HIPOLIPEMIANTES

Dr. Gustavo Ganoza Tresierra Escuela de Medicina USAT

COLESTEROL
El colesterol es un importante constituyente de los clculos biliares, pero su principal funcin patolgica, lo constituye la produccin de aterosclerosis de arterias vitales, causando enfermedad coronaria, cerebrovascular y vascular perifrica. El colesterol es una sustancia cristalina, tcnicamente clasificada como una grasa, un lpido, ms precisamente un esteroide.

Es el principal esterol del organismo humano y precursor de todos los dems esteroides corporales. Forma parte de membranas celulares, lipoprotenas, cidos biliares y hormonas esteroideas.

COLESTEROL

El colesterol es imprescindible para que nuestro organismo funcione correctamente.

Este lpido o grasa se encuentra naturalmente en: Cerebro Nervios Hgado Sangre Membranas

COLESTEROL
La presencia de colesterol en el organismo es sumamente importante, porque ste ayuda a que las actividades orgnicas se realicen satisfactoriamente.
Funciones del colesterol en el organismo: Forma parte de la membrana de cada una de las clulas del organismo permitiendo o no el paso de sustancias y participando en procesos fisiolgicos relacionados con ella. Es el componente bsico de las sales biliares que tienen como funcin principal ayudar a la digestin de las grasas, sin ellas se produce un sndrome de malabsorcin. Es precursor de hormonas importantes como las corticosteroideas: cortisol y aldosterona que entre otras cosas regulan el contenido de agua y de sales en el organismo.

COLESTEROL
Precursor de hormonas sexuales como progesterona, testosterona y estrgenos que permiten el desarrollo de los caracteres sexuales y la fertilidad. Es parte de la vitamina D que deriva del colesterol y participa fundamentalmente en el metabolismo del calcio. Los Triglicridos son una de las principales fuentes de energas para el organismo El colesterol y triglicridos son insolubles en el plasma y se transportan unidos a fosfolpidos y protenas especficas (apolipoprotenas) formando macrocomplejos hidrosolubles denominados Lipoprotenas .

LIPOPROTENAS: Ncleo central de lpidos hidrfobos (Triglicridos, steres de Colesterol) Revestidos por cubierta de molculas ms hidrosolubles (Fosfolpidos, Colesterol no esterificado, Apolipoprotenas)

ESTRUCTURA DE LAS LIPOPROTENAS ESTRUCTURA CLASIFICACIN

QUILOMICRONES LIPOPROTEINAS DE MUY BAJA DENSIDAD (VLDL) LIPOPROTENAS DE DENSIDAD INTERMEDIA (IDL) LIPOPROTENAS DE BAJA DENSIDAD (LDL) LIPOPROTENAS DE ALTA DENSIDAD (HDL)

ESTRUCTURA DE LAS LIPOPROTENAS

LIPOPROTENAS: CARACTERSTICAS

LIPOPROTENAS: CARACTERSTICAS

Dimetro (nm) 75-1,200 30-80 25-35 1,006 1,019

IDL

33%

31%

16%

B100,CI.CII.CII,E

Lp(a)

18-25 26-30 1,040 1,130

5-12

SNTESIS DE COLESTEROL
El colesterol proviene de 2 fuentes: Alimentos ingeridos (1/3) Sntesis fundamentalmente en hgado (80%) y una pequea cantidad en intestino. La sntesis heptica de colesterol comienza con la acetil coenzima A de la cual obtiene todos sus tomos de carbono, luego de una cascada de reacciones se produce la 3 hidroxi- 3 metil glutaril-coenzima A (HMGCoA), que por accin de la enzima reductasa de HMG-CoA produce mevalonato que finalmente va a producir colesterol

Acetil CoA + Acetil CoA Hidroximetil glutaril CoA (HMG CoA) Mevalonato Escualeno Colesterol

SNTESIS DE COLESTEROL
Va Exgena Ingesta diaria grasa: 50 -100 g. Ingesta diaria colesterol: 0.5-0.7 g. Eliminacin: 0.8 g/d (Bilis) Diariamente llega a intestino: 1.31.5 g/d y se absorben alrededor de 0.7 g.

Acetil CoA + Acetil CoA Hidroximetil glutaril CoA (HMG CoA) Mevalonato

Va Endgena 80% sintetizado en hgado. Liberado a circulacin como VLDL Enzima limitante: 3-Hidroxi-3metilglutaril-coenzima A Triglicridos se sintetizan en RE, se une a Apo-B 100 y forman VLDL

Escualeno Colesterol

SNTESIS DE COLESTEROL

HIPERCOLESTEROLEMIA SNTESIS DE COLESTEROL Y METABOLISMO

DISLIPIDEMIAS
Transtornos del metabolismo de las lipoprotenas Elevacin colesterol srico total, LDL-colesterol Aumento concentraciones de triglicridos Disminucin de los niveles de HDL-colesterol Asociados a aparicin de aterosclerosis y complicaciones (gnesis de la enfermedad coronaria, accidentes cerebrovasculares, vasculopatas perifricas) Riesgo es > si las concentraciones plasmticas superan los 200 mg/ml Hiperliproteinemias: > 10% poblacin occidental

DISLIPIDEMIAS
Correlacin directa: Dieta rica en grasa y aumento de colesterol total y LDL-C Niveles plasmticos de colesterol total y LDL-C y aterosclerosis

Elevacin de HDL-colesterol: Reduce cardiopata isqumica Bajo nivel de HDL-C: Factor de riesgo en CI prematura. Cociente LDL-C/HDL-C: Factor predictivo riesgo CV (< 4.5) Reduccin de niveles elevados de LDL-C y Triglicridos, retrasa progresin y puede reducir el tamao del ateroma: Reduccin del 25% CP reduce hasta 50% incidencia de accidentes coronarios (Lipid Research Clinics Program) Conclusin: El control de hipercolesterolemia es crucial en la
prevencin primaria y secundaria de la enfermedades CV

