Tipos de Neurotransmisores

Caractersticas Principales
30/04/2013 Facultad de Ciencias Qumicas Sandra Aurora Nio Esquivel

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Neurotransmisores- ndice
Acetilcolina Epinefrina Dopamina Histamina Serotonina Aspartato GABA Glutamato Colecistoquinina Encefalina Oxitocina VIP Vasopresina P1 P2 NO Cuadro General Pgina 3 Pgina 5 Pgina 9 Pgina 12 Pgina 15 Pgina 18 Pgina 20 Pgina 22 Pgina 25 Pgina 27 Pgina 31 Pgina 33 Pgina 35 Pgina 40 Pgina 44 Pgina 48 Pgina 50

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Acetilcolina-Aminas Bigenas
Nombre Acetilcolina Historia Otto Loewi quien en 1921 demostr, mediante un sencillo experimento, la existencia de un mediador qumico al estimular la inervacin autonmica del corazn de una rana. Estructura Qumica Se trata de un ster de cido actico y colina con frmula qumica CH3COOCH2CH2N+(CH3)3 Efecto postsinptico Cuando se une a los muchos receptores nicotnicos de la placa motora de las fibras musculares, causa Potenciales Excitatorios Postsinpticos, que derivan en la generacin de un potencial de accin en la fibra muscular con su correspondiente contraccin Localizacin La acetilcolina est ampliamente distribuida en el sistema nervioso central, particularmente implicada en los circuitos de la memoria, la recompensa ("reward") y los circuitos extrapiramidales, y en el sistema nervioso perifrico, a nivel del sistema nervioso autnomo (a nivel de la sinapsis en lo ganglios Autnomos, las clulas cromafines de la mdula suprarrenal, todas las terminaciones parasimpticas y tambin en la inervacin simptica de las glndulas sudorparas). Precursores Se sintetiza a partir de la colina y del acetil CoA, en una reaccin catalizada por la colina acetiltranferasa (CAT) Receptores Dos tipos de receptores: ionotrpicos (nicotnicos) y metabotrpicos (muscarnicos) todos ellos acoplados a protenas G. Los receptores M1, M2 y M3 estn acoplados a la activacin de protenas Gs, con la consecuente produccin del segundo mensajero AMPc. Los receptores M2 y M4 inhiben la formacin de AMPc, activan canales de K+ y reducen la entrada de iones de Ca++ a travs de canales dependientes del voltaje, efectos mediados por protenas G (Gi y Go). Los receptores de acetilcolina se encuentran ampliamente distribuidos en diversas reas del SNC y en el SNP, en donde cada uno de ellos presenta un patrn de expresin temporal y espacial particular, los cuales pueden sobreponerse durante el desarrollo y son responsables de las diversas acciones fisiolgicas de la acetilcolina
3

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Mecanismo de remocin Esto lo realiza la enzima acetilcolinesterasa que transforma la acetilcolina en colina y acetato. La enzima posee dos isoformas, una ubicada a nivel de la hendidura sinptica (AAChE) y otra a nivel srico, sintetizada principalmente a nivel heptico, denominada Acetilcolinesterasa Srica (BAChE). sta ltima es la responsable de impedir el uso teraputico de la acetilcolina, por degradarla rpidamente cuando se administra en forma intravenosa. Transportador El sistema de transporte vesicular de la Acetilcolina, responsable de la concentracin de Acetilcolina en las vesculas sinpticas, ha sido caracterizado recientemente, a nivel molecular y funcional, e involucra un sistema torpedo electromotor especializado; la comparacin del transporte de la Acetilcolina con los de las monoaminas demuestra la existencia de una nueva familia de genes; el mapeo de genes ha mostrado una nica relacin entre los genes para el transporte vesicular de la Acetilcolina y para la Colina-acetil-transferasa. Una vez liberada a la hendidura sinptica, la acetilcolina se une durante un tiempo muy corto a sus receptores postsinpticos antes de ser degradada por la acetilcolinesterasa (AchE) que esta concentrada en la hendidura. Patologa El estudio de los sistemas y receptores colinrgico del SNC ha generado gran inters, debido a que diversas alteraciones en la transmisin colinrgica han sido relacionadas, directa o indirectamente, con trastornos severos como la enfermedad de Alzheimer y la de Parkinson. Frmacos teraputicos FRMACOS PARASIMPTICOMIMTICOS O COLINOMIMTICOS CLASIFICACIN DE ACUERDO A SU ESTRUCTURA QUMICA: a. Esteres de colina b. Alcaloides FARMACOCINTICA: carcter hidroflico. nicamente intravenosa. Difieren respecto a su susceptibilidad de hidrlisis por las esterasas. La Ach se hidroliza rpidamente, por lo que deben administrarse grandes dosis por va IV para alcanzar concentraciones que produzcan efectos detectables. La va Intramuscular y subcutnea producen efectos locales. Los steres de del cido carbmico (carbacol y betenecol) son ms resistentes a la hidrlisis por colinesterasas, por lo que producen un efecto ms prolongado. Los alcaloides colinomimticos terciarios (pilocarpina, nicotina, lobelina) se absorben bien a travs de la mayora de sitios de administracin. de las aminas terciarias.

