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monitorear estos componentes en el Agua para Hemodia lisis que se produce conforme a los procedimientos operativos esta ndares establecidos. Los niveles ma ximos de aceptacio n de estos elementos y compuestos se indican en la Tabla 1. (2) Al menos una vez al an o, se debe realizar una extensa validacio n del sistema de produccio n de Agua para Hemodia lisis, para asegurar que el equipo de tratamiento del agua esta funcionando adecuadamente. Los niveles ma ximos de aceptacio n de elementos y compuestos se indican en la Tabla 1. Realizar las pruebas de rutina de acuerdo a lo que se indica en la monograf a.

GICAS CONSIDERACIONES MICROBIOLO

La monograf a Agua para Hemodia lisis incluye l mites microbianos de 100 ufc por mL y l mites de endotoxinas de 2 Unidades USP de Endotoxinas por mL. Los medios de cultivo deben ser Medio Agar con Digerido de Case naSoja o equivalente y las colonias se deben contar despue s de la incubacio n a un intervalo de temperatura entre 308 y 358, durante no menos de 48 horas. El muestreo del agua se debe realizar al nal de la cascada de puricacio n del agua en el punto en el que el agua ingresa al equipo de dia lisis. Las muestras deben ser evaluadas dentro de un plazo de 30 minutos de su recoleccio n, o se deben refrigerar inmediatamente para evaluarlas luego dentro de las 24 horas de su recoleccio n. La cuanticacio n de endotoxinas bacterianas se realiza utilizando el me todo de coagulacio n de Lisado de Amebocitos de Limulus (LAL) o cualquier otra prueba LAL que se encuentre en el cap tulo de pruebas generales Prueba de Endotoxinas Bacterianas h85i de USP. Debido al tiempo de incubacio n necesario para obtener resultados microbiolo gicos denitivos, los sistemas de agua se deben monitorear microbiolo gicamente para conrmar que continu an produciendo agua de calidad aceptable. Por lo tanto es necesario establecer los niveles de Alerta e Intervencio n para la supervisio n y el control del sistema. Un Nivel de Alerta constituye una advertencia y no requiere una accio n correctiva. Un Nivel de Intervencio n indica una desviacio n de las condiciones de funcionamiento normales y requiere que se tome una accio n correctiva para llevar el proceso nuevamente al intervalo de operacio n normal. Superar un Nivel de Alerta o de Intervencio n no implica que la calidad del agua se haya visto comprometida. El Nivel de Intervencio n recomendado para un recuento total de microorganismos viables en el agua producto es de 50 ufc por mL, y el Nivel de Alerta recomendado para endotoxinas bacterianas es de 0,5 Unidades USP de Endotoxinas por mL (ver tambie n Consideraciones Microbiolo gicas en Agua para Uso Farmace utico h1231i).

Tabla 1. Niveles Ma ximos Permitidos de Sustancias Qu micas en Agua para Hemodia lisis (agua usada para preparar soluciones de dia lisis y concentrados a partir de polvos en una instalacio n de dia lisis y * para reprocesar dializadores para usos mu ltiples) Concentracio n Ma xima de Elementos o Compuestos Calcio Magnesio Potasio Sodio Antimonio Arse nico Bario Berilio Cadmio Cromo Plomo Mercurio Selenio Plata Aluminio Cloraminas Cloro libre Cobre Fluoruro Nitratos (como N) Sulfato Talio Cinc
*

(mg/L) 2 (0,1 mEq/L) 4 (0,3 mEq/L) 8 (0,2 mEq/L) 70 (3,0 mEq/L) 0,006 0,005 0,10 0,0004 0,001 0,014 0,005 0,0002 0,09 0,005 0,01 0,10 0,50 0,10 0,20 2,00 100,00 0,002 0,10

h1231i AGUA PARA USO UTICO FARMACE

N INTRODUCCIO
El agua se usa ampliamente como materia prima, ingrediente y disolvente en el procesamiento, formulacio n y fabricacio n de productos farmace uticos, ingredientes farmace uticos activos (API, por sus siglas en ingle s) y productos intermedios, art culos farmacopeicos y reactivos anal ticos. Este cap tulo ofrece informacio n adicional sobre el agua, atributos de calidad no incluidos en las monograf as de agua, las te cnicas de procesamiento que se pueden usar para mejorar la calidad del agua y una descripcio n de las normas de calidad m nimas que se deben tener en cuenta a la hora de seleccionar una fuente de agua. Este cap tulo de informacio n no pretende reemplazar la normativa o las gu as que existen en la actualidad para tratar temas relativos a las Buenas Pra cticas de Fabricacio n en los Estados Unidos e Internacionales (ICH u OMS), las gu as de ingenier a u otras gu as para el agua de instituciones reglamentadoras (FDA, EPA u OMS). El contenido de este cap tulo ayudara a los usuarios a entender mejor las cuestiones relativas al agua para uso farmace utico y algunos de los problemas microbiolo gicos y qu micos exclusivos del agua. Este cap tulo no es un documento exhaustivo sobre los distinto tipos de agua para uso farmace utico. Contiene puntos con informacio n ba sica a considerar, cuando sea apropiado, para el procesamiento, conservacio n y uso del agua. Es responsabilidad del usuario garantizar que el agua para uso farmace utico y su produccio n cumplan con las normas y gu as gubernamentales y con las especicaciones farmacopeicas para los tipos de agua usada en los art culos farmacopeicos. El control de la pureza qu mica de estos tipos de agua es importante y constituye el principal propo sito de las monograf as de este compendio. A diferencia de otros art culos ociales, las monograf as de agua a granel (Agua Puricada y Agua para

Reproducido con autorizacio n de ANSI/AAMI RD62: 2001, Water treatment equipment for hemodialysis applications, copyright Association for the Advancement of Medical Instrumentation, Arlington, VA.

Los l mites qu micos que se incluyen en la Tabla 1 han sido reconocidos por las agencias del gobierno federal como normas para Agua para Hemodia lisis. El me dico a cargo o el administrador de las instalaciones designado debe establecer por escrito procedimientos operativos esta ndares para el ana lisis del agua. La decisio n sobre la frecuencia de los ana lisis se debe tomar basa ndose en el ana lisis de datos histo ricos, la calidad de la fuente de agua segu n informes de la instalacio n municipal de tratamiento del agua o la agencia de salud pu blica del a rea, etc. Se deben mantener registros para documentar los niveles y cualquier accio n necesaria tomada. Los ana lisis qu micos de los componentes del agua enumerados se deben llevar a cabo utilizando los me todos indicados en Standard Methods for the Examination of Water and Wastewater, 19th Edition,1 de la American Public Health Association aquellos indicados en Methods for the Determination of Metals in Environmental Samples,2 de la Agencia de Proteccio n Ambiental de los EE.UU. o me todos equivalentes segu n se describen en ANSI/AAMI RD 62 : 2001.

1 2

American Public Health Association, Washington, DC 20005. Publicacio n de la Agencia de Proteccio n Ambiental de los EE.UU. EPA600-R-94-111, Cincinnati, OH.

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Inyeccio n) tambie n establecen l mites con respecto a la manera en la que se puede producir el art culo debido a que se considera que la naturaleza y la robustez del proceso de puricacio n esta n directamente relacionadas con la pureza resultante. Los atributos qu micos que se consignan en estas monograf as deber an considerarse como un conjunto de especicaciones m nimas. Pueden ser necesarias especicaciones ma s estrictas para algunas aplicaciones a n de garantizar la aptitud para usos espec cos. La informacio n ba sica sobre las aplicaciones adecuadas de estos tipos de agua se encuentra en las monograf as correspondientes y se explica con mayor detalle en este cap tulo. El control de calidad microbiolo gico del agua es muy importante para muchos de sus usos. Todas las monograf as de formas envasadas de agua requieren la condicio n de esterilidad debido a que los usos previstos hacen de este requisito un atributo importante por motivos de salud y seguridad. La USP ha determinado que no es apropiado establecer una especicacio n microbiana en las monograf as para el agua a granel y tal especicacio n no se ha incluido en las monograf as de estos tipos de agua. Estas aguas se pueden usar en diversas aplicaciones, algunas de las cuales requieren un control microbiolo gico extremo y algunas otras ningu n control de este tipo. Las especicaciones microbiolo gicas necesarias para un agua a granel determinada dependera n de su uso. Establecer una u nica especicacio n para este atributo tan dif cil de controlar constituir a para algunos usuarios una carga innecesaria con pruebas y especicaciones irrelevantes. Sin embargo, algunas aplicaciones pueden requerir un control microbiano incluso ma s cuidadoso para evitar la proliferacio n de los microorganismos presentes en el agua durante la puricacio n, el almacenamiento y la distribucio n de esta sustancia. Una especicacio n microbiana tambie n ser a inapropiada si se reriera a la naturaleza de servicio o suministro continuo de esta materia prima. Las especicaciones microbianas se evalu an t picamente mediante me todos de prueba que necesitan como m nimo de 48 a 72 horas para generar resultados. Dado que las aguas para uso farmace utico generalmente se producen mediante procesos continuos y se usan ra pidamente despue s de su generacio n en productos y procesos de fabricacio n, es probable que el agua se haya usado antes de que los resultados denitivos de las pruebas este n disponibles. La falta de cumplimiento con las especicaciones farmacopeicas requerir a investigar el impacto y tomar una decisio n respecto de si se deben aceptar o rechazar todos los lotes de productos desde que se obtuvo el resultado aceptable anterior en la prueba de la muestra hasta el siguiente resultado aceptable en la prueba de la muestra. Los problemas te cnicos y log sticos ocasionados por un retraso en el resultado de tales ana lisis no eliminan la necesidad que tiene el usuario de que se establezcan especicaciones microbianas. Por lo tanto, tales sistemas de agua necesitan una operacio n y un mantenimiento controlados, lo que requiere que el sistema sea validado para garantizar una estabilidad operativa y que se realice un seguimiento cuantitativo de sus atributos microbianos compara ndolos con niveles establecidos de alerta y de accio n que proporcionar an una indicacio n temprana del control del sistema. En este cap tulo se incluyen los temas relacionados a la validacio n del sistema de agua y los niveles de alerta y accio n.

CONSIDERACIONES RELATIVAS AL AGUA DE N ALIMENTACIO

Para asegurar el cumplimento de determinadas normas de calidad microbiolo gica y qu mica m nimas, el agua usada en la produccio n de fa rmacos o la que se usa como fuente de alimentacio n para la preparacio n de distintos tipos de aguas puricadas debe cumplir los requisitos de las Reglamentaciones Ba sicas Nacionales relativas al Agua Potable (NPDWR, por sus siglas en ingle s) (40 CFR 141) de la Direccio n de Proteccio n Ambiental de los EE.UU. (EPA, por sus siglas en ingle s) o la normativa para el agua potable de la Unio n Europea o Japo n o las gu as para el agua potable de la OMS. Los l mites respecto a los tipos y cantidades de determinados contaminantes orga nicos e inorga nicos garantizan que el agua contendra tan solo cantidades pequen as y seguras de las especies qu micas potencialmente objetables. Por lo tanto los sistemas para el tratamiento previo del agua so lo debera n eliminar pequen as cantidades de estas sustancias qu micas dif ciles de eliminar. Asimismo, el control de los contaminantes qu micos objetables en

la etapa de abastecimiento del agua elimina la necesidad de realizar pruebas espec cas para detectar algunos de ellos (por ejemplo, trihalometanos y metales pesados) despue s de que el agua haya pasado etapas posteriores de puricacio n. Los requisitos microbiolo gicos del agua potable aseguran la ausencia de coliformes, que si se determina que son de origen fecal, pueden indicar la presencia potencial de otros microorganismos y virus potencialmente pato genos de origen fecal. El cumplimiento con estos requisitos microbiolo gicos no descarta la presencia de otros microorganismos, que podr an considerarse indeseables si se encontraran en el fa rmaco o producto formulado. Para lograr el control microbiano, las Autoridades Municipales a cargo del Agua agregan desinfectantes al agua potable. Se han usado durante muchas de cadas sustancias que contienen cloro y otros oxidantes con este n y generalmente se ha considerado que son relativamente inocuas para los seres humanos. Sin embargo, estos oxidantes pueden interactuar con las materias orga nicas que existen naturalmente para producir productos derivados de la desinfeccio n (DBP por sus siglas en ingle s) tal como los trihalometanos (THM, que incluyen el cloroformo, el bromodiclorometano y el dibromoclorometano) y los a cidos haloace ticos (HAA, por sus siglas en ingle s, que incluyen el a cido dicloroace tico y el a cido tricloroacetico). Los niveles de DBP producidos var an con el nivel y el tipo de desinfectante usado y con los niveles y tipos de materiales orga nicos que se encuentran en el agua, que pueden variar estacionalmente. Debido a que los niveles altos de DBP en el agua potable se consideran un riesgo para la salud, los Reglamentos para el Agua Potable ordenan su control hasta niveles generalmente aceptados como no peligrosos. Sin embargo, dependiendo de las operaciones unitarias empleadas para una puricacio n posterior del agua, una pequen a fraccio n de los DBP del agua inicial puede trasladarse al agua terminada. Por lo tanto, es de considerable importancia obtener niveles m nimos de DBP en el agua inicial, mientras se logra una desinfeccio n efectiva. Los niveles de DBP en el agua potable se pueden reducir al m nimo usando desinfectantes tales como el ozono, las cloraminas o el dio xido de cloro. Al igual que el cloro, las propiedades oxidantes de estos reactivos son sucientes para dan ar algunas unidades de tratamiento previo y se deben eliminar en las etapas iniciales del proceso de tratamiento previo. La eliminacio n completa de alguno de estos desinfectantes puede ser problema tica. Por ejemplo, las cloraminas se pueden degradar liberando amon aco durante el proceso de desinfeccio n o durante la eliminacio n en el tratamiento previo, el que a su vez se puede trasladar al agua terminada. Las operaciones unitarias de tratamiento previo se deben disen ar y realizar de modo que eliminen adecuadamente el desinfectante, los DBP del agua potable y los productos de degradacio n del desinfectante que sean objetables. Se puede ocasionar un problema muy grave si las operaciones unitarias disen adas para eliminar cloro se enfrentaran, sin previo aviso, con agua potable conteniendo cloramina proveniente de una municipalidad a la que se le haya ordenado que deje de usar la desinfeccio n con cloro para cumplir con las especicaciones relativas a THM para el agua potable de la EPA, que son cada vez ma s estrictas. El proceso de descloracio n puede eliminar de forma incompleta la cloramina, lo que podr a perjudicar irreparablemente las operaciones unitarias siguientes en el proceso, y adema s, el amon aco que se libera durante este proceso podr a traspasar el tratamiento previo y aparecer en el agua terminada, evitando que e sta cumpla con las especicaciones de conductividad farmacopeicas. El proceso de puricacio n se debe evaluar nuevamente si se cambia el desinfectante del agua, enfatizando la necesidad de una buena relacio n de trabajo entre el fabricante de agua para uso farmace utico y el proveedor de agua potable.

TIPOS DE AGUA
Se usan muchos grados distintos de agua para nes farmace uticos. Varios se describen en monograf as de la USP que especican usos, me todos de preparacio n aceptables y atributos de calidad. Estas aguas se pueden dividir en dos tipos generales: las aguas a granel, que se producen t picamente en el lugar en el que se usan y las aguas envasadas, que se producen, envasan y esterilizan para preservar la calidad microbiana a lo largo de su vida u til envasada. Hay varios

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tipos especializados de aguas envasadas, que dieren en sus aplicaciones designadas, limitaciones de envasado y otros atributos de calidad. Tambie n hay otros tipos de aguas que no cuentan con monograf as. Estas son todas aguas a granel, con nombres que se proporcionan con nes descriptivos exclusivamente. Muchas de estas aguas se usan en me todos anal ticos espec cos. El texto asociado puede no especicar ni implicar determinados atributos de calidad o modos de preparacio n. Es posible que estas aguas sin monograf as no cumplan necesariamente en forma estricta con los modos de preparacio n o atributos indicados o impl citos. Las aguas que se producen por otros medios o se controlan mediante otros atributos de prueba tambie n pueden satisfacer los requisitos de los usos previstos para estas aguas. Es responsabilidad del usuario garantizar que tales aguas, incluso si se producen y controlan tal cual como se indica, sean adecuadas para su uso previsto. Siempre que se utilice el te rmino agua en esta farmacopea sin otros adjetivos o cla usulas descriptivas, la intencio n es que se utilice agua que no tenga una pureza inferior a la del Agua Puricada. A continuacio n se ofrece una breve descripcio n de diversos tipos de aguas para uso farmace utico y sus atributos o usos signicativos. La Figura 1 tambie n puede ser u til para entender algunos de los distintos tipos de aguas.

Vapor y Aguas a Granel con Monograf a

Las siguientes aguas se producen t picamente en grandes volu menes mediante un sistema de agua de operacioens unitarias mu ltiples y se distribuye mediante un sistema de can er as para su uso en el mismo lugar. Estas aguas farmace uticas en particular deben cumplir con los atributos de calidad que se especican en las monograf as relacionadas. Agua PuricadaEl agua puricada (ver monograf a USP) se emplea como excipiente en la produccio n de preparaciones no parenterales y en otras aplicaciones farmace uticas, tal como la limpieza de determinados equipos y componentes que entran en contacto con el producto no parenteral. A menos que se especique algo diferente, el Agua Puricada tambie n se debe usar para todas las pruebas y valoraciones en las que se indique agua (ver Advertencias y Requisitos Generales). Tambie n se hace referencia al Agua Puricada en toda la USPNF. Independientemente de la tipograf a y el uso de mayu sculas que se utilice para escribir su nombre, se pretende un agua que cumpla con los requisitos de la monograf a de Agua Puricada. El Agua Puricada debe cumplir con los requisitos de pureza qu mica orga nica e io nica y se debe proteger de la contaminacio n microbiana. La calidad m nima de la fuente de alimentacio n de agua para la produccio n de Agua Puricada es la del Agua Potable. Esta agua de alimentacio n puede puricarse usando operaciones unitarias que incluyen la desionizacio n, la destilacio n, el intercambio io nico, la o smosis inversa, la ltracio n u otros procedimientos de puricacio n adecuados. Los sistemas de agua puricada se deben validar para

Figura 1. Agua para usos farmace uticos.

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producir y distribuir agua de calidad microbiolo gica y qu mica aceptable de manera conable y regular. Los sistemas de agua puricada que funcionan bajo condiciones ambientales, son susceptibles a la formacio n de biopel culas de microorganismos, dif ciles de erradicar, que pueden ser fuente de niveles indeseables de endotoxinas o microorganismos viables en el agua euente del sistema. Estos sistemas requieren una frecuente higienizacio n y seguimiento microbiolo gico para asegurar una apropiada calidad microbiolo gica del agua en los puntos de uso. La monograf a de Agua Puricada tambie n permite el envasado a granel para uso comercial en otros lugares. En estos casos, las especicaciones son las requeridas para el agua envasada en Agua Puricada Este ril, con excepcio n de los requisitos de Esterilidad y Etiquetado. Existe la probabilidad de que se produzca contaminacio n microbiana y otros cambios de calidad de esta agua no este ril envasada a granel. Por lo tanto, esta forma de Agua Puricada debe prepararse y almacenarse de manera que se limite el crecimiento microbiano o que simplemente se utilice de manera oportuna antes de que la proliferacio n microbiana la torne no apta para el uso previsto. Tambie n dependiendo del material que se utilice para el envasado, podr a haber compuestos extra bles que se lixiviara n desde el envase al agua. Aunque este art culo podr a cumplir con los atributos qu micos requeridos, tales sustancias extra bles podr an hacer que la eleccio n de esta agua fuera inapropiada para algunas aplicaciones. Es responsabilidad del usuario garantizar la aptitud para el uso de este art culo envasado cuando se usa para fabricacio n o aplicaciones cl nicas o anal ticas en las que se indica la forma de agua pura a granel. Agua para Inyeccio nEl Agua para Inyeccio n (ver monograf a de la USP) se emplea como excipiente en la produccio n de preparaciones parenterales y en otras preparaciones donde se debe controlar el contenido de endotoxinas, as como en otras aplicaciones farmace uticas, tal como para la limpieza de determinados equipos y componentes que entran en contacto con el producto parenteral. La calidad m nima del agua de alimentacio n para la generacio n de Agua para Inyeccio n es la del Agua Potable, segu n la denen la EPA de los EE.UU., la Unio n Europea, Japo n, o la OMS. Esta agua de alimentacio n puede someterse a tratamiento previo para hacerla adecuada para su posterior destilacio n (o cualquier otro proceso validado que se emplee conforme a la monograf a). El agua terminada debe cumplir con todos los requisitos qu micos para el Agua Puricada as como con una especicacio n adicional de endotoxinas bacterianas. Dado que las endotoxinas son producidas por tipos de microorganismos proclives a habitar en el agua, los equipos y procedimientos usados por el sistema para puricar, almacenar y distribuir el Agua para Inyeccio n deben estar disen ados para reducir al m nimo o evitar la contaminacio n microbiana as como para eliminar las endotoxinas que ingresan desde el agua inicial. Los sistemas de Agua para Inyeccio n se deben validar para producir y distribuir esta calidad de agua de manera conable y regular. La monograf a del Agua para Inyeccio n tambie n permite su envasado a granel para uso comercial. Las especicaciones requeridas incluyen la prueba de Endotoxinas bacterianas, y las requeridas para el agua envasada en Agua Puricada Este ril, con excepcio n de los requisitos de Etiquetado. Se requiere que el Agua para Inyeccio n envasada a granel sea este ril, eliminando as los cambios de calidad por contaminacio n microbiana. Sin embargo, las sustancias extra bles de los envases pueden hacer que la eleccio n de esta agua fuera inapropiada para algunas aplicaciones. Es responsabilidad del usuario garantizar la aptitud para el uso de este art culo envasado cuando se usa en la fabricacio n o en aplicaciones cl nicas o anal ticas en las que se indica la forma ma s pura de agua a granel. Agua para Hemodia lisisEl Agua para Hemodia lisis (ver la monograf a de la USP) se usa en hemodia lisis, principalmente para la dilucio n de soluciones concentradas de hemodia lisis. Se produce en el mismo lugar donde se usa, a partir de Agua Potable de la EPA adicionalmente puricada para reducir los componentes qu micos y microbiolo gicos. Se puede envasar y almacenar en envases no reactivos que imposibiliten el ingreso de bacterias. El te rmino envases no reactivos implica que el envase, en especial las supercies que esta n en contacto con el agua, no sufren modicacio n alguna por el agua, como por ejemplo la lixiviacio n de compuestos relacionados con el envase o la reaccio n qu mica o corrosio n ocasionada por el agua. El agua no contiene ningu n agente antimicrobiano agregado y no esta destinada para inyeccio n. Sus