CLASIFICACIN DE LAS HIPERLIPOPROTEINEMIAS

PRIMARIAS Determinadas genticamente 6 fenotipos: I, IIa, IIb, III, IV, V SECUNDARIAS A Otros procesos Patolgicos: Diabetes, Obesidad, Hipotiroidismo, Sndrome Nefrtico, IRC, Hepatopatas A ingesta rica en colesterol y triglicridos Administracin de frmacos: Diurticos, bloqueantes, estrgenos, anticonceptivos orales, glucocorticoides, retinoides, interfern, inhibidores de proteasas

DISLIPIDEMIAS

National Cholesterol Education Program (NCEP))

NIVELES DESEABLES DE COLESTEROL

Cociente LDL-C/HDL-C: < 3

 El tratamiento de las HIPERLIPOPROTEINEMIAS comprende:

Tratamiento Diettico Correccin de factores de riesgo Tratamiento Farmacolgico

FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

PREVENCIN PRIMARIA Edad (Varones > 45 aos; Mujeres > 55 aos Antecedentes familiares de CI Tabaquismo Hipertensin Arterial (> 140/90 mmHg o en Tx con AHT) HDL bajas (Varones < 40 mg/dl; Mujeres < 50 mg/dl) Obesidad Abdominal ( Circunferencia de cintura > 102 cm en varones y > 88 cm en mujeres
PREVENCIN SECUNDARIA Antecedentes familiares de Enfermedad Cardiovascular Diabetes

TRATAMIENTO BASADO EN CIFRAS DE LDL-C (mg/dl) Y DEL RIESGO GLOBAL DE CARDIOPATA ISQUMICA RIESGO OBJETIVO DIETA FRMACOS

Sin Cardiopata Isqumica 0 1 factor de riesgo < 160 2 factores de riesgo o ms < 130 Riesgo > 10% a 10 aos Riesgo > 20% a 10 aos

> 160 > 130

> 190 > 160 > 130

Con Enfermedad Coronaria Riesgo < 20% < 100

> 100

> 100

National Cholesterol Education Program (NCEP))

TRATAMIENTO DIETTICO
Epidemiolgicamente: Relacin entre consumo excesivo de gradas saturadas y aumento en los niveles plasmticos de LDL-C 1 PAS0 Reducir ingesta de grasas saturadas con dieta hipocalrica Elevar gasto energtico: Incremento de ejercicio fsico 20% pacientes pueden logar controlar hiperlipoproteinemia Pacientes sin factores de riesgo CV, tratamiento con dieta y cambios durante 3-6 meses antes de iniciar terapia farmacolgica
2 PAS0 Identificar y controlar factores de riesgo

TRATAMIENTO FARMACOLGICO
1.- INHIBIDORES DE HMG-CoA-REDUCTASA: ESTATINAS: 2.- DISMINUCIN DE ABSORCIN DIGESTIVA: Resinas de Intercambio Inico: COLESTIRAMINA, COLESTIPOL Ezetimiba 3.- DISMINUIR NIVELES DE TRIGLICRIDOS POR AUMENTAR SU METABOLISMO Y EL DE LAS VLDL: FIBRATOS: GENFIBROZILO 3.- ACIDO NICOTNICO 5.- PROBUCOL 6. ACIDOS GRASOS POLINSATURADOS (ACEITES DE PESCADO): ACIDOS EICOSAPENTANOICO y DECOSAHEXANOICO 7.- ANTIOXIDANTES: VITAMINAS E y C

DROGAS UTILIZADAS PARA EL TRATAMIENTO DE LAS DISLIPIDEMIAS GRUPOS FRMACOS ESTATINAS: Inhibidores de la Simvastatina, Lovastatina, Pravastatina, HMG CoA Fluvastatina, Atorvastatina, Cerivastatina, reductasa Rosuvastatina, Pitavastatina, Mevastatina Clofibrato, Bezafibrato, Clofibrato de aluminio, Gemfibrozil, Fenofibrato, Simfibrato, Ronifibrato Fibratos Ciprofibrato,Etofibrato, Clofibride. Secuestradores RESINAS DE INTERCAMBIO INICO: de cidos biliares Colestiramina, Colestipol, Colextran, Colesevelam. Niceritrol, Nicotina (cido Nicotnico), Nicofuranosa cido nicotnico y Nicotinato de aluminio, Alcohol nicotnico (piridilcarbinol), derivados Acipimox. Ezetimiba. Otros agentes cidos grasos poliinsaturados (Omega-3-): cidos reductores del Eicosapentaenoico y Decosahexanoico colesterol y los Dextrotiroxina, Probucol, Tiadenol, Benfluorex, Meglutol, Piridoxal, 5-fosfoglutamato de magnesio, Policosanol, triglicridos Antioxidantes : Vitaminas E y C

MEDICAMENTOS QUE ACAN PREFERENTEMENTE SOBREL COLESTEROL Y LDL Derivados del cido nicotnico* Inhibidores de la HMG-CoA reductasa Adsorbentes del colesterol Probucol Neomicina oral Pirozadilo Sultamato de piperazina

MEDICAMENTOS QUE ACTAN PREFERENTEMENTESOBRE TRIGLICRIDOS Y VLDL Derivados del cido clofbrico Derivados del cido nicotnico* cidos grasos 3poliinsaturados Heparinoides Tiadenol Pantetina

INHIBIDORES DE LAHMB-CoA REDUCTASA Lovastatina Pravastatina Simvastatina Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina

COL 20-45% TGC 5-20% LDL-C 25-65% HDL-C 5-15%

Anlogos del cido mevalnico Potentes inhibidores competitivos y reversibles HMG-Co Reductasa Mecanismo de Accin: Reducen rpida e intensamente sntesis celular colesterol y niveles circulantes de LDL-C Compensatorio de Genes que codifican HMG Co A Reductasa y sntesis receptores hepticos de LDL Reducen degradacin de receptores LDL y VLDL Captacin celular de LDL y VLDL: Reduccin niveles plasmticos

INHIBIDORES DE LAHMB-CoA REDUCTASA Lovastatina Pravastatina Simvastatina Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina

Mecanismo de Accin

INHIBIDORES DE LAHMB-CoA REDUCTASA Lovastatina Pravastatina Simvastatina Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina