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Aminas Bigenas: Epinefrina

Nombre Epinefrina Historia Descubierto en 1946 por el bilogo sueco Ulf von Euler premio Nobel de Fisiologa y Medicina de 1970 Estructura qumica La norepinefrina es una catecolamina y una fenetilamina. El estereoismero natural es L-()-(R)norepinefrina. El trmino "norepinefrina" se deriva del prefijo qumico nor-, que indica que la norepinefrina es el siguiente menor homlogo de la epinefrina. Las dos estructuras difieren slo en que la epinefrina tiene un grupo metil unido a su nitrgeno, mientras que el grupo metil es reemplazado por un tomo de hidrgeno en la norepinefrina. El prefijo nor- es probablemente derivado como una abreviacin de la palabra "normal", usado para indicar un compuesto desmetilado Efecto postsinptico Excitatorio e Inhibitorio. Localizacin En un primer paso, la tirosina se convierte en DOPA por la accin de la tirosina hidroxilasa. La DOPA se convierte en dopamina en las vesculas de almacenamiento. Finalmente, y por la accin intravesicular de la dopamina beta-hidroxilasa, se transforma en noradrenalina. Es liberada por la mdula suprarrenal en el torrente sanguneo como una hormona, y tambin es un neurotransmisor en el sistema nervioso central y sistema nervioso simptico donde es liberada por neuronas noradrenrgicas en el locus coeruleus. Y tambin neuronas posganglionares del sistema nervioso simptico. Precursores La norepinefrina es sintetizada a partir de la tirosina, y es empaquetada en vesculas sinpticas Receptores Existen varios tipos de receptores adrenrgicos divididos en dos grupos principales, los receptores alfa () y los receptores beta (). Receptores : se unen con epinefrina y norepinefrina. La fenilefrina es un agonista selectivo del receptor 1.2 Existen dos subtipos, el receptor 1 y el receptor 2.
5

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Receptores : asociados a protenas G y que activan a la adenil ciclasa. Los agonistas que se unen a los receptores producen un incremento en la concentracin intracelular del segundo mensajero AMPc.

Receptores Los receptores comparten varias funciones en comn, aunque tambi n tienen efectos individuales. Los efectos comunes (o que an no se han especificado) incluyen: Vasoconstriccin de las arterias del corazn (arteria coronaria). Vasoconstriccin de venas. Disminucin de la motilidad del msculo liso en el tracto gastrointestinal. Receptores 1 Los receptores adrenrgicos 1 son miembros de la superfamilia de receptores asociados a la protena G. Al ser activados por su ligando, una protena heterotrimrica G, llamada Gq activa a la fosfolipasa C, que causa un aumento en el Inositol trifosfato (IP3) y el calcio. Ello conduce a la iniciacin de otros efectos. Las acciones especficas del receptor 1 principlamente incluyen la contraccin del msculo liso. Causa vasoconstriccin de muchos vasos sanguneos incluyendo los de la piel, el rin (arteria renal) y el cerebro. Receptores 2 Los receptores adrenrgicos 2 son miembros de una familia de receptores asociados a la protena G. Con su activacin, una protena heterotrimrica G, llamada Gi inactiva a la adenilil ciclasa, que a su vez produce una disminucin del segundo mensajero intracelular AMPc lo que conlleva a la apertura de un canal de K+. En otros sitios promueve el intercambio Na+/K+ y estimula la Fosfolipasa C2 que moviliza el cido Araquidnico y aumenta Ca++. Existen tres subtipos homlogos de los receptores 2: 2A, 2, y 2C. Las acciones especficas de los receptores 2 incluyen: inhibicin de la liberacin de insulina del pncreas; induccin de la liberacin de glucagn del pncreas; contraccin de los esfnteres del tracto gastrointestinal; Agregacin plaquetaria; inhibicin de la descarga de noradrenalina y acetilcolina Vasoconstriccin Receptores 1 El receptor 1 es el receptor predominante en el corazn que produce efectos inotrpicos y cronotrpicos positivos. Las acciones especficas de los receptores 1 incluyen: aumento del gasto cardiaco al aumentar la frecuencia cardaca y al aumentar el volumen expelido en cada contraccin cardaca por medio del aumento en la fraccin de eyeccin. liberacin de renina de las clulas yuxtaglomerulares. lipolisis en el tejido adiposo.

