Unidad VI.

METABOLISMO DE LPIDOS
Tema 1.- Introduccin al metabolismo de lpidos. Tema II.- Rutas del Metabolismo de los lpidos.

DIGESTIN, ABSORCIN Y METABOLISMO DE LIPIDOS

DIGESTIN DE LIPIDOS

No se manifiesta digestin en boca o estmago. -Boca: amilasa salival o ptialina. -Estmago: HCl, enzimas (pepsina)

La digestin de lpidos ocurre en Intestino

Enzimas involucradas
ENZIMAS LIPASA ISOMERASA LOCALIZACIN Pncreas Intestino

COLESTEROLASA
FOSFOLIPASA A2

Pncreas
Pncreas
5

LIPASA

H2C HC H2C

O O O

C CO C O

R R R

Cataliza la hidrlisis de uniones ster en los carbonos primarios (a y a) del glicerol de las grasas neutras (Triacilgliceroles)

TAG LIPASA

H2C HC H2C

OH O O

O C C O R O

+
R

HO

1,2-DAG

AG

LIPASA

H2C HC H2C

OH O OH

O C R O

+
2-MAG

HO

AG

ISOMERASA

H2C HC H2C

OH O O OH C R

Para la hidrlisis de 2-MAG es necesaria la presencia de esta enzima que traslada el grupo acilo de la posicin 2 ( b) a la posicin 1( a). Luego la hidrlisis del monoacilglicerol (MAG) se completa por accin de la Lipasa.

2-MAG ISOMERASA O H2C HC H2C O OH OH

7

1-MAG

COLESTEROLASA

Cataliza la hidrlisis de steres de colesterol con cidos grasos.

O R C O

COLESTEROLASA

OH
ESTER DE COLESTEROL COLESTEROL

O R C OH
AG

FOSFOLIPASA A2

Cataliza la hidrlisis del enlace ster que une el cido graso al hidroxilo del carbono 2 del glicerol en los Glicerofosfolpidos. Se forma un cido graso y lisofosfolpido
O C R1 + O P O X O O C OH

R2

O O H2C O C R1 FOSFOLIPASA H2C O A2 C O CH O HO CH H2C O P O X H2C O O

R2

PAPL DE LA BILIS EN LA DIGESTIN DE LPIDOS

CIDOS BILIARES: el ms abundante es el cido clico, en menor proporcin se encuentra el cido quenodesoxiclico. Son excretados en la bilis conjugados con glicina o taurina. Ej.: -cido glicoclico -cido tauroclico

cido glicoclico

cido tauroclico

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FUNCIN DE LOS CIDOS BILIARES

Aumentan la funcin de la Lipasa pancretica.

Reducen la Tensin Superficial y con ello favorecen la formacin de una EMULSIN de las grasas. Contribuyen a dispersar los lpidos en pequeas partculas y por lo tanto hay mas superficie expuesta a la accin de la lipasa.
Favorece la absorcin de Vitaminas Liposolubles. Accin Colertica: estimulan la produccin de bilis.
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ABSORCIN DE LIPIDOS

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ABSORCIN:

Proceso mediante el cul las sustancias resultantes de la digestin ingresan a la sangre mediante a travs de membranas permeables (sust. de bajo PM) o por medio de transporte selectivo.

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No es indispensable la digestin total de las grasas neutras debido a que pueden atravesar las membranas si se encuentran en EMULSIN FINA. Las sustancias sin degradar totalmente (MAG) que atraviesan las membranas son hidrolizadas totalmente en los enterocitos.

En las clulas intestinales se sintetizan nuevamente los TAG.

Absorcin del Colesterol: se absorbe en el intestino y luego se incorpora a los QUILOMICRONES como tal o como steres con AG.
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ESTRUCTURA DE QUILOMICRONES
Varias Apolipoprotenas (B48, C-III y C-II) atraviesan la membrana y actan como seales para el metabolismo de los Quilomicrones.

Los Triacilgliceroles secuestrados en el interior aportan mas del 80% de la masa.

La superficie es una capa de Fosfolpidos.

