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Livre Blanc

Non Conformit ? solutions de mesure intelligentes

Les mesures danalyse industrielle jouent un rle de plus en plus important dans la fabrication des produits pharmaceutiques. Les nouvelles technologies de mesure mises au point amliorent lefficacit des systmes danalyse et permettent de rester dans les limites autorises pour un grand nombre de procds. METTLER TOLEDO a intgr aux sondes dernier cri la technologie Intelligent Sensor Management ISM. Cette technologie innovante a transform les oprations de manipulation et de maintenance des sondes. Dans lindustrie pharmaceutique, les solutions de mesure qui incorporent la technologie ISM rduisent les problmes de non-conformit, amliorent luniformit des lots, simplifient la conformit aux pr-requis et augmentent la transparence des donnes.

Introduction Sils ne sont pas corrigs rapidement, les problmes de nonconformit observs dans la fabrication de produits biopharmaceutiques peuvent entraner, dans le meilleur des cas, la r-excution du procd, exigeant davantage de temps et de ressources et, dans le pire des cas, la perte du lot. La stratgie optimale en cas de non-conformit consiste par consquent minimiser les risques quelle peut occasionner. Les instruments danalyse industrielle sont employs dans la fabrication de produits pharmaceutiques depuis des dizaines dannes. Dans le domaine biopharma, les sondes analytiques sont gnralement installes afin de contrler les paramtres essentiels sur les bioracteurs et ainsi garantir des

conditions de procd conformes aux rgles en vigueur. Toutefois, lanalyse industrielle ne prsente pas uniquement des avantages en ce qui concerne la fermentation ; elle englobe prsent des oprations ralises en aval, telles que la purifi cation, ainsi que des procds auxiliaires, notamment la pr paration du tampon, le nettoyage en place (NEP), la strilisation, la production deau pharmaceutique et la gestion des eaux uses.

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Grce aux progrs en matire danalyse industrielle, les systmes modernes ne se contentent plus seulement de fournir une mesure. La technologie numrique intgre aux sondes offre diffrentes fonctionnalits, comme le diagnostic de la sonde, ltalonnage en laboratoire plutt quau niveau du point de mesure, des signaux numriques fiables et un enregistrement lectronique des donnes. Pour les entreprises pharmaceutiques, ces nouveauts se traduisent par des oprations facilites avec les sondes et une plus grande intgrit des procds en cas de recours ces systmes

diminuer les cots, rpondre aux exigences rglementaires et garantir que les procds demeurent dans les limites tablies. Intelligent Sensor Management La technologie ISM de METTLER TOLEDO a t conue en vue de simplifier les oprations ralises avec des sondes analytiques et daccrotre leurs performances dans la mesure des principaux paramtres du procd, que ce soit les mesures du pH, de la conductivit, de loxygne dissous et du Carbone Organique Total (COT). Pour les entreprises pharmaceutiques travers le monde, les fonctionnalits des sondes et transmetteurs ISM ont aid limiter les problmes de non-conformit, faciliter la conformit aux pr-requis et augmenter la transparence des donnes. Les sondes ISM offrent la conversion des signaux de mesure analogiques en signaux numriques, une mise en route avec la fonctionnalit Plug-and-Measure, le stockage des donnes ainsi que des algorithmes de diagnostic. Tous ces services apportent des avantages tangibles pour excuter diffrentes oprations sur les sites phar maceutiques. Signal numrique Dans les systmes de mesure classique, un signal analogique sensible est envoy un transmetteur, qui le convertit et affiche la valeur. Les interfrences lectriques causes par lquipement proximit, par la prsence dhumidit dans lair ambiant et par les importantes longueurs de cble peuvent dgrader de manire significative le signal et potentiellement fausser la prcision de la mesure gnre.

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Supp ort du pro c d nt lieu prop r e e t a i r a m b i a Installa t ions d'usin e

Procd 1 de base

1. 2.

Fermentation pH, O2 dissous, turbidit, CO2 Isolement Turb Purication Cond, pH Milieu de prparation tampon pH, Cond Banque de cellules NEP pH, Cond

3. 4.