COL 20-45% TGC 5-20% LDL-C 25-65% HDL-C 5-15%

Farmacocintica:
FRMACO ABSORCIN (%) t mx (horas) UNIN A PP (%) Vd (l/kg) SEMIVIDA (horas) ELIMINACIN RENAL (%) DOSIS

Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina

(12) 98 (24) 30 (<5) 34 (17) 60-85 (7)

1-2 0,5 2-3 1-1,5 4

> 98 >99 95 45-60 > 95

5,4

14 0,5-3,1 3 1,5-2 1,9

<2 <5 <10 5-7 13

10-80 mg/d 20-80 mg/d 10-80 mg/d 10-40 mg/d 5-80 mg/d

INHIBIDORES DE LAHMB-CoA REDUCTASA Lovastatina Pravastatina Simvastatina Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina Farmacocintica: Administracin oral. nica dosis diaria. Concentraciones plasmticas mximas: 1-3 horas Absorcin variable (40%-70%), Fluvastatina (100%) Alimentos: Absorcin lovastatina (50%) y Atorvastatina, Fluvastatina, Pravastina. Profrmacos: Lovastatina, Simvastatina, forman B-Hidroxicidos Importante efecto de primer paso Unin a protenas > 95% (Pravastina 50%) Biotransformacin heptica: Va Citocromo-oxidasa P450, excepto Pravastatina (Oxidacin y Sulfoconjugacin) Metabolitos activos: Atorvastatina y Fluvastatina Semivida plasmtica: 1-3 horas excepto Atorvastina( 14 horas, inalterada, 20-30 hs metabolitos activos) Eliminacin: Va biliar (75-80%), Va renal (5-20%)

INHIBIDORES DE LAHMB-CoA REDUCTASA Lovastatina Pravastatina Simvastatina Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina

COL 20-45% TGC 5-20% LDL-C 25-65% HDL-C 5-15%

EFECTOS SOBRE LAS LIPOPROTENAS Discreto aumento de niveles de HDL-C Reduccin dosis dependiente de niveles plasmticos de colesterol y TG Efecto mximo: 2 semanas de tratamiento Modifican expresin de apolipoprotenas: LDL < susceptibilidad a oxidacin, no modifican concentraciones de Lp(a) Reduccin de LDL-C, TG y Aumento HDL-C: >Atorvastina >Pravastina y Fluvastatina ACCIONES PLEIOTRPICAS: Independientes de cambios en niveles de LDL-C, relacionadas con produccin de isoprenoides EFECTOS SOBRE LA FUNCIN ENDOTELIAL: Aumentan expresin de NOSe, y liberacin de xido ntrico

INHIBIDORES DE LAHMB-CoA REDUCTASA Lovastatina Pravastatina Simvastatina Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina

COL 20-45%

TGC 5-20%

LDL-C 25-65%

HDL-C 5-15%

EFECTOS SOBRE LA OXIDACIN DE LDL Contenido de colesterol de LP (Sustrato disponible para oxidacin) Antioxidantes y barredores de radicales libres ( formacin de LDLox ) EFECTOS SOBRE LOS COMPONENTES DE LA PLACA DE ATEROMA: Expresin de molculas de adhesin en los monocitos y su entrada al subendotelio, oxidacin de LDL, acumulacin steres de colesterol en macrfagos de la placa, el crecimiento de clulas musculares lisas vasculares Estabilizacin de la placa de ateroma y prevencin de su rotura EFECTOS SOBRE EL PROCESO INFLAMATORIO Inhiben diversos pasos del proceso inflamatorio: Infiltracin por macrfagos y expresin de citocinas Niveles plasmticos de Protena C Reactiva Efectos beneficios mayores en pacientes con de marcadores inflamatorios Aplicacin en casos de leucemia y post-transplantes

INHIBIDORES DE LAHMB-CoA REDUCTASA Lovastatina Pravastatina Simvastatina Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina

COL 20-45%

TGC 5-20%

LDL-C 25-65%

HDL-C 5-15%

EFECTOS SOBRE LA PROLIFERACIN, MIGRACIN Y APOPTOSIS DE LAS CLULAS MUSCULARES LISAS VASCULARES Proliferacin y apoptosis de clulas musculares lisas vasculares (Excepto Pravastatina)e LP (Sustrato disponible para oxidacin) Antioxidantes y barredores de radicales libres ( formacin de LDLox ) ACCIONES ANTITROMBTICAS: Efecto antitrombtico (Inhiben agregacin plaquetaria y produccin plaquetaria de tromboxano A2 Potencian acciones antiagregantes del ON Niveles de fibringeno y expresin del factor tisular y fibrinlisis ACCIONES PROTECTORAS CARDIOVASCULARES Presin arterial Modulan actividad del sistema renina-angiotensina Reducen niveles tisulares de la ECA y de angiotensina II. Suprimen > respuesta presora en pacientes con hipercolesterolema.

INHIBIDORES DE LAHMB-CoA REDUCTASA Lovastatina Pravastatina Simvastatina Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina

REACCIONES ADVERSAS Buena tolerancia GI: Dispepsia, nuseas, flatulencia. Cefaleas. Neuropatas perifricas, Insomnio, Concentracin, Sueos vvidos Enrojecimiento cutneo < Reacciones adversas centrales (Fluvastatina, Pravastatina atraviezan muy poco BHE) Hepatotoxicidad; Anorexia, prdida de peso, reversible transaminasas, hepatitis Tendencia a sangrados con uso concomitante con anticoagulantes orales Reaccin adversa ms grave: Miopata (< 0,1%) creatincinasa.

