Nuestra mente

Ramn y Cajal y la neurociencia del siglo XXI

Luis Miguel Garca Segura
Instituto Cajal, CSIC, Madrid

La teora neuronal de Cajal supuso la mayor revolucin en el campo de la neurociencia de todos los tiempos. Esta teora sigue siendo el marco conceptual utilizado para interpretar el funcionamiento del sistema nervioso y estamos tan acostumbrados a ella que nos es sumamente difcil imaginar otra alternativa. Sin embargo, llegar a su formulacin no fue una tarea fcil, ni tampoco lo fueron las numerosas observaciones que Cajal realiz para sustentarla. Aqu se presentan pinceladas sobre algunas de estas observaciones que an se sitan en las fronteras del conocimiento.
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Microfotografa realizada por Cajal que muestra una seccin de corteza cerebral en la que pueden apreciarse las clulas nerviosas.

La organizacin funcional del sistema nervioso

Una de las aportaciones fundamentales de Cajal a la neurociencia fue el descubrimiento de las sinapsis. El bello lenguaje potico de Cajal al hablar de las conexiones entre las neuronas no tuvo el xito del trmino sinapsis acuado por Sherrington. Pero fue Cajal quien descubri la estructura e interpret, correctamente, su funcin. Las sinapsis ejercen un papel fundamental en la teora neuronal. Cajal describi la organizacin topogrfica bsica de circuitos neuronales completos y esta descripcin anatmica iba siempre acompaada de una interpretacin. Recordemos las famosas flechas cajalinas que acompaan a sus dibujos de circuitos y nos guan por el camino que sigue el impulso nervioso. Con sus leyes de la polarizacin dinmica de las neuronas, Cajal realiz la primera interpretacin predictiva sobre el funcionamiento del sistema nervioso, interpretacin que no ha hecho ms que confirmar posteriormente la electrofisiologa. Cajal describi la existencia de colaterales axnicas, introduciendo los conceptos de convergencia y divergencia y la existencia de estructuras de integracin, como los glomrulos del cerebelo y del bulbo olfativo. Interpret las relaciones locales entre las neuronas integradas en ncleos y en estructuras corticales, considerndolos como asambleas neuronales dinmicas, siendo as precursor del reciente concepto de estructura modular en la organizacin del sistema nervioso. Es interesante notar que Cajal no consideraba los circuitos neuronales como lineales. Por el contrario, mantena que exista una influencia entre cadenas neuronales separadas espacialmente, concepto que comienza a ser ahora explorado por la electrofisiologa.

El cerebro es maleable
Un tema de indiscutible actualidad es el de la plasticidad sinptica. A Cajal se le cita unas veces para decir que crea en la plasticidad del sistema nervioso y en otras ocasiones para mantener que opinaba todo lo contrario. Probablemente la razn de esta aparente discrepancia estriba en que Cajal mantena que hay circuitos que por razones evolutivas deban mantenerse inamovibles y otros circuitos que por su funcin especfica seran muy plsticos. As que, dependiendo de la publicacin de Cajal que se lea, se pueden obtener visiones diferentes sobre sus opiniones. Ejemplos de circuitos inamovibles seran los que sustentan los reflejos de la mdula espinal. Por el contrario, los circuitos corticales encargados de las funciones cognitivas seran altamente maleables. As, en la Croonian Lecture de 1894, Cajal postulaba que en las zonas del cerebro ms utilizadas se producira un aumento en la complejidad de las arborizaciones dendrticas y axonales que sera compensada por una disminucin paralela en zonas menos utilizadas. Hoy sabemos que efectivamente esto es lo que ocurre, ya que los campos receptores de las neuronas se expanden o se retraen, dependiendo de su uso. Para que no quepa duda de que Cajal crea en la plasticidad sinptica, citemos sus palabras publicadas en la Revista de Ciencias Mdicas en 1894: ...la corteza cerebral semeja un jardn poblado de innumerables rboles, las clulas piramidales, que gracias a un cultivo inteligente pueden multiplicar sus ramas, hundir ms lejos sus races y producir flores y frutos cada da ms exquisitos. Probablemente nadie ha definido con un lenguaje tan evocador la plasticidad del sistema nervioso. Hoy en da el concepto de plasticidad sinptica est firmemente establecido y una de las estructuras que est siendo ms utilizada para estudiar este fenmeno son las espinas dendrticas, descritas por vez primera por Cajal en 1888.
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Trozo de un corte de la sustancia gris del cerebro segn un dibujo de Ramn y Cajal.