Prparation d'eau Gaz, air Vapeur propre

pH, Cond, COT, redox

Vapeur de chauffage, agent de refroidissement Gestion des dchets pH, redox, O2 dissous

modernes, quil sagisse de contrler des bioracteurs ou de sassurer que des systmes utilisant des eaux pharmaceutiques sont conformes aux normes rglementaires. Ce Livre Blanc dcrit les divers modes de dploiement envisageables pour les systmes danalyse de pointe pour lindustrie pharmaceutique tous les niveaux (des procds de base aux installations dusine majeures) et explique de quelle faon ces derniers contribuent amliorer lefficacit,
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Le fonctionnement des sondes ISM est tout fait diffrent. Les lectrodes de pH ISM, par exemple, sont munies dun microprocesseur embarqu qui convertit le signal de mesure analogique en valeur de pH relle et communique cette information sous forme numrique au transmetteur et au systme de contrle du procd. Le signal ainsi cr, puisquil est numrique, nest pas affect par les interfrences provenant des champs lectriques ni par lhumidit et reste stable mme avec des longueurs de cble importantes. Avec la technologie ISM, les techniciens

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nont plus se soucier de savoir si les valeurs de mesure enregistres pour le procd correspondent bien celles affiches sur le transmetteur ou sur le systme de contrle. Diagnostic de la sonde Lors des oprations de fermentation, lune des proccupations cls est lincertitude lie la fiabilit de la sonde tout au long du cycle. En cas de dysfonctionnement de la sonde, un chantillonnage instantan et des mesures en laboratoire peuvent se rvler ncessaires. Or tout cela prend du temps. Les rsultats sont alors diffrs, ce qui peut poser des problmes de conformit au niveau du racteur. Avec les sondes quipes de la technologie ISM, les dfaillances sont vites au moyen dun diagnostic prdictif de la sonde. Ces sondes procdent un auto-contrle de leur tat et, laide dalgorithmes personnalisables, elles sont capables de dterminer quand un talonnage, une opration dentretien ou un remplacement doivent tre effectus. Ces donnes, affiches de faon lisible, sont disponibles sur le transmetteur et peuvent tre transfres au systme de contrle du procd. Elles sont galement consultables grce au logiciel de gestion des sondes (iSense Asset Suite). Grce aux diagnostics rguliers, les techniciens sont srs de toujours disposer dune sonde performante pendant toute la phase de production. Les diagnostics prdictifs des sondes sont utiles pour toutes les applications des sondes ISM. Ils font voluer lentretien de la sonde, puisque les interventions coteuses et parfois superflues cdent la place une dmarche proactive, sre et supervise. Ces diagnostics, combins avec le signal numrique, amliorent nettement lintgrit du procd. talonnage sr Dans le cas des systmes de mesure analogiques, les talonnages doivent tre accomplis au niveau du point de mesure, car les donnes dtalonnage dune sonde sont enregistres sur le transmetteur auquel celle-ci est raccorde. Ltalonnage est un processus long faisant appel des matriaux spcifiques (tampons pH par exemple) qui doivent tre introduits au point de mesure, o des risques de contamination sont possibles. Avec les sondes quipes de la technologie ISM, les donnes dtalonnage sont enregistres non pas sur le transmetteur, mais dans le microprocesseur situ dans la tte de la sonde. Cela signifie quune sonde ISM peut tre connecte nimporte quel transmetteur ISM compatible et, mieux encore, que ltalonnage peut avoir lieu distance du procd, dans un endroit plus pra-

