agent| b|o|og|c|
La maggior parte degli agenti biologici di seguito descritti fa parte delle citochine. Queste
sono peptidi virtualmente prodotti da ogni cellula nucleata presente nell`organismo ed
hanno effetti regolatori pleiotropici sulle cellule emopoietiche e su varie altre cellule che
partecipano ai processi di riparazione e di difesa dell`ospite. Esse comprendono fattori
di derivazione linfocitaria noti come linfochine, fattori di derivazione monocitaria detti
monochine, fattori di crescita emopoietici e vari altri fattori di crescita tissutali.
Gli interferoni (IFN) sono stati inizialmente descritti negli anni cinquanta come agenti
antivirali selettivi, ma si potuto successivamente evidenziare che esercitano numerose
azioni sulla crescita e sulla differenziazione cellulare, sia all`interno che all`esterno del
sistema immunitario. Gli interferoni sono distinti in due tipi: tipo I e tipo II. Quelli di
tipo I comprendono l`IFND e l`IFNE, mentre il tipo II costituito dall`IFNJ. Sebbene
molte cellule siano in grado di produrre IFN, l`IFND prodotto soprattutto dai linfociti
B e altri leucociti, l`IFNE dai fbroblasti e da cellule epiteliali e l`IFNJ dai linfociti T.
Sono state descritte almeno 18 interleuchine, ma nella terapia dei tumori ha trovato
fnora applicazione solo l`interleuchina-2 e, pi recentemente, si resa disponibile l`in-
terleuchina-11 come fattore di crescita delle piastrine. L`interleuchina-18 (SB-485232)
in fase I e II di sperimentazione nel melanoma e nel carcinoma renale.
Il tumor necrosis factor stato la prima citochina di derivazione monocitaria-macro-
fagica ad essere descritta come una proteina citotossica ed ha trovato applicazione nella
terapia di sarcomi e melanomi degli arti mediante perfusione ipertermico-antiblastica.
I fattori di crescita emopoietici hanno trovato larga applicazione in clinica per la loro
capacit di promuovere la crescita e la differenziazione dei precursori delle cellule emo-
poietiche, ma svolgono anche alcune funzioni sulle cellule emopoietiche completamente
differenziate, rendendo meno netta la linea divisoria tra essi e le linfochine-monochine.
Modifcazioni della struttura della molecola hanno consentito di avere a disposizione
fattori di crescita (darbepoetina alfa, peghlgrastim) con pi lunga emivita plasmatica
e di pi pratica somministrazione in clinica.
1) Interferoni 4) Fattori di crescita emopoietici
Interferone D (IFND) Darbepoetina alfa
Interferone E (IFNE) Eritropoietina (EPO)
Interferone J (IFNJ) Filgrastim/ Lenograstim
Molgramostim /Sargramostim
2) Interleuchine
Aldesleuchina (IL-2)
Oprelvekin (IL-11) 5) Immunomodulatori aspecihci
3)
Denileukin diftitox
Tumor Necrosis Factor (TNFD)
Bacillo Calmette-Gurin (BCG)
Talidomide
ONCOLOGA MEDCA PRATCA 896
In fase avanzata di sviluppo il palifermin (keratinocyte growth factor) come protettore
del danno alle mucose indotto da farmaci antiproliferativi.
L`immunomodulazione stata a lungo perseguita nella terapia del cancro con alterne
vicende. Un uso limitato continua ad avere il Bacillo Calmette-Gurin, ma prospettive
sono state aperte dall`introduzione della talidomide nella terapia dei tumori. La talido-
mide, inizialmente usata come sedativo, fu ritirata dal mercato all`inizio degli anni `60
in seguito all`osservazione del suo effetto teratogeno. Alcuni oncologi, per, ipotizzarono
che proprio il suo potente effetto inibitorio sulla crescita dei tessuti fetali potesse essere
utilizzato nella terapia del cancro e, negli anni sessanta, furono eseguiti almeno tre studi
in vari tumori con risultati giudicati negativi.
Un nuovo interesse nel farmaco fu suscitato negli anni `90 da due osservazioni scientifche.
La prima fu che l`angiogenesi aveva un ruolo importante nella biologia del cancro e, la
seconda, che la talidomide possedeva potenti propriet antiangiogenetiche. Considerato
che nel mieloma c` un incremento dell`angiogenesi, alcuni ricercatori della University
of Arkansas condussero uno studio con talidomide in pazienti con mieloma refrattario,
riportando risposte oggettive nel 32% dei casi. Si cominci anche ad osservare che la
talidomide non possedeva solo un effetto antiangiogenetico, ma svolgeva un`azione molto
complessa nella quale il ruolo pi importante era correlato alle sue propriet immuno-
modulanti. Ci fece ipotizzare che il farmaco poteva essere attivo anche in altri tipi di
tumore, inducendo ad attivare studi in varie neoplasie, attualmente in corso.
Con l`obiettivo di sviluppare agenti pi potenti e con minori effetti collaterali, sono
stati sintetizzati numerosi analoghi della talidomide. Alcuni, denominati ImiD (Immo-
numodulatory Drugs) agiscono con meccanismo complesso come il composto madre
rispetto al quale sono molto pi potenti e non determinano sonnolenza, stipsi o neu-
ropatia, comunemente osservati con la talidomide. Due di essi, CC-5013 (Revimid) e
CC-4057 (Actimid), sono in fase pi avanzata di sperimentazione ed hanno dimostrato
di possedere attivit signifcativa nel mieloma multiplo. Un altro gruppo di composti
stato denominato SelCID (Selective Cytokine Inhibitory Drugs) e, a differenza dei
primi, non possiede attivit co-stimolatoria sulle cellule T, ma pu avere un`azione
diretta sulle cellule tumorali. Si dispone, pertanto, di sostanze che hanno un`azione
antiangiogenetica ed immonumodulante diversifcata che pu trovare applicazione in
vari tipi di neoplasie.
INTERFERONE ALFA

Sinonimi Interferone D2a, Interferone D2b, Interferone D naturale, IFND

Chimica L`interferone naturale (leucocitario) non glicosilato un poli-
peptide costituito da 166 aminoacidi e comprende una ventina di
proteine. Gli IFN ricombinanti non sono glicosilati ed hanno un
aminoacido sostituito in posizione 23: lisina (IFND2a) o arginina
(IFND2b). L`attivit non sembra essere in rapporto a queste modi-
fcazioni. L`IFND2 ha 165 aminoacidi per delezione, in confronto
ad altri IFND, di un residuo aspartato in posizione 44.

Meccanismo d`azione L`esatto meccanismo dell`azione antitumorale dell`IFND non
noto. Sono chiamati in causa meccanismo di regolazione della
crescita tumorale sia diretti che indiretti.
AGENT BOLOGC 897
1. Meccanismi diretti
a. Attivazione nel tumore di enzimi inibenti la proliferazione
neoplastica (2`, 5`-oligoadenilato sintetasi, proteinchinasi R)
b. Prolungamento del ciclo cellulare
c. Induzione della differenziazione cellulare
d. Modulazione dell`espressione di oncogeni (downregulation
di c-myc, c-fos, ras, c-mos) con inibizione dei segnali di
crescita
2. Meccanismi indiretti
a. Aumento sulle cellule tumorali di varie molecole favorenti
il loro riconoscimento da parte del sistema immunitario
(MHC I e II, TAA, recettori FcJ, ICAM-1)
b. Aumento dell`attivit di varie cellule effettrici del sistema
immunitario (NK, macrofagi, CTL, linfociti T helper).
IFNJ incrementa notevolmente la funzione tumoricida dei
macrofagi
c. Aumento di ADCC
d. Rilascio di altre citochine (IL-2, TNFD)
e. Inibizione dell`angiogenesi (IFNJ)
f. Stimolazione dell`espressione della catena D del recettore
per l`IL-2 su CTL maturi che diventano cos pi sensibili
all`azione della citochina (IFNJ)

Somministrazione 1. 3-5 MU/m
2
/die o 2-5 MU/m
2
/die s.c. 3 volte a sett (leucemia
a cellule capellute, leucemia mieloide cronica)
2. Fino a 30 MU/m
2
/die s.c. 3 volte a sett (sarcoma di Kaposi
in AIDS). La dose massima di 9 MU/die se si usa anche
zidovudine
3. Varie dosi e schedule sono usate nei tumori solidi

Farmacocinetica 1. Non assorbito per via orale
2. 80-90% della dose assorbita per via s.c. o i.m.
3. Picchi plasmatici entro 4 h dopo iniezione i.m., entro 7 h dopo
iniezione s.c.
4. T = 2.3-7.3 h (a seconda della via di somministrazione)
5. Metabolizzato quasi interamente nel rene
6. Eliminato per fltrazione glomerulare cui segue il riassorbimen-
to tubulare. Durante questo si verifca una proteolisi pressocch
completa dell`IFN per cui il passaggio di farmaco nel circolo
sistemico molto scarso e, virtualmente, non si ha escrezione
di esso con le urine
7. Non supera la barriera emato-encefalica, anche dopo sommi-
nistrazione e.v.

