IMPORTANCIA DE LOS PRODUCTOS NATURALES EN EL DESARROLLO DE NUEVOS FARMACOS

Jarol Miranda, Noel Lara, Universidad del Atlntico, Facultad de Ciencias Bsicas, Programa Qumica.

OBJETIVO GENERAL: Establecer la importancia que tienen los productos naturales en el descubrimiento y desarrollo de nuevos frmacos.

OBJETIVOS ESPECIFICOS Conocer la importancia que tiene La adquisicin de la biomasa, y el favorecimiento de la actividad biolgica en el diseo de un frmaco basado en un producto natural.

. RESUMEN Desde los inicios de la medicina humana, los mdicos se han basado en compuestos qumicos producidos por los animales, plantas y microorganismos, los llamados productos naturales, para el tratamiento de enfermedades. Los productos naturales son responsables directa o indirectamente a aproximadamente la mitad de todos los medicamentos actualmente en uso. De las 877 molculas pequeas molculas de frmacos nuevos introducidos entre 1981 y 2002, el 49% eran productos naturales o anlogos de productos naturales (Newman et al., 2004). A pesar del gran xito de los aos 70 y 80, la industria farmacutica no se destacan la investigacin de productos naturales durante la dcada siguiente. En este artculo examinamos, Importancia de los productos naturales en la elaboracin de frmacos y el diseo de un frmaco eficaz a base de productos naturales y evaluar las perspectivas futuras de la investigacin de productos naturales en el descubrimiento de frmacos

IMPORTANCIA DE LOS PRODUCTOS NATURALES EN LA ELABORACIN DE FRMACOS

Desde tiempos remotos el hombre ha dependido de la naturaleza para satisfacer sus necesidades ms bsicas entre ellas que ha sido utilizada para tratamientos de algunas enfermedades, las plantas en particular han constituido la base de sofisticados medicamentos tradicionales, por ejemplo en Mesopotamia los primeros documentos registran la utilizacin de aproximadamente 1000 sustancias de origen vegetal que data de alrededor de ao 1500 ac. El primer registro del material mdico chino data de un documento de 52 recetas a base de plantas medicinales, que oscila alrededor de 1100ac. La documentacin del sistema ayurvdica de la india tambin data de antes de 1000ac y consta de 856 recetas medicinales. Los griegos y los romanos tambin contribuyeron sustancialmente en el desarrollo racional de la utilizacin de hierbas medicinales en el mundo occidental antiguo. Por ejemplo Dioscrides, medico griego, registr con exactitud la recoleccin y almacenamiento y el uso de hierbas medicinales. Sin embargo fueron los rabes los que conservaron gran parte de la experiencia de los greco-romano y que se expandi para incluir el uso de sus propias plantas medicinales, junto con las hierbas chinas e indias desconocidas en el mundo greco-romano. La medicina a base de plantas siguen desempeando un papel esencial en la salud, y su uso por las diferentes culturas ha sido ampliamente documentado. El Banco Mundial de la Salud ha estimado que aproximadamente el 80% de la poblacin mundial se basan en principalmente en medicinas tradicionales para sus enfermedades primarias.

EL DISEO DE UN FRMACO EFICAZ A BASE DE PRODUCTOS NATURALES

Hay cuatro elementos principales en el diseo de cualquier frmaco a base de productos naturales: 1. 2. 3. 4. adquisicin de la biomasa la deteccin eficaz Favorecimiento de la actividad biolgica rpida y eficaz elucidacin.