tique tel quun laboratoire. Le logiciel de gestion des sondes ISM iSense Asset Suite fonctionne sur tout PC de bureau et ordinateur portable standard. Les sondes ISM, une fois connectes lordinateur sur lequel est install le logiciel iSense, peuvent tre talonnes laide de ce dernier avec prcision et en toute scurit. Suite son talonnage, la sonde peut tre stocke jusqu ce quelle ait besoin dtre utilise. Lorsquune sonde est relie un transmetteur ISM, ses donnes dtalonnage sont automatiquement charges et le transmetteur met au point ses propres rglages, sans intervention de la part de loprateur. Cette fonctionnalit Plug-and-Measure rduit les erreurs humaines et raccourcit considrablement le temps pass par le technicien au point de mesure. Documentation lectronique Le logiciel iSense nest pas seulement utile pour ltalonnage de la sonde et laffichage des diagnostics; il permet en outre denregistrer automatiquement dans sa base de donnes lhistorique des talonnages et des entretiens de la sonde. Dautres informations stockes sur la sonde sont aussi charges dans le logiciel iSense, comme la temprature maximale dexposition, le temps de fonctionnement ou encore le nombre de cycles NEP/SEP. Toutes ces donnes peuvent tre mises disposition sous forme lectronique ou papier (PDF). Ainsi, les exigences rglementaires concernant lhistorique des sondes sont respectes. Amlioration de la fiabilit et de lefficacit Les fonctionnalits propres aux sondes ISM dtailles plus haut facilitent la manipulation et lentretien des sondes et, de surcrot, amliorent la fiabilit et lefficacit des oprations effectues dans les usines de fabrication pharmaceutique tout en limitant les problmes de non-conformit (voir ci-dessous). Procds de base Fermentation et culture de cellules Le pH constitue un paramtre vital des procds de fermentation et de culture de cellules. En effet, les activits enzymatiques et le mtabolisme cellulaire sont sensibles ses variations. Pour cette raison, les niveaux de pH doivent suivre une volution prdfinie, donnant lieu une optimisation du rendement du procd et une restriction des problmes de non-conformit. La mesure en
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ligne du pH est rpandue depuis de nombreuses annes, mais comporte des risques. En effet, si la sonde devient d fectueuse en cours de production, le pH doit tre mesur laide dchantillons hors ligne (sauf si une mesure semblable est dj disponible). Cette mesure par chantillonnage peut tre sujette contamination, donner des mesures moins prcises et demander davantage de ressources et de temps. Il semble donc primordial dtudier les diagnostics prdictifs de la sonde ISM avant de lancer un cycle, afin de dterminer les tches dentretien requises plusieurs jours, voire plusieurs semaines, lavance. Les cultures cellulaires ont besoin doxygne pour produire de lnergie partir des nutriments, par exemple du glucose. Compte tenu de la faible solubilit de loxygne dans leau, le flux dair dans le racteur doit tre soigneusement rgul pour que le niveau doxygne dissous soit toujours suffisant. La surexploitation des compresseurs dair peut gravement nuire au mtabolisme cellulaire et reprsenter galement un gaspillage dnergie. Le contrle du compresseur dair par le biais de mesures de loxygne dissous permet de maintenir en permanence le niveau doxygne requis. La valeur pO2 est habituellement value laide dune lectrode ampromtrique recouverte dune membrane (de type Clark). Ces sondes ncessitent un

entretien rgulier, qui consiste en lajout dlectrolyte liquide frais et le remplacement du corps membrane interne. Elles doivent aussi tre polarises pendant plusieurs heures (jusqu six) avant ltalonnage. Pour finir, les mesures obtenues avec les sondes ampromtriques sont souvent peu stables sur un mme cycle de fermentation. A lheure actuelle, il existe des sondes optiques oxygne dissous qui demandent une maintenance beaucoup plus rduite. Ces sondes nutilisent ni corps membrane ni lectrolyte et nexigent aucune polarisation. La maintenance rduite nest pas leur seul avantage: entre autres, la technologie de mesure optique fait que ces sondes prsentent une trs faible drive et sont donc parfaites pour les longs procds de fermentation. Le niveau de CO2 dissous durant la culture de cellules de mammifre peut affecter la viabilit des cellules et, par consquent, est frquemment contrl. Des niveaux pCO2 levs peuvent inhiber la croissance et le mtabolisme et avoir des rpercussions ngatives sur les caractristiques qualitatives du produit protique. En mode alimentation programme , le dosage dun nutriment contenant du glucose peut tre contrl par un systme de mesure du CO2. La sonde CO2 de METTLER TOLEDO fonctionne selon un principe potentiomtrique : le CO2 du procd se diffuse travers une membrane et la variation du pH dans llectrolyte interne correspond la pression partielle du dioxyde de carbone. La simplicit de cette technique est lune des raisons de la grande fiabilit de la sonde. Les sondes CO2 et sondes optiques oxygne dissous de METTLER TOLEDO apportent tous les avantages de la technologie ISM, y compris un signal numrique fiable et un compteur NEP/SEP.