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DIGESTIN Y ABSORCIN DE LIPIDOS DE LA DIETA

8) Los AG son Oxidados como combustible o re-esterificados para almacenamiento.

7) Los AG entran a la clula.

1) Las sales biliares emulsionan las Grasas formando micelas. 2) Lipasas intestinales degradan los Triglicridos 3) Los cidos Grasos y otros productos de la digestin son tomados por la mucosa intestinal y convertidos en TAG.

6) La Lipoprotenlipasa activada por apo-C en los capilares convierten los TAG en AG y Glicerol.

5) Los QUILOMICRONES viajan por el Sistema Linftico y el Torrente sanguneo hacia los Tejidos. 4) Los TAG son incorporados con colesterol y Apolipoprotenas en los QUILOMICRONES.

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Transporte de Lpidos en la sangre

Son usadas 4 tipos de LIPOPROTEINAS para transportar lpidos en la sangre: Quilomicrones Lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) Lipoprotenas de baja densidad (LDL) Lipoprotenas de alta densidad (HDL) Estn compuestas de diferentes lpidos.
18

19

20

METABOLISMO DE LAS GRASAS

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Los TAG deben ser hidrolizados antes de su utilizacin por los tejidos mediante LIPASAS intracelulares.

Los productos formados (glicerol y cidos grasos) se liberan a la sangre. El glicerol del plasma es tomado por las clulas que pueden utilizarlo. Los cidos grasos son oxidados en los tejidos.
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Metabolismo del Glicerol

1) ACTIVACIN: Solo ocurre en tejidos que tienen la enzima Gliceroquinasa: Hgado, rin, intestino y glndula mamaria lactante.
H2C HC H2C OH GLICEROQUINASA OH OH ATP Mg ++ ADP H2C O P GLICEROL-3-P O
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H2C H C

OH OH O O

GLICEROL

Metabolismo del Glicerol

2) Luego es transformado en Dihidroxiacetona Fosfato.

H 2C HC H2C

OH OH O O P O O

GLICEROLFOSFATO DESHIDROGENASA

H2C C

OH O O O P O O-

NAD+

NADH + H+

H2C

GLICEROL-3-FOSFATO

DIHIDROXIACETONA FOSFATO

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Metabolismo del Glicerol

3) Formacin de Gliceraldehdo-3-Fosfato.
H O OH O O P O
GLICERALDEHDO 3-FOSFATO
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H2C C H2C

OH O O O P O O
-

FOSFOTRIOSA ISOMERASA

C HC H2C

O-

DIHIDROXIACETONA FOSFATO

Metabolismo del Glicerol

La posibilidad del glicerol de formar intermediarios de la Gluclisis ofrece un camino para su degradacin total.

Contribuye con el 5% de la energa proveniente de los TAG (el 95% restante proviene de los cidos grasos)
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CATABOLISMO DE LOS CIDOS GRASOS

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-Oxidacin de cidos Grasos

Ocurre en tejidos como: Hgado, msculo esqueltico, corazn, rin, tej. Adiposo, etc. Comprende la oxidacin del carbono del cido graso. Ocurre en las MITOCONDRIAS.

Antes debe ocurrir:

1.

2.

Activacin del cido graso (requiere energa en forma de ATP) Transporte al interior de la mitocondria
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1) Activacin del cido graso

O

Ocurre en el Citosol. La reaccin es catalizada por la TIOQUINASA. El pirofosfato es hidrolizado por una PIROFOSFATASA (esto hace que la reaccin sea irreversible)

CH2

CH2 +

OH

CoA

SH ATP

TIOQUINAS A

Mg ++ Pirofosfatasa AMP + PPi O 2 Pi

CH2

CH2

CoA

Acil CoA
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2) Transporte de Acil-CoA al interior de la mitocondria.

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- Oxidacin de Ac. Grasos

31

32

Despus de la activacin, los steres de ac. Grasos con CoA entran a la mitocondria para ser procesados.