Tossicit 1. Sindrome simil-infuenzale: febbre, brividi, sudorazione, lieve
tachicardia, malessere, mialgie e cefalea. In genere i sintomi
insorgono entro 1-2 h, raggiungono il massimo entro 4-8 h e
durano meno di 18 h. Tendono a diminuire con la prosecuzione
del trattamento
ONCOLOGA MEDCA PRATCA 898
2. Sintomi costituzionali: anoressia, malessere, astenia, artro-mial-
gie, cefalea, perdita di peso. Con la somministrazione cronica
di IFN, questi effetti collaterali possono essere dose-limitanti
(soprattutto anoressia e astenia)
3. Gastrointestinale
a. Nausea e vomito
b. Diarrea (soprattutto con alte dosi)
4. Ematologica: in genere di lieve entit con rapida regressione
dopo interruzione del trattamento
a. Leucopenia
b. Piastrinopenia
c. Anemia (rara)
5. Neurologica
a. Sonnolenza (25%)
b. Con dosi > 20 MU/m
2
: agitazione, depressione, tremori,
convulsioni, vertigini, reazioni acute paranoidi, afasia
6. Cardiovascolare: non frequente
a. Ipotensione
b. Aritmie
c. Tachicardia
d. Dolore toracico
7. Dermatologica
a. Alopecia lieve
b. Rash cutaneo
c. Cute secca
8. Malattie autoimmuni: rari casi di trombocitopenia, vasculite,
malattia di Raynaud, lupus, artrite reumatoide, rabdomiolisi
9. Sfera sessuale: diminuzione della libido, impotenza, irregolarit
mestruale, aumentata incidenza di aborti spontanei
10. Miscellanea
a. Lieve aumento delle transaminasi (25-30%):
b. Proteinuria (rara)
c. Aumento dei trigliceridi e diminuzione del colosterolo
d. Ipocalcemia (di rado chimicamente importante)
e. Retinopatia
Indicazioni 1. Leucemia a cellule capellute
principali 2. Leucemia mieloide cronica
3. Sarcoma di Kaposi in AIDS
4. Linfomi non-Hodgkin
5. Mieloma multiplo
6. Carcinoma renale
7. Melanoma

Resistenza 1. Sviluppo di anticorpi neutralizzanti anti-IFND
2. Ridotta espressione sulla membrana cellulare di recettori per
IFND

Interazioni 1. Aumenta la citotossicit in vitro di cisplatino, doxorubicina,
farmacologiche ciclofosfamide, fuorouracile, carmustina, IFNE, IFNJ
AGENT BOLOGC 899
2. Pu ridurre il metabolismo di ciclofosfamide e fenitoina
(aumentandone la tossicit) poich inibisce le funzioni del
citocromo P450
3. La zidovudina aumenta la tossicit di IFND
4. Il desametasone non sembra interferire con la citotossicit di
IFND

Precauzioni 1. La somministrazione serale (al momento di andare a letto) pu
ridurre l`intensit di alcuni effetti collaterali
2. I sintomi simil-infuenzali possono essere prevenuti o attenuati
dalla somministrazione proflattica di paracetamolo
3. Non necessario diminuire la dose nei pazienti con ridotta
clearance della creatinina
4. In una piccola percentuale di pazienti, si riscontrano anticor-
pi neutralizzanti anti-IFN, in genere dopo pi di 4 mesi di
trattamento. Se il titolo elevato, la loro presenza pu essere
correlata con la progressione della malattia, ma da conside-
rare che i livelli anticorpali si riducono progressivamente nel
corso di pochi mesi.
5. Usare con cautela in pazienti con: malattie croniche polmonari,
epatiche, del SNC; storia di depressione e/o altre alterazioni
psichiche; et > 65 anni perch a maggior rischio di sviluppare
astenia o disturbi neurologici
6. Non usare in pazienti con pregresse malattie autoimmuni o in
trattamento immunosoppressivo per trapianto d`organo e con
allergia all`alcol benzilico (presente nella soluzione iniettabile)

INTERFERONE BETA
Sinonimi Betron R, Frone, IFNE

Chimica L`IFNE naturale, prodotto da fbroblasti diploidi umani, un
singolo polipeptide di 166 aminoacidi, glicosilato. Esistono
due tipi di IFNE ricombinanti: IFNE1b prodotto da E.coli, co-
stituito da 165 aminoacidi con presenza di serina al posto della
cisteina in posizione 17 e assenza della metionina N-termina-
le, non glicosilato; IFNE1a prodotto da cellule geneticamente
modifcate di ovaio di criceto, uguale a quello naturale

Meccanismo d`azione Vedi IFND

Somministrazione 5-20 MU in 50 mL di fsiologica nella cavit pleurica

Farmacocinetica 1. Dopo iniezione s.c. non rinvenibile nel siero, ma ci non ne
infcia l`attivit
2. Dopo somministrazione e.v. di 6 MU di IFNE1D:
a. T D = 5 min
b. T E = 5 h
ONCOLOGA MEDCA PRATCA 900
3. Eliminazione prevalentemente renale: il 60-70% scompare
dopo fltrazione renale degradato a livello delle cellule dei
tubuli renali
4. Una parte metabolizzata a livello epatico dopo legame coi
recettori catabolici (lectine)

Tossicit Non dissimile da quella di IFND

Indicazioni principali Versamenti pleurici neoplastici

INTERFERONE GAMMA

Sinonimi Actimmune (IFNJ1b)

Chimica Polipeptide costituito da 143 aminoacidi

Meccanismo d`azione Vedi IFND. Rispetto a questo, l`azione immunomodulante
dell`IFNJ maggiore, quella antitumorale , invece, minore

Somministrazione 1.5 MU/m
2
s.c. 3 volte alla sett

Farmacocinetica 1. Non assorbito per via orale
2. Circa il 90% della dose assorbito dopo somministrazione
s.c.
3. Picco plasmatico 7 h dopo la somministrazione
4. T = 40 min

Tossicit Vedi IFND

Indicazioni Malattie granulomatose croniche (per ridurne l`incidenza e la
principali gravit di infezioni)
ALDESLEUCHINA

Sinonimi Interleuchina-2, IL-2, Proleukin

Chimica L`IL-2 naturale una glicoproteina di 15 kDa variamente
glicosilata e sialilata. La struttura simile a quella del GM-
CSF e dell`IL-4 e contiene un ponte disolfuro che d stabilit
alla struttura terziaria ed necessario per l`attivit biolgica.
L`aldesleuchina una IL-2 ricombinante che differisce da
quella naturale poich il primo aminoacido (alanina) stato
rimosso ed una serina sostituisce la cisteina in posizione 125
della molecola che non glicosilata. L`attivit biologica delle
due molecole non appare essere differente