Sonde O2 dissous InPro6860i, lectrode de pH InPro3250i et sonde de conductivit InPro7100i

Sonde COT 5000TOCi

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Pour simplifier la mise lchelle, il est possible de dployer le mme modle de sonde aussi bien pour un racteur de laboratoire que pour une cuve de production grande chelle. Purification Les oprations ralises en aval comprennent la rcupration du produit protique et llimination des impurets pour arriver un niveau acceptable. Le procd se dcompose gnralement en trois phases: capture, purification (chromatographie) et polissage. Chacune de ces phases vise un objectif distinct. Le procd de purification suppose en outre les phases de concentration du produit et dinactivation virale. Les sondes les plus couramment utilises en chromatographie sont les lectrodes de pH, les sondes de conductivit et les sondes UV (absorption de lumire). Dordinaire, elles sont installes lentre et la sortie de la colonne chromatographique. Les performances du gradient, le chargement de la colonne, la rgnration et le rquilibrage peuvent tre vrifis au moyen de mesures de la conductivit et du pH. Un contrle prcis du pH est fondamental pour une chromatographie russie; des carts de pH mineurs suffisent en effet empcher lisolement dun produit. Par ailleurs, une variation de pH de seulement 0,1 peut modifier la solubilit dune protine et potentiellement causer un blocage de la colonne. La chromatographie est une tape trs coteuse du procd, cest pourquoi lemploi dlectrodes de pH haute prcision est prconis pour viter tout problme de nonconformit. Lintgrit de la chromatographie est ainsi assure grce aux lectrodes de pH ISM METTLER TOLEDO, assorties dun signal numrique fiable et dune fonction de pr-talonnage. De plus, avec la base de donnes du logiciel iSense Asset Suite, il est facile de suivre la conformit aux pr-requis de llectrode.

Encadrement du procd Prparation du tampon En chromatographie, les tampons servent avant tout produire un pH donn, une force ionique (conductivit) et les conserver. Pour les prparer, des produits chimiques sont dissous dans de leau usage pharmaceutique, puis le pH est ajust dans une cuve de mlange. Il est crucial de prparer correctement les tampons afin dobtenir des rsultats chromatographiques homognes et reproductibles, sachant quune prcision mdiocre du tampon aboutit une mauvaise sparation des molcules et un largissement des pics. Lors de la prparation, certains facteurs cls doivent tre pris en compte, en particulier le logarithme ngatif de la constante de dissociation acide (pKa) de lion et de lanalyte, ainsi que la concentration molaire des acides et alcalins utiliss pour ajuster le pH. Du fait de leur haute prcision de mesure et de leur ractivit, renforces par la technologie ISM, les sondes METTLER TOLEDO constituent des solutions de mesure de la conductivit et du pH extrmement fiables. Nettoyage en place (NEP) Les systmes NEP sont devenus la norme dans les usines pharmaceutiques, surtout dans celles mettant en uvre les bonnes pratiques de fabrication (BPF). Lobjectif principal est de pouvoir parvenir au niveau de propret souhait pour lquipement du procd, et ce sans dmontage. Lagent chimique employ pour le nettoyage en place est habituellement lhydroxyde de sodium, qui est stock en fortes concentrations pour conomiser sur les frais de transport et lespace de stockage et dilu ultrieurement. La concentration dhydroxyde de sodium dans les cycles NEP est comprise entre 2 et 5%. La dilution doit tre effectue avec une prcision suffisante pour garantir que la concentration de la solution se trouve dans la plage requise. Pour ce faire, la meilleure mthode consiste procder des mesures en ligne de la conductivit. Grce la fonctionnalit ISM Plug-and-Measure, les sondes de conductivit peuvent tre installes sur les systmes deau rapidement et sans erreur. La transmission du signal numrique ISM est totalement fiable dans les procds haute humidit tels que le nettoyage en place. Suite au traitement lhydroxyde de sodium, toute la chane (de mesure) doit tre rince avec de leau usage pharmaceutique afin de garantir llimination intgrale des produits chimiques
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Transmetteur multiparamtre M800