INHIBIDORES DE LAHMB-CoA REDUCTASA Lovastatina Pravastatina Simvastatina Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina

INDICACIONES CLNICAS Frmacos ms efectivos en pacientes con LDL (Hipercolesterolemia familiar heterocigota) Muy efectivos para LDL-C < 100 mg/dl en pacientes con > riesgo de Enfermedad coronaria, Diabetes, Sndrome Nefrtico No efectivos en hipercolesterolemia familiar homocigota Efecto moderado sobre VLDL No son de eleccin en HTG e hiperlipidemias combinadas (Asociar dosis bajas con fibratos o cido nicotnico)

CONTRAINDICACIONES Gestacin Lactancia Hepatopatas Nefropatas graves

INHIBIDORES DE LAHMB-CoA REDUCTASA Lovastatina Pravastatina Simvastatina Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina

Interacciones Farmacolgicas
Metabolismo: Lovastatina, Simvastatina, Atorvastatina Metabolismo: Fluvastatina Niveles de estatinas Biodisponibilidad de estatinas

FRMACOS QUE SE BIOTRANSFORMAN TRAVS DEL CIT P450 CYP3A4 Antagonistas del calcio Ciclosporina Cimetidina Eritromicina Estrgenos Midazolam Quinidina Tacrlimo Terbinafina Warfarina

INHIBIDORES DEL CYP3A4

INHIBIDORES DEL CYP2CP9

INDUCTORES DEL RESINAS DE CYP324 Y CYP2C9 INTERCAMBIO INICO

Macrlidos: Eritromicina, Claritromicina Amiodarona Antifngicos : Ketoconazol, Itraconazol Inhibidores de Proetasas: Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir Antidepresivos: Fluoxetina, Sertralina Hipolipemiantes: Gemfibrocilo, cido Nicotnico Cimetidina Ticlodipina Zafirlukast

Barbitricos Carbamacepina Fenitona Nafcilina Rifampicina

Colestiramina Colestipol

INHIBIDORES DE LA HMB-CoA REDUCTASA ESTATINAS

Cambios en el perfil lipdico de los estudios de prevencin primaria o secundaria con ESTATINAS
LDL (%) Revascu- Episodios HDL Morta- Ictus larizacin Coronarios (%) lidad (%) (%) (%) (%)

ESTUDIO PREVENCIN SECUNDARIA 4S (Simvastatina, 20-40 mg/d) CARE (Pravastatina, 40 mg/d) LIPID (Pravastatina, 40 mmg/d)

35 32 25
26
25

37 5 5
26
39

34 27 22
37
33

30 24 22
31
37

28 9 23
22
0

15 19 24
33
36

PREVENCIN PRIMARIA
WOSCOPS (Pravastatina, 40 mg/d)
AFCAPS/ TexCAPS (Lovastatina, 20-40 mg/d)

Atorvastatina (80 mg/d)

Mortalidad CV (36%), Riesgo Muerte, IMA mortal, no mortal, Ictus

DERIVADOS DEL CIDO CLOFBRICO: Clofibrato Gemfibrozilo Alufibrato Fenofibrato Bezafibrato Binifibrato Ciclofibrato Etofibrato Nicofibrato Pirifibrato Tocofibrato COL VLDL TGC LDL-C (SC) () 10-20% 20-50% 20-50% 5-10% HDL-C 10-20%

Derivados del cido clofbrico, de los cuales el clofibrato (ster etlico) es el medicamento ms antiguo y experimentado, y se suele tomar como patrn de comparacin. El clofibrato tiene alta incidencia de efectos adversos, ha sido desplazado por el GEMFIBROZILO (Mejor tolerado) Reducen fundamentalmente los niveles de triglicridos, y consecuentemente VLDL. La accin sobre colesterol y LDL es comparativamente mucho menor, y muy variable segn el frmaco. Los medicamentos ms modernos como el fenofibrato, bezafibrato,etc., son ms activos que el clofibrato sobre el colesterol y fracciones lipdicas relacionadas. El gemfibrozilo tiene tan poco efecto como el clofibrato sobre el colesterol, pero en cambio tiene una accin ms pronunciada sobre triglicridos y en ciertos casos produce una elevacin significativa de la fraccin HDL (considerada protectora)

DERIVADOS DEL CIDO CLOFBRICO: FIBRATOS Clofibrato Gemfibrozilo Alufibrato Fenofibrato Bezafibrato Binifibrato Ciclofibrato Etofibrato Nicofibrato Pirifibrato Tocofibrato Mecanismo de Accin Niveles de HDL-C por doble mecanismo: Intercambio de steres de colesterol de las HDL a VLD ( Contenido de colesterol HDL) Expresin APO-AI y APO-AII Acivan LPL: Produccin HDL nacientes)de la lipoprotenlipasa y la oxidacin de cidos grasos en hgado y msculo esqueltico Clofibrato exprecin biliar de colestero (Litiasis biliar)de

LPL en endotelio vascular y de APO-AI y la Apo C-III Catabolismo de TG, contenido de TG en QM, facilitan transformacin de VLDL en HDL () Puede inhibir sntesis de TG en tejido adiposo, captacin heptica Ac. Grasos en hgado ( Reduccin de VLDL)

DERIVADOS DEL CIDO CLOFBRICO: FIBRATOS Clofibrato Gemfibrozilo Alufibrato Fenofibrato Bezafibrato Binifibrato Ciclofibrato Etofibrato Nicofibrato Pirifibrato Tocofibrato COL VLDL TGC 10-20% 20-50% 20-50% LDL-C (SC) () 5-10% HDL-C 10-20%

Mecanismo de Accin Agonistas de los receptores nucleares activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR-alfa) produccin de la Apo C-III, la produccin de las Apo A-I, la Apo A-II, protena transportadora de cidos grasos, Actividad de la lipoprotenlipasa y la oxidacin de cidos grasos en hgado y msculo esqueltico Sntesis de TG y secrecin heptica de VLDL Fenofibrato: Acciones Uricosricas

DERIVADOS DEL CIDO CLOFBRICO: FIBRATOS Clofibrato Gemfibrozilo Alufibrato Fenofibrato Bezafibrato Binifibrato Ciclofibrato Etofibrato Nicofibrato Pirifibrato Tocofibrato Farmacocintica Absorcin casi completa por VO (excepto Fenofibrato), > con alimentos Clofibrato y fenofibrato sufren hidrlisis del grupo ster, formacin de cidos fbricos activos Pico mximo: 1-2 horas. Vida media 1,5 horas Unin en alto % a protenas plasmticas (98%) Atraviezan BHE y placenta Glucoconjugacin en el hgado Eliminacin frmaco y metabolitos por va renal (60-90%) y en < % por va biliar Recirculacin entero-heptica Niveles plasmticos en pacientes con insuficiencia heptica o renal