La generacin del cerebro

Con sus estudios sobre el sistema nervioso en desarrollo, Cajal sent las bases de lo que hoy es un activo y potente campo de estudio. El proceso de neurognesis, la proliferacin en la zona subependimaria, la migracin de neuroblastos y glioblastos, el proceso de diferenciacin neuronal y glial fueron ya descritos por Cajal. La neurobiologa del desarrollo moderna parte, pues, de su obra. Un hito esencial fue el descubrimiento del cono de crecimiento axonal, descrito por Cajal en 1890. El cono de crecimiento ha ido recibiendo una atencin creciente en los ltimos aos, en la medida en la que ha ido progresando el conocimiento del citoesqueleto neuronal, los factores neurotrficos y las molculas de sealizacin y adhesin. El cono de crecimiento es la estructura que debe decidir el camino para dirigir el crecimiento de las neuritas y la formacin de conexiones apropiadas entre las neuronas. En 1892, en un artculo publicado en la revista La Cellule, Cajal propuso la teora neurotrfica, segn la cual los conos de crecimiento se orientan hacia sus dianas atrados por sustancias especficas. Cajal no tena an elaborado el concepto preciso de lo que hoy conocemos como neurotrofina, que tardara algunos aos en desarrollar en su forma ms perfeccionada. En 1892 Cajal hablaba no olvidemos aqu su formacin microbiolgica de factores quimiotxicos que atraan o repelan. As, l consideraba que la migracin neuronal y el
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crecimiento axonal estaban regulados por una quimiotaxis positiva y negativa. El factor trfico positivo era un factor atrayente, segn el concepto microbiolgico. Pero en sus estudios sobre la degeneracin y regeneracin del sistema nervioso de 19131914, Cajal ya considera a los factores trficos como fermentos o agentes catalticos para los que las neuronas tienen receptores y que estimulan el crecimiento y ramificacin del protoplasma nervioso. Este revolucionario concepto fue el resultado de la observacin de que los trasplantes de clulas de Schwann, en cerebros lesionados, promovan la regeneracin axonal. Para aquel entonces es obvio que Cajal ya haba elaborado, a partir de la idea de la quimiotaxis, un concepto totalmente original: el de lo que hoy conocemos como factor trfico. Es decir, que Cajal dio el gran salto intelectual para completar el mecanismo de atraccin, heredado de la microbiologa, por una nueva idea fascinante e innovadora: la estimulacin del crecimiento. Este mecanismo, que hoy resulta tan familiar y aparentemente elemental para explicar cmo actan los factores trficos, fue uno de los mayores logros intelectuales de la historia de la neurociencia. Hoy sabemos que tanto la atraccin-repulsin como la estimulacin del crecimiento ejercen un papel esencial en el sistema nervioso y an se estn identificando molculas con estas propiedades. En todo caso, hay que hacer notar que Cajal, en 1914, tena ya elaborado el concepto de neurotrofina y de receptores para neurotrofinas, mucho antes de su identificacin molecular.

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Dibujo original de Cajal que muestra una laminilla cerebelosa y distintos tipos de clulas nerviosas, de acuerdo a los descubrimientos que realiz en 1888.