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Receptores 2 El receptor 2 es un receptor polimrfico y es el receptor adrenrgico predominante en msculos lisos que causan relajacin visceral. La estructura cristalogrfica en tres dimensiones del receptor adrenrgico 2 y sus funciones conocidas incluyen: relajacin de la musculatura lisa, por ejemplo, en los bronquios; relajacin del esfnter urinario, gastrointestinales y del tero grvido; relajacin de la pared de la vejiga urinaria; dilatacin de las arterias del msculo esqueltico; glucogenlisis y gluconeognesis secreciones aumentadas de las glndulas salivales; inhibicin de la liberacin de histamina de los mastocitos; aumento de la secrecin de renina del rin. Receptores 3 Es el receptor adrenrgico que predominantemente causa efectos metablicos, por lo que las acciones especficas del receptor 3 incluyen, por ejemplo, la estimulacin de la liplisis del tejido adiposo. Mecanismo de remocin La norepinefrina es rpidamente degradada en varios metabolitos. Los principales metabolitos son: Normetanefrina (va la enzima catecol-O-metil transferasa, COMT) cido 3,4-dihidroximandlico (va monoamino oxidasa A, MAO) cido vanililmandlico (cido 3-metoxi-4-hidroximandlico), tambin referido como vanilmandelate o VMA (va MAO) 3-Metoxi-4-hidroxifenilglicol, "MHPG" o "MOPEG" (va MAO) Epinefrina (va PNMT)

En la periferia, el VMA es el metabolito principal de las catecolaminas, y se excreta no conjugado en la orina. Un metabolito menor (aunque es el metabolito principal en el sistema nervioso central) es el MHPG, que es parcialmente conjugado con sulfato o derivados de glucurnidos y es excretado en la orina. Transportador Entre la descarboxilacin y la -oxidacin final, la norepinefrina es transportada hacia las vesculas sinpticas. Esto es hecho por el transportador vesicular de monoaminas (VMAT) en la bicapa lipdica. Este transportador tiene la misma afinidad para la norepinefrina, epinefrina, e isoproterenol Patologa Depresin, Trastorno de dficit de atencin/hiperactividad,e hipotensin. Frmacos teraputicos metilfenidato (Ritalin / Concerta), dextroanfetamina (Dexedrina) y Adderall (una mezcla de dextroanfetamina y sales anfetamnicas racmicas) para aumentar sus niveles de noradrenalina y dopamina.
7

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Aminas Bigenas: Epinefrina

Captacin La captacin extracelular de norepinefrina hacia el citosol se hace presinpticamente (captacin 1) o por clulas no neuronales en la vecindad (captacin 2). Adems, hay un mecanismo decaptacin vesicular desde el citosol hacia las vesculas sinpticas.
Comparacin de la captacin de norepinefrina

Vmax Captacin Transportador (nmol/g/min) KM Especificidad Ubicacin Otros sustratos Inhibidores

transportador Captacin vesicular de 1 monoaminas

1.2

0.3

norepinefrina presinptico > epinefrina >isoproterenol

Metilnoradrenalina(descongestivo nasal) Tiramina Guanetidina

cocaina antidepresivos tricclicos (por ejemplo: desipra mina) fenoxibenzamina anfetamina normetanefrina hormonas esteroideas (por ejemplo corticost erona) fenoxibenzamina

Captacin 2

100

250

epinefrina > norepinefrina >isoproterenol

membrana plasmtica de clulas no neuronales

dopamina 5-HT histamina

Vesicular

VMAT14

membrana norepinephrine > ~0.2 de vescula epinephrine > isoprenaline sinptica

dopamina 5-HT guanetidina MPP+

reserpina tetrabenazina

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Aminas Bigenas: DOPAMINA

Nombre Dopamina Historia La dopamina fue sintetizada artificialmente por primera vez en 1910 por George Barger y James Ewens en los Laboratorios Wellcome en Londres, Inglaterra. Fue llamada Dopamina porque es una monoamina, y su precursor sinttico es la 3,4-dihidroxifenilalanina (L-Dopa). En 1952, Arvid Carlsson y Nils-ke Hillarp, del Laboratorio de Farmacologa Qumica del Instituto Nacional del Corazn en Suecia, pusieron de manifiesto su importante papel como neurotransmisor. Este y otros logros en transduccin de seales en el sistema nervioso le valieron a Carlsson el Premio Nobel en Fisiologa en 2000. Estructura qumica