Adquisicin de la biomasa 1. Clsica de fuentes naturales: potencial sin explotar A pesar de la intensa investigacin de la flora terrestre, se estima que slo el 5-15% de las aproximadamente 300.000 especies de plantas han sido sistemticamente investigadas,

qumica y farmacolgicamente, mientras que el potencial del medio ambiente marino como fuente de nuevas drogas se mantiene prcticamente sin explorar. Hasta hace poco, la investigacin del medio marino ha sido en gran parte restringido a las regiones tropicales y subtropicales, pero los climas ms fro estn siendo analizadas, y el aislamiento de la cito txicos palmerolide un macrlido (Figura 8.4) a partir de un Antrtida tunicado Recientemente se ha informado. O

N
H N O HO O O O

NH2

OH
OH

N N H2N

Su estructura recientemente se ha revisado y ha sido sintetizada. La novela pirido-pirrolo-pirimidina derivados, el variolins (Figura 8.4) fueron aislados unos aos antes, y este trabajo fue seguido por la sntesis total de estos compuestos y los derivados por los qumicos de PharmaMar, una dcada despus.

Extraccin En el caso de los microbios y organismos marinos, la extraccin de normalmente se lleva a cabo en todo el organismo (aunque ahora algunos grupos son el aislamiento del / comensales asociados microbios de los invertebrados marinos antes de que un oficial extraccin). Sin embargo, con las plantas, que pueden ser grandes y tener partes bien diferenciadas, es comn tener varios ejemplos de un organismo y para sacarlos por separado. Los procedimientos utilizados para la extraccin de variar con la naturaleza de la muestra, y en algunos casos dependen de la naturaleza de la prueba final. Por lo tanto, una serie de pantallas son sensibles a los taninos y los hidratos de carbono complejos que son extrables de una variedad de organismos, y los sistemas MET se han desarrollado que permiten la fcil eliminacin de tales "Molestia" compuestos antes del ensayo. Los mtodos de deteccin Como se mencion anteriormente, la aparicin de nuevos y robustos de alta pantallas de rendimiento ha tenido y sigue teniendo un gran impacto en la investigacin de productos naturales en la industria farmacutica. Una pantalla que tiene ha descrito en detalle es el Instituto Nacional del Cncer de 60 lneas celulares CytoTox-icity pantalla de los agentes contra el cncer. Aunque esto no es un verdadero receptor basado en pantalla, ahora se ha convertido en un sistema por el cual un gran nmero de dianas moleculares en
3

las lneas celulares se pueden identificar por las tcnicas de la informtica, y las mejoras continan. Un ensayo basado en susceptibilidad diferencial a las cepas de levadura modificada genticamente se ha descrito y ha llevado a las pantallas de muchos de ellos basados en levaduras genticamente modificadas, pero a veces, la baja permeabilidad, de la pared celular de la levadura no modificada de los compuestos qumicos ha pasado por alto. As, los datos de las pantallas de estos, particularmente aquellos diseados con delaciones del gen, debe ser cuidadosamente analizado desde un gran nmero se basan en los hosts, sin una clula modificada pared. Adems, hay simple pero robusto ensayos que pueden ser utilizados por los trabajadores en el mundo acadmico que no tienen acceso o no puede necesitar de alto rendimiento de las pantallas. Ejemplos de ello son los camarones y los ensayos de la patata de disco sigue siendo til basada en ensayos antimicrobianos El aislamiento de compuestos activos El aislamiento de los componentes bioactivos a partir de un determinado biomasa puede ser una tarea difcil, especialmente si el activo constituyente de inters est presente en cantidades muy bajas. El procedimiento real depender en gran medida de la naturaleza del extracto de la muestra: una muestra marina, Por ejemplo, podra requerir la extraccin de un poco diferente y proceso de purificacin del que se deriva de una planta ejemplo. Sin embargo, la caracterstica esencial en todos estos mtodos es el uso de un adecuado y reproducible bioensayo para guiar el aislamiento del principio activo. Es tambin es muy importante que los compuestos que se conocen para inhibir un ensayo determinado, o aquellos que estn molestos com-libra se dereplicated (identificados y eliminados) tan pronto en el proceso como sea posible. Procedimientos para hacer esto tienen se ha discutido y varios nuevos enfoques para el aislamiento y la elucidacin de la estructura han sido revisados. Elucidacin de la estructura La elucidacin de la estructura de los constituyentes bioactivos depende casi exclusivamente en la aplicacin de modernos mtodos instrumentales, sobre todo en el alto campo de RMN y MS. Estas tcnicas de gran alcance, en algunos casos junto con las selectivas manipulaciones qumicas, suelen ser suficientes para resolver las estructuras de la mayora de los metabolitos secundarios de hasta 2 kD del peso molecular. Cristalografa de rayos X es tambin una herramienta valiosa cristalizacin del material puede ser inducido, y en algunos los casos, es el nico mtodo para asignar de forma inequvoca configuraciones de lad. Hoy en da, la determinacin de la secuencias de aminocidos de los polipptidos o pptidos que contienen productos naturales de hasta 10-12 kD es relativamente sencilla, ya que requiere menos de 5 mg de un polipptido. Adems, las tcnicas de los Estados miembros han desarrollado hasta la etapa donde los polipptidos que contienen aminocidos inusuales que no son reconocidos por las tcnicas de secuencia convencional puede ser secuenciado en su totalidad por la EM. Evaluacin biolgica Una vez que el componente bioactivo se ha obtenido en el ms puro forma y se muestra a ser la novela de estructura o de exposicin a una funcin previamente desconocida (si se trata de un compuesto que en la literatura), entonces debe ser evaluado en una serie de ensayos
4