AGENT BOLOGC 901
Meccanismo 1. prodotta dai linfociti T, soprattutto dalle cellule CD4 +
d`azione (helper), in risposta a stimolazione ad opera di mitogeni o
antigeni
2. Gli effetti biologici sono mediati attraverso l`interazione con il re-
cettore per l`IL-2 (IL-2R) che costituito da tre catene (D,E,J)
3. L`attivit antitumorale il risultato indiretto dell`azione mo-
dulatrice dell`IL-2 sulle cellule del sistema immunitario, e
consiste in:
a. Espansione clonale dei linfociti T attivati dall`antigene con
potenziamento della loro attivit citotossica
b. Potenziamento dell`azione citotossica delle cellule NK,
compreso il sottogruppo di cellule LAK (lymphokine-ac-
tivated killer cells) che, dopo esposizione in vitro all`IL-2,
possono lisare cellule tumorali fresche o in coltura
c. Potenziamento della citotossicit di monociti e macrofagi
d. Stimolazione della secrezione di altre citochine (IFNJ,
TNFD e E, GM-CSF, altre interleuchine) importanti nella
regolazione di varie risposte immunitarie
e. Generazione di TIL (tumor infltrating lymphocytes)
f. Attivazione di linfociti B, coinvolti nelle risposte immuni-
tarie dipendenti da anticorpi

Somministrazione 1. 600.000 UI/kg per dose in inf e.v. di 15 min ogni 8 h, per 14 dosi
(carcinoma renale). Dopo 9 giorni di riposo, il trattamento
ripetuto per altre14 dosi con un massimo di 28 dosi per ciclo
2. 18 MUI/m
2
/die in inf e.v. continua di 24 h per 5 gg consecutivi,
seguiti da 2-6 gg di riposo e altri 5 gg di terapia con dose e
schedula uguali alle precedenti. Seguono 3 sett di riposo. A
questo primo ciclo di induzione pu seguirne un altro uguale
dopo le 3 sett di riposo. Successivamente possono essere
effettuati fno a 4 cicli di mantenimento con intervalli di 4
settimane (carcinoma renale)
3. Sono in uso vari altri regimi terapeutici. Nella pratica spesso
si fa ricorso alla somministrazione s.c. di dosi meno elevate

Farmacocinetica 1. Non assorbita per via orale. Dopo somministrazione i.m.,
evidente solo il 30% dell`attivit a livello sistemico. Dopo
somministrazione s.c., la massima concentrazione sierica
raggiunta dopo 3 h in media, pari a circa il 2% di quella
osservata dopo somministrazione e.v. e resta relativamente
costante per circa 8 h
2. Non si lega alle proteine plasmatiche
3. T D= 6-20 min; T E= 60-85 min
4. Metabolizzata a livello dei tubuli renali, soprattutto ad ami-
noacidi. Nelle urine non si ritrova farmaco attivo

Tossicit 1. Cardiovascolare: ipotensione, aritmie, tachicardia, vasodila-
tazione, angina
ONCOLOGA MEDCA PRATCA 902
2. Respiratoria: dispnea, versamento pleurico, insuffcienza
respiratoria
3. Renale: iperazotemia, ipercreatininemia, oliguria/anuria
4. Gastrointestinale: nausea, vomito, diarrea, anoressia, mucosite
5. Epatica: aumento transaminasi e bilirubina, ittero
6. Ematologica: eosinoflia, piastrinopenia, anemia, linfocitosi,
leucopenia, neutropenia
7. Costituzionale: febbre, brividi, mialgie, astenia, malessere
(sindrome pseudo-infuenzale)
8. Neurologica: sonnolenza, cefalea, disorientamento, alterazione
della memoria, agitazione, allucinazioni, vertigini, alterazioni
sensitive e motorie, convulsioni, coma
9. Dermatologica: eritema, rash cutaneo, prurito, desquamazione,
alopecia
10. Miscellanea: aumento del peso corporeo, congestione nasale,
pancreatite, ipotiroidismo, insuffcienza surrenale, ipofosfate-
mia, ipomagnesiemia, ipocalcemia, infezioni di cateteri venosi
o delle vie urinarie, shock settico
Nota: L`uso di alte dosi di IL-2 pu richiedere una terapia
di supporto intensiva. La maggior parte degli effetti tos-
sici gravi in rapporto ad un aumento della permeabilit
capillare (capillary leak syndrome). In genere, gli effetti
collaterali regrediscono in tempi brevi dopo la sospensione
del farmaco

Indicazioni 1. Carcinoma renale
principali 2. Melanoma
Resistenza 1. Sviluppo di anticorpi anti-IL-2
2. Aumentata produzione di fattori che ne controbilanciano le
azioni, quali i glucocorticoidi

Interazioni 1. I corticosteroidi bloccano l`azione antitumorale dell`IL-2
farmacologiche 2. I FANS riducono la tossicit clinica dell`IL-2, ma possono
agire negativamente sulla funzione renale
3. La somministrazione contemporanea di farmaci psicotropi
(narcotici, analgesici, tranquillanti), nefrotossici (aminogli-
cosidi, indometacina), cardiotossici (antracicline), epatotossici
(methotrexate, asparaginasi) pu aumentare la tossicit dell`IL-
2 a carico di tali organi
4. L`associazione con IFN pu potenziare l`attivit antitumorale
dell`IL-2, ma ne aumenta anche l`azione cardiotossica
5. I E-bloccanti e gli anti-ipertensivi possono aumentare l`effetto
ipotensivo dell`IL-2

Precauzioni 1. Se si usano alte dosi (600.000 UI/kg), controllare frequente-
mente le funzioni vitali del paziente
2. Usare paracetamolo e/o indometacina per il controllo dell`iper-
termia
AGENT BOLOGC 903
3. Controllare il peso corporeo ed il bilancio idrico
4. Controllare parametri emato-chimici (azotemia, creatinina,
elettroliti, conta dei globuli bianchi e delle piastrine)
5. Usare con cautela in pazienti con neoplasie interessanti il SNC;
malattie cardiache, polmonari, epatiche e/o renali e del SNC;
malattie autoimmuni
6. Monitorare l`eventuale comparsa di capillary leak sindrome
(CLS), la quale si manifesta poche ore dopo l`inizio della
terapia con: ipotensione, oliguria, edema periferico, ascite,
versamento pleurico e/o pericardico, aumento di peso, alte-
razione dello stato mentale. La somministrazione precoce di
dopamina (1-5 Pg/kg/min), in presenza di CLS, pu mantenere
la perfusione del rene preservandone la funzione
7. Usare con cautela in presenza di contemporaneo trattamento
con farmaci nefrotossici o epatotossici
8. Sono state riportate reazioni allergiche in pazienti ai quali sono
stati somministrati mezzi di contrasto iodati, fno a 4 mesi dopo
il trattamento con IL-2

OPRELVEKIN

Sinonimi Interleuchina-11, IL-11, Neumega
Chimica una proteina di 22-23 kDa costituita da 199 aminoacidi.
Non contiene residui cisteinici, n siti N-glicosilati. In clinica
usata un`IL-11 ricombinante

Meccanismo 1. prodotta da vari tipi cellulari (endotelio, fbroblasti, epitelio,
d`azione neuroni, ecc.) a seguito di stimolazione ad opera di IL-1D,
TNFD, TGFE, acido retinoico, istamina
2. Gli effetti biologici sono mediati attraverso l`interazione col
proprio recettore, costituito da almeno due subunit: la protei-
na gp130, comune ad altre citochine, e l`unit recettoriale D
(IL-11RD), che si lega esclusivamente all`IL-11. Il complesso
recettoriale (IL-11RD-gp130) espresso da numerosi tessuti,
dalle cellule progenitrici normali emopoietiche (cellule mie-
loidi, megacariocitiche, eritroidi, staminali) e da alcune cellule
neoplastiche (leucemia mieloide, eritroide e megacariocitica;
mieloma; osteosarcoma; carcinoma mammario)
3. Gli effetti biologici sono numerosi. In oncologia sono utilizzati
quelli sulla trombopoiesi consistenti in:
a. Stimolazione della proliferazione dei progenitori dei me-
gacariociti
b. Induzione della maturazione dei megacariociti
L`azione si esercita in tutti gli stadi dello sviluppo dei me-
gacariociti, dalle cellule staminali ai megacariociti maturi,
indipendentemente dalla trombopoietina
4. Azione scarsa o assente sui neutrofli

ONCOLOGA MEDCA PRATCA 904
Somministrazione 50 Pg/kg/die s.c. per almeno 10 gg, iniziando 6-24 h dopo
il termine della chemioterapia. Continuare fno al raggiungi-
mento di un numero di piastrine post-nadir t 50.000/PL (non
raccomandato un trattamento di durata superiore ai 21 gg
consecutivi). Il successivo ciclo di chemioterapia dovrebbe
iniziare almeno 2 gg dopo la sospensione di IL-11
Farmacocinetica Emivita plasmatica di 1.8-2.4 h dopo inf e.v. e di 8 h dopo
somministrazione s.c.