La dopamina tiene la frmula qumica C6H3(OH)2-CH2-CH2NH2. Su nombre qumico es "4-(2-aminoetil)benceno-1,2diol" y su abreviatura es DA. Como miembro de la familia de las catecolaminas, la dopamina es un precursor de la norepinefrina (noradrenalina), luego epinefrina (adrenalina) en las vas de biosntesis de estos neurotransmisores.

Efecto postsinptico Excitatorio Localizacin La dopamina se produce especialmente en la sustancia nigra. La dopamina es tambin una neurohormona liberada por el hipotlamo. Precursores Se sintetiza a partir del aminocido L-tirosina, las enzimas responsables, la tirosina hidroxilasa (TH) y la descarboxilasa de aminocidos aromticos o L-DOPA descarboxilasa. Los trabajos de Nagatsu y cols. y de Levitt y cols. demostraron quela hidroxilacin del aminocido L-tirosina es el punto de regulacin de la sntesis de catecolaminas en el SNC y que en consecuencia la TH es la enzima limitante de la sntesis de la dopamina, la noradrenalina y la adrenalina. La TH es un pptido de 498
9

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

aminocidos (56 KDa) presente de manera predominante en la fraccin citoslicade las terminales catecolaminrgicas. La enzima es una oxidasa que utiliza Ltirosina y oxgeno como sustratos y tetrahidrobiopterina (BH4) como cofactor para adicionar un grupo hidroxilo al aminocido. Receptores Los receptores de la familia D1 (subtipos D1 y D5 ) estn acoplados a protenas Gs y estimulan la formacin de AMPc como principal mecanismo de transduccin de seales. Los subtipos pertenecientes a la familia D2 (D2, D3 y D4) inhiben la formacin de AMPc, activan canales de K+ y reducen la entrada de iones de Ca2+ a travs de canales dependientes del voltaje, efectos mediados tambin por protenas G (Gi y Go).

Mecanismo de remocin La TH soluble es inhibida por L-tirosina; sin embargo, este efecto slo se produce con concentraciones del aminocido superiores a 120 M, por lo que no constituye un mecanismo relevante en la regulacin de la actividad enzimtica. Transportador Hay varios transportadores de monoaminas diferentes cada uno perteneciente a la familia de transportadores de membrana neuronales de sustratos especficos Na+/Cl- dependientes. El transportador de dopamina, DAT. El transportador de norepinefrina, NET.
10

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

El transportador de serotonina, SERT.

Transportador de dopamina (DAT)

El DAT es responsable de la recaptacin de dopamina (DA) extracelular Na+/Cl- dependiente. El DAT tambin puede transportar norepinefrina extracelular. Los DATs pueden ser encontrados en el sistema nervioso central (SNC), donde se localizan en la sustancia negra y en el rea tegmental ventral (ATV). Los DATs tambin se encuentran en el sistema nervioso perifrico (SNP) donde se localizan en el estmago, pncreas, y en linfocitos. Varias quinasas han sido relacionadas con la regulacin de DAT incluyendo PKA, PKC, PI3K, MAPK3, MAPK1, PKB, CaM quinasas II,CDK5, y MAPK. Patologa Enfermedad de Parkinson, distonia, dficit atencional con hiperactividad, Frmacos teraputicos Levadopa, entacapona y tolcapona.

11

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Aminas Bigenas: Histamina

Nombre Histamina Historia Dale y Laidlaw (1910) fueron los primeros en extraer un compuesto del cornezuelo de centeno y describir sus efectos, mostrando que induca contraccin del msculo liso intestinal y vasodilatacin; acciones a las que se agregaron el inotropismo positivo, la contraccin del msculo liso de las vas respiratorias y el estado de choque. Esta ltima observacin permiti identificar inicialmente a la histamina como un modulador de la respuesta alrgica inmediata. En 1924, Popielski demostr que la histamina induca secrecin cida en el estmago del perro; en ese mismo ao Lewis describi la respuesta a la histamina que lleva su nombre, caracterizada por tres eventos: eritema central, edema y eritema perifrico. Sin embargo, no fue hasta 1927 cuando Best y cols. aislaron la histamina del hgado y del pulmn, mostrando que era un constituyente natural de diversos tejidos y derivando as su nombre (histos, tejido). Estructura qumica Es una amina compuesta por un anillo imidazlico y un grupo etilamino como cadena lateral. Qumicamente, la histamina es 2-(4-imidazol) etilamina y su frmula es C5H9N3.