DERIVADOS DEL CIDO CLOFBRICO: FIBRATOS

Farmacocintica:
ABSORCIN (%) t mx (horas) UNIN A PP (%) SEMIVd VIDA (l/kg) (horas) ELIMINACIN RENAL (%)
97

FRMACO

DOSIS

Clofibrato

100

3-6

> 93-98

0,1

17

1g/12 h 100 mg/8h 250 mg/d 200 mg/8h 400 mg/d 600 mg/12h 900 mg/24h

Fenofibrato

Parcial

> 90

0,9

20-24

60

Bezafibrato

100 (100)

9,5

0,24

50

Gemfibrozilo

100 (100)

1-2

95

0,4

1,5

70

DERIVADOS DEL CIDO CLOFBRICO: FIBRATOS

EFECTOS ADVERSOS GI: Nuseas, vmitos, diarrea, dolor abdominal, flatulencia, colelitiasis. Cutneas: Prurito, exantemas, urticaria, alopecia Hematolgicas: Anemia, leucopenia Neurolgicas: Cefaleas, inestabilidad, visin borrosa, fatiga Aumento del apetito, impotencia y libido en el varn Transaminasas, Colelitiasis ( Mujeres, obesos, diabticos o enfermos de la vescula biliar) Miopatas, Rabdomilisis (> Riesgo si se asocian con estatinas, nefropatas) INTERACCIONES FARMACOLGICAS Pueden desplazar a otros frmacos de su unin a albmina (Tiroxina, anticoagulantes orales, hipoglicemiantes orales, difenilhidantona) > Riesgo de hemorrragias: Clofibrato

DERIVADOS DEL CIDO CLOFBRICO: FIBRATOS

INDICACIONES: Fibratos: Tratamiento eleccin: Hipertrigliceridemia primaria aislada (Tipos IV y V) Hipertrigliceridemia asociada a diabetes tipo II Sndromes Nefrticos con alto riesgo de Pancreatitis Hiperquilomicronemia Regresin de lesiones coronarias Estenosis coronarias en un 40% (diabticos) GEMFIBROZILO Incidencia IMA (34%), Eventos Coronarios (22%) Mejor tolerado Fibrato de eleccin CONTRAINDICACIONES Insuficiencia heptica o renal, Alcoholismo crnico, hipoalbuminemia Nios, Embarazo, Lactancia

DERIVADOS DEL CIDO CLOFBRICO: FIBRATOS

EFECTOS ADVERSOS GI: Nuseas, vmitos, diarrea, dolor abdominal, flatulencia, colelitiasis. Cutneas: Prurito, exantemas, urticaria, alopecia Hematolgicas: Anemia, leucopenia Neurolgicas: Cefaleas, inestabilidad, visin borrosa, fatiga Aumento del apetito, impotencia y libido en el varn Transaminasas, Colelitiasis ( Mujeres, obesos, diabticos o enfermos de la vescula biliar) Miopatas, Rabdomilisis (> Riesgo si se asocian con estatinas, nefropatas)

INTERACCIONES FARMACOLGICAS Pueden desplazar a otros frmacos de su unin a albmina (Tiroxina, anticoagulantes orales, hipoglicemiantes orales, difenilhidantona) > Riesgo de hemorrragias: Clofibrato

DERIVADOSDEL CIDO NICOTNICO Niceritrol

COL 25%

VLDL 25-40%

TGC LP(a) 30-70% 40%

LDL-C HDL-C 15-30% 20%

ACIDO NICOTNICO: Vitamina en dosis fisiolgicas se transforma en nicotinamida y en dosis superiores a las normales tiene efecto antihiperlipmico Reduccin niveles TG casi inmediata, la de LDL en 3-6 semanas Mecanismo de Accin : No es bien conocido En tejido adiposo niveles de AMPc, liplisis de TG y su transporte al hgado Liberacin de cidos grasos libres e inhibe la accin de la diacilglicerolaciltransferasas, la sntesis heptica de TG y de Apo B-100. Catabolismo de las lipoprotenas de HDL. Estmulo a LPL, aclaramiento de QM y VLDL Niveles plasmticos de VLDL, LDL,

DERIVADOSDEL CIDO NICOTNICO Niceritrol

Farmacocintica:
ABSORFRMACO CIN (%) t mx (horas) UNIN A Vd (l/kg) PP (%)

SEMIELIMINAVIDA CIN RENAL (horas) (%)

DOSIS

cido Nicotnico

Completa

30-60

< 20

------

0,7

> 90%

300-2000 mg/8h

Biotransformacin heptica: Conjugacin con glicina. Formacin de Ac. Nicotinrico (actividad hipolipemiante)

DERIVADOSDEL CIDO NICOTNICO Niceritrol

ACIDO NICOTNICO: EFECTOS ADVERSOS: Mal tolerado Elevada incidencia de efectos adversos Vasodilatacin arteriolar Enrojecimiento y prurito en cara y parte superior del tronco (tolerancia a las 2 semanas de tx), se debe a liberacin de prostaglandinas y se potencia con alcohol o bebidas calientes. Puede controlarse iniciando Tx con dosis bajas, si se ingiere despus de los alimentos o administrando 500 mg/d de aspirina media hora despus del medicamento. Digestivas: Nuseas, vmitos, dolor gstrico, diarrea. Dosis altas: niveles de blirrubinas y de transaminasas con o sin ictericia Dermatolgicas: Piel seca, exantemas, hiperpigmentacin Resistencia a Insulina e Hiperuricemia: Cardiovasculares: Taquicardia, fibrilacin auricular

DERIVADOSDEL CIDO NICOTNICO Niceritrol

COL 25% VLDL 25-40% TGC LP(a) 30-70% 40% LDL-C HDL-C 15-30% 20%

ACIDO NICOTNICO: INDICACIONES Hipercolesterolemia familiar homocigota (IIa) Hiperlipoproteinemias combinadas que cursan con de TG y colesterol (Tipo IV) Hipertrigliceridemias asociasdas a de QM (Tipo V) que no responden a Gemfibrocilo Frmaco ms eficaz para niveles de HDL-C Asociado a estatinas o resinas accin hipocolesterolemiante en pacientes con hipercolesterolemia familiar Incidencia de reinfarto y la mortalidad total Tx se inicia con 100 mg c/8h y se progresivamente la dosis hasta 1,5-3,5 g/d