atributos incluyen especicaciones referentes a Conductividad del agua, Carbono orga nico total (o sustancias oxidables), L mites microbianos y Endotoxinas bacterianas. Los atributos de conductividad del agua y carbono orga nico total son ide nticos a los establecidos para el Agua Puricada y el Agua para Inyeccio n; sin embargo, en vez del carbono orga nico total, se puede medir alternativamente el contenido orga nico mediante la prueba de Sustancias oxidables. El atributo de L mites microbianos es exclusivo para este tipo de agua entre las monograf as de agua a granel pero se justica por la aplicacio n espec ca de esta agua cuyos requisitos relativos al contenido microbiano se relacionan con la seguridad para este uso. El atributo de Endotoxinas bacterianas se establece igualmente a un nivel que se relaciona con la seguridad para este uso. Vapor PuroEl Vapor Puro se destina a la esterilizacio n por vapor de equipos y cargas porosas y en otros procesos tal como por ejemplo la limpieza, donde el condensado entrar a en contacto directo con los art culos ociales, los envases para estos art culos, las supercies del proceso que a su vez estar an en contacto con estos art culos o materiales que se usan para analizar tales art culos. El Vapor Puro se puede usar para la humidicacio n del aire en a reas de fabricacio n controladas en las que los art culos ociales o las supercies de contacto con el art culo esta n expuestas al aire acondicionado resultante. La intencio n principal al usar esta calidad de vapor es asegurar que los art culos ociales o las supercies en contacto con los art culos no se contaminen con los residuos contenidos en el vapor. El Vapor Puro se prepara a partir de agua de alimentacio n previamente tratada en forma adecuada, de manera ana loga al tratamiento previo que se usa para el Agua Puricada o el Agua para Inyeccio n, se vaporiza con una eliminacio n de niebla adecuada y se distribuye a presio n. Las fuentes de contaminantes indeseables en el Vapor Puro pueden provenir de gotitas de agua de alimentacio n arrastradas desde la fuente, aditivos anticorrosio n del vapor, o part culas provenientes del sistema de produccio n y distribucio n del vapor en s ; por lo tanto, los atributos de la monograf a debieran excluir la mayor a de los contaminantes que pudieran surgir de estas fuentes. Estos atributos de pureza se miden en el condensado del art culo ma s que en el art culo en s . Esto, por supuesto, conere una gran importancia a la limpieza del proceso de generacio n y recoleccio n del condensado de Vapor Puro ya que este proceso no debe afectar la calidad del l quido condensado resultante. Otros atributos del vapor que no se detallan en la monograf a, en particular la presencia de gases no condensables, incluso en cantidades pequen as, o la existencia de un estado seco o sobrecalentado, tambie n pueden ser importantes para aplicaciones como por ejemplo, la esterilizacio n. La gran liberacio n de energ a (calor latente de condensacio n) a medida que el agua cambia del estado gaseoso al l quido es la clave de la ecacia de la esterilizacio n por vapor, y en general, la clave de su eciencia como agente de transferencia de calor. Si no se permite el cambio de estado (condensacio n) porque el vapor esta extremadamente caliente y persiste en estado seco o sobrecalentado, entonces su utilidad se pondr a seriamente en peligro. Los gases no condensables en el vapor tienden a estraticarse o acumularse en determinadas a reas de la ca mara de esterilizacio n o en su carga. Debido a esto, algunas supercies estar an parcialmente aisladas del feno meno de condensacio n de vapor, impidiendo que reciban toda la energ a de las condiciones de esterilizacio n. Por lo tanto, el control de estos tipos de atributos del vapor, adema s de su pureza qu mica, tambie n puede ser importante para determinadas aplicaciones del Vapor Puro. Sin embargo, atributos adicionales no se mencionan en la monograf a del Vapor Puro porque dependen del uso espec co. El vapor de planta, cuya calidad es inferior al vapor puro, se puede usar para la esterilizacio n por vapor de cargas no porosas, la limpieza general y la esterilizacio n de equipos que no esta n en contacto con los equipos y materiales anal ticos, la humidicacio n del aire en a reas que no sean las de produccio n, cuando se usa sin contacto con el producto como medio de intercambio de calor y en todas las aplicaciones compatibles relacionadas con la fabricacio n a granel de sustancias qu micas farmace uticas e ingredientes activos farmace uticos.

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Aguas Envasadas con Monograf a

Las siguientes aguas con monograf a son formas envasadas de Agua Puricada o Agua para Inyeccio n que se han esterilizado para preservar sus propiedades microbiolo gicas. Estas aguas pueden destinarse a usos espec cos segu n lo indican sus nombres y tambie n pueden tener restricciones referentes a la conguracio n del envasado relacionadas con tales usos. En general, estas aguas envasadas se pueden usar en lugar de la forma de agua a granel de la que se derivan. No obstante, el usuario debe tener en cuenta que los procesos de envasado y esterilizacio n usados pueden lixiviar al agua materiales provenientes del envase a lo largo de su vida u til, torna ndola menos pura que el agua original colocada en el envase. Los atributos qu micos de estas aguas se denen mediante especicaciones y me todos de qu mica hu meda similares a los que se usaban anteriormente para las aguas para uso farmace utico a granel antes de que fueran reemplazados por las pruebas de conductividad del agua y el carbono orga nico total (COT). Es responsabilidad del usuario garantizar la aptitud para el uso de este art culo cuando se usa para fabricacio n o aplicaciones cl nicas o anal ticas en las que se indica la forma ma s pura de agua a granel. Agua Puricada Este rilEl Agua Puricada Este ril (ver monograf a de USP) es Agua Puricada, envasada y esterilizada. Se emplea en la preparacio n de formas farmace uticas no parenterales de la farmacopea o en aplicaciones anal ticas que requieran Agua Puricada cuando el acceso a un sistema validado de Agua Puricada no sea pra ctico, cuando so lo se necesita una cantidad relativamente pequen a, cuando se requiere Agua Puricada este ril o cuando el Agua Puricada envasada a granel no esta controlada microbiolo gicamente de manera adecuada. Agua Este ril para Inyeccio nEl Agua Este ril para Inyeccio n (ver monograf a de USP) es Agua para Inyeccio n envasada y esterilizada. Se emplea para preparaciones magistrales extempora neas recetadas y como diluyente este ril para productos parenterales. Tambie n se puede usar para otras aplicaciones en las que se indica Agua para Inyeccio n a granel o Agua Puricada pero cuando el acceso a un sistema de agua validado no es pra ctico o cuando so lo se necesita una cantidad relativamente pequen a. El Agua Este ril para Inyeccio n se envasa en envases monodosis de un taman o que no supere 1 L. Agua Bacteriosta tica para Inyeccio n El Agua Bacteriosta tica para Inyeccio n (ver monograf a de USP) es Agua para Inyeccio n este ril a la que se le ha agregado uno o ma s conservantes antimicrobianos adecuados. Esta destinada al uso como diluyente en la preparacio n de productos parenterales, ma s t picamente para productos multidosis en los que se requiere retirar parte del contenido de manera reiterada. Se puede envasar en envases monodosis o multidosis cuyo taman o no sea superior a 30 mL. Agua Este ril para Irrigacio n El Agua Este ril para Irrigacio n (ver monograf a de USP) es Agua para Inyeccio n envasada y esterilizada en envases monodosis de taman os superiores a 1 L que permitan una ra pida administracio n de su contenido. No es necesario que cumpla con los requisitos de inyecciones de pequen o volumen en el cap tulo de pruebas generales Part culas en Inyecciones h788i. Tambie n se puede usar en otras aplicaciones, que no tengan especicaciones referentes a part culas, en las que se indique Agua para Inyeccio n a granel o Agua Puricada cuando el acceso a un sistema de agua validado no es pra ctico o cuando se necesitan cantidades algo mayores que las proporcionadas como Agua Este ril para Inyeccio n. Agua Este ril para Inhalacio nEl Agua Este ril para Inhalacio n (ver la monograf a de la USP) es Agua para Inyeccio n envasada y esterilizada y esta destinada para uso en inhaladores y en la preparacio n de soluciones para inhalacio n. Tiene una especicacio n menos estricta para endotoxinas bacterianas que el Agua Este ril para Inyeccio n, y por lo tanto no es adecuada para aplicaciones parenterales.

de s ntesis o como material inicial para una puricacio n adicional. A continuacio n sigue una descripcio n de varias de estas aguas sin monograf a que se citan en diversas partes de esta farmacopea. Agua PotableSe puede hacer referencia a este tipo de agua como Agua Potable (que signica agua apta para beber), Agua Potable Primaria Nacional, Agua Potable Primaria o Agua Potable Nacional. Con excepcio n de los casos donde se establece una u nica especicacio n de agua potable (como por ejemplo las reglamentaciones NPDWR [Reglamentaciones Ba sicas Nacionales relativas al Agua Potable de la Agencia de Proteccio n Ambiental de los EE.UU, conforme se mencionan en 40 CFR Parte 141]), esta agua debe cumplir con los atributos de calidad de las NPDWR, o la normativa sobre agua potable de la Unio n Europea o Japo n, o las gu as para el agua potable de la OMS. Puede provenir de distintas fuentes, incluyendo los servicios pu blicos de agua, un suministro de agua privado (por ejemplo un pozo) o una combinacio n de estas fuentes. El Agua Potable se puede usar en las primeras etapas de limpieza de los equipos de fabricacio n farmace utica y de componentes en contacto con los productos. El Agua Potable es tambie n la m nima calidad de agua a usar en la preparacio n de sustancias ociales y otros ingredientes farmace uticos a granel. Los niveles de contaminantes permitidos en el Agua Potable se consideran generalmente seguros para emplearla con sustancias ociales y otros fa rmacos, siempre que sean compatibles con los procesos. Cuando el procesamiento de los materiales as lo requiera para lograr su pureza nal, pueden ser necesarias calidades de agua superiores en ciertas etapas de fabricacio n, tal vez incluso tanto como la del Agua para Inyeccio n o la del Agua Puricada. Tales aguas de pureza superior, sin embargo, podr an requerir so lo atributos seleccionados para ser de pureza superior a la del Agua Potable (ver la Figura 2 que aparece a continuacio n). El Agua Potable es el agua fuente indicada para la produccio n de aguas de uso farmace utico a granel con monograf a. El empleo de especicaciones de Agua Potable establece un conjunto razonable de ma ximos niveles permitidos de contaminantes qu micos y microbiolo gicos con los que se enfrentara un sistema de puricacio n de agua. Como pueden ocurrir variaciones estacionales en los atributos de calidad del Agua Potable, se deben tener en cuenta sus usos en s ntesis y en limpieza. Las etapas de procesamiento en la produccio n de aguas para uso farmace utico deben estar disen adas para ajustarse a esta variabilidad. Agua Puricada CalienteEsta agua se usa en las instrucciones de preparacio n de art culos USPNF y con claridad se pretende que sea Agua Puricada que se calienta hasta una temperatura no especicada para mejorar la solubilizacio n de otros ingredientes. No hay un l mite superior de temperatura para el agua (excepto que ha de ser inferior a 1008), pero para cada monograf a hay un l mite inferior impl cito por debajo del cual el efecto de solubilizacio n deseado no ocurre.

Aguas Anal ticas sin Monograf a

Tanto las Advertencias y Requisitos Generales como en la seccio n introductoria de Reactivos, Indicadores y Soluciones indican con claridad que cuando se indica el te rmino agua, sin ninguna calicacio n u otra especicacio n, para su uso en ana lisis la calidad de agua sera la de Agua Puricada. Sin embargo, hay numerosas calicaciones. Algunas de estas calicaciones implican me todos de preparacio n, que van desde especicar la etapa de puricacio n primaria hasta especicar una puricacio n adicional. Otras calicaciones requieren que se cumplan atributos espec cos que en caso contrario, podr an interferir con los procesos anal ticos. En la mayor a de estos u ltimos casos, los atributos requeridos no se analizan espec camente. En su lugar, se especica un proceso de puricacio n adicional que ostensiblemente permite que el agua cumpla en forma adecuada con este atributo requerido. Sin embargo, las instrucciones de preparacio n para muchos reactivos se tomaron del laboratorio del innovador y se trasladaron a la monograf a introducida inicialmente para un art culo USPNF o al cap tulo de pruebas generales. La calidad del agua grado reactivo que se describe en estas pruebas puede reejar la designacio n de calidad de agua del laboratorio del innovador. Estas designaciones de agua espec cas se pueden haber originado sin que el innovador se diera cuenta del requisito de Agua Puricada en las pruebas de USPNF. Independientemente de la razo n original para la creacio n

Aguas para Fabricacio n sin Monograf a

Adema s de las aguas a granel con monograf a que se describen anteriormente, las aguas sin monograf a tambie n se pueden usar en etapas de procesos farmace uticos, tal como en la limpieza, en etapas

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Figura 2. Seleccio n de agua para usos farmace uticos. de estas numerosas aguas anal ticas especiales, es posible se pueda cumplir ahora con los requisitos de los atributos de estas aguas especiales mediante las etapas de preparacio n ba sicas y las especicaciones actuales del Agua Puricada. Sin embargo, en algunos casos algunas de las etapas posteriores al procesamiento citado au n son necesarias para lograr de manera conable los atributos requeridos. Los usuarios no esta n obligados a emplear formas espec cas y quiza s arcaicas de agua anal tica cuando pueden existir alternativas con una calidad, disponibilidad o desempen o anal tico igual o superior. La regularidad y conabilidad para producir estas aguas anal ticas alternativas deber an ser vericadas en lo que respecta a la produccio n de los atributos deseados. Asimismo, el usuario debe evaluar toda agua anal tica alternativa individualmente para cada aplicacio n para garantizar su aptitud. A continuacio n se ofrece un resumen de las distintas aguas anal ticas sin monograf a que se mencionan en la USPNF. Agua DestiladaEsta agua se produce vaporizando agua l quida y condensa ndola en un estado ma s puro. Se usa principalmente como disolvente para la preparacio n de reactivos, pero tambie n se especica en la ejecucio n de otros aspectos de pruebas, como por ejemplo para enjuagar un analito, transferir materiales de prueba en forma de suspensio n espesa, como esta ndar de calibracio n o blanco anal tico y para la limpieza de aparatos de prueba. Tambie n se menciona como agua inicial a emplear para la preparacio n de Agua de Alta Pureza. Debido a que ninguno de los usos mencionados de esta agua implica que es necesario un atributo de pureza determinado que solamente pueda derivar de la destilacio n, el agua que cumpla los requisitos del Agua Puricada derivada de otros medios de puricacio n podr a ser igualmente aceptable cuando se especica Agua Destilada.

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Agua Recie n DestiladaTambie n denominada agua recientemente destilada, se produce de modo similar al Agua Destilada y debe usarse ra pidamente despue s de su generacio n. Esto implica la necesidad de evitar la contaminacio n con endotoxinas as como con otras formas adventicias de contaminacio n provenientes del aire o de los envases que podr a surgir con un almacenamiento prolongado. Se usa para preparar soluciones para inyecciones subcuta neas de pruebas realizadas en animales y como disolvente de reactivos en pruebas para las que no parece que se necesite un agua de alta pureza determinada que pueda ser atribuible a estar recie n destilada. En el uso para pruebas en animales, el te rmino recie n destilada y su uso en la prueba implica una pureza qu mica, microbiolo gica y relacionada con la ausencia de endotoxinas que podr a ser igualmente satisfecha por el Agua para Inyeccio n (aunque no se hace referencia a estos atributos qu micos, microbianos o relativos a las endotoxinas o a una proteccio n espec ca de la recontaminacio n). Para los usos que no esta n relacionados con animales, el agua que cumple con los requisitos del Agua Puricada derivada por otros medios de puricacio n o per odos de almacenamiento, o ambos, podr a ser igualmente adecuada cuando se especica agua recientemente destilada o Agua Recie n Destilada. Agua DesionizadaEsta agua se produce mediante un proceso de intercambio de iones en el que los iones contaminantes se reemplazan con iones H+ u OH. De manera similar al Agua Destilada, el Agua Desionizada se usa principalmente como disolvente para la preparacio n de reactivos, pero tambie n se especica en la ejecucio n de otras operaciones en las pruebas, como por ejemplo para transferir un analito en un procedimiento de prueba, como esta ndar de calibracio n o blanco anal tico y para la limpieza de aparatos de prueba. Asimismo, ninguno de los usos mencionados de esta agua implican la necesidad de atributo de pureza alguno que se pueda lograr exclusivamente mediante la desionizacio n. Por lo tanto, el agua que cumpla con los requisitos del Agua Puricada que se derive por otros medios de puricacio n podr a ser igualmente adecuada cuando se especica Agua Desionizada. Agua Recie n DesionizadaEsta agua se prepara de manera similar al Agua Desionizada, aunque como su nombre lo sugiere, debe usarse ra pidamente despue s de su produccio n. Esto implica la necesidad de evitar toda contaminacio n adventicia que pudiera surgir con el almacenamiento. Esta agua esta indicada para su uso como disolvente de reactivos as como para limpieza. Debido a la naturaleza de las pruebas, el Agua Puricada podr a ser una alternativa razonable para estas aplicaciones. Agua Destilada y DesionizadaEsta agua se produce mediante la desionizacio n (ver Agua Desionizada) del Agua Destilada. Esta agua se usa como reactivo en pruebas de cromatograf a de l quidos que requieren una alta pureza. Debido a la importancia de esta alta pureza, es posible que el agua que apenas cumple con los requisitos del Agua Puricada no sea aceptable. El Agua de Alta Pureza (ver ma s adelante) podr a ser una alternativa razonable para esta agua. Agua Desionizada o Destilada FiltradaEsta agua es esencialmente Agua Puricada producida por destilacio n o desionizacio n que se ha ltrado a trave s de una membrana con una clasicacio n de 1,2 mm. Esta agua se usa en pruebas de part culas en las que la presencia de part culas en el agua podr a desviar los resultados de las pruebas (ver Part culas en Inyecciones h788i). Debido a que la pureza qu mica del agua necesaria para esta prueba tambie n podr a ser proporcionada por procesos de puricacio n de agua diferentes de la destilacio n o desionizacio n, el agua ltrada que cumpla con los requisitos del Agua Puricada, pero que sea producida por medios diferentes a la destilacio n o desionizacio n tambie n podr a ser igualmente aceptable. Agua FiltradaEsta agua es Agua Puricada que se ha ltrado para eliminar las part culas que podr an interferir con los ana lisis en los que se utilice esta agua. Cuando se usa para preparar muestras para pruebas de part culas (ver Part culas en Inyecciones h788i), aunque no se especique en las monograf as, la ltracio n del agua se debe realizar a trave s de ltros de 1,2 mm para ser coherentes con el cap tulo de pruebas generales. Cuando se usa como reactivo para cromatograf a, los taman os nominales de poro del ltro especicados en la monograf a var an desde 0,5 mm a taman os no especicados.

Agua de Alta PurezaLa preparacio n de esta agua se dene en Envases h661i. Es agua que se ha preparado desionizando agua previamente destilada y luego ltra ndola a trave s de una membrana con taman o de poro de 0,45 mm. Esta agua debe tener una conductividad medida en l nea que no supere 0,15 mS/cm (6,67 Megaohmios cm) a 258. A los nes de comparacio n de pureza, los requisitos ana logos de conductividad de la Etapa 1 y 2 para el Agua Puricada a la misma temperatura son 1,3 mS/cm y 2,1 mS/cm, respectivamente. La preparacio n que se especica en Envases h661i usa materiales que son desionizadores altamente ecientes y que no aportan iones cobre o sustancias orga nicas al agua, garantizando un agua de calidad muy alta. Si el agua de esta pureza entra en contacto con la atmo sfera, incluso aunque sea brevemente cuando se esta usando o extrayendo de su sistema de puricacio n su conductividad se degradara inmediatamente, tanto como aproximadamente 1,0 mS/cm, ya que el dio xido de carbono de la atmo sfera se disuelve en el agua y se equilibra con iones bicarbonato. Por lo tanto, si el uso anal tico requiere que la pureza del agua permanezca tan alta como sea posible, su uso debe de estar protegido de la exposicio n a la atmo sfera. Esta agua se usa como reactivo, como disolvente para preparaciones de reactivos y para la limpieza de aparatos de prueba cuando aguas menos puras no tienen un desempen o aceptable. Sin embargo, si el agua puricada disponible se purica de manera rutinaria y cumple o excede las especicaciones de conductividad del Agua de Alta Pureza, podr a usarse en lugar del Agua de Alta Pureza. Agua Exenta de Amon acoFuncionalmente, esta agua debe tener una concentracio n de amon aco inapreciable para impedir que interera en las pruebas sensibles al amon aco. Se ha equiparado al Agua de Alta Pureza que tiene una especicacio n de conductividad de Etapa 1 signicativamente ma s restringida que el Agua Puricada debido a que esta u ltima permite un nivel m nimo de amon aco entre otros iones. Sin embargo, si el Agua Puricada del usuario estuviera ltrada y cumpliera con las especicaciones de conductividad del Agua de Alta Pureza o las excediera, contendr a cantidades inapreciables de amon aco o de otros iones y podr a usarse en lugar del Agua de Alta Pureza. Agua Exenta de Dio xido de CarbonoLa seccio n introductoria del apartado Reactivos, Indicadores y Soluciones dene esta agua como Agua Puricada que se ha llevado a ebullicio n vigorosa durante un m nimo de 5 minutos y luego se ha enfriado y protegido de la absorcio n de dio xido de carbono de la atmo sfera. Debido a que la absorcio n de dio xido de carbono tiende a hacer descender el pH del agua, la mayor a de los usos que se le dan al Agua Exenta de Dio xido de Carbono esta n asociados con su uso como disolvente en determinaciones relacionadas con el pH o sensibles al pH o como disolvente de reactivos sensibles a los carbonatos o determinaciones sensibles a los carbonatos. Otro de los usos de esta agua es para determinadas pruebas de rotacio n o ptica y transparencia y color de la solucio n. Aunque es posible que esta agua este indicada para estas pruebas simplemente por su pureza, tambie n es posible que los efectos del pH del agua que contiene dio xido de carbono pudieran interferir con los resultados de estas pruebas. Otro motivo plausible por el que esta agua esta indicada es que las burbujas de aire de desgasicacio n podr an interferir con estas pruebas de tipo fotome tricas. El enfoque de la preparacio n de agua hervida tambie n reduce en gran medida las concentraciones de muchos otros gases disueltos junto con el dio xido de carbono. Por lo tanto en algunas de las aplicaciones del Agua Exenta de Dio xido de Carbono podr a ser el efecto inadvertido de desaireado el que tornara adecuada esta agua. Adema s de la ebullicio n, la desionizacio n es tal vez un proceso incluso ma s eciente para eliminar el dio xido de carbono disuelto (al desplazar el equilibrio del gas disuelto hacia el estado ionizado con la posterior eliminacio n mediante las resinas de intercambio io nico). Si el Agua Puricada inicial se prepara mediante un proceso de desionizacio n eciente y se protege contra la exposicio n al aire de la atmo sfera despue s de la desionizacio n, se puede obtener efectivamente agua exenta de dio xido de carbono sin la aplicacio n de calor. Sin embargo este proceso de desionizacio n no logra la desaireacio n del agua, as que si el Agua Puricada preparada mediante la desionizacio n se considera como sustituta del agua en pruebas que requieren Agua Exenta de Dio xido de Carbono, el usuario debe vericar que lo que en realidad se necesita para la prueba no es agua semejante al Agua Desaireada (que se trata a continuacio n). Tal como se indica en el Agua de Alta Pureza, incluso un breve contacto con la atmo sfera puede hacer que pequen as cantidades de dio xido de