-Oxidacin:

Los cidos grasos son procesados por las mismas 5 etapas cclicas. Se remueven 2 carbonos por ciclo Se produce una molcula de Acetil-CoA en cada ciclo. El acetil-CoA producido entra en el ciclo de Krebs para producir energa. 33

Porqu se llama -Oxidacin?

En este proceso el carbono del c. Graso se oxida a una cetona y luego a un tioster.

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Acil-CoA del paso de activacin

Se obtienen 5ATP por ciclo de b-Oxidacin

35

36

INTERRELACION CON EL CICLO DE KREBS

Los acetilos formados en la bOXIDACIN ingresan al CICLO DE KREBS para su oxidacin total a CO2. Los NADH y FADH2 producidos en el CICLO DE KREBS forman ATP en la mitocondria (FOSFORILACIN OXIDATIVA)
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En cada ciclo se pierden 2 tomos de C en forma de Acetil-CoA.

Para degradar completamente un ac. Graso de 16 C hacen faltan 7 ciclos de -Oxidacin. N de ciclos = (n de C) 1 2 En cada ciclo se produce 1 molcula de FADH2 y otra de NADH: FADH2= 2ATP NADH= 3ATP

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Balance neto de Energa

cido Caprilico (8 carbonos) cido Palmtico (16 carbonos)

Uniones ~P
Cantidad de ciclos Consumo para activacin inicial ATP producidos en la Oxidacin (5/ ciclo) ATP producidos en Ciclo de Krebs (12/ acetil CoA)

Uniones ~P

3 -2 +15 +48

7 -2 +35 +96

ATP Totales

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129
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Formacin de Cuerpos Cetnicos (Cetognesis)

Despus de la degradacin de los ac. Grasos, el Acetil-CoA es oxidado en el Ciclo de Krebs.

Para esto es necesaria la presencia de oxalacetato (1er intermediario del ciclo de Krebs). Si la cantidad de este es insuficiente, las unidades de acetil-CoA son utilizadas mediante una va alternativa en la que se producen Cuerpos Cetnicos

Estos compuestos se forman principalmente en el hgado, a partir de acetil-CoA mediante una serie de etapas.
O O CH3 H3C C CH2 O C OH3C OH CH CH2 O C O-

H3C

acetona

acetoacetato

3-OH-butirato
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CETOGENESIS
Ocurre en HGADO

1. El 1er paso es la inversa de la ltima etapa de la boxidacin. 2. El acetoacetatil-CoA se condensa con otro acetilCoA para dar HMG-CoA. 3. El HMG-CoA se rompe formando acetoacetato y Ac-CoA. 4. El Acetoacetato puede originar los otros cuerpos cetnicos.

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Utilizacin de los cuerpos cetnicos

El Hgado es el principal productor ya que posee todas las enzimas necesarias. Es incapaz de usarlos como combustible. Los rganos que los usan son: cerebro, msculo esqueltico, corazn y otros. Solo se usan como fuente de energa en situaciones metablicas especiales. Ej: Diabetes, ayuno prolongado. El aumento de estos provoca Acidosis Metablica.

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UTILIZACIN DE LOS CUERPOS CETNICOS

Ocurre en tejidos EXTRAHEPTICOS

Los tejidos extrahepticos utilizan cuerpos cetnicos como fuente de energa. El acetil CoA adentro de la clula, ingresa al ciclo de Krebs para obtener energa.

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Formacin y exportacin de cuerpos cetnicos (hgado)

Gotas de lpidos Hepatocito

Los cuerpos cetnicos se forman y exportan desde el Hgado.

Acetoacetato y b hidroxibutirato exportados como energa para: corazn, msculo, rin y cerebro.

En condiciones energticamente desfavorables, el oxalacetato se deriva hacia la Gluconeognesis, para liberar glucosa a la sangre. El ciclo de Krebs trabaja muy lentamente en el Hgado.

Glucosa exportada como combustible para cerebro y otros tejidos.