Degeneracin y regeneracin el sistema nervioso

Los estudios de Cajal y Tello sobre la degeneracin y regeneracin cerebral sentaron las bases para comprender los fenmenos neurodegenerativos. Es una experiencia recomendable leer ahora estos estudios para darse cuenta de lo sorprendentemente ac20
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tuales que resultan. Cajal ya observ que la regeneracin axonal no ocurra de una forma natural en el sistema nervioso central, a diferencia de lo que sucede en el sistema nervioso perifrico. Propuso que las clulas de Schwann, presentes en el sistema nervioso perifrico pero no en el central, estaban relacionadas con esta diferencia y fue el precursor del uso teraputico de trasplantes de estas clulas para promover la regeneracin axonal central. Este tipo de estudios, abandonados durante muchos aos, han vuelto a resurgir con una gran fuerza en tiempos recientes.

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Clula motriz de la mdula espinal segn un dibujo de Ramn y Cajal.

La gla
Nuestro conocimiento actual sobre los tipos de gla que existen en el sistema nervioso debe mucho a Cajal y a sus directos colaboradores, que partieron de una falta prcticamente absoluta de conocimientos previos sobre estas clulas. Distinguir los oligodendrocitos de la microgla o relacionar a los oligodendrocitos con la mielina fue una tarea muy difcil que supuso mucho trabajo, mucha reflexin y tambin muchas controversias incluso dentro del mismo laboratorio de Cajal. El inters de Cajal por la gla comenz muy pronto y se mantuvo durante toda su vida cientfica. Pero quizs fue en los ltimos aos en los que su laboratorio dedic un mayor esfuerzo al estudio de estas clulas. A Cajal y su escuela debemos las primeras descripciones detalladas de la astrogla y las primeras hiptesis sobre su funcin. Tambin, el descubrimiento de la gla reactiva y la correcta identificacin de la microgla y los oligodendrocitos.

importantes investigaciones. Otros importantes estudios de biologa celular de Cajal son los relacionados con el ncleo, puesto que son uno de los mejores ejemplos de la actualidad de su obra. Las descripciones muy detalladas del ncleo celular neuronal realizadas por Cajal incluyen toda una serie de estructuras cuyo significado permaneca oculto hasta que en los ltimos aos han ido siendo redescubiertas. Segn se ha ido identificando la localizacin de nuevos componentes moleculares en el ncleo celular, con modernas tcnicas de hibridacin in situ o microscopia confocal, las estructuras nucleares cajalianas han ido reapareciendo. Tal es el caso de unas estructuras que en 1903 Cajal describi con el nombre de cuerpos accesorios del nuclolo. Estas estructuras, redescubiertas en 1969 con el microscopio electrnico, han resultado ser centros clave para el procesamiento del ARN y hoy son conocidas como cuerpos de Cajal.

Superar a Cajal?
No cabe ninguna duda de que la obra cientfica de Cajal sigue plenamente viva y de que su figura es la ms importante en toda la historia de la neurociencia. Como se ha mencionado al principio, el paradigma cientfico establecido por Cajal sigue siendo el marco conceptual que se utiliza hoy para abordar todos los estudios del sistema nervioso. Hasta ahora ha servido para interpretar la estructura y el funcionamiento del cerebro y tanto la neuropatologa como la neurologa se basan en l. Pero an quedan muchas fronteras por cruzar en el estudio del cerebro. Una de ellas es la interpretacin de los fenmenos mentales. Sin duda la neurobiologa cognitiva tiene an mucho camino por recorrer y es muy probable que sufra un gran desarrollo en las prximas dcadas. Seguir siendo vlido el paradigma cajaliano para explorar las relaciones entre mente y cerebro?J

Neurobiologa celular
Las aportaciones de Cajal a la biologa celular han quedado ensombrecidas por sus otros estudios, pero no por eso son menos relevantes y actuales. Pensemos por ejemplo que Cajal ya observ que el citoesqueleto neuronal sufra modificaciones dependiendo del estado funcional de la clula. Pensaba que era una estructura inestable y dinmica que sufra alteraciones funcionales rpidas. De nuevo Cajal se adelantaba en muchos aos a los modernos descubrimientos de la biologa celular y a la identificacin de los componentes moleculares del citoesqueleto. Adems Cajal observ que el citoesqueleto se modificaba en condiciones patolgicas, tema que es hoy el objeto de
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