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carbono se disuelvan, ionicen y degraden de manera signicativa la conductividad y que disminuyan el pH. Si el uso anal tico requiere que el agua siga siendo de pH tan neutro y que siga estando tan exenta de dio xido de carbono como sea posible, incluso el ana lisis deber a protegerse de la exposicio n a la atmo sfera ambiente. Sin embargo, en la mayor a de las aplicaciones, la exposicio n a la atmo sfera ambiente durante la prueba no afecta en forma signicativa su aptitud en la prueba. Agua Exenta de Amon aco y de Dio xido de CarbonoSegu n indica su nombre, esta agua se debe preparar mediante enfoques que sean compatibles con los que se mencionan para el Agua Exenta de Amon aco y el Agua Exenta de Dio xido de Carbono. Debido a que el atributo de estar exenta de dio xido de carbono requiere una posterior proteccio n de la exposicio n a la atmo sfera, es apropiado hacer que el agua sea en primer lugar agua exenta de amon aco usando el proceso del Agua de Alta Pureza seguido de un proceso de ebullicio n y enfriamiento protegido del dio xido de carbono. El proceso de desionizacio n del Agua de Alta Pureza para crear Agua Exenta de Amon aco tambie n eliminara los iones generados por el dio xido de carbono disuelto y nalmente, por equilibrio forzado al estado ionizado, eliminara todo el dio xido de carbono disuelto. Por lo tanto, dependiendo de su uso, un procedimiento aceptable para hacer Agua Exenta de Amon aco y de Dio xido de Carbono podr a ser transferir y recolectar Agua de Alta Pureza en un envase protegido contra el ingreso de dio xido de carbono. Agua DesaireadaEsta agua es Agua Puricada que ha sido tratada para reducir el contenido de aire disuelto mediante medios adecuados. En la seccio n Reactivos, se ofrecen enfoques para llevar a ebullicio n, enfriar (de manera similar al Agua Exenta de Dio xido de Carbono pero sin la proteccio n contra el dio xido de carbono de la atmo sfera), y someter a ultrasonido como aplicables para su uso en pruebas distintas de las pruebas de disolucio n y de liberacio n de fa rmacos. Aunque el Agua Desaireada no se menciona con este nombre en Disolucio n h711i, los me todos sugeridos para los medios de disolucio n desaireados (que puede ser agua) incluyen el calentamiento hasta 418, la ltracio n al vac o a trave s de una membrana con taman o de poro de 0,45 mm y revolver vigorosamente el ltrado mientras se mantiene el vac o. Este cap tulo indica espec camente que se pueden usar otros me todos validados. En otras monograf as que tampoco mencionan el nombre de Agua Desaireada la desgasicacio n del agua y otros reactivos se logra mediante el burbujeo difuso con helio. El Agua Desaireada se usa en las pruebas de disolucio n y en aplicaciones de cromatograf a de l quidos en las que la desgasicacio n podr a interferir con el ana lisis en s u ocasionar resultados erro neos debido a inexactitudes al tomar al cuotas volume tricamente. Las aplicaciones en las que los reactivos se preparan a temperatura ambiente, pero las pruebas en s mismas se realizan a temperaturas ma s elevadas, son candidatas a sufrir los efectos de la evolucio n de gases. Si la desgasicacio n pudiera interferir con el desempen o de la prueba, incluyendo mediciones de ujo cromatogra co, colorimetr a o fotometr a, o exactitud volume trica, entonces es probable que se deba usar el Agua Desaireada, ya sea que esta se especique en el ana lisis o no. Los me todos de desaireacio n anteriormente mencionados no tornan el agua en agua exenta de gases. A lo sumo pueden reducir las concentraciones de gas disuelto de manera que la desgasicacio n ocasionada por los cambios de temperatura no sea probable. Agua Recie n HervidaEsta agua puede incluir agua recientemente hervida (con o sin mencio n al enfriamiento en el t tulo), pero se entiende que el agua se enfr a antes de usar. Ocasionalmente es necesario emplearla cuando au n esta caliente. El Agua Recie n Hervida se especica en pruebas relativas al pH o en reactivos sensibles a los carbonatos, en pruebas o reactivos sensibles al ox geno o en pruebas en las que la desgasicacio n podr a interferir con el ana lisis tal como en pruebas de peso espec co o apariencia. Agua Exenta de Ox genoLa preparacio n de esta agua no se describe espec camente en la farmacopea. Tampoco se menciona ninguna prueba o especicacio n relativa al ox geno. Sin embargo, todos los usos implican ana lisis de materiales que podr an ser sensibles a la oxidacio n por el ox geno atmosfe rico. Los procedimientos para la eliminacio n del ox geno disuelto en disolventes, aunque no sean necesariamente agua, se mencionan en Polarograf a h801i y en Espectrofotometr a y Dispersio n de Luz h851i. Estos procedimientos implican el burbujeo difuso del l quido con un gas inerte tal como nitro geno o helio seguido de una atmo sfera de gas

inerte para evitar la reabsorcio n de ox geno. Los tiempos de burbujeo mencionados var an desde 5 a 15 minutos hasta un per odo no especicado. Algunos sistemas de Agua Puricada y Agua para Inyeccio n producen agua que se mantiene en estado caliente y que esta en una atmo sfera de gas inerte durante su preparacio n y su almacenamiento y distribucio n. Aunque el ox geno es escasamente soluble en agua caliente, es posible que esta agua no este exenta de ox geno. Se debe vericar que todo procedimiento que se utilice para eliminar ox geno produzca de manera conable agua apta para el uso indicado. Agua Reactivo para LALEsta agua tambie n se denomina agua exenta de endotoxinas. Por lo general se trata de Agua para Inyeccio n, que puede haber sido esterilizada. Esta exenta de endotoxinas a un nivel tal que podr an producir una reaccio n o interferencia detectable con el reactivo de lisado de amebocitos de Limulus usado en la Prueba de Endotoxinas Bacterianas h85i. Agua Exenta de Sustancias Orga nicasEsta agua, segu n se dene en Impurezas Orga nicas Vola tiles h467i, no produce una interferencia signicativa con los picos de la cromatograf a de gases. Las monograf as que hacen referencia a esta agua especican su uso como disolvente para la preparacio n de soluciones esta ndar y de prueba para la prueba de Impurezas orga nicas vola tiles. (Ocial hasta el 18 de julio de 2007) Agua Exenta de Sustancias Orga nicasEsta agua, segu n se dene en Disolventes Residuales h467i, no produce una interferencia signicativa con los picos de la cromatograf a de gases. Las monograf as que hacen referencia a esta agua especican su uso como disolvente para la preparacio n de soluciones esta ndar y de prueba para la prueba de Disolventes Residuales. (Ocial a partir del 18 de julio de 2007) Agua Exenta de PlomoEsta agua se usa como diluyente de transferencia para un analito en la prueba de Plomo h251i. Aunque no se da ninguna instruccio n espec ca para esta preparacio n, no debe contener plomo detectable. El Agua Puricada deber a ser un sustituto adecuado para esta agua. Agua Exenta de ClorurosEsta agua se especica como el disolvente a usar en una valoracio n que contenga un reactante que precipite en presencia de cloruros. Aunque no se dan instrucciones espec cas de preparacio n para esta agua, su atributo, que es bastante obvio, consiste en tener un nivel de cloruros tan bajo que no reaccione con este reactante sensible a los cloruros. Se podr a usar Agua Puricada en lugar de esta agua pero se debe analizar para garantizar que no es reactiva. Agua CalienteLos usos de esta agua incluyen su uso como disolvente para lograr o mejorar la solubilizacio n de reactivos, para restaurar el volumen original de soluciones en ebullicio n o calientes, enjuagar analitos insolubles exentos de impurezas solubles en agua caliente, como disolvente para la recristalizacio n de reactivos, la limpieza de aparatos y como atributo de solubilidad para distintos art culos USPNF. Solamente en una monograf a se especica una temperatura de agua "caliente"; as que en los restantes casos, la temperatura del agua es menos importante, pero debe ser lo sucientemente alta para lograr el efecto deseado. En todos los casos, la calidad qu mica del agua esta impl cita que es la del Agua Puricada.

N Y CALIFICACIO N DE LOS VALIDACIO N, SISTEMAS DE PURIFICACIO N DE ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIO AGUA

Establecer la conabilidad de los sistemas de puricacio n, almacenamiento y distribucio n de agua para uso farmace utico, requiere un per odo apropiado de observacio n y seguimiento. Usualmente se presentan pocos problemas relacionados con el mantenimiento de la pureza qu mica del Agua Puricada y el Agua para Inyeccio n. Sin embargo, el uso de la conductividad y del carbono orga nico total para denir la pureza qu mica ha permitido que el usuario evalu e ma s cuantitativamente la pureza qu mica del agua y su variabilidad como una funcio n del mantenimiento y regeneracio n de rutina del sistema de tratamiento previo. Incluso la presencia de unidades operativas tales como intercambiadores de calor y el uso de mangueras puntuales pueden poner en peligro la

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calidad qu mica del agua contenida en un sistema de agua y la que se suministra desde tal sistema, que de otra manera estar a bien controlado. Por lo tanto, la evaluacio n de la continuidad de la pureza qu mica del agua a lo largo del tiempo debe ser parte del programa de validacio n. Sin embargo, incluso a pesar de que la calidad qu mica del agua este mejor controlada, a menudo es dif cil cumplir de manera constante con los criterios de calidad microbiolo gica debido a los feno menos que suceden durante y despue s de la puricacio n qu mica. Un programa t pico incluye un muestreo y un ana lisis intensivo diario de los principales puntos del proceso como m nimo durante un mes despue s de haber adoptado criterios de operacio n para cada operacio n unitaria, puntos de uso y puntos de muestreo. Un aspecto de la validacio n del sistema de agua que a menudo se pasa por alto es la entrega del agua a la ubicacio n donde se usa realmente. Si este proceso de transferencia desde las salidas del sistema de distribucio n hasta los lugares de uso del agua (por lo general con mangueras) se dene como externo al sistema de agua, entonces au n se necesita validar este proceso de transferencia para asegurar que la calidad del agua no se afecta de manera adversa hasta ser inepta para su uso. Debido a que el seguimiento microbiolo gico de rutina se realiza para los mismos componentes y procesos de transferencia (por ejemplo, mangueras e intercambiadores de calor) que los del uso de agua rutinario (ver Consideraciones Relativas al Muestreo), es lo gico incluir este proceso de transferencia de agua en la validacio n del sistema de distribucio n. La validacio n es el proceso mediante el cual se adquiere y documenta con un alto grado de seguridad la justicacio n de que un proceso espec co producira , de manera regular, un producto que se ajusta a un conjunto establecido de atributos de calidad. Anteriormente y durante las primeras etapas de la validacio n se establecen los para metros cr ticos del proceso y sus intervalos de operacio n. Un programa de validacio n calica y documenta el disen o, la instalacio n, la operacio n y el funcionamiento del equipo. Comienza cuando se dene el sistema y continu a a trave s de varias etapas: calicacio n de la instalacio n (CI), calicacio n operativa (CO) y calicacio n de funcionamiento (CF). En la Figura 3 se representa gra camente un ciclo de validacio n t pico de un sistema de agua. T picamente, un plan de validacio n para un sistema de agua incluye las siguientes etapas: (1) establecer normas para los atributos de calidad del agua terminada y del agua fuente; (2) denir las operaciones unitarias adecuadas y sus para metros operativos para lograr los atributos de calidad deseados a partir del agua fuente disponible; (3) seleccionar can er as, equipos, controles y tecnolog as de seguimiento; (4) desarrollar una etapa de calicacio n de instalacio n (CI) que consiste en calibrar los instrumentos, realizar inspecciones para vericar que los planos ilustran exactamente la conguracio n nal del sistema de agua y, cuando fuera necesario, realizar pruebas especiales para comprobar que la instalacio n cumple con los requisitos del disen o; (5) desarrollar de una etapa de calicacio n operativa (CO) que consiste en pruebas e inspecciones para vericar que el equipo, el sistema de alarmas y los controles operan en forma conable y que se han establecido niveles de alerta y accio n (esta fase de la calicacio n puede superponerse con algunos aspectos del siguiente paso); y (6) desarrollar de una etapa de calicacio n prospectiva del funcionamiento del sistema (CF) para conrmar que los intervalos operativos de los para metros cr ticos del proceso son apropiados (durante esta fase de validacio n, se verican los niveles de alerta y accio n para los atributos clave de calidad y los para metros operativos); (7) garantizar la adecuacio n de los procedimientos continuos de control, por ejemplo, la frecuencia de la higienizacio n; (8) proporcionar un programa de mantenimiento de validacio n (tambie n denominado ciclo de validacio n continua) que incluya un mecanismo para controlar los cambios en el sistema de agua y establecer y realizar el mantenimiento preventivo programado, lo que incluye la recalibracio n de los instrumentos (asimismo, el mantenimiento de la validacio n incluye un programa de seguimiento de los para metros cr ticos del proceso y un programa de accio n correctiva); (9) establecer un programa de revisio n perio dica del funcionamiento del sistema y su recalicacio n; y (10) completar los protocolos y documentacio n de los Pasos 1 a 9.

SISTEMAS DE AGUA PURIFICADA Y AGUA N PARA INYECCIO

El disen o, la instalacio n y la operacio n de sistemas para producir Agua Puricada y Agua para Inyeccio n incluyen componentes, te cnicas de control y procedimientos similares. Los atributos de calidad de ambas aguas so lo dieren en la existencia de un requisito relativo a endotoxinas bacterianas para el Agua para Inyeccio n y en sus me todos de preparacio n, al menos durante la u ltima etapa de la preparacio n. Las semejanzas en los atributos de calidad proporcionan una base comu n considerable para el disen o de sistemas de agua que cumplan alguno de estos requisitos. La diferencia cr tica consiste en el grado de control del sistema y en las etapas nales de puricacio n necesarias para asegurar la eliminacio n de bacterias y endotoxinas bacterianas. La produccio n de agua para uso farmace utico emplea operaciones unitarias secuenciales (etapas del proceso) que tratan los atributos espec cos de calidad del agua y que protegen la operacio n de pasos subsiguientes del tratamiento. En el diagrama de decisio n de la Figura 2 se muestra un proceso de evaluacio n t pico para seleccionar una calidad adecuada de agua para un uso farmace utico determinado. Este diagrama se puede usar para ayudar a denir requisitos para usos espec cos del agua y para la seleccio n de las operaciones unitarias. La operacio n unitaria nal usada para producir Agua para Inyeccio n se ha limitado a la destilacio n u otros procesos equivalentes o superiores a la destilacio n para la eliminacio n de impurezas qu micas as como microorganismos y sus componentes. La destilacio n tiene una larga historia de desempen o conable y puede validarse como una operacio n unitaria para la preparacio n de Agua para Inyeccio n, aunque otras tecnolog as o combinaciones de tecnolog as se pueden validar como equivalentes en efectividad. Otras tecnolog as, como por ejemplo la ultraltracio n posterior a otro proceso de puricacio n qu mica, pueden ser apropiadas para la produccio n de Agua para Inyeccio n, si se demuestra mediante la validacio n que son tan efectivas y conables como la destilacio n. La aparicio n de nuevos materiales para tecnolog as antiguas, tal como la o smosis inversa y la ultraltracio n, que permiten una operacio n intermitente o continua a temperaturas microbianas elevadas, son prometedoras en lo que respecta a su uso va lido para producir Agua para Inyeccio n. El plan de validacio n debe estar disen ado para establecer la aptitud del sistema y proporcionar una comprensio n exhaustiva del mecanismo de puricacio n, el intervalo de condiciones operativas, el tratamiento previo requerido y la causa ma s probable de modos de falla. Tambie n es necesario demostrar la ecacia del esquema de seguimiento y establecer la documentacio n y los requisitos de calicacio n para el mantenimiento de la validacio n del sistema. Las pruebas realizadas en una instalacio n piloto pueden ser valiosas para denir los para metros operativos, la calidad de agua esperada y para identicar los modos de falla. Sin embargo, la calicacio n de una operacio n unitaria espec ca so lo se puede realizar como parte de la validacio n del sistema operativo instalado. La seleccio n de operaciones unitarias espec cas y las caracter sticas del disen o de un sistema de agua deben tener en cuenta la calidad del agua de alimentacio n, la tecnolog a elegida para las etapas de procesamiento posteriores, el grado y complejidad del sistema de distribucio n del agua y los requisitos farmacopeicos apropiados. Por ejemplo, en el disen o de un sistema para Agua para Inyeccio n, el proceso nal (la destilacio n o cualquier otro proceso validado que se utilice conforme a la monograf a) debe tener una capacidad efectiva para reducir las endotoxinas bacterianas y debe ser validado.

CUESTIONES RELACIONADAS CON OPERACIONES UNITARIAS

A continuacio n se ofrece una breve explicacio n de operaciones unitarias seleccionadas y las cuestiones de operacio n y validacio n asociadas a e stas. No se discuten todas las operaciones unitarias ni se tratan todos los problemas potenciales. El propo sito es destacar temas que se centran en el disen o, la instalacio n, la operacio n, el mantenimiento y los para metros de seguimiento que facilitan la validacio n del sistema de agua.

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Figura 3. Ciclo de validacio n de un sistema de agua.

Filtracio n Previa
El propo sito de la ltracio n previatambie n denominada ltracio n inicial, gruesa o de profundidades eliminar los contaminantes so lidos de hasta un taman o de 7 a 10 mm provenientes del suministro de agua que ingresa al sistema y proteger a los componentes de mismo que esta n ubicados a continuacio n, que de otro modo inhibir an su desempen o y acortar an su vida u til debido a la presencia de part culas. Esta tecnolog a de ltracio n gruesa usa principalmente efectos de tamizado para la captura de part culas y un medio de ltracio n de profundidad que tiene una gran capacidad de carga sucia. Tales unidades de ltracio n esta n disponibles en una

amplia gama de disen os y para diferentes aplicaciones. La eciencia y capacidad de eliminacio n diere signicativamente ya que puede variar desde ltros de lecho granular como los de medios mu ltiples, o los de arena para sistemas de agua ma s grandes, hasta cartuchos ltrantes de profundidad para sistemas de agua ma s pequen os. Las conguraciones de la unidad y del sistema var an mucho con el tipo medio de ltracio n usado y la localizacio n de los mismos en el proceso. Los ltros granulares o los ltros de cartucho para ltracio n previa a menudo esta n situados cerca de la cabecera del sistema de tratamiento previo de agua y antes de las operaciones unitarias disen adas para eliminar los desinfectantes del agua de alimentacio n. Esta ubicacio n no excluye la necesidad de un control microbiano

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perio dico ya que las biopel culas todav a pueden proliferar, aunque a una velocidad menor en virtud de la presencia de desinfectantes en el agua de alimentacio n del sistema. Los problemas relativos al disen o y operacio n que pueden tener un impacto sobre el funcionamiento de los ltros de profundidad incluyen la formacio n de canales en los medios ltrantes, la obstruccio n por la formacio n de sedimento, el crecimiento microbiano, y la pe rdida del medio de ltracio n durante un lavado a contracorriente inadecuado. Las medidas de control incluyen el seguimiento de la presio n y del ujo durante el uso y el lavado a contracorriente, la higienizacio n y el reemplazo de los medios de ltracio n. Una cuestio n importante relativa al disen o es determinar el taman o apropiado del ltro para impedir la formacio n de canales o la pe rdida de medios a consecuencia de una velocidad inapropiada del ujo de agua, as como el taman o apropiado para reducir al m nimo los lavados a contracorriente excesivamente frecuentes o infrecuentes o el reemplazo del ltro de cartucho.

depo sito de sarro sobre las membranas de o smosis inversa y (e) para ajustar el pH y lograr una eliminacio n ma s efectiva de compuestos que contienen amon aco y carbonatos mediante o smosis inversa. Estos aditivos no constituyen sustancias agregadas en tanto se eliminen mediante etapas de procesamiento posteriores o mientras este n ausentes de alguna otra manera del agua terminada. El control de los aditivos para asegurar una concentracio n efectiva continua y su posterior seguimiento para asegurar su eliminacio n deben formar parte del disen o del sistema y estar incluidos dentro del programa de seguimiento.

Barrido Orga nico

Los dispositivos de barrido orga nico emplean resinas de intercambio anio nico de bilmente ba sicas macroreticulares capaces de eliminar del agua materiales orga nicos y endotoxinas. Pueden regenerarse con soluciones de salmuera biocidas apropiadas. Los problemas operativos se asocian con la capacidad de barrido orga nico, las part culas, la contaminacio n supercial microbiolo gica y qu mica de la supercie de la resina reactiva, la velocidad de ujo, la frecuencia de regeneracio n y la descamacio n de fragmentos de resina. Las medidas de control incluyen el ana lisis del COT del ujo de entrada y del euente, el lavado a contracorriente, el seguimiento del desempen o hidra ulico y el uso de ltros ubicados a continuacio n en el sistema para eliminar escamas de resina.