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du systme. Le bon droulement de cette opration peut tre vrifi laide de mesures de la conductivit et du COT. Pour quun procd NEP soit considr comme efficace et complet, le principe absolu est que la qualit de leau sortant du systme lors du rinage final doit tre identique celle de leau entrant dans celui-ci. Si le systme utilise de leau purifie (PW) ou de leau pour prparation injectable (PPI) au niveau des points dutilisation, le rinage final est considr comme tant complet sous rserve que les normes de qualit relatives ce type deau soient respectes. Les sondes de COT en ligne quipes de la technologie ISM de METTLER TOLEDO offrent un contrle en temps rel continu de la qualit de leau. Les oprateurs savent immdiatement lorsquune cuve a t suffisamment rince et rpond aux normes de puret spcifies, ce qui vite une surutilisation ou sousutilisation deau PW ou PPI. Avec les diagnostics, ltat du filtre dadmission et de la lampe UV de la sonde peut tre contrl, ainsi les oprateurs peuvent programmer le prochain talonnage. Nettoyage du milieu Prparation de leau usage pharmaceutique Un approvisionnement en eau usage pharmaceutique est indispensable dans la plupart des oprations de production pharmaceutique. Cela peut servir de matire premire, solvant, ingrdient, ractif ou produit de nettoyage. Les eaux PW, HPW (hautement purifies) et PPI destines aux procds biopharmaceutiques sont produites directement sur site partir de la source deau locale. Pour la grande majorit, les entreprises biopharmaceutiques ont investi des sommes considrables dans des instruments, du matriel de purification, des chanes de stockage et de distribution sophistiqus, ainsi que dans ltalonnage et la certification de leurs systmes deau. Une fois la mise en conformit et lapprobation du systme d'eau installes, un programme dtalonnage et de maintenance prventive doit tre mis en place. En effet, ltalonnage des paramtres de mesure est une condition sine qua non des diffrentes pharmacopes. Les autorits comptentes au niveau international ou local inspecteront de faon rgulire les systmes de gnration deau usage pharmaceutique dun site afin de vrifier leur conformit aux rglementations internationales et/ou locales. Enfin, il incombe aux entreprises pharmaceutiques de vrifier leur systme deau et de procder des talonnages rguliers, de sorte quil rponde aux exigences des pharmacopes applicables, ainsi qu un audit du systme par un inspecteur.

Les exigences de plus en plus draconiennes des pharmacopes et lintroduction de nouvelles initiatives comme les initiatives PAT (Process Analytical Technology, technologie analytique des procds) et QbD (Quality by Design, conception de qualit) impliquent des dfis supplmentaires pour les entreprises pharmaceutiques. La technologie ISM procure un contrle amlior du procd, permettant datteindre plus aisment les objectifs dfinis par ces initiatives et de certifier la qualit des eaux biopharmaceutiques en toutes circonstances. Pour les mesures de la conductivit et de la temprature associe, les sondes METTLER TOLEDO dotes de la technologie ISM stockent les paramtres dusine et donnes dtalonnage uniques. En outre, le circuit lectronique talonnable en ligne intgr la sonde associ la communication numrique avec le transmetteur accroissent la prcision de mesure. Les sondes COT incorporant des sondes de conductivit ISM sauvegardent les donnes des prcdents talonnages et rglages du systme tout en affichant des rappels concernant les dlais dtalonnage et de maintenance. Installations dusine Vapeur pure La vapeur pure sert des fins de strilisation, essentiellement dans lautoclave et pour le nettoyage de la tuyauterie et des cuves. Il sagit deau PW ou PPI chauffe une temprature suprieure 100 C et vaporise de manire empcher lentranement deau de source. La qualit de leau pure est difficile valuer sous sa forme vapeur ; en consquence, elle est tablie indirectement sur la base des attributs de son condensat. Les paramtres tester sont semblables ceux utiliss pour leau PPI, savoir les endotoxines bactriennes, le COT et la conductivit. Les sondes de COT et de conductivit ISM METTLER TOLEDO permettent de veiller directement sur le site ce que la qualit de la vapeur pure demeure toujours dans les limites dfinies, conformment aux exigences des pharmacopes. La fonction de diagnostic prdictif aide quant elle connatre lavance les besoins de maintenance, supprimant les temps darrt imprvus rsultant dun dysfonctionnement de la sonde. Traitement des eaux uses et rcupration deau Les sites biopharmaceutiques produisent un volume deaux uses important. Leau issue de fermentations contient en principe des organismes gntiquement modifis, de lADN, de lARN, de lARNt, des traces de protines thrapeutiques et doit tre traite avant dtre dverse dans les gouts municipaux.