Tossicit 1. Ritenzione di liquidi: frequente edema periferico o dispnea da
sforzo. Regredisce entro pochi giorni dalla sospensione del
trattamento. Pu accompagnarsi lieve anemia da diluizione
del volume plasmatico correlato a ritenzione di sodio e acqua
a livello renale
2. Cardiovascolare: tachicardia, vasodilatazione, palpitazioni,
sincope, fbrillazione e futter atriali
3. Gastrointestinale: nausea, vomito, mucosite, diarrea, mughetto
4. Neurologica: insonnia, vertigini,
5. Respiratoria: dispnea, rinite, tosse, faringite, versamento
pleurico
6. Oculare: iniezione congiuntivale, ambliopia, edema della
papilla
7. Dermatologica: rash, dermatite esfoliativa, alterazioni del
colore della cute
8. Miscellanea: febbre, cefalea, parestesie, disidratazione, aste-
nia, sintomi simil-infuenzali, trombocitosi, reazioni in sede
di iniezione, aumento transitorio del fbrinogeno e di varie
proteine della fase acuta

Indicazioni Prevenzione della piastrinopenia grave secondaria a chemiote-
principali rapia mielosoppressiva in pazienti con neoplasie non mieloidi.
L`IL-11 non indicata dopo chemioterapia mieloablativa

Interazioni Non riportate con G-CSF e GM-CSF
farmacologiche

Precauzioni 1. Versamenti endocavitari preesistenti possono essere aggravati
da IL-11
2. L`et avanzata e il precedente uso di farmaci cardiotossici
(antracicline) possono aumentare il rischio di aritmie
3. Usare con cautela in pazienti con neoplasie interessanti il SNC o
con storia di aritmie atriali o scompenso cardiaco congestizio

DENILEUKIN DIFTITOX

Sinonimi Ontak, DAB
389
, IL-2

AGENT BOLOGC 905
Chimica una proteina di fusione citotossica costituita dalle sequenze
aminoacidiche dei frammenti A e B della tossina difterica se-
guite da quelle dell`IL-2. prodotta con tecnologia del DNA
ricombinante da E.coli. Ha un peso molecolare di 58 kD

Meccanismo La proteina interagisce col recettore dell`IL-2 ad alta affnit,
d`azione inibendo la sintesi delle proteine cellulari e conducendo a morte
la cellula in poche ore. Il recettore per l`IL-2 espresso, oltre
che su linfociti T e B e macrofagi attivati, anche sulle cellule
di alcune leucemie e linfomi, tra i quali i linfomi cutanei a
cellule T

Somministrazione 9-18 Pg/Kg/die per inf e.v. di almeno 15 min per 5 gg consecu-
tivi ogni 21 giorni. Se la risposta terapeutica non si osserva nei
primi 4 cicli, raro che possa intervenire successivamente

Farmacocinetica 1. Esposizione sistemica proporzionale alla dose
2. Emivita: T D = 2-5 min; T E = 70-80 min
3. Metabolizzata soprattutto attraverso degradazione proteolitica
4. Clearance: 1.5-2 mL/min/kg. Nella maggior parte dei pazienti
si sviluppano anticorpi anti-denileukin diftitox. Ci compor-
ta un aumento di 2-3 volte della clearance del farmaco, la
cui esposizione sistemica risulta ridotta di circa il 75%. La
risposta anticorporale soprattutto rivolta contro il dominio
della tossina difterica, ma bassi titoli di anticorpi contro la
porzione IL-2 della molecola sono presenti in circa il 50%
dei casi
5. Volume di distribuzione = 0.06-0.08 L/kg (simile a quello
plasmatico)

Tossicit 1. Gastrointestinale
a. Nausea e vomito: 64%. Disidratazione nel 9% dei casi
b. Anoressia: 51%
c. Diarrea: 29%. L`inizio pu essere ritardato e la durata
prolungata
d. Stipsi: 9%
e. Dispepsia: 7%
f. Disfagia: 6%
2. Ematologica
a. Anemia: 18%
b. Piastrinopenia: 8%
c. Leucopenia: 6%
d. Linfocitopenia: 34%
3. Cardiaca
a. Ipotensione: 36%
b. Vasodilatazione: 22%
c. Tachicardia: 12%
d. Aritmie, ipertensione, eventi trombotici: 6-7%
ONCOLOGA MEDCA PRATCA 906
4. Reazioni di ipersensibilit acuta. Si verifcano in circa il 70%
dei casi entro 24 h dall`infusione del farmaco, indipendente-
mente dal ciclo di trattamento. Possono insorgere: ipotensione
(50%), dolore lombare (30%), dispnea (28%), vasodilatazione
(28%), rash (25%), dolore toracico (24%), tachicardia, disfa-
gia, sincope. Tali sintomi sono gravi nel 2% dei pazienti.
La terapia consiste nell`interrompere o ridurre la velocit
dell`infusione. Pu essere necessaria la somministrazione di
antistaminici, cortisonici ed epinefrina
5. Sindrome simil-infuenzale. Si presenta nel 91% dei casi con:
febbre/brividi (81%), astenia (66%), sintomi gastrointestinali
(64%), mialgie e artralgie. Pu essere necessario l`uso di an-
tipiretici e antiemetici
6. 'Vascular leak syndrome. E caratterizzata da due o pi dei
seguenti sintomi: ipotensione, edema, ipoalbuminemia. Si
manifesta in circa il 27% dei pazienti entro 2 settimane dal-
l`infusione e pu persistere o aggravarsi dopo la cessazione
del trattamento. In genere, la sindrome autolimitante. La pre-
senza di ipoalbuminemia predispone i pazienti alla sindrome
7. Metabolica e nutrizionale
a. Ipoalbuminemia: 83%
b. Ipertransaminasemia: 61%
c. Edema: 47%
d. Ipocalcemia: 17%
e. Diminuzione del peso corporeo: 14%
f. Ipokaliemia: 6%
8. Miscellanea: infezioni (48%), cefalea (26%), reazioni nel sito di
iniezione (8%), vertigini, parestesie, insonnia, dispnea, tosse,
rinite, ematuria, albuminemia, pancreatite, ipotiroidismo

Indicazioni Linfoma non-Hodgkin cutaneo a cellule T le cui cellule espri-
principali mono la molecola CD25

Interazioni Finora non riportate
farmacologiche

Precauzioni 1. Controllare la presenza di infezioni poich il farmaco pu
compromettere la funzione immunitaria procurando la morte
di linfociti e macrofagi attivati
2. Controllare i livelli di albumina sierica prima di iniziare la
terapia, rinviando questa fno a che tali livelli non sono almeno
3g/dL
3. Prima di iniziare il trattamento controllare l`espressione di
CD25 sulle cellule tumorali
4. Usare il farmaco con particolare cautela nei pazienti con
malattie cardiovascolari preesistenti
5. La premedicazione con paracetamolo, FANS e antistaminici pu
ridurre l`incidenza e la gravit delle reazioni di ipersensibilit

AGENT BOLOGC 907
TUMOR NECROSIS FACTOR

Sinonimi TNF, TNFD, Cachectina, Tasonermin

Chimica una proteina di 17 kDa costituita da 157 aminoacidi. Esiste
anche un precursore del TNF maturo, pro-TNF, che una
proteina transmembranaria di 26 kDa. In clinica usato un
TNFD ricombinante

Meccanismo 1. prodotto da numerose cellule (monociti-macrofagi, cellule
d`azione NK, cellule B, cellule T, basofli, eosinofli, neutrofli, ma-
stcellule, fbroblasti, osteoblasti, varie cellule tumorali, ecc.)
a seguito di stimoli di varia natura (virus, prodotti batterici,
cellule tumorali, IL-1, IL-2, IFNJ, GM-CSF, ecc.) ed ha effetti
proinfammatori e citotossici.
2. L`attivit biologica mediata attraverso due distinti recettori,
tipo I (p60 o p55) e tipo II (p80 o p75). TNFR1 e TNFR2 sono
presenti virtualmente su tutte le cellule, esclusi gli eritrociti
3. Gli effetti biologici sono numerosi, essendo il TNF prodotto
quale mediatore primario della regolazione immunitaria e della
risposta infammatoria. L`azione antitumorale stata correlata
ai seguenti meccanismi:
a. Attivit tossica diretta contro le cellule neoplastiche
b. Attivazione della risposta immunitaria antitumorale (atti-
vazione di macrofagi, cellule NK, linfociti T citotossici e
citochine varie)
c. Danno selettivo ai vasi del tumore