Carbo n Activado
Los lechos de carbo n activado adsorben material orga nico de bajo peso molecular y aditivos oxidantes, como por ejemplo, compuestos que contengan cloro y cloramina, elimina ndolos del agua. Se los usa para lograr ciertos atributos de calidad y para proteger de ciertas reacciones a las supercies de acero inoxidable, a las resinas y a las membranas que esta n a continuacio n en el sistema. Las cuestiones operativas principales relativas a los lechos de carbo n activado incluyen la propensio n de este material a desarrollar crecimiento bacteriano, la posibilidad de formacio n de canales, la capacidad de adsorcio n orga nica, las velocidades de ujo de agua y tiempo de contacto adecuados, la incapacidad de regeneracio n in situ y el desprendimiento de bacterias, endotoxinas, productos qu micos orga nicos y part culas nas de carbo n. Las medidas de control pueden incluir el monitoreo de las velocidades de ujo y de las presiones diferenciales, la higienizacio n con agua caliente o vapor, el lavado a contracorriente, las pruebas de capacidad de adsorcio n y el reemplazo frecuente del lecho de carbo n. Si el lecho de carbo n activado esta destinado a lograr una reduccio n de sustancias orga nicas, tambie n puede ser apropiado realizar un seguimiento del COT (Carbono Orga nico Total) del ujo entrante y del euente. Es importante notar que con frecuencia el uso de vapor para la higienizacio n de los lechos de carbo n no es completamente efectivo, debido a que se forman canales de vapor en vez de lograr una permeacio n uniforme a trave s del lecho. Generalmente se puede evitar este feno meno empleando la higienizacio n con agua caliente. Tambie n es importante observar que el desarrollo de una biopel cula microbiana en la supercie de las part culas de carbo n granulado (as como en otras part culas como por ejemplo las que se encuentran en los lechos desionizadores y en los lechos de medios mu ltiples) puede ocasionar que los gra nulos adyacentes del lecho se aglomeren. Cuando se aglomeran grandes masas de gra nulos de esta manera, es posible que los para metros de ujo normales de lavado a contracorriente y uidicacio n de lecho no sean sucientes para lograr su dispersio n ocasionando una inefectiva eliminacio n de los residuos atrapados, que se desprenda la biopel cula y que se pierdan las condiciones de control microbiano (lo mismo pasa con los qu micos regenerantes en el caso de las resinas desionizadoras aglomeradas). Se pueden usar tecnolog as alternativas en lugar de los lechos de carbo n activado para evitar los problemas microbianos propios de estos lechos, como por ejemplo los aditivos qu micos que neutralizan desinfectantes y los dispositivos de captura de materia orga nica regenerables. Sin embargo, estas alternativas no tienen el mismo mecanismo de accio n, pueden no ser tan ecaces para eliminar los desinfectantes o algunas sustancias orga nicas, y tienen un conjunto de problemas operativos y medidas de control diferentes que pueden ser tan problema ticos como los lechos de carbo n activado.

Ablandadores
Los ablandadores de agua pueden estar ubicados antes o a continuacio n de las unidades de eliminacio n de desinfectante. Usan resinas de intercambio catio nico en su forma so dica para eliminar los iones que coneren la dureza al agua, como por ejemplo el calcio y el magnesio, que pueden ocasionar la contaminacio n supercial o interferir con el desempen o de los equipos de procesamiento ubicados a continuacio n en el sistema, como por ejemplo las membranas de o smosis inversa, los dispositivos de desionizacio n y las unidades de destilacio n. Los ablandadores de agua tambie n se pueden usar para eliminar cationes de menor anidad tal como el io n amonio, que se puede liberar a partir de los desinfectantes que contienen cloramina comu nmente usados en el agua potable y que de otra manera podr an trasladarse a las operaciones unitarias que esta n a continuacio n en el sistema. Si la eliminacio n del amon aco es uno de sus propo sitos, el ablandador debe estar ubicado en el sistema despue s de la operacio n de eliminacio n de desinfectante, que en s puede liberar amonio de los desinfectantes neutralizados que contienen cloramina. Los lechos de resina ablandadora de agua se regeneran con solucio n de cloruro de sodio concentrada (salmuera). Las cuestiones de mayor inquietud incluyen la proliferacio n de microorganismos, la formacio n de canales debido a la aglomeracio n en biopel cula de part culas de resina, las velocidades de ujo y los tiempos de contacto adecuados del agua, la capacidad de intercambio io nico, la contaminacio n supercial de la resina con sustancias orga nicas y part culas, el lixiviado orga nico de resinas nuevas, la fractura de las perlas de resina, la degradacio n de la resina por agua excesivamente clorada y la contaminacio n proveniente de la solucio n salina usada para regenerar el sistema. Las medidas de control incluyen la recirculacio n de agua durante los per odos de escaso uso de agua, la higienizacio n perio dica del sistema de resina y salmuera, el uso de dispositivos de control microbiano (por ejemplo, luz UV y cloro), ubicar antes el paso de eliminacio n del desinfectante en el sistema (si se usa exclusivamente para ablandar el agua), una frecuencia de regeneracio n apropiada, el seguimiento qu mico de los euentes (por ejemplo de los iones de dureza y la posibilidad de que haya amonio) y la ltracio n posterior en el sistema para eliminar escamas de resina. Si se usa un ablandador para la eliminacio n del amonio del agua fuente que contiene cloramina, entonces la capacidad, el tiempo de contacto, la contaminacio n supercial de la resina, el pH y la frecuencia de regeneracio n son muy importantes.

Aditivos
Los aditivos qu micos se emplean en los sistemas de agua (a) para controlar microorganismos mediante el uso de sustancias higienizantes como los compuestos clorados y el ozono, (b) para mejorar la eliminacio n de so lidos en suspensio n mediante el uso de agentes oculantes, (c) para eliminar compuestos clorados, (d) para evitar el

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Desionizacio n
La desionizacio n (DI), y la electrodesionizacio n continua (EDIC) son me todos ecaces para mejorar los atributos de calidad qu mica del agua mediante la eliminacio n de cationes y aniones. Los sistemas de DI tienen resinas cargadas que requieren una regeneracio n perio dica con un a cido y una base. Usualmente, las resinas catio nicas se regeneran empleando a cido clorh drico o a cido sulfu rico, que reemplazan los iones positivos capturados con iones hidro geno. Las resinas anio nicas se regeneran con hidro xido de sodio o de potasio, que reemplazan los iones negativos capturados con iones hidro xido. Debido a que las endotoxinas libres tienen carga negativa, se produce algo de eliminacio n de endotoxinas ocasionada por la resina anio nica. Ambos regenerantes qu micos son biocidas y ofrecen una medida de control microbiano. El sistema puede estar disen ado de tal manera que las resinas catio nicas y anio nicas este n en lechos separados o gemelos o pueden estar mezcladas entre s para formar un lecho mixto. Los lechos gemelos se pueden regenerar con facilidad pero desionizan el agua de manera menos eciente que los lechos mixtos que tienen un proceso de regeneracio n considerablemente ma s complejo. Tambie n se pueden emplear envases de resina recargables para este n. El sistema de EDIC emplea una combinacio n de resina mixta, membranas selectivamente permeables y una carga ele ctrica que proporciona un ujo continuo (del producto y del concentrado de desecho) y una regeneracio n continua. El agua ingresa tanto por la seccio n de resina como por la seccio n de desechos (concentrados). A medida que el agua pasa a trave s de la resina, se produce la desionizacio n para convertirse en agua producto. La resina actu a como un conductor de electricidad que permite que el potencial ele ctrico impulse los cationes y aniones capturados a trave s de la resina y las membranas apropiadas para concentrarlos y eliminarlos en la corriente de agua de desecho. El potencial ele ctrico tambie n separa el agua en la seccio n de la resina (producto) en iones hidro geno e hidro xido. Esto permite la regeneracio n continua de la resina sin la necesidad de agregar aditivos regenerantes. Sin embargo, a diferencia de las unidades de desionizacio n convencional, las unidades EDIC se deben alimentar con agua que ya este parcialmente puricada porque generalmente no pueden producir una calidad de Agua Puricada cuando la carga de iones del agua de alimentacio n sin puricar es muy pesada. En todas las formas de desionizacio n es importante el control microbiano y de endotoxinas, el impacto de los aditivos qu micos sobre las resinas y membranas, y la pe rdida, degradacio n y contaminacio n de las resinas. Los problemas espec cos relativos a las unidades de desionizacio n, incluyen la frecuencia y completitud de la regeneracio n, la formacio n de canales causada por la aglomeracio n de part culas de resina provocada por la formacio n de biopel culas, la lixiviacio n de material orga nico desde resinas nuevas, el logro de una separacio n completa de las resinas para regeneracio n del lecho mixto y la contaminacio n por el aire al mezclar las resinas (lechos mixtos). Las medidas de control var an pero incluyen t picamente circuitos de recirculacio n, control antimicrobiano del euente mediante luz UV, seguimiento de la conductividad, ana lisis de la resina, ltracio n microporosa del aire de mezclado, seguimiento microbiano, regeneracio n frecuente para reducir al m nimo y controlar el crecimiento de microorganismos, uso de un equipo de taman o adecuado para obtener un ujo de agua y un tiempo de contacto adecuado y el uso de temperaturas elevadas. Las can er as de regeneracio n y del distribuidor interno para unidades de lecho mixto se deben congurar de manera que se asegure que los productos qu micos de regeneracio n entren en contacto con todas las supercies internas del lecho y las can er as y las resinas. Los envases recargables pueden ser una fuente de contaminacio n y se les debe realizar un seguimiento cuidadoso. El conocimiento cabal del uso previo de la resina, la minimizaco n del tiempo de almacenamiento entre la regeneracio n y el uso, y los procedimientos de higienizacio n apropiados son factores clave que garantizan un funcionamiento adecuado.

Estos espacios son lo sucientemente grandes para la permeacio n de las mole culas de agua, pero demasiado pequen os para permitir el pasaje de iones qu micos hidratados. Sin embargo, muchos factores incluyendo el pH, la temperatura y la presio n diferencial a trave s de la membrana afectan la selectividad de esta permeacio n. Con los controles adecuados, las membranas de OI pueden lograr mejorar la calidad qu mica y de contenido microbiano y de endotoxinas. Las corrientes del proceso esta n formadas por agua de suministro, agua producto (permeato) y agua residual (desecho). Dependiendo de la fuente de agua empleada pueden ser necesarias variaciones en el tratamiento previo y en la conguracio n del sistema para lograr el desempen o y la conabilidad deseados. Un factor importante que afecta el desempen o de la OI es la velocidad de recuperacio n de permeato, es decir la cantidad de agua que pasa a trave s de la membrana en comparacio n con la cantidad que se rechaza. Esto se ve inuenciado por varios factores, pero el ma s signicativo es la presio n de la bomba. Las recuperaciones de 75% son t picas y pueden lograr una puricacio n de 1 a 2 unidades logar tmicas de la mayor a de las impurezas. Para la mayor a de las aguas de alimentacio n, por lo general no es suciente cumplir con las especicaciones de conductividad del Agua Puricada. Por lo general, un segundo pasaje de esta agua de permeato a trave s de otra etapa de OI lograra la pureza de permeato necesaria si otros factores tal como el pH y la temperatura se han ajustado apropiadamente y se ha eliminado previamente el amonio proveniente del agua fuente cloraminada. Incrementar la recuperacio n con presiones ma s altas para lograr reducir el volumen de agua rechazada producira una reduccio n en la pureza del permeato. Si es necesario incrementar la presio n a lo largo del tiempo para lograr el mismo ujo de permeato, es una indicacio n de que hay un bloqueo parcial de la membrana que necesita ser corregido antes de que se contamine supercialmente de manera irreversible y la opcio n de reemplazo de la membrana, que es costosa, sea la u nica opcio n. Otras cuestiones asociadas con el disen o y la operacio n de unidades de OI incluyen la sensibilidad extrema de los materiales de la membrana a los agentes higienizantes y la contaminacio n supercial microbiana, qu mica y por part culas de la membrana; la integridad de la membrana y el sello; el pasaje de gases disueltos, como por ejemplo dio xido de carbono y amon aco y el volumen de agua residual, en particular cuado la eliminacio n de agua esta estrictamente regulada por las autoridades locales. Las fallas en la integridad de la membrana o el sello dara n lugar a la contaminacio n del agua producto. Los me todos de control involucran el tratamiento previo adecuado de la corriente de agua que ingresa al sistema, la seleccio n de un material de membrana apropiado, desaf os a la integridad, el disen o de la membrana y la tolerancia al calor, la higienizacio n perio dica y el seguimiento de las presiones diferenciales, la conductividad, los niveles microbianos y el COT. El desarrollo de unidades de OI que pueden tolerar temperaturas de higienizacio n de agua y operar ecientemente y de manera continua a temperaturas elevadas ha contribuido al control microbiano y a prevenir la contaminacio n supercial biolo gica. Las unidades OI pueden emplearse solas o en combinacio n con unidades DI y EDIC as como tambie n con la ultraltracio n para mejorar la operatividad y la calidad del agua.

Ultraltracio n
La ultraltracio n es una tecnolog a que se usa muy a menudo en los sistemas de agua para uso farmace utico para eliminar endotoxinas de una corriente de agua. Tambie n puede usar membranas semipermeables, pero a diferencia de la OI, e stas t picamente usan membranas de polisulfona cuyos poros intersegmentales se han exagerado intencionalmente durante su fabricacio n al evitar que las mole culas de pol mero alcancen su menor proximidad en equilibrio entre s . Dependiendo del nivel de control de equilibrio durante su fabricacio n, se pueden crear membranas con cortes de pesos moleculares diferentes de manera que las mole culas con pesos moleculares superiores a los nominales de corte sean rechazadas y no puedan penetrar la matriz de ltracio n. Los ultraltros de cera mica son otra tecnolog a de tamizado molecular. Los ultraltros de cera mica se autosoportan y son extremadamente duraderos, admiten el lavado contracorriente, la

smosis Inversa O
Las unidades de o smosis inversa (OI) emplean membranas semipermeables. Los poros de las membranas de OI son en realidad espacios intersegmentales entre las mole culas del pol mero.

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limpieza qu mica y la esterilizacio n por vapor. Sin embargo, pueden requerir presiones de operacio n ma s altas que los ultraltros de tipo membrana. Todos los dispositivos de ultraltracio n funcionan principalmente mediante un principio de tamizado molecular. Los ultraltros con un corte de pesos moleculares de 10 000 a 20 000 Da se usan t picamente para eliminar endotoxinas en sistemas de agua. Esta tecnolog a puede ser apropiada como una etapa de puricacio n intermedia o nal. De manera similar a la OI, el desempen o satisfactorio depende del tratamiento previo del agua con operaciones unitarias anteriores. Los problemas a tener en cuenta con los ultraltros incluyen la compatibilidad del material de la membrana con agentes higienizantes y con el calor, la integridad de la membrana, la contaminacio n supercial con part culas y microorganismos y la integridad del sello. Las medidas de control implican la seleccio n del medio de ltracio n, la higienizacio n, el disen o del ujo (sin salida contra tangencial), pruebas de desaf o de la integridad, reemplazo regular del cartucho, temperatura elevada del agua de alimentacio n y seguimiento del COT y de la presio n diferencial. Una exibilidad adicional en la operacio n es posible basada en la disposicio n de las unidades de ultraltracio n, como por ejemplo en conguraciones en paralelo o en serie. Deben tomarse precauciones para evitar el estancamiento del agua, lo cual podr a promover el crecimiento de microorganismos en las unidades de reserva o de espera.

Filtracio n de Carga Modicada

Los ltros de carga modicada son por lo general ltros de retencio n microbiana que se han sometido a un tratamiento durante su fabricacio n para que tengan una carga positiva en su supercie. La ltracio n de retencio n microbiana se describe en un apartado posterior, pero la caracter stica signicativa de estas membranas es su carga electrosta tica supercial. Tales ltros con carga pueden reducir los niveles de endotoxinas existentes en los uidos que los atraviesan mediante adsorcio n (debido a la carga negativa de las endotoxinas) en la supercie de las membranas. A pesar de que los ultraltros se emplean ma s a menudo como una operacio n de unidad para eliminar endotoxinas en sistemas de agua, los ltros con carga modicada tambie n pueden tener un lugar en la eliminacio n de endotoxinas, en particular cuando las presiones en la parte precedente del sistema no son sucientes para la ultraltracio n y para un uso u nico, durante un per odo relativamente corto. Los ltros con carga modicada pueden ser dif ciles de validar para la retencio n de endotoxinas durante per odos largos o grandes volu menes. Incluso aunque su retencio n de endotoxina esta ndar puricada puede ser bien caracterizada, su capacidad de retencio n para endotoxinas naturales es dif cil de calibrar. Sin embargo, su utilidad se puede demostrar y validar como ltros de un u nico uso a corto plazo en puntos de uso en sistemas de agua que no esta n disen ados para controlar endotoxinas o cuando se necesita tan solo un pulido de endotoxinas (eliminacio n de niveles ligeros u ocasionales de endotoxinas). Las cuestiones relativas al control y la validacio n incluyen el volumen y la duracio n de uso, la velocidad de ujo, la pureza y conductividad del agua, y la constancia y concentracio n de los niveles de endotoxinas que se eliminan. Es posible que todos estos factores deban ser evaluados y sometidos a una prueba de desaf o antes de usar este enfoque, lo que hace que esta aplicacio n sea dif cil de validar. Incluso as , es posible que sea necesaria una prueba de endotoxinas de respaldo realizada en puntos anteriores y posteriores al ltro.

Filtros de Retencio n Microbiana

Durante la pasada de cada, hubo una evolucio n en la comprensio n de los ltros de retencio n microbiana que ha motivado que se reconsiderara la opinio n sobre los mecanismos de retencio n teo ricos. Estos ltros tienen un taman o de poro efectivo mayor que los ultraltros y esta n destinados a evitar el pasaje de microorganismos y part culas de taman os similares sin restringir indebidamente el ujo. Este tipo de ltracio n se usa ampliamente en los sistemas de agua para ltrar las bacterias del agua y de los gases comprimidos as como para ltros de ventilacio n en tanques y alambiques y otras operaciones unitarias. Sin embargo, las propiedades de los micro-

organismos del sistema de agua parecen desaar la retencio n microbiana del agua de un ltro con feno menos que esta n ausentes en otras aplicaciones de ltracio n ase pticas, como por ejemplo la esterilizacio n del ltro de formulaciones farmace uticas antes del envasado. En esta u ltima aplicacio n, generalmente se considera que los ltros de grado de esterilizacio n tienen un taman o de poro nominal de 0,2 a 0,22 mm. Esta clasicacio n bastante arbitraria esta asociada a ltros que tienen la capacidad de retener en la prueba de desaf o un alto nivel de un ino culo especialmente preparado de Brevundimonas (anteriormente Pseudomonas) diminuta. Es un pequen o microorganismo aislado originalmente de cadas atra s a partir de un producto que se hab a esterilizado por ltracio n usando un ltro con una clasicacio n de 0,45 mm. Estudios adicionales revelaron que un porcentaje de las ce lulas de este microorganismo podr an penetrar de manera reproducible los ltros de esterilizacio n de 0,45 mm. A trave s de la correlacio n histo rica de ltros con una retencio n ma s estricta de B. diminuta, que se cree que son dos veces mejores que los ltros de 0,45 mm, con taman os de poro nominal de 0,2 mm o 0,22 mm con un uso exitoso en la esterilizacio n por ltrado de soluciones de producto, tanto la clasicacio n de este ltro como su nivel asociado de desaf o de B. diminuta se han convertido en las referencias generales actuales para la ltracio n esterilizante. Nuevas evidencias sugieren en la actualidad que B. diminuta puede no ser el mejor modelo de microorganismo para los ltros de retencio n microbiana usados para el agua para uso farmace utico. Una comprensio n anticuada de la ltracio n de retencio n microbiana inducir a a considerar erro neamente que la clasicacio n de un ltro es equivalente a un simple tamiz o criba que retiene de manera absoluta part culas con taman os de la clasicacio n del ltro o superiores. Una comprensio n actual de los mecanismos implicados en la retencio n microbiana y las variables que pueden afectar esos mecanismos ha producido una interaccio n de feno menos mucho ma s compleja que la que se comprend a hasta ahora. Actualmente se sabe que la retencio n microbiana se logra por una combinacio n de los efectos de tamizado simple y de una adsorcio n sobre la supercie. Todas las variables que guran a continuacio n interactu an para crear un feno meno de retencio n inusual y sorprendente para los microorganismos del sistema de agua: la variabilidad en el intervalo y taman o promedio de poro creado por los distintos procesos de fabricacio n de membranas, la variabilidad de la qu mica de supercie y la estructura de tres dimensiones relacionada con los diferentes pol meros empleados en estas matrices de ltros, y el taman o y propiedades de supercie de los microorganismos que se pretende que sean retenidos por los ltros. B. diminuta puede no ser el mejor microorganismo para la prueba de desaf o para demostrar la retencio n bacteriana de ltros con taman o de poro nominal de 0,2 mm a 0,22 mm para su uso en sistemas de aguas porque parece ser retenido con ma s facilidad por estos ltros que otros microorganismos de la ora del sistema de agua. La aparicio n bien documentada de microorganismos del sistema de agua en los lados de las partes ubicadas a continuacio n de algunos ltros con taman o de poro nominal 0,2 mm a 0,22 mm despue s de un per odo de uso relativamente corto parece conrmar que suceden algunos feno menos de penetracio n. No se sabe con certeza si esta aparicio n en puntos posteriores al ltro esta causada por un feno meno de soplado o algu n otro feno meno de traspaso del ltro que sucede como resultado de que las ce lulas sean muy pequen as, por una adherencia menor de las ce lulas, o por un feno meno de crecimiento como resultado de una hipote tica replicacio n celular a trave s de los poros hacia la siguiente parte del sistema. Cualquiera sea el mecanismo de penetracio n, es posible que las membranas con taman o de poro nominal de 0,2 mm a 0,22 mm no sean la mejor eleccio n para algunos usos de sistemas de agua. Se han registrado e xitos en la retencio n microbiana en sistemas de agua con el uso de ltros de fabricantes clasicados arbitrariamente como de 0,1 mm. Hay consenso general respecto a que los ltros de un fabricante dado con taman o de poro nominal de 0,1 mm tienen un taman o de poro real menor que los ltros clasicados como de 0,2 mm a 0,22 mm. Sin embargo, es posible que ltros con una clasicacio n comparable de distintos fabricantes de aplicaciones de ltracio n de agua no se comporten de manera equivalente debido a los distintos procesos de fabricacio n de ltros y a los procesos de pruebas de desaf o de retencio n microbiana no normalizados que se usan actualmente para denir la clasicacio n de ltro de 0,1 mm. Debe tenerse en cuenta que el uso de membranas clasicadas como