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Dans les systmes de traitement primaire, les substances organiques prsentes dans leau sont dtruites par chauffage (inactivation thermique) ou exposition des variations de pH extrmes (ajout altern dacide et de base provoquant la lyse des cellules). Le plus souvent, ce traitement est suffisant; cependant, en raison du cot de prparation des eaux pharmaceutiques, les usines ont de plus en plus tendance instaurer des systmes de rcupration ou recyclage. Pour un usage pharmaceutique, leau rcupre doit subir un certain nombre doprations de purification qui sont supervises au travers de mesures analytiques, notamment du COT. Dans cette optique, la sensibilit des sondes doit tre leve et les mesures affiches fiables. Le calcul embarqu de la valeur des paramtres et le signal numrique inhrents la technologie ISM prservent lintgrit des mesures. Le traitement secondaire des eaux uses quivaut au traitement des effluents liquides primaires laide de systmes biologiques. Il vise principalement liminer les polluants solubles des eaux uses par oxydation biologique des matires organiques. Ce traitement biologique secondaire ncessite la disponibilit dune grande quantit de microorganismes, un bon contact entre ces derniers et les matires organiques, un apport doxygne, un volume raisonnable de nutriment et un temps daction suffisant pour les organismes. De plus, le pH et loxygne dissous doivent tre contrls afin que lenvironnement soit propice aux ractions requises lors du traitement biologique.

Les sondes analytiques employes dans le traitement des eaux uses doivent tre robustes, rsistantes aux obstructions et au colmatage et demander un entretien minimal. METTLER TOLEDO propose des lectrodes de pH munies dune jonction de rfrence ouverte rsistante aux obstructions plutt qu'un diaphragme, ainsi que des sondes oxygne dissous avec revtement PTFE. tant donn que, dans les applications utilisant des eaux uses, les longueurs de cble importantes sont monnaie courante, le signal numrique inhrent la technologie ISM est trs apprciable. Dautre part, les outils de diagnostic prdictif fournissent des donnes en temps rel sur ltat des sondes, ce qui signifie une rduction des temps et des cots de maintenance. Conclusion Les problmes de non-conformit de la production ont pour effet dpuiser les ressources des entreprises pharmaceutiques. Pour les viter, il faut disposer de donnes de mesure en temps rel gnres par des systmes danalyse industrielle en ligne. METTLER TOLEDO a intgr aux sondes analytiques de pointe pour lindustrie pharmaceutique la technologie ISM. Celle-ci englobe une transmission de signal numrique et un diagnostic prdictif de la sonde qui amliorent considrablement lintgrit du procd, limitant ainsi lapparition de nouveaux problmes de non-conformit. Les diffrentes caractristiques de la technologie ISM aident les entreprises pharmaceutiques amliorer luniformit des lots et respecter sans faille les exigences des pharmacopes et des rglementations locales.

4www.mt.com/ISM-pharma
Vue densemble des caractristiques des sondes ISM: Signal de mesure plus prcis quavec les sondes analogiques Diagnostics avancs de la sonde Fonctions de maintenance prdictive Fonctionnalit Plug-and-Measure Connecteur numrique IP68 Compteur NEP/SEP

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