ACIDO NICOTNICO: CONTRAINDICACIONES Administrar con precaucin: Pacientes con IMA, Insuficiencia Cardiaca, lcera gstrica, Hepatopatas graves, Diabetes, Hipertensin arterial, gota Asociado a estatinas incidencia de miopatas No se recomienda: Embarazo

DERIVADOSDEL CIDO NICOTNICO Niceritrol

COL 25% VLDL 25-40% TGC LP(a) 30-70% 40% LDL-C HDL-C 15-30% 20%

NICERITROL: nico producto prescribible como especialidad. Libera lentamente cido nicotnico en el tracto gastrointestinal y puede minimizar las reacciones digestivas. Sin embargo no tiene mucha difusin internacional ni a nivel de literatura cientfica. La dosis de 500 mg tres veces al da no llega al equivalente de cido nicotnico, La liberacin prolongada puede favorecer la accin a dosis menores. Los porcentajes de reduccin del recuadro anterior se refieren a cido nicotnico a dosis normales.

INHIBIDORES DE LA ABSORCIN DEL COLESTEROL EZETIMIBA

COL 15-30% TGC /SC 9% LDL-C 18-25% HDL-C /SC 4-8%

Inhibidor selectivo de la absorcin intestinal de colesterol de origen exgeno (dieta) o endgeno (biliar) No afecta absorcin de vitaminas liposolubles, TG, cidos grasos y cidos biliares MECANISMO DE ACCIN: Disminuye la absorcin intestinal del colesterol y de los esteroles disminuyendo la formacin de quilomicrones. Aumento compensatorio parcial de la sntesis heptica de colesterol y sobre expresin de receptores hepticos de LDL y HMG-CoA- Reductasa El mecanismo de accin del frmaco no se conoce en su totalidad, aunque se sabe que experimenta fcilmente glucuronidacin en la luz intestinal y se acumula en el borde en cepillo a lo largo de la punta de las microvellosidades.

INHIBIDORES DE LA ABSORCIN DEL COLESTEROL EZETIMIBA

COL 15-30% TGC /SC 9% LDL-C 18-25% HDL-C /SC 4-8%

MECANISMO DE ACCIN: Tanto el frmaco original como su metabolito glucurnido inhiben la absorcin del colesterol a travs de la luz del intestino, aunque el metabolito posee mayor eficacia. El metabolito glucuronizado se localiza rpidamente en la superficie de los enterocitos intestinales, donde inhibe una molcula que se cree que es un transportador del colesterol. La administracin conjunta de la ezetimiba con una estatina inhibe tanto la absorcin como la sntesis de colesterol, y puede conseguir una reduccin del cLDL del 16-18% adicional a la observada con la estatina sola. La ezetimiba recorre varias veces el circuito enteroheptico y regresa del metabolito al tubo intestinal No es metabolizado por el sistema de enzimas del citocromo P450

INHIBIDORES DE LA ABSORCIN DEL COLESTEROL EZETIMIBA

Farmacocintica:
ABSORUNIN SEMIt mx Vd FRMACO CIN A PP VIDA (horas) (l/kg) (%) (%) (horas)
Ezetimiba
1-2 13-21

ELIMINACIN DOSIS RENAL (%)

11% 10 mg/d

Tras su administracin oral, se absorbe rpidamente Se conjuga ampliamente para formar un glucurnido farmacolgicamente activo que se metaboliza principalmente en el intestino delgado y el hgado, posteriormente se elimina con la bilis Concentracin plasmtica: Ezetimiba (10-20%) Glucornido (80-90%) Principal va de eliminacin fecal (77%) Administracin conjunta de alimentos no afecta biodisponibilidad Administracin nica diaria

INHIBIDORES DE LA ABSORCIN DEL COLESTEROL EZETIMIBA

Efectos adversos: (1%) En general, buena tolerancia en monoterapia o combinada con estatinas Puede producir una elevacin leve y asintomtica de aminotransferasas Trastornos gastrointestinales, estreimiento. Cefalea, fatiga, mialgia. Raramente: reacciones de hipersensibilidad. Muy raramente: Pancreatitis, colelitiasis, colecistitis, trombocitopenia, elevacin de CK, miopata y rabdomiolisis. Interacciones: Niveles plasmticos de Ciclosporina La colestiramina reduce niveles plasmticos de ezetimiba. No interacta con resinas o fibratos Asociada a dosis bajas de estatinas se produce una reduccin de las LDL (50%) similar a la que se logra con dosis altas de estatinas (40-80 mg/d) Indicaciones: Hipercolesterolemia no controlada con estatinas No interacta con resinas o fibratos Contraindicaciones: Nios, Insuficiencia heptica grave, Lactancia

ADSORBENTES DEL COLESTEROL Colestiramina Colestipol Filicol Detaxtrano

COL TGC /SC 15-30% LDL-C 20-40% HDL-C /SC 3-5%

RESINAS DE INTERCAMBIO INICO: Colestiramina y el Colestipol cidos dbiles, insolubles en agua, cargados positivamente No se absorben por VO, resistentes a la accin de enzimas GI Con el correspondiente ajuste de dosis ambas son equivalentes MECANISMO DE ACCIN: Actan a nivel local en el tracto intestinal, ligando cidos biliares y formando un complejo inabsorbible que es eliminado en las heces. Inhiben circulacin enteroheptica de Ac. Biliares y absorcin digestiva del colesterol, cuya excrecin fecal hasta 15 veces Los cidos biliares inhiben a la hidroxilasa mitocondrial heptica que convierte el colesterol en cidos biliares Las resinas cidos biliares y estimulan conversin endgena de colesterol en cidos biliares, contenido heptico de colesterol N Receptores celulares para LDL-C y su captacin heptica: niveles plasmticos Actividad de HMG CoA Reductasa Efecto mximo al cabo de 2 semanas de Tto.