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0,1 mm por lo general da como resultado un sacricio de la velocidad de ujo en comparacio n con las membranas de 0,2 mm a 0,22 mm, as que indistintamente de la membrana que se elija para una aplicacio n de un sistema de agua, el usuario debe vericar que las membranas son adecuadas para la aplicacio n a la que esta n destinadas, el per odo de uso y los procesos de uso, incluyendo la velocidad de ujo. Para la ltracio n de gases de retencio n microbiana, operan los mismos feno menos de tamizado y de adsorcio n que en la ltracio n de l quidos, pero el feno meno de adsorcio n mejora debido a interacciones electrosta ticas adicionales entre las part culas y la matriz del ltro. Estas interacciones electrosta ticas son tan fuertes que la retencio n de part culas para un ltro con una clasicacio n dada es signicativamente ma s ecaz para ltrar gases que para ltrar agua o productos en solucio n. Esta adsorcio n adicional hace que estos ltros con clasicacio n de 0,2 mm a 0,22 mm sean incuestionablemente aptos para la retencio n microbiana en la ltracio n de gases. Cuando se usan ltros de retencio n microbiana en estas aplicaciones, la supercie de la membrana es t picamente hidro foba (no es humedecible por el agua). Un a rea que merece consideracio n referente a la ltracio n de gases es el bloqueo de las ventilaciones de los tanques ocasionado por el condensado de vapor de agua, que puede ocasionar dan os meca nicos al tanque. Las medidas de control incluyen el rastreo ele ctrico o con vapor y la orientacio n autodrenante de los soportes de los ltros de ventilacio n para evitar la acumulacio n del condensado del vapor. Sin embargo, una temperatura de ltrado continuamente alta representar a una carga oxidativa para los componentes de polipropileno del ltro, as que se recomiendan, como me todos de control, la esterilizacio n de la unidad antes de su uso inicial y perio dicamente con posterioridad, as como inspecciones visuales regulares, pruebas de integridad y reemplazos. En aplicaciones para agua, los ltros de retencio n microbiana se pueden usar en puntos posteriores a las operaciones unitarias que tienden a liberar microorganismos, o en ubicaciones anteriores a operaciones unitarias que son sensibles a los microorganismos. Los ltros de retencio n microbiana tambie n se pueden usar para ltrar el agua que alimenta el sistema de distribucio n. Se debe tener en cuenta que las autoridades normativas permiten el uso de ltros de retencio n microbiana en los sistemas de distribucio n o incluso en los puntos de uso si se han validado debidamente y si esta n mantenidos apropiadamente. Un ltro de punto de uso so lo debe estar destinado a pulir la calidad microbiana de un sistema que por otro lado esta bien mantenido y no deben estar destinados para su uso como dispositivo de control microbiano principal. La ecacia del sistema de medidas de control microbiano so lo puede evaluarse mediante el muestreo del agua en ubicaciones en el sistema anteriores a los ltros. Como medida de proteccio n adicional, se pueden usar la mparas UV en l nea, de taman o adecuado a la velocidad de ujo (ver Higienizacio n), ubicadas en el sistema justo antes de los ltros de retencio n microbiana, para inactivar los microorganismos antes de que los capture el ltro. Este enfoque dual tiende a retrasar de forma considerable el feno meno de penetracio n microbiana potencial y puede alargar sustancialmente la vida de servicio del ltro.

consideracio n incluyen una intensidad UV y un tiempo de permanencia adecuados, la pe rdida gradual de la capacidad de emisio n UV con el tiempo de vida de la la mpara, la formacio n gradual de una pel cula que absorbe UV en la supercie de contacto con el agua, la fotodegradacio n incompleta durante una imprevista hipercloracio n del agua fuente, la liberacio n de amon aco proveniente de la fotodegradacio n de cloramina, fallas no evidentes de la la mpara UV, y degradacio n de la conductividad en sistemas de distribucio n que usan la mparas UV de 185 nm. Las medidas de control incluyen inspecciones regulares o alarmas de emisio n para detectar fallas de la la mpara u oclusiones de pel cula, limpieza y secado regular del manguito de la la mpara UV, detectores de cloro ubicados ma s adelante en el sistema, desionizadores de pulido ubicados ma s adelante en el sistema y reemplazo regular de la la mpara (aproximadamente cada an o).

Destilacio n
Las unidades de destilacio n proporcionan una puricacio n qu mica y microbiana por vaporizacio n te rmica, eliminacio n de niebla y condensacio n de vapor de agua. Existe una variedad de disen os disponibles que incluyen, destiladores de efecto sencillo, de efecto mu ltiple y por compresio n de vapor. Generalmente estas dos u ltimas conguraciones se usan en sistemas ma s grandes dada su capacidad de generacio n y eciencia. Los sistemas de agua destilada requieren controles del agua de alimentacio n distintos de los que requieren los sistemas de membrana. Para la destilacio n, se debe tener en consideracio n la eliminacio n previa de la dureza del agua y las impurezas sil ceas que pueden contaminar o corroer las supercies de transferencia as como la eliminacio n previa de aquellas impurezas que podr an volatilizarse y condensarse junto con el vapor de agua. A pesar de la percepcio n general, incluso el mejor proceso de destilacio n no puede proporcionar la eliminacio n absoluta de los iones y endotoxinas contaminantes. Se reconoce que la mayor a de los alambiques son capaces de lograr como m nimo una reduccio n de 3 a 4 unidades logar tmicas de estas concentraciones de impurezas. Las a reas a considerar incluyen el arrastre de impurezas orga nicas vola tiles como por ejemplo los trihalometanos (ver, Consideraciones con Respecto al Agua de Alimentacio n) e impurezas gaseosas tales como el amon aco y el dio xido de carbono, fallas en la eliminacio n de la niebla, desborde del evaporador, soplado inadecuado, agua estancada en los condensadores y evaporadores, disen o de los sellos de la bomba y del compresor, fugas por pinchaduras en el evaporador y el condensador, y variaciones de la conductividad (calidad) durante la activacio n y operacio n del sistema. Los me todos de control pueden incluir las etapas preliminares de descarbonacio n para eliminar el dio xido de carbono disuelto y otras impurezas vola tiles o no condensables; la eliminacio n conable de la niebla para reducir al m nimo el arrastre de gotitas al agua de alimentacio n; indicadores de nivel alto de agua visuales o automatizados para detectar el desborde y el derrame por ebullicio n; el uso de bombas y compresores sanitarios para reducir al m nimo la contaminacio n microbiana y con lubricante del agua de alimentacio n y el condensado; drenaje adecuado durante los per odos de inactividad para reducir al m nimo el crecimiento microbiano y la acumulacio n de endotoxinas asociadas en el agua de la caldera; control de soplado para limitar el efecto de concentracio n de impurezas en la caldera hasta niveles manejables; empleo de sensores de conductividad en l nea con desviacio n automatizada del agua de calidad inaceptable a la corriente de desechos para evitar que ingrese al sistema de distribucio n de agua terminada con la puesta en marcha o el mal funcionamiento del alambique; y pruebas perio dicas de integridad para detectar fugas por pinchaduras para asegurar de manera rutinaria que el condensado no esta afectado por contaminantes no vola tiles del agua de alimentacio n.

Luz Ultravioleta
El uso de la mparas UV a presio n reducida que emiten una longitud de onda de 254 nm para el control microbiano se trata en Higienizacio n, pero tambie n se esta surgiendo la aplicacio n de luz UV en la puricacio n qu mica. Esta longitud de onda de 254 nm tambie n es u til para la destruccio n del ozono. Con emisiones intensas a longitudes de onda de aproximadamente 185 nm (as como tambie n a 254 nm), las la mparas UV a presio n media han demostrado utilidad para la destruccio n de los desinfectantes que contienen cloro usados en el agua de alimentacio n, as como para las etapas intermedias del tratamiento previo del agua. Las altas intensidades de estas longitudes de onda solas o en combinacio n con otros higienizantes por oxidacio n, como por ejemplo el pero xido de hidro geno, se han usado para hacer descender los niveles de COT en los sistemas de distribucio n recirculantes. Estas sustancias orga nicas se convierten t picamente en dio xido de carbono, que se equilibra en bicarbonato y en a cidos carbox licos oxidados y ambas sustancias se pueden eliminar fa cilmente mediante el pulido de resinas de intercambio io nico. Los aspectos que se deben tener en

Tanques de Almacenamiento
Los tanques de almacenamiento se incluyen como parte de los sistemas de distribucio n de agua para optimizar la capacidad del equipo de procesamiento. El almacenamiento tambie n permite el mantenimiento de rutina dentro del tratamiento previo mientras se mantiene un suministro continuo de agua para satisfacer las

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necesidades de produccio n. Se necesita tener en cuenta el disen o y las condiciones de operacio n para impedir o reducir al m nimo el desarrollo de biopel culas, minimizar la corrosio n, ayudar a usar la higienizacio n qu mica de los tanques y proteger la integridad meca nica. Estas consideraciones pueden incluir el uso de tanques cerrados con interiores lisos, la capacidad de rociar el espacio libre superior del tanque usando aspersores en ciclos de recirculacio n de retorno y el uso de tanques con aislamiento o camisas. Esto reduce al m nimo la corrosio n y el desarrollo de una biopel cula y facilita la higienizacio n te rmica y qu mica. Los tanques de almacenamiento requieren ventilacio n para compensar la dina mica del cambio de los niveles de agua. Esto puede lograrse con un soporte de ltro con rastreo te rmico y debidamente orientado equipado con un ltro de membrana hidro fobo de retencio n microbiana unido a una ventilacio n atmosfe rica. Alternativamente, puede emplearse un sistema automa tico para proporcionar una atmo sfera de gas comprimido ltrado por membrana. En ambos casos se deben usar discos de ruptura equipados con un dispositivo de alarma como una proteccio n adicional para la integridad meca nica del tanque. Las a reas a tener en cuenta incluyen el crecimiento microbiano o la corrosio n ocasionada por una higienizacio n irregular o incompleta y la contaminacio n microbiana por fallas de discos de ruptura sin alarma ocasionadas por los ltros de ventilacio n ocluidos por condensado.

determinado no debe degradar la calidad del agua ni qu mica ni microbiolo gicamente. El sistema de distribucio n debe permitir la higienizacio n para el control de los microorganismos. El sistema puede operarse de manera continua en condiciones de higienizacio n o ser higienizado en forma perio dica.

N, MATERIALES DE INSTALACIO N Y SELECCIO N DE CONSTRUCCIO COMPONENTES

Las te cnicas de instalacio n son importantes porque pueden afectar la integridad meca nica, sanitaria y de corrosio n del sistema. La instalacio n de va lvulas debe hacerse a una altura tal que favorezca el drenaje por gravedad. Los soportes de las can er as se deben instalar de foma que coneran pendientes apropiadas para el drenaje y estar disen ados para dar soporte a la can er a adecuadamente au n en las condiciones te rmicas y de ujo ma s adversas. Los me todos de conexio n de los componentes del sistema incluyendo unidades de operacio n, tanques y can er as de distribucio n requieren una atencio n cuidadosa para excluir problemas potenciales. Las soldaduras de acero inoxidable deben proporcionar juntas conables que posean supercies internas lisas y exentas de corrosio n. El acero inoxidable de bajo contenido de carbono, el relleno de alambre compatible, cuando fuera necesario, el gas inerte, las ma quinas de soldadura automa tica, y la inspeccio n regular y la documentacio n ayudan a asegurar una calidad de soldadura aceptable. El seguimiento de la limpieza y la pasivacio n son importantes para eliminar los productos de contaminacio n y corrosio n y restablecer la supercie resistente a la corrosio n pasiva. Los materiales pla sticos se pueden fundir (soldar) en algunos casos y tambie n requieren supercies internas lisas y uniformes. Se deben evitar los adhesivos y los disolventes puesto que los mismos pueden potencialmente producir vac os y sustancias extra bles. Los me todos meca nicos de unio n, como por ejemplo, los conectores de brida, requieren atencio n para evitar la creacio n de desviaciones, brechas, penetraciones y vac os. Las medidas de control incluyen una buena alineacio n, seleccio n de un taman o adecuado para las juntas, espaciamiento apropiado, fuerza de sellado uniforme y evitar los accesorios con uniones de rosca. Se deben seleccionar materiales de construccio n que sean compatibles con las medidas de control, tales como la higienizacio n, la limpieza y la pasivacio n. El intervalo de temperatura es un factor cr tico para la eleccio n de materiales apropiados puesto que puede requerirse que las supercies soporten temperaturas elevadas para la operacio n e higienizacio n del sistema. Si se emplean productos qu micos o aditivos para limpiar, controlar o higienizar el sistema, se deben usar materiales resistentes a estos productos qu micos o aditivos. Los materiales deben ser capaces de soportar un ujo turbulento y altas velocidades sin desgastar la pel cula resistente a la corrosio n, como por ejemplo la supercie de o xido de cromo pasivo del acero inoxidable. El acabado de los materiales meta licos, como por ejemplo del acero inoxidable, ya sea un acabado de fa brica, un pulido hasta cierta textura espec ca, o un tratamiento de electropulido, debe complementar el disen o del sistema y proporcionar un grado satisfactorio de resistencia a la corrosio n y al desarrollo microbiano y se debe poder higienizar qu micamente. El equipo auxiliar y los accesorios con uniones que requieran sellos, juntas, diafragmas, medios de ltracio n y membranas deben excluir materiales que permitan la posibilidad de extraccio n de sus componentes, la descamacio n y el desarrollo microbiano. Los materiales aislantes expuestos a las supercies de acero inoxidable deben estar exentos de cloruros para evitar el feno meno de sura corrosiva por estre s, ya que puede producir la contaminacio n del sistema y la destruccio n de los tanques y de componentes cr ticos del sistema. Las especicaciones son importantes para asegurar la seleccio n adecuada de materiales y sirven como una referencia para la calicacio n y el mantenimiento del sistema. Se deben revisar para constatar su aptitud y retener como referencia informaciones tales como los datos provistos por el fabricante del acero inoxidable y los informes referentes a la composicio n, clasicacio n y capacidad de manejo de sustancias no meta licas. La seleccio n de componentes (equipo auxiliar) se debe realizar asegura ndose de que no crean una fuente de ingreso de contaminacio n. Se deben construir intercambiadores de calor para evitar ltraciones de medio de transferencia de

Sistemas de Distribucio n
La conguracio n del sistema de distribucio n debe permitir el ujo continuo de agua en la can er a a trave s de la recirculacio n. El uso de sistemas o segmentos de sistemas de un solo sentido, sin salida no recirculantes debe evitarse siempre que sea posible. Si no fuera posible, estos sistemas se deben purgar perio dicamente y realizar un seguimiento con ma s detenimiento. La experiencia ha indicado que los sistemas de recirculacio n continua son ma s fa ciles de mantener. Las bombas deben estar disen adas para que proporcionen condiciones de ujo de turbulencia total para facilitar la distribucio n exhaustiva del calor (para sistemas higienizados mediante agua caliente) as como para facilitar una distribucio n exhaustiva de las sustancias qu micas higienizantes. El ujo turbulento tambie n parece retardar el desarrollo de biopel culas o reducir la tendencia a desprender bacterias al agua de estas biopel culas. Si se usan bombas redundantes, e stas deben estar conguradas y usarse de manera que se impida la contaminacio n del sistema. Los componentes y las l neas de distribucio n deben tener una pendiente y estar equipados con puntos de drenaje, de modo que el sistema pueda vaciarse por completo. En los sistemas de distribucio n de acero inoxidable donde el agua circula a temperaturas altas, se deben evitar las v as muertas y las condiciones de ujo bajo, y los puntos de conexio n con va lvulas deben tener una relacio n de longitud respecto a dia metro de seis o menor. Si esta n fabricados con pla stico con tolerancia al calor, esta relacio n debe ser incluso menor para evitar puntos fr os en donde pudiera producirse el desarrollo de biopel cula. En los sistemas de distribucio n a temperatura ambiente, se debe prestar especial atencio n para prevenir o reducir al m nimo las relaciones de v as muertas de cualquier taman o y permitir un drenaje completo. Si el sistema esta destinado a ser higienizado con vapor, es crucial realizar un drenaje cuidadoso por pendiente y punto bajo para lograr una buena eliminacio n del condensado e higienizacio n. Si se quiere que los componentes de drenaje o las l neas de distribucio n sirvan como estrategia para el control microbiano, tambie n deben estar congurados para permitir un secado completo usando aire comprimido seco (o nitro geno tomando medidas de seguridad adecuadas para los empleados). Las supercies drenadas pero todav a hu medas continuara n promoviendo la proliferacio n microbiana. El agua que sale del sistema de distribucio n no debe retornar al sistema sin pasar antes a trave s de todo o parte del conjunto de puricacio n. El disen o de distribucio n debe incluir la colocacio n de va lvulas de muestreo en el tanque de almacenamiento y en otros sitios, como por ejemplo, en la l nea de retorno del sistema de recirculacio n de agua. Cuando sea factible, los sitios principales de muestreo de agua deben ser las va lvulas que suministran agua a los puntos de uso. Las conexiones directas a procesos o equipos auxiliares deben estar disen adas para impedir el ujo inverso hacia el sistema de agua controlado. Las mangueras y los intercambiadores de calor que esta n unidos en los puntos de uso para administrar agua para un propo sito

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calor al agua para uso farmace utico y para el caso de los disen os de intercambiadores de calor en los que la prevencio n puede fallar, deben existir medios para detectar fugas. Las bombas deben tener un disen o sanitario con sellos que impidan la contaminacio n del agua. Las va lvulas deben poseer supercies internas lisas con el asiento y el dispositivo de cierre expuestos a la accio n de descarga del agua como ocurre, por ejemplo, con las va lvulas de diafragma. Se debe evitar el empleo de va lvulas con ca maras o dispositivos de cierre (por ejemplo, esfe ricas, de tapo n, de compuerta, de globo) que se desplacen entrando y saliendo de las a reas de ujo.

N HIGIENIZACIO
En los sistemas de agua, el control microbiano se logra principalmente mediante pra cticas de higienizacio n. Los sistemas se pueden higienizar empleando medios te rmicos o qu micos. Los enfoques te rmicos para la higienizacio n del sistema incluyen la circulacio n perio dica o continua del agua caliente y el uso de vapor. Comu nmente se usan para este propo sito temperaturas de al menos 808, pero una recirculacio n continua de agua a una temperatura de al menos 658 tambie n se ha empleado ecazmente en sistemas de distribucio n de acero inoxidable aislados, cuando se presta atencio n a la uniformidad y distribucio n de tales temperaturas de autohigienizacio n. Estas te cnicas esta n limitadas a sistemas compatibles con las altas temperaturas que se requieren para lograr la higienizacio n. Aunque los me todos te rmicos controlan el crecimiento de biopel culas al inhibir continuamente su crecimiento o en el caso de aplicaciones intermitentes, al matar los microorganismos de las biopel culas, no son ecaces para eliminar las biopel culas que ya se han establecido. Las biopel culas con microorganismos ya muertos pero intactas pueden convertirse en una fuente de nutrientes para un nuevo crecimiento de la biopel cula despue s de que las condiciones de higienizacio n se eliminan o cesan. En tales casos puede ser ma s efectiva una combinacio n de higienizacio n te rmica de rutina suplementada perio dicamente con una higienizacio n qu mica. Cuanto ma s frecuente sea la higienizacio n te rmica, ma s probable sera que se pueda eliminar el desarrollo y un nuevo crecimiento de la biopel cula. Se pueden emplear me todos qu micos, dependiendo de su compatibilidad, sobre una amplia variedad de materiales de construccio n. T picamente estos me todos emplean agentes oxidantes, como por ejemplo, compuestos halogenados, pero xido de hidro geno, ozono, a cido perace tico o combinaciones de e stos. Los compuestos halogenados son higienizantes ecaces aunque dif ciles de eliminar por lavado del sistema y tienden a dejar intactas las biopel culas. Compuestos, como por ejemplo el pero xido de hidro geno, el ozono y el a cido perace tico, oxidan las bacterias y biopel culas formando pero xidos reactivos y radicales libres (en particular, radicales hidroxilo). La breve vida media particularmente del ozono, y su limitacio n con respecto a las concentraciones que se pueden lograr, requiere una adicio n continua durante el proceso de higienizacio n. El pero xido de hidro geno y el ozono se degradan ra pidamente en agua y ox geno; el a cido perace tico se convierte en a cido ace tico en presencia de luz UV. De hecho, la facilidad del ozono para degradarse en ox geno usando luz UV a 254 nm en los puntos de uso permite su uso con mucha efectividad de manera continua para proporcionar condiciones de higienizacio n continuas. La luz UV en l nea a una longitud de onda de 254 nm tambie n se puede usar para higienizar de manera continua el agua que circula en el sistema, pero el taman o de estos dispositivos debe determinarse adecuadamente para el ujo de agua. Tales dispositivos inactivan un alto porcentaje (pero no el 100%) de los microorganismos que uyen a trave s del dispositivo, pero no se pueden usar directamente para controlar la biopel cula existente en ubicaciones en el sistema anteriores o posteriores a la del dispositivo. Sin embargo, cuando se suma a las tecnolog as de higienizacio n te rmica o qu mica o se ubica inmediatamente antes de un ltro de retencio n microbiana es muy efectiva y puede prolongar el intervalo entre las higienizaciones del sistema. Es importante sen alar que los microorganismos en una biopel cula bien desarrollada pueden ser muy dif ciles de matar, incluso por biocidas oxidantes agresivos. Cuanto menos desarrollada y por lo tanto, ma s na sea la biopel cula, ma s efectiva sera la accio n del biocida. Por lo tanto, el control biocida o ptimo se logra mediante un uso frecuente de biocidas que no permita un desarrollo signicativo de biopel cula entre los tratamientos.

Los pasos de higienizacio n requieren validacio n para demostrar la capacidad de reducir y mantener la contaminacio n microbiana a niveles aceptables. La validacio n de los me todos te rmicos debe incluir un estudio de distribucio n del calor para demostrar que las temperaturas de higienizacio n se logran en todo el sistema, incluyendo el cuerpo de las va lvulas de punto de uso. La validacio n de los me todos qu micos requiere una demostracio n de la concentracio n qu mica adecuada en la totalidad del sistema, la exposicio n de todas las supercies hu medas, incluyendo el cuerpo de las va lvulas de punto de uso y la completa eliminacio n del higienizante del sistema al completarse el tratamiento. Los me todos de validacio n para la deteccio n y cuanticacio n de residuos del higienizante o los productos de su degradacio n objetables es una parte esencial del programa de validacio n. La frecuencia de higienizacio n debe estar avalada, si no disparada, por los resultados del seguimiento microbiano del sistema. Se deben emplear las conclusiones obtenidas del ana lisis de tendencias de los datos microbiolo gicos como el mecanismo de alarma para el mantenimiento del sistema. Se debe establecer la frecuencia de higienizacio n de tal manera que el sistema opere en un estado de control microbiolo gico y no exceda en forma rutinaria los niveles de alerta (ver Niveles de Alerta y Accio n y Especicaciones).