biolgicos para determinar su eficacia, potencia, toxicidad, y la farmacocintica. Esto ayudar a la posicin de la compuesto nuevo espectro de actividad dentro de la cartera de compuestos que pueden ser un grupo de jueces para su utilidad como candidatos de la droga o bien conduce al mismo. Si una idea puede obtenerse en cuanto a su supuesto mecanismo de accin (MOA) (Suponiendo que las tcnicas de deteccin que se utiliza para descubrir no fueron MOA-driven) en esta etapa, entonces tambin puede ayudar a que un discriminador en el proceso de priorizacin Adquisicin de suministros a gran escala Una vez que un compuesto completa con xito la evaluacin en los ensayos biolgicos inciales, entonces una mayor cantidad de material ser requerida para los estudios necesarios si la actividad y los servicios pblicos se mantienen como el compuesto de los ingresos a lo largo del camino de "Hit" a un "plomo de Drogas" y luego a una clnica " Candidato. "Los suministros podran ser puestos a disposicin por el cultivo del material vegetal o marino de partida, o por fermentacin a gran escala en el caso de un producto microbiano. Sntesis qumica o parcial tambin puede ser posible si la estructura del compuesto activo es susceptible a gran escala0. El ejemplo de paclitaxel se ins-TIVOS aqu: despus de la primera produccin a gran escala por contacto directo extraccin de la corteza de Taxus brevifolia, en la actualidad se producido por un procedimiento semi-sintticos a partir de la precursor ms fcilmente disponible 10-deacetilbaccatina. Otro mtodo para obtener un suministro adecuado de un producto natural de la planta es por la cultura de la utilizacin de tejidos de la planta mtodos. Aunque hay algunos ejemplos de la produccin comercial de metabolitos secundarios por clulas de las plantas cultura (shikonin siendo quizs la ms conocida), La aplicacin de esta tcnica para la produccin comercial de productos farmacuticos no se haba encontrado una aceptacin general, primeramente por razones econmicas. Sin embargo, el desarrollo de los mtodos viables para la produccin a gran escala de paclitaxel (Taxol), Ha puesto de manifiesto que esta tecnologa ahora se puede aplicado con xito a la produccin de un frmaco importante para con fines comerciales. Determinacin de la estructura-actividad relaciones El golpe inicial aislado de la biomasa, con independencia de fuente, no es necesariamente el liderazgo necesario para seguir desarrollo en una droga. Puede ser demasiado insoluble, no suficiente potente, o en trminos generales y no especficamente activo. Una vez la estructura se ha determinado, despus la qumica sinttica, involucran tanto mtodos convencionales como combinatoria, se puede utilizar para generar derivados / anlogos que tienen las caractersticas ms deseables de un frmaco potencial. El uso de los recursos naturales como productos compuestos como andamios est dando lugar a la generacin de ms pequeo, ms significativo bibliotecas combinatorias. Esto se ejemplifica en la obra de el grupo de Schreiber, que han combinado la simultnea reaccin de las combinaciones mximas de los conjuntos de productos naturales como las estructuras de base ("intermedios latente") con perifricos grupos ("los elementos del esqueleto de la informacin") en la sntesis de las bibliotecas de ms de 1.000 compuestos que tienen importantes estructuras la diversidad cultural y quirales. El anlisis detallado de activos esqueletos de productos naturales han llevado a la identificacin de los principales relativamente simple molculas de cursor que forman los bloques de construccin para su uso en combinatoria esquemas sintticos que se han
5