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BIOSINTESIS DE CIDOS GRASOS

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Cuando la ingesta supera las necesidades energticas, el exceso se almacena como reserva en forma de grasas. Los restos de acetil-CoA provenientes de la -oxidacin y de la degradacin de glucosa o de las cadenas carbonadas de algunos aa, pueden utilizarse para sintetizar nuevos ac. Grasos.

Estos se incorporan al glicerol para ser almacenados como grasa de depsito.

La sntesis de ac. Grasos de hasta 16 C ocurre en el citoplasma y se conoce como SINTESIS DE NOVO. La elongacin de ac. Grasos preexistentes se realiza en las mitocondrias.

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SINTESIS DE NOVO (SINTESIS CITOPLASMTICA DE AC. GRASOS)

Los ac. grasos se sintetizan en el citosol a partir de acetilCoA que se produce en la mitocondria por lo tanto es necesario que estos ltimos sean transportados afuera de las mitocondrias. La membrana mitocondrial interna es impermeable a acetil-CoA. La manera en que salen es como citrato mediante un transportador de tricarboxilatos. Se usa NADPH como fuente de H para las reducciones.
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SALIDA DE ACETILOS DE LA MITOCONDRIA AL CITOSOL

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Etapas de la Sntesis de Ac. Grasos

Comprende: 1. Formacin de malonil-CoA. 2. Reacciones catalizadas por el complejo multienzimtico de la cido graso sintetasa.

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1)Formacin de malonil-CoA

Es una carboxilacin que requiere HCO3- como fuente de CO2. Cataliza: acetil-CoA carboxilasa que usa biotina (vit B7) como coenzima. Es el principal sitio de regulacin de la sntesis de ac. Grasos.

O H3C C S CoA + CO2

acetil-CoA carboxilasa ATP

COO- O H2C ADP + Pi C S CoA

acetil-CoA

malonil-CoA

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2)Reacciones de la acido graso sintetasa

Cataliza la sntesis de ac. Grasos de hasta 16 C. Formada por 2 subunidades, cada una con 3 dominios:

Dominio 1: ingreso de sustratos y unidad de condensacin. Contiene 3 enzimas:

Acetil transferasa (AT) Malonil transferasa (MT) Enzima condensante (KS) con resto de Cys.

Dominio 2: unidad de reduccin. Contiene 3 enzimas:

Cetoacil reductasa (KR) Hidroxiacil deshidratasa (HD) Enoil reductasa (ER) Posee la porcin transportadora de acilos ACP.

Una subunidad de Acido Graso Sintetasa.

Dominio 3: liberacin de cidos grasos. Posee la enzima:

Deacilasa.

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1)Transferencia de acetato.

Una molcula de acetil-CoA ingresa y la acetil transferasa (AT) transfiere el resto acetilo al sitio activo de la enzima condensante (KS).

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2)Transferencia de malonilo.
El malonil-CoA formado ingresa y se une al residuo de Fosfopantetena de la Protena Transportadora de Acilos (ACP) por accin de la malonil transferasa (MT).

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3)Condensacin de acetilo con malonilo

El carboxilo libre del malonilo se separa como CO2. Se produce la unin de acetilo y malonilo catalizada por la enzima condensante (KS) para formar ceto-acil ACP. Se libera el acetilo de la enzima condensante.
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4) Primera reduccin( reduccin del grupo ceto)

El ceto-acil ACP formado se reduce a hidroxi-acil ACP por accin de la ceto-acil reductasa (KR).

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5)Deshidratacin
Se pierde una molcula de agua, reaccin catalizada por la hidroxi acil deshidratasa (HD).

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(Saturacin del enlace C-C)

6)Segunda reduccin

El compuesto insaturado es hidrogenado por accin de la enoil reductasa (ER).

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La cadena en elongacin unida al grupo fosfopantetena de la ACP es translocada al residuo de cistena de la enzima condensante (KS). El grupo fosfopantetena queda libre para la unin a malonilo comenzando un nuevo ciclo. El ciclo se repite hasta llegar a ac. Grasos de 16 C. Los H necesarios para las reducciones provienen de NADPH que se obtiene en la va de las pentosas y en menor cantidad por la enzima mlica que convierte el piruvato en malato para su salida al citosol (transporte de acetilos)

Translocacin

58

RESUMEN: Pasos de la biosntesis de Ac. Grasos.