N, MANTENIMIENTO Y CONTROL OPERACIO

Se debe establecer un programa de mantenimiento preventivo que asegure que el sistema de agua permanece en un estado de control. El programa debe incluir: (1) procedimientos para operar el sistema; (2) programas de seguimiento de los atributos de calidad cr ticos y de las condiciones operativas que incluyan la calibracio n de instrumentos cr ticos; (3) un programa perio dico de higienizacio n; (4) el mantenimiento preventivo de los componentes; y (5) el control de cambios en el sistema meca nico y condiciones de funcionamiento. Procedimientos OperativosLos procedimientos operativos del sistema de agua y la realizacio n del mantenimiento de rutina y acciones correctivas deben estar por escrito; e stos adema s deben denir cua ndo es necesaria una accio n. Los procedimientos deben estar bien documentados, deniendo en detalle la funcio n de cada tarea, asignando las personas responsables del cumplimiento del trabajo y describiendo co mo se debe realizar el trabajo. La efectividad de estos procedimientos debe evaluarse durante la validacio n del sistema de agua. Programa de SeguimientoLos atributos clave de calidad y los para metros operativos deben estar documentados y se debe realizar un seguimiento. El programa puede incluir una combinacio n de sensores o instrumentos automa ticos en l nea (por ejemplo, para COT, conductividad, dureza y cloro), documentacio n manual o automa tica de para metros operativos (como por ejemplo, velocidades de ujo o ca da de presio n en el lecho de carbo n, el ltro o la unidad de OI) y pruebas de laboratorio (por ejemplo, recuentos microbianos totales). Se deben incluir la frecuencia de muestreo, el requisito para evaluar resultados de prueba y la necesidad de iniciacio n de medidas correctivas. Higienizacio nSegu n el disen o del sistema y las unidades de operacio n seleccionadas, puede requerirse una higienizacio n perio dica de rutina para el sistema en un estado de control microbiano. Las tecnolog as de higienizacio n se han descrito anteriormente. Mantenimiento PreventivoSe debe desarrollar un programa de mantenimiento preventivo. El programa debe establecer el tipo de mantenimiento preventivo que se debe realizar, la frecuencia de tal trabajo de mantenimiento y co mo se debe documentar este trabajo. Control de CambiosSe deben controlar la conguracio n meca nica y las condiciones operativas. Se deben evaluar las propuestas de cambios, considerando su impacto en el sistema total. Se debe determinar la necesidad de recalicar el sistema despue s de efectuados los cambios. Despue s de una decisio n que modique un sistema de agua, se deben revisar los planos, manuales y procedimientos afectados.

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CONSIDERACIONES DE MUESTREO
Se debe realizar un seguimiento a los sistemas de agua con la debida frecuencia para asegurar que el sistema esta bajo control y que continua produciendo agua de calidad aceptable. Se deben tomar muestras en sitios representativos dentro del sistema de procesamiento y distribucio n del agua. La frecuencia del muestreo se debe establecer basa ndose en los datos de validacio n del sistema y debe cubrir las a reas cr ticas incluyendo los sitios de las operaciones unitarias. El plan de muestreo debe tener en cuenta los atributos deseados del agua de la que se toma las muestras. Por ejemplo, los sistemas de Agua para Inyeccio n pueden requerir una frecuencia de muestreo ma s rigurosa debido a que sus requisitos microbiolo gicos son ma s importantes. Los ana lisis de muestras de agua a menudo sirven para dos nes: realizar evaluaciones de control en proceso y evaluaciones de control de la calidad nal. Los ana lisis de control en proceso por lo general se centran en los atributos del agua en el sistema. El control de calidad se ocupa principalmente de los atributos del agua suministrada por el sistema a sus distintos lugares de uso. Este u ltimo por lo general emplea algu n tipo de dispositivo de transferencia, a menudo una manguera exible, para unir el tramo entre la va lvula de punto de uso del sistema de distribucio n y la ubicacio n real donde se usa el agua. El problema de la ubicacio n de la recoleccio n de muestras y el procedimiento de muestreo a menudo se debate calurosamente debido al uso t picamente mezclado de datos generados a partir de las muestras, tanto para el control en proceso como para el control de calidad. En estas situaciones de una u nica muestra y uso mezclado de datos, se debe usar el peor caso hipote tico. En otras palabras, las muestras se deben recolectar de puntos de uso que usan los mismos dispositivos de suministro, como por ejemplo mangueras, y los mismos procedimientos, como por ejemplo descarga de salida o manguera preliminar, tal y como son usados por la produccio n desde esos puntos de uso. Cuando no se pueden tomar muestras de los puntos de uso per se, como por ejemplo en el caso de conexiones de can er a r gida al equipo, se pueden usar puertos de muestreo especiales. En todos los casos la muestra debe representar de manera tan semejante como sea posible la calidad del agua usada en la produccio n. Si se emplea un ltro de punto de uso, es necesario realizar el muestreo antes y despue s del ltro dado que el ltro enmascarara el control microbiano logrado por los procedimientos operativos normales del sistema. Es necesario neutralizar las muestras que contienen agentes qu micos higienizantes antes de su ana lisis microbiolo gico. Las muestras para ana lisis microbiolo gico deben analizarse de inmediato o refrigerarse adecuadamente para conservar los atributos microbianos originales hasta que se pueda comenzar el ana lisis. Las muestras tomadas del agua que uye so lo indican la concentracio n de microorganismos del plancton (microorganismos que otan libremente) presentes en el sistema. Los microorganismos de las biopel culas (aquellos unidos a la supercie de los sistemas de agua), por lo general esta n presentes en mayor nu mero y son la fuente de la poblacio n del plancton recuperada de las muestras u nicas. Los microorganismos de la biopel cula representan una fuente continua de contaminacio n y son dif ciles de muestrear y cuanticar directamente. Por consiguiente, la poblacio n del plancton se emplea generalmente como un indicador del nivel de contaminacio n del sistema y es la base para los Niveles de Alerta y Accio n del sistema. La aparicio n persistente de altos niveles de plancton es generalmente una indicacio n del desarrollo avanzado de biopel cula que requiere un control correctivo. El control del sistema y la higienizacio n son la clave para controlar la formacio n de la biopel cula y la consiguiente poblacio n del plancton. El muestreo para ana lisis qu micos se realiza tambie n con nes de control en proceso y de control de calidad. Sin embargo, a diferencia de los ana lisis microbiolo gicos, los ana lisis qu micos pueden ser realizados y a menudo se los realiza usando instrumental en l nea. Este tipo de prueba en l nea tiene nes de control en proceso inequ vocos porque no se realiza en el agua entregada por el sistema. Sin embargo, a diferencia de los atributos microbianos, las mangueras no degradan los atributos qu micos signicativamente. Por lo tanto, a trave s del ana lisis de vericacio n, es posible mostrar que los atributos qu micos detectados por el instrumental en l nea (ana lisis en proceso) son equivalentes a los detectados en los extremos de las mangueras de los puntos de uso (ana lisis de control de calidad). Esto nuevamente crea un caso de una sola muestra y un

uso mezclado de datos. Es mucho mejor operar el instrumental de manera continua, generando grandes volu menes de datos en proceso, pero usando solamente una muestra pequen a denida de esos datos para nes de Control de Calidad. Los ejemplos de enfoques aceptables incluyen usar los valores ma s altos para un per odo dado, el mayor promedio ponderado en el tiempo para un per odo dado (a partir de subper odos jos o rotativos) o valores a un momento prejado del d a. Cada enfoque tiene ventajas y desventajas con referencia a la complejidad del ca lculo y su reejo de calidad continua, de manera que el usuario debe decidir que enfoque es el ma s adecuado o justicable.

MICAS CONSIDERACIONES QUI

Los atributos qu micos del Agua Puricada y del Agua para Inyeccio n fueron especicados mediante una serie de pruebas qu micas para varios atributos espec cos y no espec cos con la intencio n de detectar la especie qu mica indicativa de una puricacio n incompleta o inadecuada. A pesar de que estos me todos podr an haber sido considerados escasamente adecuados para controlar la calidad de estas aguas, sin embargo superaron la prueba del tiempo. Esto se debe en parte a que la operacio n del sistema de agua estaba basada (y todav a lo esta ) en mediciones de conductividad en l nea y en especicaciones que generalmente se piensa que imposibilitan la falla de estas pruebas arcaicas de atributos qu micos. La USP dejo esta pruebas de atributos qu micos reemplaza ndolas por tecnolog as anal ticas contempora neas para las aguas a granel Agua Puricada y Agua para Inyeccio n. La intencio n fue actualizar las tecnolog as anal ticas sin hacer ma s estrictos los requisitos de calidad. Las dos tecnolog as anal ticas contempora neas usadas fueron el COT y la conductividad. La prueba de COT reemplazo la prueba de Sustancias oxidables que principalmente apuntaba a contaminantes orga nicos. Una prueba de Conductividad de mu ltiples etapas que detecta contaminantes io nicos (la mayor a inorga nicos) reemplazo , con la excepcio n de la prueba de Metales pesados, todas las pruebas qu micas inorga nicas (es decir, Amon aco, Calcio, Dio xido de carbono, Cloruro, Sulfato). Se considero innecesario reemplazar el atributo de metales pesados porque (a) las especicaciones del agua fuente (que se encuentran en la NPDWR) para Metales pesados en forma individual eran ma s estrictas que el l mite de deteccio n aproximado de la prueba de Metales pesados para USP XXII Agua para Inyeccio n y Agua Puricada (aproximadamente 0,1 ppm), (b) los materiales de construccio n de los sistemas de agua contempora neos no lixivian metales pesados contaminantes, y (c) los resultados de la prueba para este atributo han sido uniformemente negativos: no ha habido un caso conrmado de falla de una prueba individual (falla exclusiva de la prueba de Metales Pesados mientras los dema s atributos pasaban las pruebas) desde que se han implementado las normas actuales de metales pesados en agua potable. Sin embargo, dado que la presencia de metales pesados en el Agua Puricada o el Agua para Inyeccio n podr a tener consecuencias directas, su ausencia debe estar documentada como m nimo durante la comisio n y validacio n del nuevo sistema de agua o durante los registros de resultados de pruebas anteriores. Los So lidos totales y el pH son las u nicas pruebas que no esta n cubiertas por la prueba de conductividad. La prueba de So lidos totales se considero redundante porque las pruebas no selectivas de conductividad y COT podr an detectar la mayor a de las especies excepto s lice, que podr a permanecer sin detectar en su forma coloidal. El s lice coloidal en el Agua Puricada y el Agua para Inyeccio n se elimina con facilidad mediante la mayor a de las etapas de tratamiento previo del agua e incluso si esta presente en el agua, no constituye un riesgo me dico o funcional excepto en situaciones extremas e infrecuentes. En tales situaciones extremas, es probable que se detecten otros atributos extremos. Sin embargo, es responsabilidad del usuario garantizar la aptitud para su uso. Si el s lice es un componente signicativo en el agua fuente y las operaciones unitarias de puricacio n podr an operarse o fallar y permitir selectivamente que se libere s lice en el agua terminada (en ausencia de contaminantes conjuntos detectables por conductividad), entonces se deber an usar las pruebas espec cas para s lice o las del tipo de so lidos totales para supervisar y realizar un seguimiento de este problema poco comu n.

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El atributo del pH nalmente se reconocio que era redundante para la prueba de conductividad (que inclu a el pH como un aspecto de la prueba y especicacio n); por lo tanto se dejo de usar el pH como una prueba de atributo separada. La justicacio n usada por la USP para establecer su especicacio n de conductividad tomo en cuenta la conductividad contribuida por los dos atributos anteriores de menor conductividad de Cloruro y Amon aco, por lo tanto imposibilitando su falla si estas pruebas de qu mica hu meda se hubieran realizado. En esencia, las especicaciones de conductividad de la Etapa 3 (ver Conductividad del Agua h645i) se establecieron a partir de la suma de las conductividades de las concentraciones l mite de los iones cloruro (desde un pH de 5,0 a 6,2) y los iones amon aco (desde un pH de 6,3 a 7,0), ma s la inevitable contribucio n de otros iones que contribuyen conductividad provenientes del agua (H+ y OH), CO2 atmosfe rico disuelto (como HCO3), y una cantidad para proporcionar equilibrio ele ctrico + de Na o Cl , dependiendo del desequilibrio io nico inducido por el pH (ver la Tabla 1). La especicacio n de conductividad de la Etapa 2 es el valor menor de esta tabla, 2,1 mS/cm. Las especicaciones de la Etapa 1, disen adas principalmente para mediciones en l nea, se derivaron esencialmente sumando los valores menores de las columnas de los iones contribuyentes para cada tabla de una serie de tablas similares a la Tabla 1, creada para cada incremento de 58 entre 08 y 1008. A nes ilustrativos, los valores en ita licas en la Tabla 1, la tabla de datos de conductividad para 258, se sumaron para dar un valor conservador de 1,3 mS/cm, la especicacio n de la Etapa 1 para una muestra de agua no equilibrada con la atmo sfera y no compensada con la temperatura que realmente tuvo una temperatura medida de 258 a 298. Cada tabla de incremento de 58se trato de manera similar para proporcionar los valores individuales enumerados en la tabla de las especicaciones de la Etapa 1 (ver Conductividad del Agua h645i). Tal como se indico anteriormente, este cambio radical al usar un atributo de conductividad as como la inclusio n del COT permitieron las mediciones en l nea. Este fue un cambio loso co importante y permitio que la industria realizara importantes ahorros. Las pruebas de conductividad y de COT tambie n se pueden realizar fuera de l nea en los laboratorios usando muestras recolectadas, aunque la recoleccio n de muestras tiende a introducir la posibilidad de contaminacio n adventicia que puede ocasionar lecturas altas falsas. Sin embargo, la recoleccio n de datos en l nea no esta exenta de riesgos. Las lecturas continuas tienden a crear cantidades voluminosas de datos en donde antes so lo estaba disponible un solo punto de dato. Tal como se indica en Consideraciones relativas al Muestreo, los datos continuos en proceso son excelentes para entender co mo se desempen a un sistema de agua durante la totalidad

de sus variados usos y ocasiones de mantenimiento en tiempo real, pero son demasiados datos para nes de control de calidad. Por lo tanto, se puede usar una fraccio n justicable o un promedio de datos que siga siendo representativo de la calidad de agua general que se usa. Las aguas envasadas presentan un dilema particular con respecto a los atributos de conductividad y COT. El envase en s es la fuente de sustancias qu micas (inorga nicas y orga nicas) que lixivian a lo largo del tiempo en el agua y que se pueden detectar con facilidad. La iron a del lixiviado orga nico del envasado de pla stico es que cuando la prueba de Sustancias oxidables era la u nica prueba de contaminante orga nico tanto para aguas a granel como para aguas envasadas, la falta de sensibilidad de esa prueba para aquellas sustancias orga nicas lixiviables presentaba su presencia en el agua envasada en concentraciones altas (varias veces la especicacio n de COT para agua a granel) virtualmente indetectable. De manera similar, los envases de vidrio tambie n pueden lixiviar sustancias inorga nicas, como por ejemplo sodio, que se detectan con facilidad mediante la conductividad, pero que no se detectan mediante las pruebas de qu mica hu meda para el agua (que no se traten del pH o los So lidos totales). Segu n la opinio n general y las normas actuales, la mayor a de estas sustancias lixiviables se consideran inocuas a las concentraciones bastante signicativas en las que esta n presentes. No obstante, degradan efectivamente la calidad de las aguas de alta pureza que se colocan en esos sistemas de envasado. Algunos materiales de envasado contienen ma s sustancias lixiviables que otros y pueden no ser tan adecuados para contener agua y mantener su pureza. Los atributos de conductividad y COT tienden a revelar ma s sobre las sustancias lixiviables del envasado que sobre la pureza original del agua. Estas sustancias lixiviables permitidas podr an hacer que las versiones envasadas del agua a granel equivalente original fueran esencialmente inadecuadas para muchos usos en los que las aguas a granel son perfectamente adecuadas.

GICAS CONSIDERACIONES MICROBIOLO

La principal fuente exo gena de contaminacio n microbiana del agua para uso farmace utico a granel es el agua fuente o de alimentacio n. La calidad del agua de alimentacio n debe reunir, como m nimo, los atributos de calidad del Agua Potable, para la cual se reglamenta el nivel de coliformes. Pueden estar presentes en el agua que ingresa una amplia gama de otros microorganismos, principalmente bacterias Gram negativas. Estos microorganismos pueden poner en riesgo los pasos de puricacio n posteriores. Los ejemplos

Tabla 1. Conductividades de Iones Contribuyentes del Modelo CloruroAmon aco como una Funcio n del pH (en agua equilibrada en la atmo sfera a 258) Conductividad (mS/cm) pH 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 5,5 5,6 5,7 5,8 5,9 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 6,5 6,6 6,7 6,8 6,9 7,0 H+ 3,49 2,77 2,20 1,75 1,39 1,10 0,88 0,70 0,55 0,44 0,35 0,28 0,22 0,18 0,14 0,11 0,09 0,07 0,06 0,04 0,03 OH 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,02 0,02 HCO3 0,02 0,02 0,03 0,04 0,05 0,06 0,08 0,10 0,12 0,16 0,20 0,25 0,31 0,39 0,49 0,62 0,78 0,99 1,24 1,56 1,97 Cl 1,01 1,01 1,01 1,01 1,01 1,01 1,01 1,01 1,01 1,01 1,01 1,01 1,01 0,63 0,45 0,22 0 0 0 0 0 Na+ 0,19 0,29 0,38 0,46 0,52 0,58 0,63 0,68 0,73 0,78 0,84 0,90 0,99 0 0 0 0,04 0,27 0,56 0,93 1,39 NH4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1,22 1,22 1,22 1,22 1,22 1,22 1,22 1,22 Conductividades Combinadas 4,71 4,09 3,62 3,26 2,97 2,75 2,60 2,49 2,41 2,39 2,40 2,44 2,53 2,42 2,31 2,18 2,14 2,56 3,09 3,77 4,63 L mite de Etapa 3 4,7 4,1 3,6 3,3 3,0 2,8 2,6 2,5 2,4 2,4 2,4 2,4 2,5 2,4 2,3 2,2 2,1 2,6 3,1 3,8 4,6

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de otras fuentes exo genas potenciales de contaminacio n microbiana incluyen las ventilaciones sin proteccio n, los ltros de aire defectuosos, los discos de ruptura rotos, el ujo inverso de agua proveniente de salidas contaminadas, aberturas del sistema de distribucio n no higienizadas, incluyendo el reemplazo de componentes, inspecciones, reparaciones y extensiones de rutina, un drenaje e interruptores de aire inadecuados y el reemplazo del carbo n activado, las resinas desionizantes y las sustancias qu micas regenerantes. En estas situaciones, los contaminantes exo genos pueden no ser bacterias acua ticas normales sino de microorganismos del suelo o incluso de origen humano. La deteccio n de microorganismos no acua ticos puede ser una indicacio n de una falla de un componente del sistema, que deber a disparar investigaciones que reparar an su fuente. Se debe prestar especial atencio n al disen o del sistema y al mantenimiento para minimizar la contaminacio n microbiana proveniente de estas fuentes exo genas. Las operaciones unitarias pueden ser una fuente importante de contaminacio n microbiana endo gena. Los microorganismos presentes en el agua de alimentacio n pueden adsorberse en los lechos de carbo n, las resinas desionizantes, las membranas de los ltros y otras supercies de las operaciones unitarias e iniciar la formacio n de una biopel cula. En un sistema de agua de alta pureza la biopel cula es una respuesta de adaptacio n de ciertos microorganismos para sobrevivir en un medio ambiente con escasos nutrientes. La colonizacio n en ubicaciones posteriores en el sistema puede ocurrir cuando se desprenden los microorganismos de las supercies colonizadas por biopel culas y se trasladan a otras a reas del sistema de agua. Los microorganismos tambie n pueden adherirse a part culas en suspensio n, como por ejemplo part culas de los lechos de carbo n o part culas de resina fracturadas. Cuando los microorganismos se convierten en plancton, sirven como fuente de contaminacio n para el equipo de puricacio n que esta a continuacio n (poniendo en peligro su funcionalidad) y para los sistemas de distribucio n. Otra fuente de contaminacio n microbiana endo gena es el sistema de distribucio n en s . Los microorganismos pueden formar colonias en la supercie de las can er as, las soldaduras a speras, los rebordes mal alineados, las va lvulas y otras v as muertas no identicadas, en donde proliferan formando una biopel cula. La composicio n y el grado de lisura de la supercie pueden afectar la velocidad de adsorcio n microbiana inicial, pero una vez producida la adsorcio n, se desarrolla la biopel cula independientemente de la supercie, a menos que se inhiba de alguna otra manera mediante las condiciones de higienizacio n. Una vez formada la biopel cula constituye una fuente de contaminacio n microbiana continua.

carga, tanto en l nea como en el punto de uso. Se puede hacer un seguimiento de la presencia de endotoxinas segu n se describe en el cap tulo de pruebas generales en Prueba de Endotoxinas Bacterianas h85i.

CONSIDERACIONES RELATIVAS AL RECUENTO MICROBIANO

El objetivo de un programa de seguimiento microbiolo gico del sistema de agua es proporcionar suciente informacio n para controlar y evaluar la calidad microbiolo gica del agua producida. Los requisitos de calidad del producto deben dictar las especicaciones de calidad del agua. Se puede mantener un nivel apropiado de control mediante el empleo de te cnicas de tendencia de datos y si fuera necesario, limitando los microorganismos contraindicados espec cos. Por consiguiente, puede no ser necesario detectar todas las especies de microorganismos presentes en una muestra dada. El programa de control y la metodolog a deben indicar las tendencias adversas y detectar los microorganismos que sean potencialmente nocivos para el producto terminado, el proceso o para el consumidor. La seleccio n nal de las variables del me todo debe basarse en los requisitos individuales del sistema que se esta controlando. Se debe reconocer que no existe un solo me todo que sea capaz de detectar todos los contaminantes microbianos potenciales de un sistema de agua. Los me todos usados para el control microbiolo gico deben tener la capacidad de aislar el nu mero y tipo de organismos que se consideran signicativos en relacio n al control del sistema en proceso y al impacto del producto para cada sistema individual. Se deben considerar varios criterios al seleccionar un me todo para controlar el contenido microbiano de un sistema de agua para uso farmace utico. Estos criterios incluyen la sensibilidad del me todo, la gama de tipos de organismos o especies recuperados, la capacidad global de procesamiento de muestras, los per odos de incubacio n, el costo y la complejidad metodolo gica. Una propuesta alternativa al uso de los enfoques cla sicos de cultivo es un instrumental sosticado o un me todo de prueba ra pida que puede proporcionar resultados ma s oportunos. Sin embargo se debe tener cuidado al seleccionar tales enfoques alternativos para asegurarse de que tienen sensibilidad y que hay una correlacio n con los enfoques de cultivo cla sicos, que se consideran generalmente como las normas aceptadas para el recuento microbiano. Se debe considerar tambie n la oportunidad de la prueba de recuento microbiano despue s de la recoleccio n de la muestra. El nu mero de bacterias provenientes del plancton detectables en una muestra recolectada en un envase para muestras escrupulosamente limpio por lo general descendera a medida que transcurra el tiempo. Las bacterias del plancton que esta n en la muestra tendera n a morir o a adsorberse de manera irreversible en las paredes del envase, reduciendo el nu mero de bacterias viables del plancton que se pueden extraer de la muestra para su ana lisis. Tambie n puede suceder el efecto opuesto si el envase de la muestra no esta escrupulosamente limpio y contiene una concentracio n baja de algu n nutriente microbiano que podr a promover el crecimiento microbiano en el envase de la muestra. Dado que la cantidad de bacterias recuperables en una muestra puede cambiar positiva o negativamente con el transcurso del tiempo despue s de la recoleccio n, es mejor realizar las pruebas tan pronto como sea posible despue s de recolectarlas. Si no fuera posible analizar la muestra dentro de las 2 horas despue s de su recoleccio n, la muestra debe mantenerse a temperaturas de refrigeracio n (de 28 a 88) durante un ma ximo de 12 horas para mantener los atributos microbianos hasta el ana lisis. En situaciones en las que incluso esto no es posible (como cuando se usan laboratorios contratados externos), el ana lisis de estas muestras refrigeradas debe realizarse dentro de las 48 horas con posterioridad a la recoleccio n de las muestras. En el caso de un ana lisis retrasado, los niveles microbianos recuperados pueden no ser iguales a los que se habr an recuperado si la prueba se hubiera realizado ra pidamente despue s de la recoleccio n de la muestra. Por lo tanto, se deben realizar estudios para determinar la existencia y la aceptabilidad de aberraciones potenciales del recuento microbiano ocasionadas por retrasos prolongados en los ana lisis.