producido nmero de molculas poderosas, la estructura de lo que permite las relaciones de actividad que se probaron. Por lo tanto, en el estudio de las relaciones estructura-actividad de las epotilonas, sntesis en fase slida de bibliotecas combinatorias se utiliz para investigar las regiones de la molcula importante para la retencin o mejora de la actividad. El uso de un producto natural activo como el centro de andamios veces en el enfoque combinatorio tambin se puede aplicar a la generacin de un gran nmero de anlogos de la estructura estudios de la actividad, el llamado enfoque sinttico paralelo. Esto se materializa en el concepto de "estructuras de privilegio", originalmente propuesto por Evans et al.y luego avanz ms por Nicolau et al. y el Waldmann et al. Conclusiones Los productos naturales son una fuente de diversidad qumica notable para el descubrimiento de frmacos. Mientras que el motor de hoy el descubrimiento de frmacos funciona a un ritmo acelerado que es difcil comprometerse con el modelo tradicional de investigacin de productos naturales, los avances cruciales en los ensayos, la separacin qumica y tecnologas de la estructura de determinacin han reducido los obstculos inherentes a las mezclas de deteccin de estas molculas a menudo complejo. Los avances en la qumica de sntesis han revolucionado los procesos de suministro de materiales y la modulacin de la actividad biolgica a travs de modificaciones estructurales. Junto con los avances en genmica y bioinformtica , el escenario est listo para un nuevo impacto de los productos naturales en el descubrimiento de frmacos.

Referencias y lecturas recomendadas

Chothia C. Un millar de familias para el bilogo molecular. Naturaleza 357:543-544, 1992. P. Cohen protenas quinasas: Los blancos de la droga ms importantes del siglo 21? Nature Reviews Drug Discovery 1:309-316, 2002. Damle NK, Frost P. anticuerpos especficos de quimioterapia con inmunoconjugados de caliqueamicina. Current Opinion in Pharmacology 3:386-390, 2003. Evans BE, et al. Mtodos para el descubrimiento de medicamentos: Desarrollo de la potente y selectivo, eficaz por va oral colecistoquinina . antagonistas del Journal of Medicinal Chemistry31:2235-2246, 1988. Newman DJ, Cragg GM, Snader KM. Productos naturales como fuente de nuevos medicamentos en el perodo 1981-2002. Journal of Natural Products 66 (7) :1002-1037, 2003. Firn RD, CD Jones. Productos naturales: un modelo simple para explicar la diversidad qumica. Informes de Productos Naturales 20:382-391, 2003. El H. et al. Mannopeptimycins, la novela de glicopptidos antibacteriano de Streptomyces hygroscopicus , LLAC98. Journal of the American Chemical Society, 124:9729-9736, 2002. Henkel T, R Brunne, H Muller, Reichel F. La investigacin estadstica de la complementariedad estructural de productos naturales y compuestos sintticos. Angewandte Chemie, International Edition 38:643-647, 1999. Jordania MA. Mecanismo de accin de frmacos antitumorales que interactan con los microtbulos y tubulina. Qumica Medicinal actual 2:1-17, 2002.