ADSORBENTES DEL COLESTEROL Colestiramina Colestipol Filicol Detaxtrano

COL TGC /SC 15-30% LDL-C 15-30% HDL-C /SC 3-5%

RESINAS DE INTERCAMBIO INICO: Colestiramina y el Colestipol MECANISMO DE ACCIN: Los triglicridos no son modificados o si acaso sufren una ligera elevacin, La fraccin HDL tambin puede elevarse ligeramente. REACCIONES ADVERSAS : La mala tolerancia digestiva : Nuseas, vmitos, distensin abdominal, flatulencia Precisa buena motivacin del paciente para seguir el tratamiento. Aumentar el contenido en fibra de la dieta para contrarrestar la tendencia al estreimiento. Pueden aumentar: Incidencia clculos biliares de colesterol, niveles plasmticos de fosfatasas alcalinas y transaminasas, Alcalosis hipoclormica en nios Dosis Altas: Esteatorrea, absorcin de vitaminas liposolubles (A, D, K)

ADSORBENTES DEL COLESTEROL Colestiramina Colestipol Filicol Detaxtrano

RESINAS DE INTERCAMBIO INICO: Colestiramina y el Colestipol REACCIONES ADVERSAS : Fijacin a sustancias cidas: Absorcin Oral de cido flico, fierro, tiacidas, furosemida, anticoagulantes orales, tetraciclinas, propanolol,fenobarbital, aspirina, valroato, tiroxina, digoxina y estatinas. Administrarlos 1 hora antes o 4 horas despus de la resina INDICACIONES: Pacientes 10-20 aos Hipercolesterolemia heterocigota y combinada con niveles de VLDL e IDL normales no controladas con estatinas Reducen niveles de LDL-C (20%), Mortalidad por CI (24%), Episodios de Angina (20%), IMA no mortal (19%), Revascularizacin coronaria (21%) Reduccin niveles LDL-C en 50-70% si se asocian a estatinas o cido Nicotnico

ADSORBENTES DEL COLESTEROL Colestiramina Colestipol Filicol Detaxtrano

RESINAS DE INTERCAMBIO INICO: Colestiramina y el Colestipol

CONTRAINDICACIONES: Nios < 6 aos, Gestantes Pacientes con obstruccin biliar completa, estreimiento grave o hipertrigliceridemia

ADMINISTRACIN: No tomarse como polvo seco, mezclarlos con agua o zumos de frutas Administracin antes de desayuno y cena

El detaxtrano es un derivado del dextrano mucho menos difundido y documentado.

ANTIOXIDANTES Probucol
COL VLDL SC 20-40% TGC SC LDL-C HDL-C SC 10-30% hasta 25%

Acta por mecanismo diferente a los derivados del cido clofbrico. Altamente hidrfobo. Muy lipfilo ( se acumula lentamente en tejido graso, Absorcin oral irregular (10-20%) que si se administra con comidas ricas en grasas La tolerancia es bastante buena. Reduce selectivamente el colesterol y fracciones lipdicas relacionadas. Podra sntesis catabolismo del colesterol Inhibe oxidacin de LDL y captacin por macrfagos Absorcin digestiva de colesterol al excrecin fecal de cidos biliares. Eliminacin renal < 10% Inconvenientes : 1) Gran variabilidad de respuesta individual; 2) Tardar tres a seis meses en obtenerse el efecto completo (lo normal en otros hipolipemiantes es un mes), y 3) Adems de reducir la fraccin LDL (considerada atergena), reduce tambin la fraccin HDL (considerada protectora). Efectos Adversos: GI, eosinofilia, mareos, prurito, parestesias. Intervalo QT. Taquicardias ventriculares.

CIDOS GRADOS POLIINSATURADOS Aceites de pescado

COL TGC LDL-C HDL- C /SC /SC El inters por los aceites poliinsaturados de pescado surgi de estudios epidemiolgicos Ricos en cidos -3 Son mezclas de los cidos eicosapentanoico (EPA)y docosaexanoico (DHA) que son parte de las membranas celulares y precursores de los eicosanoides La accin farmacolgica principal la ejerce el primero. El segundo acta fundamentalmente de reserva transformndose lentamente en cido eicosapentanoico, aunque puede tener funciones biolgicas an no bien conocidas.

CIDOS GRADOS POLIINSATURADOS Aceites de pescado

COL /SC TGC LDL-C HDL- C /SC

MECANISMO DE ACCIN: Inhiben sntesis de VLDL. niveles plasmticos de TG Compiten con el cido araquidnico, con la ciclooxigenasa y lipooxigenasa Efecto antitrombtico: Tromboxano A3, TromboxanoA2, PG I3 Vasodilatador, antiinflamatorio y antiagregante plaquetario Supresin de la lipognesis heptica e incremento de la oxidacin de los cidos grasos tanto a nivel heptico como en el msculo esqueltico INDICACIONES La accin depende de su uso complemento de dieta o a dosis teraputicas (mucho >: 2 - 10 g al da) de cidos -3 poliinsaturados. A dosis teraputicas se comportan como hipolipemiantes cuyo efecto es mucho ms marcado sobre triglicridos que sobre el colesterol.

CIDOS GRADOS POLIINSATURADOS Aceites de pescado

COL /SC TGC LDL-C HDL- C /SC

INDICACIONES: Dosis entre 2 y 5 g/da reducen la hipertrigliceridemia, a veces de forma notable, pero los efectos sobre colesterol y LDL son muy variables y pueden necesitarse dosis de ms de 10 g/da.
De todas formas no deben considerarse exclusivamente como hipolipemiantes. Debe advertirse adems que no hay an demostracin clnica que proteja a largo plazo del riesgo de eventos cardiovasculares.

CIDOS GRADOS POLIINSATURADOS Aceites de pescado

COL /SC TGC LDL-C HDL- C /SC

INDICACIONES:

A modo de complemento diettico pueden tener inters tambin en personas con niveles elevados de triglicridos, con o sin hipercolesterolemia.
En personas sanas es preferible cambiar la dieta para que incluya pescado graso dos tres veces por semana

Los preparados de aceite de pescado (atn, salmn, sardina, caballa y pescados grasos en general) se presentan como cpsulas de gelatina blanda y estn autorizados como productos dietticos, no como medicamentos.