CONSIDERACIONES RELATIVAS A LAS ENDOTOXINAS

Las endotoxinas son lipopolisaca ridos que se encuentran en la envoltura celular externa a la pared celular de las bacterias Gram negativas, de la que se desprenden. Las bacterias Gram negativas forman fa cilmente biopel culas que pueden convertirse en una fuente de endotoxinas en las aguas para uso farmace utico. Las endotoxinas pueden presentarse como grupos de mole culas de lipopolisaca ridos asociadas a microorganismos vivos, a fragmentos de microorganismos muertos, o a la capa mucosa de polisaca ridos que rodea las bacterias de la biopel cula, o como mole culas libres. La forma libre de las endotoxinas puede desprenderse de la supercie celular de las bacterias que colonizan el sistema de agua o provenir del agua de alimentacio n que puede ingresar al sistema de agua. Debido a la multiplicidad de las fuentes de endotoxinas en un sistema de agua, la cuanticacio n de las endotoxinas en un sistema de agua no es un buen indicador del nivel de la abundancia de la biopel cula en un sistema de agua. Los niveles de endotoxina pueden reducirse al m nimo controlando la entrada de endotoxinas libres y microorganismos en el agua de alimentacio n y reduciendo al m nimo la proliferacio n microbiana dentro del sistema. Esto puede lograrse mediante la exclusio n normal o una accio n de eliminacio n a trave s de diversas operaciones unitarias dentro del sistema de tratamiento, as como tambie n mediante la higienizacio n del sistema. Otros me todos de control incluyen el uso de ultraltros o ltros modicadores de

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Enfoque Cla sico de Cultivo

Los enfoques cla sicos de cultivo para el ana lisis microbiolo gico del agua incluyen, de manera no taxativa, la prueba de vertido en placa, la dispersio n en placa, la ltracio n por membranas y la prueba del nu mero ma s probable (MPN, por sus siglas en ingle s). Por lo general, estos me todos son fa ciles de realizar, son menos costosos y proporcionan una excelente capacidad global de procesamiento de muestras. Se puede aumentar la sensibilidad del me todo mediante el uso de muestras de mayor taman o. Esta estrategia se usa en el me todo de ltracio n por membrana. Ma s adelante se denen los enfoques de cultivo segu n el tipo de medio empleado en combinacio n con la temperatura y duracio n de la incubacio n. Esta combinacio n debe seleccionarse segu n las necesidades de control que presenta un sistema espec co de agua, as como tambie n por su capacidad de recuperacio n de los microorganismos de intere s: los que podr an ejercer un efecto perjudicial sobre el producto o los usos del proceso as como los que reejan el estado de control microbiano del sistema. Existen dos formas ba sicas de medios disponibles para realizar el ana lisis microbiolo gico tradicional: los medios con alto contenido de nutrientes y los medios con bajo contenido de nutrientes. Los medios con alto contenido de nutrientes como por ejemplo el agar de recuento de placa (TGYA) y agar m-HPC (anteriormente agar mSPC) esta n concebidos como medios generales para conseguir el aislamiento y la enumeracio n de las bacterias heterotro cas o copiotro cas. Los medios con bajo contenido de nutrientes como por ejemplo el agar R2A y el agar NWRI (HPCA) pueden ser beneciosos para aislar las bacterias oligotro cas de crecimiento lento y las bacterias que requieren niveles bajos de nutrientes para crecer de manera o ptima. A menudo algunas bacterias oligotro cas facultativas son capaces de crecer en medios con alto contenido de nutrientes y algunas bacterias copiotro cas facultativas son capaces de crecer en medios con bajo contenido de nutrientes, pero esta superposicio n no es completa. Los enfoques de cultivo con alto y bajo contenido de nutrientes se pueden usar en forma conjunta, especialmente durante la validacio n de un sistema de agua, as como perio dicamente con posterioridad. Este ana lisis conjunto podr a determinar si se pueden recuperar preferentemente cantidades o tipos adicionales de bacterias mediante uno de los enfoques. Si as fuera, se podr a evaluar el impacto de estas bacterias aisladas adicionales sobre el sistema de control y los usos nales del agua. Asimismo, la ecacia de los sistemas de control y la higienizacio n de estos microorganismos aislados se podr a evaluar. La duracio n y la temperatura de incubacio n son tambie n aspectos importantes de un me todo de prueba microbiolo gico. Las metodolog as cla sicas que emplean medios con alto contenido de nutrientes realizan t picamente la incubacio n a entre 308 y 358, durante 48 a 72 horas. Debido a la ora presente en ciertos sistemas de agua, la incubacio n a temperaturas inferiores (por ejemplo, entre 208 y 258) durante per odos ma s largos (por ejemplo, de 5 a 7 d as) puede producir recuentos microbianos mayores cuando se los compara con los me todos cla sicos. Los medios con bajo contenido en nutrientes esta n disen ados para estas temperaturas menores y estas condiciones de incubacio n ma s prolongadas (algunas veces tan prolongadas como de 14 d as para maximizar la recuperacio n de microorganismos lesionados por la sustancia higienizante u oligotrofos de crecimiento muy lento), pero incluso los medios de alto contenido en nutrientes pueden algunas veces incrementar su recuperacio n con estas condiciones de incubacio n ma s prolongadas y ma s fr as. Si un sistema determinado necesita o no usar medios con alto o bajo contenido de nutrientes con temperaturas de incubacio n ma s altas o ma s bajas o con tiempos de incubacio n mayores o menores se debe determinar durante o antes de la validacio n del sistema y reevaluarse perio dicamente a medida que la ora microbiana de un nuevo sistema de agua establece gradualmente un estado estable con respecto a sus procedimientos de higienizacio n y mantenimiento de rutina. Hasta que se establezca un estado estacionario pueden pasar meses o incluso an os y se puede interrumpir por un cambio en los patrones de uso, un cambio en el mantenimiento de rutina y preventivo o en los procedimientos y frecuencias de higienizacio n u otro tipo de intrusio n en el sistema, tal como el reemplazo, eliminacio n o adicio n de un componente. La decisio n de emplear per odos de incubacio n ma s largos debe tomarse despue s de sopesar la necesidad de informacio n oportuna y el tipo de medidas

correctivas que se requieren cuando se excede un nivel de alerta o de accio n frente a la capacidad de recuperar los microorganismos de intere s. Las ventajas ganadas al prolongar las incubaciones durante per odos ma s largos, ya sean debidas a la recuperacio n de microorganismos lesionados, de crecimiento lento o a la presencia de microorganismos exigentes, debe sopesarse frente a la necesidad de realizar una investigacio n oportuna y efectuar las medidas correctivas, as como de la capacidad de estos microorganismos de afectar perjudicialmente los productos o procesos. Sin embargo, en ningu n caso la incubacio n de 308 a 358 debe ser inferior a 48 horas o inferior a 96 horas de 208 a 258. Normalmente los microorganismos que pueden prosperar en ambientes con condiciones extremas se cultivan mejor en el laboratorio usando condiciones que simulen ese entorno con condiciones extremas del que se tomaron. Por lo tanto, las bacterias termof licas podr an ser capaces de existir en los entornos con condiciones extremas de los sistemas de agua para uso farmace utico calientes, y si ese fuera el caso, solo se podr an recuperar y cultivar en el laboratorio si se proporcionaran condiciones te rmicas similares. Los microorganismos acua ticos termof licos existen en la naturaleza pero t picamente derivan su energ a para crecer del aprovechamiento de la energ a de la luz solar, de las reacciones de oxidacio nreduccio n de elementos tales como el azufre o el hierro, o indirectamente de otros microorganismos que derivan su energ a de estos procesos. Tales condiciones qu micas o nutricionales no existen en los sistemas de agua de alta pureza, ya sea que este n a temperatura ambiente o caliente. Por lo tanto, generalmente se considera inu til investigar la existencia de microorganismos termof licos provenientes de los sistemas de agua para uso farmace utico calientes debido a su incapacidad para crecer en los mismos. Los microorganismos que viven en los sistemas calientes tienden a ser encontrados en lugares mucho ma s fr os dentro de estos sistemas, por ejemplo en las mangueras de transferencia o los intercambiadores de calor de los puntos de uso. Si esto sucede, el tipo de microorganismos recuperados son generalmente de los mismos tipos que los que se esperar a recuperar de sistemas de agua a temperatura ambiente. Por lo tanto las condiciones de cultivo microbiano mesof licas que se describen posteriormente en este cap tulo son generalmente adecuadas para su recuperacio n.

Enfoques Instrumentales
Dentro de los ejemplos de enfoques instrumentales se incluyen las te cnicas de recuento visual microsco pico (por ejemplo, por epiuorescencia e inmunouorescencia), y enfoques similares por barrido de la ser automa tico y las metodolog as radiome tricas, impedome tricas y las basadas en la bioqu mica. Todos estos me todos poseen una variedad de ventajas y desventajas. Las ventajas podr an ser su precisio n y exactitud o la velocidad de la disponibilidad del resultado de la prueba en comparacio n con el enfoque de cultivo cla sico. En general, los enfoques instrumentales permiten obtener resultados con tiempos de espera menores, lo que facilita el control oportuno del sistema. Sin embargo, a menudo esta ventaja se ve contrarrestada por el limitado rendimiento global del procesamiento de muestras debido a tiempos ma s largos de recoleccio n de muestras, un procesamiento de muestras que demanda ma s trabajo o que tiene mayores costos y otras limitaciones de los instrumentos y la sensibilidad. Adema s, los enfoques que emplean instrumentos son destructivos, lo que impide manipulaciones posteriores de los microorganismos aislados con propo sitos de caracterizacio n. Generalmente, alguna forma de caracterizacio n del aislamiento microbiano, si no una completa identicacio n, puede ser un elemento requerido del seguimiento del sistema de agua. Por consiguiente, tradicionalmente se han preferido los enfoques de cultivo sobre los procedimientos instrumentales porque ofrecen un equilibrio de atributos de prueba deseables y tienen capacidades ulteriores a la realizacio n de la prueba.

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Metodolog as Sugeridas
Los siguientes me todos generales se obtuvieron originalmente de Standard Methods for the Examination of Water and Wastewater, th 17 Edition, American Public Health Association, Washington, DC 20005. A pesar de que esta publicacio n ha sufrido varias revisiones desde que se cito por primera vez en este cap tulo, los me todos todav a se siguen considerando apropiados para establecer tendencias en el nu mero de unidades formadoras de colonias observadas en el control microbiolo gico de rutina de las aguas para uso farmace utico. Sin embargo, se reconoce que otras combinaciones de medios, tiempos y temperatura de incubacio n pueden ocasionalmente, y au n sistema ticamente, dar como resultado que se observen cantidades mayores de unidades formadoras de colonias o que se recuperen distintas especies o ambas cosas. Los per odos de incubacio n prolongados que requieren generalmente algunos de los me todos alternativos disponibles ofrecen desventajas que pueden superar las ventajas de los mayores recuentos que se pueden obtener. Los recuentos de l nea de base algo mayores que se pueden observar usando condiciones de cultivo alternativas, no tendr an necesariamente una mayor utilidad en la deteccio n de una variacio n o de una tendencia. Adema s, algunas condiciones de cultivo alternativas que usan medios con bajo contenido de nutrientes tienden a producir el desarrollo de colonias microbianas que esta n mucho menos diferenciadas en lo que respecta a la apariencia de la colonia, un atributo en el que se basan los microbio logos cuando seleccionan los tipos microbianos para una caracterizacio n posterior. Tambie n es iro nico que la naturaleza de algunos de los microorganismos de crecimiento lento y los tiempos de incubacio n ma s prolongados necesarios para su desarrollo en forma de colonias visibles tambie n puede llevar a que estas colonias sean en gran parte no viables, lo que limita su posterior caracterizacio n y excluye su subcultivo e identicacio n. Las metodolog as que se pueden sugerir como generalmente satisfactorias para realizar un seguimiento de los sistemas de agua para uso farmace utico aparecen a continuacio n. Sin embargo, se debe considerar que estas metodolog as no son me todos determinantes ni son necesariamente o ptimas para recuperar microorganismos de todos los sistemas de agua. Los usuarios deben determinar mediante la experimentacio n con varios enfoques que metodolog as son las mejores para realizar el seguimiento de sus sistemas de agua para nes de control en proceso y de control de calidad, as como para recuperar toda especie contraindicada que puedan haber especicado. Agua Potable:

N DE MICROORGANISMOS IDENTIFICACIO
La identicacio n de los microorganismos aislados, recuperados por los me todos de seguimiento del agua, puede ser importante en los casos en que los microorganismos espec cos que se propagan en agua pueden ser perjudiciales para los productos o los procesos en los que se emplea el agua. La informacio n sobre microorganismos como la descrita anteriormente, tambie n puede ser u til cuando se identica la fuente de contaminacio n microbiana en un producto o proceso. A menudo se recupera de manera rutinaria un grupo limitado de microorganismos de un sistema de agua. Despue s de una recuperacio n y caracterizacio n repetida, un microbio logo experimentado puede saber a ciencia cierta su identicacio n basa ndose solamente en unos pocos rasgos reconocibles, como por ejemplo, la morfolog a de la colonia y las caracter sticas de tincio n. Esto puede permitir una reduccio n del nu mero de identicaciones a realizar hasta llegar a un tipo de colonia representativo, o, con la adecuada calicacio n del analista, puede incluso analizar atajos a tomar para estas identicaciones microbianas.

N Y NIVELES DE ALERTA Y ACCIO ESPECIFICACIONES

Aunque el uso de niveles de alerta y accio n esta asociado en su mayor a a datos microbianos, e stos se pueden asociar con a cualquier atributo. En los sistemas de agua para uso farmace utico casi todos los atributos de calidad, distintos de la calidad microbiana, se pueden determinar con rapidez, obteniendo resultados casi en tiempo real. Estos datos con poca demora pueden proporcionar informacio n inmediata sobre el desempen o del sistema, sirviendo como indicadores continuos del control del proceso. Sin embargo, debido a que es posible que a algunos atributos no se les realice un seguimiento continuo o que se produzcan largos retrasos en la disponibilidad de datos (como en el caso de los datos de seguimiento microbiano), los Niveles de Alerta y Accio n apropiadamente establecidos pueden servir como una advertencia o indicacio n temprana de que se aproxima un posible cambio de calidad que sucedera entre seguimientos o en el momento del siguiente seguimiento perio dico. En un sistema de agua validado, los controles de proceso deber an proporcionar valores relativamente constantes y ma s que adecuados para estos atributos a los que se les realiza el seguimiento de manera que sus Niveles de Alerta y Accio n se abordan raras veces.

TODO DE FILTRACIO N POR MEMBRANA O ME TODO DE VERTIDO EN PLACA1 ME

Volumen de Muestra1,0 mL m nimo2 Medio de CrecimientoAgar de Recuento de Placa3 Tiempo de Incubacio n48 a 72 horas m nimo Temperatura de Incubacio n308 a 358 Agua Puricada:
TODO DE FILTRACIO N POR MEMBRANA O VERTIDO EN PLACA1 ME

Volumen de Muestra1,0 mL m nimo2 Medio de CrecimientoAgar de Recuento de Placa3 Tiempo de Incubacio n48 a 72 horas m nimo Temperatura de Incubacio n308 a 358 Agua para Inyeccio n:
TODO DE FILTRACION POR MEMBRANA1 ME

Volumen de Muestra100 mL m nimo2 Medio de CrecimientoAgar de Recuento de Placa3 Tiempo de Incubacio n48 a 72 horas m nimo Temperatura de Incubacio n308C a 358C
Generalmente se considera preferible un ltro con membrana con clasicacio n de 0,45 mm incluso aunque el ancho celular de algunas bacterias en la muestra sea menor a este valor. La eciencia del proceso de ltracio n todav a permite la retencio n de un porcentaje muy alto de estas ce lulas ma s pequen as y es adecuado para esta aplicacio n. Los ltros con clasicaciones ma s pequen as se pueden usar si se desea, pero por diferentes razones la capacidad que tienen las ce lulas retenidas de desarrollarse hasta formar colonias visibles se puede poner en peligro, as que se debe vericar la exactitud del recuento mediante un enfoque de referencia. 2 Cuando los recuentos de colonias son de bajos a indetectables usando el volumen de muestra m nimo indicado, se reconoce generalmente que se deber a analizar un volumen mayor de muestra para tener una mayor seguridad de que el recuento de colonias es ma s representativo desde el punto de vista estad stico. El volumen de muestra a considerar para su ana lisis depende de lo que necesite conocer el usuario (que esta relacionado con los niveles de alerta y accio n establecidos y las capacidades de control microbiano del sistema de agua) y de la conabilidad estad stica del recuento de colonias resultante. Para analizar un volumen de muestra mayor es posible que se necesite cambiar las te cnicas de ana lisis, por ejemplo, cambiar de un enfoque de vertido en placa a ltracio n por membrana. Sin embargo en una situacio n de recuento con valores de muy bajos a cero, se considera generalmente que un volumen de muestra ma ximo de aproximadamente 250 mL a 300 mL representa un equilibrio razonable entre la facilidad de recoleccio n de la muestra y del procesamiento y el aumento de la conabilidad estad stica. Sin embargo, cuando se necesitan volu menes mayores a aproximadamente 2 mL, e stos solo se pueden procesar usando el me todo de ltracio n por membrana. 3 Tambie n conocido como Agar de Me todos Esta ndar, Agar de Recuento de Placa de Me todos Esta ndar o TGYA, este medio contiene triptona (digerido pancrea tico de case na), glucosa y extracto de levadura.
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Como indicadores de control de proceso, los niveles de alerta y accio n esta n disen ados para permitir que se tomen las acciones correctivas que impedira n que un sistema se desv e totalmente fuera de control y produzca agua no apta para su uso previsto. Esta calidad m nima del uso previsto se denomina algunas veces especicacio n o l mite. En los pa rrafos introductorios de este cap tulo se justicaba la falta de especicaciones microbianas en el texto de las monograf as del agua a granel (Agua Puricada y Agua para Inyeccio n). Esto no signica que el usuario no deba tener especicaciones microbiolo gicas para estas aguas. Por el contrario, en la mayor a de las situaciones, tales especicaciones debera n ser establecidas por el usuario. Las especicaciones microbianas deben reejar el nivel microbiano ma ximo en el que el agua es todav a apta para su uso sin comprometer las necesidades de calidad del proceso o producto en el que se usa el agua. Dado que el agua de un sistema dado puede tener muchos usos, se debe usar el ma s estricto de esos usos para establecer esta especicacio n. Cuando sea adecuado, una especicacio n microbiana podr a ser cualitativa as como cuantitativa. En otras palabras, la cantidad total de microorganismos puede ser tan importante como la cantidad de un microorganismo espec co o incluso la ausencia de un microorganismo espec co. Los microorganismos que se sabe que son problema ticos podr an incluir los pato genos oportunistas o maniestos, los indicadores no patoge nicos de pato genos potencialmente no detectados o los microorganismos que se sabe que ponen en peligro un proceso o producto, tal como los que son resistentes a un conservante o los que son capaces de proliferar en un producto o degradarlo. Estos microorganismos comprenden un grupo a menudo mal denido denominado microorganismos objetables. Dado que objetable es un te rmino que se reere al uso del agua, la lista de los microorganismos que forman parte de ese grupo debera adaptarse a esas especies que tengan el potencial de estar presentes y ser problema ticas. Su impacto negativo se demuestra con mayor frecuencia cuando esta n presentes en grandes cantidades, pero dependiendo de la especie puede existir un nivel permisible, por debajo del cual no sera n consideradas objetables. Como se indico anteriormente, los niveles de alerta y accio n para un atributo de control de un proceso dado se usan para ayudar a mantener el control del sistema y evitar exceder la especicacio n de aceptar o rechazar para ese atributo. Los niveles de alerta y accio n pueden ser tanto cuantitativos como cualitativos. Pueden implicar niveles de recuentos microbianos totales o recuperaciones de microorganismos espec cos. Los niveles de alerta son episodios o niveles que cuando ocurren o se exceden, indican que un proceso puede haber experimentado un desv o con respecto a su condicio n operativa normal. Las variaciones en un nivel de alerta constituyen una advertencia y no requieren necesariamente una accio n correctiva. Sin embargo, las desviaciones de nivel de alerta generalmente conducen a alertar al personal de operacio n del sistema de agua as como al de garant a de calidad. Las desviaciones de nivel de alerta tambie n pueden conducir a un seguimiento adicional con un escrutinio ma s intenso de los resultados y de los datos adyacentes as como de otros indicadores del proceso. Los niveles de accio n son sucesos o niveles ma s altos que, cuando tienen lugar o se exceden, indican que un proceso puede haber experimentado un desv o su intervalo operativo normal. Los ejemplos de tipos de sucesos de nivel de accio n incluyen exceder los niveles de alerta repetidamente; o en ubicaciones simulta neas mu ltiples, un solo suceso de exceso de un nivel microbiano ma s alto; o la recuperacio n individual o repetida de microorganismos objetables espec cos. Exceder un nivel de accio n debera llevar a noticar de inmediato tanto al personal de garant a de calidad como al personal que participa en las operaciones del sistema de agua de manera que se puedan emprender acciones correctivas de inmediato para hacer que el sistema regrese a su intervalo operativo normal. Tales acciones correctivas deben incluir esfuerzos para entender y eliminar o por lo menos reducir la incidencia de que suceda de nuevo en el futuro. Es posible que se necesite una investigacio n del origen del problema para desarrollar una estrategia de accio n preventiva efectiva. Dependiendo de la naturaleza del desv o del nivel de accio n, puede ser tambie n necesario evaluar su impacto sobre los usos del agua durante ese tiempo. Las evaluaciones del impacto pueden incluir la descripcio n de los lotes afectados y pruebas de producto ma s extensivas o adicionales. Tambie n puede involucrar pruebas de desaf o de producto experimentales.