Somministrazione In perfusione ipertermico-antiblastica (isolated limb perfusion,
ILP) vengono somministrati, in genere, 3 mg (arto superiore)
o 4 mg (arto inferiore)

Farmacocinetica 1. I livelli sierici massimi si verifcano 30 min dopo bolo e.v. e
2-3 h dopo l`inizio di un`infusione continua
2. Nonostante il persistere di un`inf continua, il TNF non pi
rinvenibile nel plasma entro 6-12 h
3. T = 16-20 min

Tossicit 1. Ematologica: leucopenia, piastrinopenia, eosinoflia
2. Gastrointestinale: nausea, vomito, anoressia, diarrea, dolore
addominale
3. Neurologica: cefalea, confusione, sonnolenza, allucinazioni,
convulsioni
4. Polmonare: dispnea, edema polmonare
5. Cardiovascolare: ipotensione (dose-limitante), tachicardia,
ritenzione di liquidi, ipertensione
6. Epatica: aumento birilubina, transaminasi e fosfatasi alcalina
7. Renale: aumento azotemia e creatininemia
ONCOLOGA MEDCA PRATCA 908
8. Miscellanea: febbre, brividi, mialgie, sudorazione, malessere,
astenia, febite, eritema, indurimento in sede di iniezione

Indicazioni In associazione al melfalan nel trattamento perfusionale iper-
principali termico dei sarcomi dei tessuti molli degli arti non resecabili

Interazioni La produzione di TNF soppressa da pentossifllina, glucocor-
farmacologiche ticoidi, ciclosporina A, prostaglandina E
2
, TGFE, IFND, IFNE,
IL-4, IL-6, IL-10, G-CSF

Precauzioni 1. Non usare in associazione con farmaci cardiotossici (per es.,
antracicline)
2. Non esistono dati in favore dell`associazione con IFNJ, che
produce maggiori effetti tossici senza migliorare i risultati
terapeutici
3. Non usare in presenza di malattie cardiache o polmonari gravi,
ascite grave, recente storia di ulcera peptica, controindicazioni
all`uso di farmaci vasosopressori o di anticoagulanti
DARBEPOETINA ALFA
Sinonimi Aranesp, Nespo

Chimica una glicoproteina prodotta con tecnologia rIcombinante
in cellule CHO (Chinese hamster ovary), costituita da 165
amino acidi che differiscono dalla eritropoietina umana ri-
combinante per il fatto di contenere 5 catene di glicosacca-
ridi legate all`azoto invece delle 3 dell`eritropoietina umana
ricombinante. Ci comporta un aumento del peso molecolare
da 30 kD a 37 kD

Meccanismo Stimola l`eritropoiesi con lo stesso meccanismo dell`eritro-
d`azione poietina endogena, favorendo la divisione e la differenziazione
dei progenitori eritroidi nel midollo osseo

Somministrazione 2.25 Pg/kg s.c. alla settimana oppure 6.75 Pg/kg s.c. ogni 3
settimane. Le raccomandazioni per gli aggiustamenti di dose
sono diverse in USA ed in Europa
a. USA. L`obiettivo della terapia quello di raggiungere
livelli di Hb di 12 g/dL. Se l`incremento di Hb <1g/dL
dopo 6 sett, la dose va aumentata a 4.5 Pg/kg. Se l`Hb
aumenta >1g/dL in 2 sett o se supera i 12 g/dL, la dose di
darbepoetina deve essere ridotta del 25%. Se i livelli di Hb
sono >13g/dL, il trattamento va sospeso fnch l`Hb non
diminuisce a 12 g/dL. A tal punto, la terapia va ripresa con
dosi inferiori del 25% a quelle precedenti
b. Europa. Per i pazienti che ricevono il farmaco su base ot-
timale se dopo 4 sett l`aumento dell`Hb <1 g/dL, la dose
deve essere raddoppiata. Se dopo altre 4 sett, la risposta
AGENT BOLOGC 909
permane inadeguata, non c` in genere indicazione a con-
tinuare il trattamento. Con livelli di Hb>14 g/dL, la terapia
va sospesa fno a raggiungere valori di Hb di 13 g/dL. A
questo punto, la terapia va ripresa con dosi pari al 50% di
quelle iniziali. Per i pazienti che ricevono il farmaco ogni
3 settimane, se la risposta clinica inadeguata dopo 9 sett,
il proseguimento della terapia potrebbe essere ineffcace.

Farmacocinetica 1. Pu essere somministrata sia s.c. che e.v. . Dopo somministra-
zione s.c. l`assorbimento lento ed il picco ematico raggiunto
dopo circa 90h
2. Farmacocinetica di tipo lineare con dosi comprese tra 0.5 e 8
Pg/kg alla sett o tra 3 e 9 Pg/kg ogni 2 sett
3. Si distribuisce nel volume plasmatico totale. Non noto il
legame alle proteine plasmatiche
4. La concentrazione steady-state raggiunta entro 4 sett
5. I 2 siti ulteriori di N-glicosilazione nella molecola della darbe-
poetina, aumentano la quantit di acido sialico (otto ulteriori
residui di acido sialico fno a un massimo di 22 contro i 14 della
eritropoietina convenzionale), con conseguente prolungamento
della emivita plasmatica che risulta essere fno a 3 volte pi
lunga di quella dell`eritropoietina convenzionale con una mag-
giore attivit biologica (t terminale = circa 40 h nei pazienti
neoplastici, 49 h nei pazienti con insuffcienza renale cronica)
6. Il metabolismo non del tutto chiaro, sebbene si ritenga che
abbia un ruolo il catabolismo nel fegato e nel midollo osseo
7. Circa il 10% del farmaco si ritrova nelle urine in forma im-
modifcata
Nota: complessivamente, le modifcazioni apportate alla struttura
molecolare conferiscono alla darbepoetina: emivita plasmatica
pi lunga, attivit biologica maggiore con riduzione del tempo
per ottenere la risposta, possibilit di usare schedule fessibili

Tossicit 1. Ipertensione: 25%
2. Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale: occasionali
3. Sindrome simil-infuenzale
4. Eventi tromboembolici: non comuni
5. Reazioni allergiche: rash cutaneo, orticaria, prurito
6. Dolore in sede di iniezione

Indicazioni Anemia in pazienti trattati con chemioterapia per neoplasie
principali non mieloidi

Interazioni Non caratterizzate
farmacologiche

Precauzioni 1. Usare con cautela in pazienti con storia di ipertensione e/o
malattie cardiovascolari
2. Controllare settimanalmente la pressione arteriosa e i valori
emometrici
ONCOLOGA MEDCA PRATCA 910
3. Controllare, prima e durante la terapia, la transferrina e la
ferritina. La saturazione della transferrina dovrebbe essere al-
meno del 20% e la ferritina almeno 100 mg/mL. Virtualmente,
ogni paziente pu benefciare di una contemporanea terapia
marziale (200-300 mg di ferro al giorno)
4. Usare con cautela in pazienti affetti da porfria

ERITROPOIETINA

Sinonimi EPO, Epoetina D, Epoetina E

Chimica una proteina costituita da 165 aminoacidi, di 32-40 kDa,
glicosilata. L`EPO usata in clinica ottenuta con tecnologia
ricombinante da cellule CHO (Chinese hamster ovary) ed
identica a quella umana

Meccanismo 1. prodotta dalle cellule renali e dagli epatociti
d`azione 2. Gli effetti biologici sono mediati attraverso l`interazione con
un recettore specifco
3. Stimola la proliferazione e la differenziazione dei progenitori
eritrocitari. Dopo somministrazione di EPO si osserva un
aumento del numero degli eritrociti e dei reticolociti e un
incremento dei valori di emoglobina e della velocit di incor-
porazione di
59
Fe