59

VER

Degradacin de cidos grasos insaturados. Elongacin de cidos grasos. Biosntesis de cidos grasos insaturados:
Mono insaturados. Poli insaturados.

BIBLIOGRAFA: Principios de Bioqumica - Lehninger

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FIN PARTE 1

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Biosntesis de eicosanoides
Eicosanoides: son ac. Grasos poliinsaturados de 20 C. Derivan del cido araquidnico

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Prostaglandinas

Qumica: son hidroxicidos y tienen un anillo ciclopentano. Denominacin: PG(A-I)n Ej: PGE2 y PGF2 Localizacin: se producen en todas las clulas, excepto GR. Funcin: tienen una potente actividad, en general producen contraccin de msc. liso de tero y TGI e inhiben la secrecin de HCl en estmago.
HO

COOH

COOH

HO OH

PGE2

HO OH

PGF2

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Tromboxanos

Qumica: poseen un anillo hexagonal. Denominacin: ej: TXA2 Localizacin: se sintetizan en plaquetas. Funcin: agregante de plaquetas (trombos), vasoconstrictores.
COOH O O OH

TXA2
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Leucotrienos

Qumica: son ac. Grasos con dobles ligaduras (7,9,11,14) Denominacin: LT (A-E)4 Localizacin: son sintetizados por los leucocitos. Funcin: constrictores de msculo liso bronquial, vasoconstrictores y aumentan la permeabilidad vascular. OH
COOH

LTC4

OH

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Biosntesis de eicosanoides
2HC HC H2C O O O Ac. Graso Ac. Araquidonico PO3 Colina

PLA2
COOH

Ac. Araquidnico

CICLOOXIGENASA AINES

LIPOOXIGENASA

COOH

LEUCOTRIENOS
O

OOH

PGG2

PGH2 PGE2 PGF2a PGA2 PGI2

TXA2 TROMBOXANOS

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PROSTAGLANDINAS

Metabolismo del Colesterol

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BIOSINTESIS DE COLESTEROL
La estructura de 27 C se obtiene a partir de molculas de acetil-CoA. Se condensan molculas de acetil-CoA para obtener ISOPRENOS activados.

Los C negros derivan del grupo metilo del acetato.

Los C rojos derivan del carboxilo del acetato.

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ETAPAS INICIALES

Estatinas

Hasta la formacin de 3-OH-3metil-glutaril CoA NO EST COMPROMETIDA A LA SNTESIS DE COLESTEROL(similar a la cetognesis) La reduccin para formar MEVALONATO es la etapa crtica que compromete a la formacin de colesterol. Como todas las biosntesis, consume NADPH.
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FORMACIN DE ISOPRENOIDES ACTIVADOS

A partir de MEVALONATO se pueden obtener los ISOPRENOS ACTIVADOS, estos pasos implican gasto de ATP. Los ISOPRENOS se obtienen por reacciones CABEZA-COLA.

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CONDENSACIN DE LOS ISOPRENOS ACTIVADOS

Los isoprenos activados reaccionan entre s para formar ISOPRENOIDES de

10 C: GERANIL-PP 15 C: FARNESIL-PP

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OBTENCIN DE ESCUALENO
2 molculas de FARNESIL-PP se condensan para formar una de 30 C: ESCUALENO que se asimila a la estructura abierta del COLESTEROL.

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CICLIZACIN DEL ESCUALENO

El ESCUALENO se cicliza para formar COLESTEROL en una serie de etapas que involucra otros esteroles como intermediarios. Los vegetales no sintetizan colesterol

Plantas Animales

Hongos

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LAS CLULAS TAMBIN OBTIENEN SU COLESTEROL MEDIANTE ENDOCITOSIS DE LIPOPROTENAS DE BAJA DENSIDAD MEDIADA POR EL RECEPTOR DE LDL.

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El colesterol se puede esterificar con cidos grasos.

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FIN

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