Los niveles de alerta y accio n deben derivarse de una evaluacio n de datos de seguimiento histo ricos denominada ana lisis de tendencias. Se han publicado otras gu as sobre enfoques que se pueden usar, que van desde las de tipo inspeccio n hasta la evaluacio n estad stica de los datos histo ricos. El propo sito nal es entender la variabilidad normal de los datos durante lo que se considera un per odo operativo normal. Luego, se pueden establecer niveles o puntos disparadores que sen alara n cuando los datos futuros puedan estar acerca ndose (nivel de alerta) o excediendo (nivel de accio n) los l mites de esa variabilidad normal. Tales niveles de alerta y accio n se basan en la capacidad de control del sistema segu n estaba siendo controlado y mantenido durante ese per odo histo rico de control t pico. En los sistemas de agua nuevos en donde hay muy pocos o ningu n dato histo rico a partir de los cuales se podr an derivar tendencias de datos, es comu n establecer sencillamente niveles iniciales de alerta y accio n basados en una combinacio n de las capacidades de disen o del equipo pero por debajo de las especicaciones para el proceso y el producto en donde se usa el agua. Tambie n es comu n, especialmente para sistemas de agua a temperatura ambiente, madurar microbiolo gicamente durante el primer an o de uso. Al nal de este per odo se habra permitido o promovido el desarrollo de un estado de poblacio n microbiana (niveles y tipos de microorganismos) relativamente estacionario como resultado de los esfuerzos colectivos de operacio n y mantenimiento rutinario del sistema, incluyendo al frecuencia de la reposicio n del lecho, los lavados a contracorriente, las regeneraciones e higienizaciones de la operacio n de unidad. Esta poblacio n microbiana sera t picamente mayor que la que se observaba cuando el sistema de agua era nuevo, as que se debe esperar que las tendencias de los datos (y los niveles de alerta y accio n resultantes) se incrementara n a lo largo de este per odo de maduracio n y eventualmente se equilibrara . Un sistema de agua debe estar disen ado de manera tal que los niveles de alerta y accio n basados en el desempen o este n bien por debajo de las especicaciones para el agua. Con los sistemas de agua que tienen un disen o o un mantenimiento deciente, el propietario del sistema puede descubrir que los niveles microbianos iniciales del sistema nuevo eran aceptables para las especicaciones y usos del sta es una situacio agua, pero los niveles del sistema maduro no. E n grave, que si no se puede corregir con una higienizacio n y mantenimiento del sistema ma s frecuente, puede requerir una costosa renovacio n del sistema de agua o incluso su reemplazo. Por lo tanto, no es excesivo el e nfasis que se pone en aclarar que los sistemas de agua deben estar disen ados para facilitar el control microbiano de manera que cuando se controla frente a los niveles de alerta y accio n, y se mantiene en consecuencia, el agua cumple de manera continua todas las especicaciones aplicables. No se debe establecer un nivel de accio n a un nivel equivalente al de la especicacio n. Esto no dejar a margen para el mantenimiento correctivo del sistema que podr a evitar un desv o de una especicacio n. Exceder una especicacio n es mucho ma s grave que una desviacio n del nivel de accio n. Un desv o de una especicacio n puede disparar una investigacio n detallada de impacto sobre el producto terminado, acciones correctivas substanciales en el sistema de agua que puede incluir un cierre total y posiblemente incluso el rechazo del producto. Otra situacio n que debe evitarse es establecer un nivel de accio n arbitrariamente alto y generalmente basado en la falta de desempen o. Tales niveles de accio n no realistas privan a los usuarios de valores indicadores signicativos que podr an disparar un mantenimiento del sistema correctivo. Los niveles de accio n exageradamente altos permiten que los sistemas se salgan totalmente de control antes de que se tome alguna accio n, cuando su propo sito debiera ser detectar un desequilibrio antes de que quede totalmente fuera de control. Dado que los niveles de alerta y accio n deben basarse en el desempen o real del sistema, y los datos de desempen o del sistema por lo general son generados por un me todo de prueba determinado se inere que los niveles de alerta y accio n deben ser va lidos solamente para los resultados de la prueba generados por el mismo me todo de prueba. No es va lido aplicar criterios de nivel de alerta y accio n a resultados de pruebas generados por me todos de prueba distintos. Es posible que los dos me todos de prueba no recuperen microorganismos en forma equivalente partiendo de las mismas muestras de agua. Del mismo modo, tampoco es va lido usar datos de tendencia para derivar niveles de alerta y accio n para un sistema de

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agua, pero aplicar esos niveles de alerta y accio n a un sistema de agua distinto. Los niveles de alerta y accio n son espec cos para el sistema de agua y el me todo de prueba. Sin embargo hay determinados niveles microbianos ma ximos por encima de los cuales no se deben establecer nunca niveles de accio n. Los sistemas de agua con estos niveles deben considerase fuera de control de manera indiscutible. Usando las metodolog as de enumeracio n microbiana sugeridas anteriormente, por lo general los niveles de accio n considerados ma ximos son de 100 ufc por mL para el Agua Puricada y 10 ufc por 100 mL para el Agua para Inyeccio n. Sin embargo, si un sistema de agua dado controla los microorganismos de forma mucho ma s estricta que estos niveles, los niveles de alerta y accio n se deben establecer a partir de estos niveles de control ma s estrictos, de manera que puedan indicar fehacientemente cuando los sistemas de agua esta n empezando a salirse de control. Estos para metros de control microbiano en proceso se deben establecer bien por debajo de las especicaciones microbianas denidas por el usuario que determinan la aptitud del agua para su uso. Se debe prestar una atencio n especial para establecer niveles microbianos ma ximos de accio n para el Agua Potable porque el agua se suministra a la instalacio n en condiciones sobre las que el usuario tiene poco control. Los altos niveles microbianos en el Agua Potable pueden indicar una perturbacio n en el sistema de agua municipal, una can er a principal de agua rota o una desinfeccio n inadecuada y por lo tanto una contaminacio n potencial con microorganismos objetables. Usando la metodolog a de enumeracio n microbiana sugerida, un nivel ma ximo de accio n razonable para el Agua Potable es de 500 ufc por mL. Teniendo en cuenta la preocupacio n potencial de la cantidad de microorganismos objetables que surge por dichos niveles microbianos altos en el agua de alimentacio n, un primer paso inmediato debe ser informar el problema a la municipalidad de manera que se puedan emprender acciones correctivas. Las acciones correctivas internas pueden ser necesarias o no, pero podr an incluir realizar pruebas adicionales de coliformes en el agua que ingresa y tratar previamente el agua ya sea con cloracio n adicional o con irrigacio n con luz UV o una combinacio n de ambos enfoques.

h1241i INTERACCIONES AGUA LIDO EN SISTEMAS SO UTICOS FARMACE

Es muy frecuente que tanto las materias primas como las formas farmace uticas so lidas, entren en contacto con agua durante su procesamiento y almacenamiento. Esto puede ocurrir (1) durante la cristalizacio n, liolizacio n, granulacio n hu meda o secado al roc o y (2) debido a la exposicio n, durante su manipulacio n y almacenamiento, a una atmo sfera que contenga vapor de agua o por exposicio n a otros materiales de la forma farmace utica que contengan agua capaz de transferirse a otros ingredientes. Entre las propiedades que, segu n se ha comprobado, resultan alteradas por la asociacio n de so lidos con agua se encuentran la velocidad de degradacio n qu mica en estado so lido, el crecimiento y la disolucio n de cristales, propiedades de dispersio n, humectacio n, lubricacio n, deslizamiento y compactibilidad de polvos, y la fuerza de comprensio n. El agua puede asociarse con los so lidos de dos maneras diferentes. Puede interactuar u nicamente en la supercie (adsorcio n) o penetrar en la masa de la estructura so lida (absorcio n). Cuando se produce tanto adsorcio n como absorcio n, suele utilizarse el te rmino sorcio n. La adsorcio n afecta particularmente a las propiedades de los so lidos cuando el a rea espec ca es grande. Se encuentran a reas espec cas grandes en so lidos que tienen part culas muy pequen as, as como en so lidos que tienen un alto grado de porosidad intraparticular. La absorcio n se caracteriza por una asociacio n de agua por g de so lido mucho mayor que la resultante de la formacio n de una capa monomolecular sobre la supercie disponible y en una cantidad generalmente independiente del a rea espec ca. La mayor a de los so lidos cristalinos no absorben agua en la masa de sus estructuras

debido a la alta compactacio n y grado de ordenamiento del ret culo cristalino. De hecho, se ha comprobado que el grado de absorcio n en so lidos que exhiben una cristalinidad parcial y una estructura amorfa parcial suele ser inversamente proporcional al grado de cristalinidad. No obstante, en algunos so lidos cristalinos se pueden formar hidratos cristalinos. Estos hidratos pueden exhibir una relacio n estequiome trica, en te rminos de mole culas de agua unidas por mole cula de so lido, o una relacio n no estequiome trica. Al deshidratarse, los hidratos cristalinos pueden (1) conservar su estructura cristalina original, (2) perder su cristalinidad y volverse amorfos, o (3) convertirse en una nueva forma cristalina anhidra o menos hidratada. Los so lidos amorfos o parcialmente amorfos pueden absorber grandes cantidades de agua cuando hay un desorden molecular suciente en el so lido para permitir la penetracio n y disolucio n de las mole culas de agua. Dicho comportamiento se observa en la mayor a de los pol meros amorfos y en los so lidos de bajo peso molecular que se han vuelto amorfos durante su preparacio n, por ejemplo, en la liolizacio n o despue s de la molienda. La introduccio n de defectos en so lidos altamente cristalinos tambie n genera este comportamiento. Cuanto mayor sea la anidad qu mica del agua por el so lido, mayor sera la cantidad total que puede absorberse. Cuando el agua es absorbida por so lidos amorfos, las propiedades originales de la masa del so lido pueden verse considerablemente alteradas. Se sabe fehacientemente, por ejemplo, que los so lidos amorfos, segu n la temperatura, pueden existir en al menos uno de dos estados: v treo o uido; la temperatura a la que un estado pasa al otro es la temperatura de transicio n v trea, Tg. El agua absorbida en la masa de la estructura so lida, debido a su efecto sobre el volumen libre del so lido, puede actuar como un plasticante eciente y reducir el valor de Tg. Como las propiedades reolo gicas de los estados uido y v treo son bastante diferentes, por ejemplo, el estado uido muestra mucha menos viscosidad a medida que aumenta la temperatura por encima de la temperatura de transicio n v trea, no es sorprendente que una cantidad de propiedades originales importantes que dependen de la reolog a del so lido se vean afectadas por el contenido de humedad. Debido a que los so lidos amorfos son metaestables en relacio n con la forma cristalina del material, es posible que en materiales de bajo peso molecular, la humedad absorbida inicie la reversio n del so lido a la forma cristalina, particularmente si el so lido es transformado por el agua sorbida a un sta es la base del colapso que suele observarse estado l quido. E durante el proceso de liolizacio n. Otro feno meno observado espec camente en so lidos solubles en agua es su tendencia a la delicuescencia, es decir a disolverse en su propia agua sorbida, a humedades relativas, HRi, que exceden la humedad relativa de una solucio n saturada del so lido, HRo. La delicuescencia se produce debido a la alta solubilidad del so lido en agua y al efecto signicativo que tiene en las propiedades coligativas del agua. Es un proceso dina mico que continu a producie ndose mientras la HRi sea mayor que la HRo. Aunque pueden tomarse precauciones cuando se percibe que el agua puede causar problemas, como por ejemplo, eliminar toda la humedad, reducir el contacto con la atmo sfera o controlar la humedad relativa de la atmo sfera, por lo general dichas precauciones aumentan los gastos del proceso y no garantizan que aparezcan nuevos problemas asociados con la humedad durante la vida u til del producto. Tambie n es importante reconocer que en muchas situaciones un so lido requiere un cierto nivel de agua para su funcionamiento adecuado, por ejemplo en la compactacio n de polvos. En consecuencia, es fundamental por ambas razones conocer lo mejor posible los efectos de la humedad en los so lidos antes de desarrollar estrategias para su manipulacio n, almacenamiento y uso. Algunos de los datos ma s importantes que se deben conocer en relacio n a las interacciones agua-so lido son (1) la cantidad total de agua presente, (2) el grado de adsorcio n y absorcio n, (3) la posibilidad de que se formen hidratos cristalinos, (4) la supercie espec ca del so lido y otras propiedades tales como el grado de cristalinidad, el grado de porosidad y las temperaturas de transicio n v trea y de fusio n, (5) el lugar de la interaccio n del agua, el grado de unio n y el grado de movilidad molecular, (6) los efectos de la temperatura y la humedad relativa, (7) los diversos factores que podr an inuir en la velocidad a la que un so lido puede absorber el vapor de agua y (8) en el caso de so lidos solubles en agua que pueden ser solubilizados por el agua sorbida, bajo que condiciones tiene lugar la delicuescencia.

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Determinacio n de Isotermas de Sorcio n-Desorcio nLa mejor manera de determinar la tendencia a la absorcio n de vapor de agua es midiendo la sorcio n o desorcio n en funcio n de la humedad relativa a temperatura constante, y en condiciones las que la sorcio n o desorcio n se producen independientemente del tiempo, es decir en equilibrio. La humedad relativa, HR, se dene como: HR = (Pc) / (Po) 6 100, n del vapor de agua en el sistema y Po es la donde Pc es la presio presio n del vapor del agua pura en las mismas condiciones. El cociente Pc / Po se denomina presio n relativa. Por lo general, se consiguen HR variables con el uso de soluciones salinas saturadas en un sistema cerrado. La mejor manera de determinar la sorcio n o captacio n de agua es comenzando con muestras secas y sometie ndolas a una humedad relativa conocida. La desorcio n se estudia reduciendo la humedad relativa en un sistema que ya contiene agua sorbida. Normalmente, en condiciones de equilibrio, el contenido de humedad a una humedad relativa determinada deber a ser el mismo, ya sea determinado a partir de la medicio n de la sorcio n o de la desorcio n. No obstante, es comu n ver histe resis de sorcio n-desorcio n en ciertos tipos de sistemas, particularmente aquellos con so lidos microporosos y so lidos amorfos, ambos capaces de sorber grandes cantidades de vapor de agua. En estos casos, la cantidad de agua asociada con el so lido a medida que se reduce la humedad relativa es mayor que la cantidad que se sorbio originalmente con el aumento de la humedad relativa. En el caso de los so lidos microporosos, la histe resis de adsorcio ndesorcio n de vapor es un feno meno de equilibrio asociado con el proceso de condensacio n capilar. Este proceso tiene lugar debido al alto grado de curvatura irregular de los microporos y al hecho de que se llenan (adsorcio n) y se vac an (desorcio n) bajo diferentes condiciones de equilibrio. En el caso de los so lidos no porosos capaces de absorber agua, la histe resis se produce por cambios en el grado de interaccio n vaporso lido debido a un cambio en el estado de equilibrio del so lido, como por ejemplo la conformacio n de cadenas de pol meros, o debido a que la escala de tiempo para el equilibrio estructural es mayor que la escala de tiempo para la desorcio n del agua. Al medir las isotermas de sorcio n-desorcio n, es importante establecer que se ha alcanzado un estado cercano a un estado de equilibrio. En particular, con los pol meros hidro los a altas humedades relativas, el establecimiento de valores de sorcio n o desorcio n de agua independientemente del tiempo es muy dif cil, ya que, por lo general, se esta tratando con un pol mero plasticado en su estado uido, en el que el so lido sufre un cambio considerable. Lo ma s comu n es almacenar las muestras en ca maras a varias humedades relativas y retirarlas para medir el aumento o pe rdida de peso. La principal ventaja de este me todo es su conveniencia; las principales desventajas son la baja velocidad en alcanzar un peso constante, particularmente a altas humedades relativas y el error introducido al abrir y cerrar la ca mara para pesar las muestras. Los estudios realizados al vac o en un sistema cerrado, utilizando una electrobalanza para medir la variacio n de peso, evitan estos problemas pero reducen el nu mero de muestras que pueden analizarse en forma simulta nea. Tambie n es posible medir las cantidades de agua captada no detectables gravime tricamente utilizando te cnicas volume tricas. En la adsorcio n, para mejorar la sensibilidad, se puede aumentar la supercie espec ca de la muestra reduciendo el taman o de las part culas o utilizando muestras ma s grandes para aumentar el a rea total. No obstante, es importante que dicha conminucio n del so lido no altere la estructura de su supercie y que no lo haga ma s amorfo ni desordene su cristalinidad. En el caso de la absorcio n, en la que la captacio n de agua es independiente de la supercie espec ca, so lo sera u til aumentar el taman o de la muestra. No obstante, al aumentar el taman o de la muestra aumentara el tiempo necesario para establecer algu n tipo de equilibrio. Para establecer valores exactos, es importante secar la muestra lo mejor posible. Las temperaturas ma s altas y las presiones ma s bajas (vac o) facilitan este proceso. No obstante, es importante estar consciente de los efectos adversos que esto podr a tener sobre el so lido, como por ejemplo su degradacio n qu mica o su sublimacio n. El uso de temperaturas ma s altas para inducir la desorcio n, como en un aparato termogravime trico, tambie n debe realizarse con cuidado teniendo en cuenta estas posibles dicultades. En algunos casos, puede ser ventajoso el ana lisis directo del contenido de agua utilizando me todos como el de volumetr a de Karl Fischer o una

cromatograf a de gas inversa. La sorcio n suele expresarse como el peso de agua absorbido por unidad de peso del so lido en funcio n de la humedad relativa. En la mayor a de los casos, la forma de la curva obtenida se asemeja a la que suele observarse para la adsorcio n de gas segu n las ecuaciones de Langmuir o Brunauer, Emmett y Teller. Como la formacio n de hidratos cristalinos con cambio de fase suele ser una transicio n de fase de primer orden bien marcada, el gra co de captacio n de agua en funcio n de la presio n o la humedad relativa mostrara en estos casos un marcado aumento de la absorcio n a una determinada presio n y la cantidad de agua captada, por lo general, mostrara una estequiometr a molar: relacio n molar de agua a so lido. En algunos casos, no obstante, los hidratos cristalinos no sufren un cambio de fase evidente o la forma anhidra tiene un aspecto amorfo. En consecuencia, la sorcio n o desorcio n de agua puede asemejarse ma s a la observada en los procesos de adsorcio n. Los ana lisis cristalogra cos mediante rayos X y los ana lisis te rmicos resultan particularmente u tiles para el estudio de estos sistemas. En los casos en los que predomina la adsorcio n de vapor de agua, es u til medir la supercie espec ca del so lido utilizando un me todo independiente y expresar la adsorcio n como el peso del agua sorbida por unidad de supercie del so lido. Esto puede ser u til para evaluar la posible importancia de la sorcio n de agua y co mo afecta a las propiedades del so lido. Por ejemplo, una captacio n de agua de 0,5% p/p apenas podr a cubrir una supercie descubierta de un so lido que tenga una superce espec ca de 100 m2/g, mientras que esto equivale a una cobertura 100 veces mayor en so lido con una supercie espec ca de 1,0 m2/g. Como por lo general los so lidos farmace uticos esta n en el rango de 0,01 a 10 m2/g de a rea espec ca, lo que parece ser un bajo contenido de agua podr a representar una cantidad considerable si se tiene en cuenta la supercie disponible. Como la supercie seca no inuye en la absorcio n, la sorcio n de agua en so lidos amorfos o parcialmente amorfos se expresa mejor con referencia a la unidad de masa corregida segu n la cristalinidad cuando el cristal no sorbe cantidades considerables de agua en relacio n con las regiones amorfas. Velocidades de captacio n de aguaLa velocidad a la que los so lidos expuestos a la atmo sfera podr an sorber o desorber vapor de agua puede ser un factor importante en la manipulacio n de los so lidos. Incluso el simple acto de pesar muestras de so lidos en una balanza anal tica y la exposicio n, por consiguiente, de una capa delgada de polvo a la atmo sfera durante algunos minutos puede llevar a un error signicativo en la estimacio n de los valores de pe rdida por secado, por ejemplo. Esta bien establecido que los so lidos solubles en agua expuestos a humedades relativas superiores a la exhibida por una solucio n saturada de ese so lido se disuelven esponta neamente por delicuescencia y continu an su disolucio n durante un per odo prolongado. La velocidad de captacio n de agua, en general, depende de una serie de para metros que no se consideran cr ticos en las mediciones de equilibrio debido a que las velocidades de sorcio n esta n controladas principalmente por la transferencia de masa, con cierta intervencio n de los mecanismos de transferencia te rmica. En consecuencia, algunos factores, como por ejemplo los coecientes de difusio n del vapor en el aire y en el so lido, el ujo de aire convectivo, la supercie y geometr a del lecho so lido y el entorno pueden desempen ar un papel importante. De hecho, el me todo utilizado para tomar dichas mediciones puede ser con frecuencia el factor determinante de la velocidad debido a estos factores ambientales y geome tricos. Estados f sicos del agua sorbidaLa clave para entender los efectos que puede tener el agua sobre las propiedades de los so lidos, y viceversa, radica en entender la ubicacio n de la mole cula de agua y su estado f sico. Ma s espec camente, el agua asociada con los so lidos puede existir en un estado altamente inmo vil, as como en un estado de movilidad que se acerca al del agua pura. Esta diferencia en movilidad se ha observado a trave s de mediciones tales como calores de sorcio n, punto de congelacio n, resonancia magne tica nuclear, propiedades diele ctricas y difusio n. Se ha considerado que dichos cambios de movilidad se deben a los cambios en el estado termodina mico del agua a medida que se sorbe ma s y ma s agua. En consecuencia, el agua unida directamente a un so lido suele considerarse como fuertemente ligada y no disponible para afectar a las propiedades del so lido, mientras que cantidades ma s grandes de agua sorbida tienden a agruparse ma s y formar agua con mayores propiedades disolventes. En el caso de los hidratos cristalinos, la combinacio n de fuerzas intermoleculares (puentes de hidro geno) con la compactacio n de los cristales pueden producir