Somministrazione 1. 150 UI/kg s.c. tre volte alla sett 4 sett. Se dopo 4 sett non si
avuta risposta, defnita come aumento di Hb t 1g/dL o del
numero dei reticolociti t 40.000, la dose pu essere aumentata
a 300 UI/kg 3 volte a sett. Se dopo altre 4 sett non si avuta
risposta, probabile che non ci sar risposta al trattamento
2. 40 MUI s.c. 1 volta alla sett aumentando la dose a 60 MUI
alla sett se non si osserva un aumento di Hb t1g/dL

Farmacocinetica 1. Non assorbita per via orale perch, quale proteina, degradata
rapidamente nel tratto gastrointestinale. Pu essere sommini-
strata per via s.c. o e.v. Dopo somministrazione s.c. l`assor-
bimento incompleto, i livelli sierici sono pi bassi di quelli
ottenibili per via e.v. e aumentano lentamente raggiungendo
il picco dopo 12-18 h. Non c` accumulo del farmaco
2. Non legata alle proteine plasmatiche
3. T = 9-15 h (s.c.), 4-11.2 h (e.v.)
4. Il metabolismo epatico determina rimozione dell`acido sialico
e degli oligosaccaridi. Il catabolismo pu avvenire anche nel
midollo osseo.
5. Circa il 10% eliminata con le urine in forma immodifcata.
L`eliminazione del farmaco privo di acido sialico avviene nei
reni, nel midollo osseo e nella milza. L`insuffcienza renale
non modifca l`eliminazione dell`eritropoietina
6. Non emodializzabile

AGENT BOLOGC 911
Tossicit 1. Ipertensione arteriosa (non frequente)
2. Dolore in sede di iniezione
3. Nausea, vomito, diarrea
4. Febbre, astenia, vertigini, parestesie, edema
5. Esacerbazione di una preesistente porfria
6. Convulsioni, eventi trombotici
7. Dermatologica: rash, dermatite esfoliativa, alterazioni del
colore della cute

Indicazioni Anemia in pazienti con neoplasie non mieloidi trattati con
principali chemioterapia

Interazioni 1. L`EPO riduce l`effcacia dell`eparina
farmacologiche 2. L`effcacia dell`EPO ridotta da antiacidi contenenti alluminio

Precauzioni 1. Controllare la pressione arteriosa settimanalmente. Usare con
cautela nei pazienti con storia di ipertensione e/o malattie car-
diovascolari
2. Controllare, prima e durante la terapia, la transferrina e la
ferritina. La saturazione della transferrina dovrebbe essere al-
meno del 20% e la ferritina almeno 100 mg/mL. Virtualmente,
ogni paziente pu benefciare di una contemporanea terapia
marziale (200-300 mg di ferro al giorno)
3. Controllare emometria settimanalmente
4. Praticare le iniezioni s.c. in sedi differenti
5. Usare con cautela in pazienti affetti da porfria
6. Istruire il paziente perch possa autosomministrarsi il far-
maco
FILGRASTIM/LENOGRASTIM

Sinonimi G-CSF, Granulocyte colony-stimulating factor
Filgrastim: Granulokine, Neupogen
Lenograstim: Granocyte, Myelostim

Chimica Il G-CSF umano una proteina di 174 aminoacidi, glicosilata.
Il gruppo glicidico non essenziale per l`attivit biologica, ma
contribuisce alla stabilit della molecola.
Il G-CSF usato in clinica prodotto con tecnologia ricombi-
nante da E.coli (flgrastim) o da cellule CHO (Chinese ham-
ster ovary) (lenograstim). Solo quest`ultimo glicosilato. Il
flgrastim ha 175 aminoacidi per l`aggiunta di una metionina
in posizione N-terminale

Meccanismo 1. prodotto da monociti, macrofagi, fbroblasti e cellule stromali
d`azione del midollo osseo
Gli effetti biologici sono mediati attraverso l`interazione con
un recettore specifco, costituito da una proteina di 813 ami-
ONCOLOGA MEDCA PRATCA 912
noacidi, espresso sulla superfcie dei progenitori dei neutrofli,
dei neutrofli maturi e di varie cellule di leucemia mieloide
3. Stimola la proliferazione, la differenziazione e l`attivazione
dei progenitori dei neutrofli, nonch le capacit funzionali
dei neutrofli maturi (chemiotassi, fagocitosi). Il numero dei
neutrofli aumenta notevolmente entro 24 h. L`effetto dose-
dipendente. Dopo la sospensione del trattamento, il numero
dei neutrofli diminuisce per ritornare a livelli fsiologici in
genere entro 48 h (1-7gg)

Somministrazione 5 Pg/kg/die s.c., iniziando 1-5 gg dopo il termine della chemio-
terapia e continuando fno a 14 gg. In genere, la sospensione
avviene quando il numero assoluto di neutrofli raggiunge
5000-10.000/mm
3
dopo il nadir atteso per il tipo di chemiote-
rapia praticato. Sovente, per evitare spreco di farmaco, la dose
viene arrotondata alla quantit contenuta in una fala.

Farmacocinetica 1. Non assorbito per via orale. Dopo somministrazione s.c., il
picco ematico si ha dopo 4-8 h
2. T = 2.5-5.8 h (s.c.), 1.3-5.1 h (e.v.)
3. Metabolizzato nel fegato e nel rene
4. Non nota la via di eliminazione. Si ritiene che possa essere
eliminato con meccanismo mediato attraverso il recettore
(endocitosi da parte dei neutrofli e degradazione)

Tossicit 1. Muscoloscheletrica: dolore osseo fn nel 20% dei casi, correlato
all`espansione dei neutrofli e, quindi, pi frequente a carico
delle regioni midollari, iliache e dello sterno. Pi frequente
dopo somministrazione e.v. Regredisce entro poche ore dalla
sospensione del trattamento
2. Ematologica: possono osservarsi livelli elevati di neutrofli
(>40.000/mm
3
)in pazienti sottoposti a terapia continuativa
3. Gastrointestinale: nausea, vomito, diarrea, anoressia. rara
4. Epatica: aumenti transitori e moderati di LDH, fosfatasi alcalina
e J-GT
5. Dermatologica: rash cutaneo, vasculite cutanea (rara), lieve
alopecia (rara), riacutizzazione di psoriasi, infammazione
locale in sede di iniezione
6. Miscellanea: astenia, cefalea, aumento dell`acido urico,
ritenzione di liquidi, tosse, splenomegalia (dopo terapia pro-
lungata)

Indicazioni 1. Riduzione della durata della neutropenia e dell`incidenza di
principali neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia
standard per neoplasie non mieloidi
2. Riduzione della durata della neutropenia dopo terapia mieloa-
blativa seguita da supporto emopoietico
3. Aumento della mobilizzazione di cellule staminali emopoie-
tiche periferiche
AGENT BOLOGC 913
4. In aggiunta alla terapia di induzione e consolidamento per
leucemia mieloide acuta
5. Neutropenia cronica (neutropenia congenita, neutropenia
ciclica, neutropenia idiopatica)

Interazioni Finora non riportate
farmacologiche

Precauzioni 1. Praticare le iniezioni s.c. in sedi differenti
2. Usare paracetamolo per il controllo del dolore
3. Controllare quotidianamente il numero dei neutrofli
4. Usare con cautela in pazienti in trattamento con corticosteroidi
o litio poich questi farmaci possono favorire il rilascio di
neutrofli
5. Istruire il paziente perch possa autosomministrarsi il farmaco
PEGFILGRASTIM

Sinonimi Neulasta, Neupopeg, PEG-rHuG-CSF, G-CSF peghilato

Chimica un coniugato covalente di metionil G-CSF umano ricombi-
nante (flgrastim) e monometossipolitetilene glicole (PEG). Il
peso molecolare medio di circa 39 kD

Meccanismo 1. Legandosi a specifci recettori di superfcie, stimola la prolife-
d`azione razione, differenziazione e attivazione delle cellule progenitrici
granulocitarie e l`attivit dei granulociti maturi
2. Favorisce la chemiotassi e la fagocitosi dei neutrofli

Somministrazione 6 mg s.c., una volta per ciclo, somministrati 24 h dopo la
chemioterapia