CIDOS GRADOS POLIINSATURADOS Aceites de pescado

COL TGC /SC LDL-C HDL- C /SC

EFECTOS COLATERALES: Grandes dosis: Dispepsias, nuseas, eructos. Fiebre, mialgias, linfaadenopatas Epistaxis

 Altos niveles plasmticos de colesterol se relacionan con un aumento de la incidencia de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares. La aparentemente obvia conclusin de que el tratamiento hipolipemiante estara justificado en todos los casos de pacientes con riesgo cardiovascular, sin embargo, es todava objeto de polmica. Escepticismo: Extensos ensayos clnicos en miles de pacientes durante muchos aos, los cuales han mostrado : Disminucin de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares con determinados medicamentos (estatinas, resinas de intercambio inico, gemfibrozilo, cido nicotnico). Con otros disminuye la morbilidad cardiovascular pero no la mortalidad (fibratos) Con otros aumenta la mortalidad (dextrotiroxina, estrgenos salvo en mujeres postmenopusicas).

 Con cifras de disminucin del LDL-colesterol del orden del 2530%, los ensayos demuestran retardo significativo en la progresin de la arteriosclerosis en arteria coronaria y carotdea (la regresin de las lesiones se produce pocas veces). Las estatinas han demostrado ser mejores que cualquier otra medida teraputica hipolipemiante, farmacolgica o no, en la prevencin de la mortalidad en general (reduccin del riesgo de un 20%, frente a un 3%) y especficamente la de origen coronario (31% frente a 10%). Por otro lado, los datos recogidos a partir de ms de 100.000 personas estudiadas (entre pacientes y controles) indican que las estatinas reducen el riesgo de accidentes cerebrovasculares en un 24%. Por el contrario, ni los fibratos, ni las resinas de intercambio inico, ni las dietas producen ningn efecto significativo en esta indicacin profilctica cerebrovascular, desconocindose el motivo de ello. Deben usarse medicamentos bien experimentados con evidencia contrastada de eficacia clnica.

 El criterio principal para juzgar la eficacia del tratamiento es el descenso de la fraccin LDL y el aumento de la fraccin HDL. Hay ahora una tendencia a evitar los tratamientos hipocolesterolemiantes en pacientes jvenes sin factores de riesgo cardiovascular, e intensificarlos en cambio en pacientes que hayan sufrido un episodio coronario o presenten, en general, un nivel de riesgo coronario y/o cerebrovascular de moderado a elevado. Algunas normas fijan objetivos del tratamiento en trminos de niveles de LDL y en funcin de la presencia o no de enfermedad coronaria y de la existencia de factores adicionales de riesgo. Como conclusin, podra indicarse que la terapia hipolipemiante parece evolucionar a tratamientos cada vez ms selectivos, pero tambin ms intensivos

 Depende mucho del tipo de hiperlipidemia. Pero con los datos actuales no parece necesario hacer una clasificacin muy estricta para establecer un tratamiento adecuado. Posiblemente basta con una clasificacin en hipercolesterolemias puras, hipertrigliceridemias puras e hiperlipemias mixtas, y seleccionar el medicamento de acuerdo con su accin sobre la fraccin lipdica afectada. Por otro lado, simvastatina ha demostrado ser til en la reduccin del riesgo de accidente cerebrovascular y ataques isqumicos transitorios. La elevada potencia hipolipemiante de la atorvastatina permite su utilizacin en cuadros de hipercolesterolemia familiar homozigtica. Tres grupos de medicamentos se consideran hoy tratamiento de primera lnea: Inhibidores de HMG-CoA reductasa (estatinas) Resinas deintercambio inico cido nicotnico

 Son frmacos que han demostrado eficacia en ensayos clnicos bien controlados y su capacidad de descender las fracciones lipdicas es relativamente alta. Las resinas de intercambio inico y el cido nicotnico son medicamentos muy experimentados, pero en general son mal tolerados. Las estatinas se han impuesto como tratamiento de eleccin por su alta potencia hipolipemiante y su relativamente baja incidencia de reacciones adversas. En cuanto a las alternativas:

Gemfibrozilo tiene tambin buena tolerancia con demostracin de eficacia a nivel de los medicamentos antes citados. Otrosderivados del clofbrico como el bezafibrato o el fenofibrato estn muy experimentados en cuanto a inocuidad y eficacia hipolipemiante, pero les falta demostracin de eficacia clnica.

 Existe en cualquier caso la impresin de que los derivados del cido clofbrico son menos eficaces en reducir la fraccin LDL que los medicamentos descritos como de primera lnea, y son tiles especialmente en cuadros donde la hipertrigliceridemia sea predominante. Los aceites poliinsaturados de pescado se encuentran en situacin parecida
El probucol es una posibilidad a tener en cuenta en hipercolesterolemias puras con el mismo compromiso que los anteriores: mejor tolerancia que las resinas aninicas, a cambio de falta de demostracin de que disminuye la morbilidad y mortalidad cardiovascular y una accin relativamente dbil sobre LDL.

 COMBINACIONES DE HIPOLIPEMIANTES En caso de falta de respuesta debe verificarse en principio que el paciente cumple adecuadamente la prescripcin (un problema frecuente con los medicamentos de eleccin). Las faltas de respuesta a medicacin que se toma regularmente pueden ser debidas a variaciones individuales que se solucionan cambiando de frmaco. En ltimo caso es necesario recurrir a combinaciones de medicamentos. La mayora de las bien documentadas tienen como uno de los componentes una resina de intercambio inico Se produce potenciacin de la accin al combinar la resina con casi cualquier otro tipo de hipolipemiante (con reduccin del LDL de hasta el 60%), pero las ms potentes son las constituidas por resinas con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina y anlogos).

La asociacin lovastatina (o anlogos) + gemfibrozilo parece la eleccin lgica en hiperlipidemias mixtas, en trminos de potencia. Sin embargo, aumenta la incidencia de la miositis que aparece raramente con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, y por tanto no se recomienda su uso.

Inf Ter Sist Nac Salud 2010; 34: 41-48