Farmacocinetica 1. Dopo somministrazione di una dose singola sottocutanea, il
picco sierico si osserva dopo 16-120 h
2. Le concentrazioni sieriche sono stabili durante il periodo di
neutropenia
3. Si distribuisce nel sangue e nel midollo osseo. Non noto il
legame alle proteine
4. La farmacocinetica non lineare, poich la clearance sierica
diminuisce con l`aumentare della dose
5. Il legame ai recettori sulla superfcie dei neutrofli rappresenta
un importante componente della clearance del pegflgrastim,
poich questa direttamente correlata al numero di neutrofli.
Pertanto, la concentrazione sierica diminuisce rapidamente con
l`aumentare del numero dei neutrofli.
6. Rispetto al flgrastim, il pegflgrastim ha una ridotta clearance
renale ed una pi lunga permanenza in vivo. L`emivita plasma-
tica compresa tra 15 e 80 h
ONCOLOGA MEDCA PRATCA 914
7. metabolizzato nel fegato e nel rene

Tossicit 1. Dolore osseo: in circa il 25% dei pazienti, in genere lieve-
moderato e controllabile con analgesici non narcotici
2. Reazioni di ipersensibilit: rush cutaneo, orticaria, anaflassi.
Sono infrequenti.
3. Aumento transitorio di LDH, fosfatasi alcalina e acido urico
4. Nausea, vomito ed altri disturbi gastrointestinali: rari
5. Rari casi di rottura splenica sono stati riportati col flgrastim
6. ARDS: riportata col flgrastim e ritenuta possibile anche con
la formulazione peghilata
7. Leucocitosi: < 1%

Indicazioni 1. Riduzione della durata della neutropenia e dell`incidenza di
principali neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia per
neoplasie non mieloidi

Interazioni Litio e corticosteroidi possono favorire il rilascio di neutrofli
farmacologiche

Precauzioni 1. Non somministrare nel periodo compreso tra 14 gg prima e
24 h dopo la somministrazione della chemioterapia, poich
l`effetto stimolatorio del G-CSF sui precursori emopoietici
rende questi pi suscettibili all`azione dei farmaci citotossici
2. Controllare pi frequentemente il numero dei neutrofli in caso
di contemporanea somministrazione do corticosteroidi o litio
3. Il pegflgrastim non indicato per la mobilizzazione dei pro-
genitori periferici di cellule ematiche
4. La premedicazione con paracetamolo pu controllare il dolore
osseo dovuto all`espansione del midollo osseo in risposta al
trattamento
5. Usare con cautela in pazienti con anemia falciforme poich,
in corso di terapia con flgrastim, sono state osservate gravi
crisi della anemia. I pazienti con anemia falciforme trattati
con pegflgrastim devono essere ben idratati e controllati
attentamente
6. Non usare nell`infanzia e in pazienti con peso corporeo < 45kg
MOLGRAMOSTIM/SARGRAMOSTIM

Sinonimi GM-CSF, Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor
Molgramostim: Leucomax, Mielogen
Sargramostim: Leukine, Prokine (non in commercio in Italia)

Chimica Il GM-CSF umano una proteina di 127 aminoacidi con
massa apparente di 22 kDa, glicosilata. La glicosilazione pu
modifcare i parametri farmacocinetici della molecola, ma non
sembra essenziale per l`attivit.
AGENT BOLOGC 915
Il GM-CSF usato in clinica prodotto con tecnologia ri-
combinante ed costituito da proteine diverse, a seconda del
vettore in cui sono espresse, ma con attivit simili. Il GM-CSF
espresso in E.coli (molgramostim) non glicosilato ed ha un
peso molecolare di 15 kDa; quello espresso in Saccharomyces
cerevisiae (sargramostim) pu differire da quello nativo (leu-
cina al posto dell`arginina in posizione 23) ed costituito
da 3 specie diverse di 15.5, 17 e 19.5 kD; quello espresso in
cellule CHO (Chinese hamster ovary) (regramostim) ha una
sequenza aminoacidica uguale a quella della proteina nativa,
ma variamente glicosilata dando origine ad una popolazione
eterogenea di proteine con un peso molecolare di 18-30 kD

Meccanismo 1. prodotto da vari tipi cellulari: linfociti T, macrofagi, cellule
d`azione endoteliali, fbroblasti, cellule stromali, cellule leucemiche,
cellule di vari tumori solidi, ecc.
2. Gli effetti biologici sono mediati attraverso l`interazione con
un recettore costituito da due catene distinte, D e E, espresso
su cellule emopoietiche, cellule endoteliali, trofoblasto, oligo-
dendrociti e varie cellule neoplastiche (leucemia, carcinoma
renale)
3. Stimola la proliferazione, la differenziazione e l`attivazione
dei progenitori dei neutrofli e dei monociti, nonch le capacit
funzionali di cellule mature quali neutrofli, macrofagi, cellule
dendritiche

Somministrazione 5-10 Pg/kg/die s.c. iniziando almeno 24 h dopo la fne della
chemioterapia e continuando per 7-10 gg

Farmacocinetica 1. Non assorbito per via orale. Dopo somministrazione s.c.,
sargramostim ha il picco ematico dopo 2 h e resta dosabile
nel sangue per 6 h, mentre molgramostim raggiunge il picco
ematico dopo 3-4 h
2. T = 1.6-5.8 h (s.c.), 1.1-2.4 h (e.v.)
3. Elevato legame alle proteine plasmatiche
4. Degradato nei reni e nel fegato
5. Nell`urina sono presenti solo quantit molto piccole di farmaco
immodifcato, ma possono essere presenti molti frammenti
inattivi derivati dal catabolismo della molecola nei tubuli
renali

Tossicit 1. Prima somministrazione (frst dose effect). Gli effetti correlati
alla prima dose sono pi frequenti a seguito di inf e.v. che
dopo somministrazione s.c. Iniziano 1-2 h dopo l`iniezione
e sono caratterizzati da: fushing, dolore muscoloscheletrico,
ipotensione (58%) o ipertensione (21%), tachicardia, dispnea,
ipossia, nausea, vomito, febbre, brividi, spasmi muscolari
2. Vascolare: secondaria a dosi t 30 Pg/kg, pu determinare
una sindrome di iperpermeabilit capillare (capillary leak
ONCOLOGA MEDCA PRATCA 916
sindrome) con ritenzione di liquidi e pericardite
3. Sindrome similinfuenzale: si manifesta dopo dosi usuali ed
caratterizzata da malessere, mialgie, febbre, brividi, cefalea,
letargia
4. Muscoloscheletrica: dolore osseo, transitorio, in genere a carico
di spalle, pelvi, sterno con massima intensit corrispondente
alle due fasi di rilascio dei neutrofli dal midollo osseo (dopo
1-2 h e dopo 24 h). Scompare spontaneamente in poche ore
dopo la sospensione del farmaco
5. Ematologica: trombosi a livello di cateteri venosi e transitoria
piastrinopenia con dosi elevate
6. Gastrointestinale: anoressia, nausea, vomito
7. Epatica: aumenti transitori di LDH, fosfatasi alcalina, J-GT,
transaminasi
8. Dermatologica: rash cutaneo, lievi reazioni locali in sede di
iniezione
9. Miscellanea: reazioni di ipersensibilit, ipoalbulinemia, aste-
nia

Indicazioni 1. Riduzione della durata della neutropenia e dell`incidenza di
principali infezioni gravi in pazienti trattati con chemioterapia
2. Riduzione della durata del recupero midollare dopo terapia
mieloablativa seguita da supporto emopoietico
3. Aumento della mobilizzazione di cellule staminali emopoie-
tiche periferiche
4. Dopo chemioterapia di induzione per leucemia mieloide acuta

Interazioni Aumenta la percentuale di blasti leucemici in fase S, cosa che
farmacologiche incrementa la citotossicit della citarabina

Precauzioni 1. Praticare le iniezioni s.c. in sedi differenti
2. Usare paracetamolo per il controllo del dolore
3. Controllare quotidianamente il numero dei neutrofli
4. Istruire il paziente perch possa autosomministrarsi il farmaco
5. Sospendere il trattamento in caso di reazioni anaflattiche o di
versamento pleurico o pericardico
6. Usare con cautela in pazienti in trattamento con corticosteroidi
o litio perch questi farmaci possono favorire il rilascio di
neutrofli
BACILLO CALMETTE-GURIN

Sinonimi BCG, TheraCys, TICE

Meccanismo 1. un ceppo attenuato di Mycobacterium bovis
d`azione 2. Determina una reazione infammatoria locale a livello vesci-
cale che richiama in loco sia cellule T helper che linfociti T
citotossici
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3. stata ipotizzata l`esistenza di una cross-reattivit tra gli an-
tigeni del carcinoma della vescica e quelli del micobatterio
Somministrazione Una fala per instillazione endovescicale alla settimana per 6
sett. Questa terapia di induzione seguita da trattamenti ripetuti
dopo 3, 6, 18 e 24 mesi

Farmacologia 1. Somministrato solo per via endovescicale
2. Il BCG confnato nel compartimento intravescicale
3. Non noto il metabolismo

Tossicit 1. Cistite cronica. la tossicit pi comune e si manifesta con
disuria, pollachiuria, ematuria
2. Sindrome simil-infuenzale: 35% (grave nel 10% dei casi)
3. Infezioni del tratto urinario
4. Nausea, vomito, anoressia, lievi dolori addominali

Indicazioni Carcinoma vescicale a cellule di transizione superfciale
principali

Interazioni 1. Una terapia mielosoppressiva e/o immunosoppressiva contem-
farmacologiche poranea pu compromettere l`effcacia del BCG
2. Una terapia antibiotica contemporanea, per esempio con chi-
nolonici, pu interferire con l`azione del BCG

Precauzioni 1. Non somministrare a pazienti con infezioni del tratto urinario
o altre infezioni attive
2. Non iniziare la terapia nella prima settimana dopo una re-
sezione transuretrale della neoplasia vescicale, n in caso di
cateterizzazione traumatica
3. Istruire il paziente sulla necessit di disinfettare l`urina emessa
fno a 6 h dopo l`instillazione del BCG. Si pu usare un volume
uguale di una soluzione di ipoclorito al 5%, aspettando 15
minuti prima dello scarico dell`acqua nella toeletta
4. Avvertire il paziente sul rischio potenziale di un`infezione
sistemica da BCG

TALIDOMIDE

Sinonimi Thalomid
Chimica un derivato dell`acido glu-
tamico contenente un gruppo
glutamidico
Meccanismo 1. Il meccanismo d`azione non
d`azione del tutto conosciuto.
Talidomide
D-(N-ftalimido)glutarimide
ONCOLOGA MEDCA PRATCA 918
Sono complessivamente chiamati in causa i seguenti mecca-
nismi: effetto immunomodulante, effetto anti-angiogenetico,
effetto su molecole di adesione, effetto diretto sulle cellule
tumorali
2. Inibizione della produzione di TNFD attraverso un aumento
della degradazione di TNFD mRNA. Pu anche legarsi alle
D
1
-glicoproteine acide aumentandone l`attivit che anti-
TNFD
3. Stimola la proliferazione di linfociti T citotossici e la secrezione
di IFNJ e IL-2
4. Riduce signifcativamente il rapporto tra linfociti T helper e
T suppressor circolanti. Induce la produzione di citochine da
parte delle cellule T helper tipo 2, mentre inibisce quella delle
cellule T helper tipo 1
5. Modula l`attivit delle cellule NK
6. Determina una down-regulation di varie molecole di adesione,
quali CD54, CD106, E-selectina ed L-selectina (CD62L)
7. Inibisce l`attivit di NFkB attraverso la soppressione dell`attivi-
t della I-kappa B chinasi e l`inibizione di COX-1 e COX-2
8. Ha un`azione antiangiogenetica attraverso l`inibizione di bFGF
e VEGF, oltre ad altri meccanismi non defniti
9. Ha anche un effetto diretto sul tumore (inibizione della crescita
in G
1
, promozione dell`apoptosi)

Somministrazione 1. Non esiste una dose standard raccomandata per l`uso in on-
cologia
2. In genere si procede con un incremento progressivo della
dose, iniziando con 50-100 mg/die p.o. somministrati in dose
singola al momento di andare a letto. La dose aumentata
settimanalmente di 50-100 mg fno a raggiungere 400 mg/die,
se usata insieme alla chemioterapia, o 1200 mg/die se usata
da sola.

Farmacocinetica 1. La talidomide formulata come composto racemico. I due
enantiomeri si interconvertono rapidamente a pH fsiologico,
svolgendo azioni diverse: l`enantiomenro S soprattutto
responsabile degli effetti teratogeni, quello R delle propriet
sedative
2. La biodegradabilit orale non nota, considerata la scarsa
idrosolubilit del farmaco ed il suo cattivo assorbimento
3. L`assorbimento lento ed il picco dei livelli plasmatici
raggiunto dopo 3-6 h dalla somministrazione
4. Non esiste legame signifcativo con le proteine plasmatiche
5. Il volume apparente di distribuzione varia in rapporto alla dose
ed compreso tra 67 L e 166 L
6. Il farmaco presente nello sperma dopo un periodo di 4 sett
di terapia
7. Nel plasma va incontro ad idrolisi non enzimatica spontanea,
dando origine a pi di 12 metaboliti, molti dei quali sono attivi
AGENT BOLOGC 919
8. L`eliminazione avviene soprattutto attraverso idrolisi spontanea
in tutti i liquidi corporei con una clearance media di 10 L/h
per l`( R )-enantiomero e di 21 L/h per l`( S )-enantiomero.
Pertanto, le concentrazioni del primo sono pi elevate di quelle
del secondo
9. T medio per entrambi gli enantiomeri = circa 5 h
10. L`eliminiazione avviene per via renale, in piccola quantit
come farmaco immodifcato che, per, non pi rintracciabile
gi 48 h dopo una dose singola.

Tossicit 1. Teratogenesi: l`effetto pi grave, si verifca quando il far-
maco assunto tra la 27
a
e la 40
a
giornata di gestazione, e si
manifesta con malformazioni fetali gravi (focomelia, deformit
delle orecchie, degli occhi e del tratto gastrointestinale, ecc.)
2. Neurotossicit: astenia, ipotensione ortostatica, vertigini, neuro-
patia periferica (sommnistrazione cronica), sedazione, cefalea
3. Stipsi: la pi frequente tossicit gastrointestinale
4. Dermatologica: rush cutaneo maculopapulare, orticaria, cute
secca, sindrome di Stevens-Johnson
5. Eventi tromboembolici
6. Miscellanea: bradicardia, impotenza, neutropenia, irregolarit
mestruali, edema, aumento degli enzimi epatici, ipotiroidismo,
iper- o ipo-glicemia, alopecia, xerostomia
Nota: In genere, a dosi inferiori a 400 mg/ die, la talidomide
ben tollerata e la maggior parte degli effetti collaterali
lieve-moderata

Indicazioni 1. Mieloma multiplo
principali 2. Sindromi mielodisplastiche
3. Sarcoma di Kaposi
4. La talidomide non ha ancora indicazioni precise in oncologia,
ma oggetto di studio in numerosi tumori

Resistenza Non sono noti i meccanismi

Interazioni L`effetto sedativo della talidomide aumentato da: barbiturici,
farmacologiche clorpromaziona, reserpina, alcol

Precauzioni 1. Eseguire un test di gravidanza prima di iniziare la terapia. Usare
misure contraccettive effcaci, cominciando 4 settimane prima
dell`inizio della terapia e continuando per almeno 4 settimane
dopo la fne del trattamento
2. Evitare l`allattamento al seno
3. Gli uomini devono usare il preservativo durante ogni rapporto
sessuale perch la talidomide presente nello sperma
4. Nei pazienti con AIDS, determinare i livelli di HIV e mRNA
dopo il 1 e il 3 mese di terapia e, quindi, ogni 3 mesi, consi-
derato che questi livelli possono aumentare in corso di terapia
con talidomide
ONCOLOGA MEDCA PRATCA 920
5. Valutare attentamente le eventuali eruzioni cutanee, poich
possono essere gravi e fatali
6. L`uso di lassativi utile per prevenire la stipsi
7. Usare con cautela farmaci neurotossici
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