Efecto postsinptico Mayormente excitatorio Localizacin Las neuronas que sintetizan y liberan histamina son las del ncleo tuberomamilar y el ncleo posterior del hipotlamo. En las clulas del ncleo tuberomamilar no se ha identificado un sistema de transporte especfico para neuronas histaminrgicas. Una vez sintetizada, se introduce en vesculas y saldr estimulada por el calcio.Sin ser neuronas, los mastocitos y las clulas del endotelio vascular tambin sintetizan y almacenan histamina. Precursores Es el producto de la descarboxilacin del aminocido histidina, una reaccin catalizada por la enzima L-histidin descarboxilasa. La histamina es catabolizada por la histamina-N-metiltransferasa y la diamina-oxidasa, y posiblemente sea capturada por algn transportador.
12

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Receptores La histamina ejerce su accin al combinarse con receptores especficos localizados en las clulas. Hay cuatro tipos: H1, H2, H3, y H4. Los receptores histamnicos son receptores acoplados a la protena G y tienen antagonistas especficos. Los receptores H1 y H2 estn ampliamente distribuidos en la periferia y en el sistema nervioso central, los H3 estn circunscrito en gran medida al SNC, los receptores de H4 se han clonado en clulas de origen hematopoytico. Los H 3 tienen un importante papel en su localizacin presinptica. Los H4 que se sepa no se expresan en el Sistema Nervioso Central.

Mecanismo de remocin En el SNC no se ha demostrado la existencia de un sistema de recaptura de alta afinidad para la histamina en terminales nerviosas. Sin embargo, en 2006 Sakurai y cols. reportaron la captura de [3H]-histamina por terminales nerviosas aisladas (sinaptosomas) del cerebro de la rata, indicio de la presencia de dicho sistema en el SNC. Se ha descrito tambin la captura de la amina por astrocitos en cultivo, sugiriendo la participacin de estas clulas en el cese de la comunicacin mediada por la histamina

13

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Transportador
La histidina tambin tiene un control negativo de su propia sntesis, a travs de autorreceptores H3. El sistema de recaptacin se ha identificado en las terminales axonicas, dendriticas y recientemente se cree que existe una participacin de las clulas gliales, durante los experimentos hechos en rata.

Patologa Esclerosis mltiple, enfermedad de parkinson, enfermedad de Alzheimer, encefalopata de Wernicke Frmacos teraputicos Triptocualina- Inhibe al enzima Histidil-Descarboxilasa Ketotifeno- un inhibidor de la liberacin de histamina

14

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

AMINAS BIGENAS: SEROTONINA

Nombre Serotonina Historia Se aisl y se nombr la serotonina por primera vez en el ao 1948 por Maurice M. Rapport, Arda Green, e Irvine Page de la Clnica de Cleveland,8 El nombre serotonina es un trmino equvoco que refleja nada ms que las circunstancias en las que se descubri el compuesto. Fue inicialmente identificado como una sustancia vasoconstrictora en el plasma sanguneo (o serum) de ah su nombre serotonina, un agente serum que afecta al tono vascular. Este agente fue posteriormente identificado qumicamente como la 5-hidroxitriptamina (5-Hify8dyd87ygxtu7 Rapport), y desde entonces se le han asociado una amplia gama de propiedades fisiolgicas, el 5-HT ha sido el nombre ms adoptado por la industria farmacutica. Estructura qumica

Efecto postsinptico Intrnseca: excitatorio o inhibitoria, aunque mayormente es excitatorio. Localizacin Las neuronas de los ncleos del raf son la fuente principal de liberacin de la 5-HT en el cerebro. La 5-HT, como se piensa, es liberada de las varicosidades serotonrgicas en el espacio extraneuronal, en otras palabras, desde los hinchazones (varicosidades) y a lo largo del axn, no slo por botones sinpticos terminales

Precursores La serotonina es sintetizada desde el aminocido triptfano en una va metablica corta que involucra dos enzimas: triptfano hidroxilasa (TPH) y una L-aminocido aromtico descarboxilasa
15

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

(DDC). La reaccin mediada por TPH es una etapa limitante en la va. La TPH ha sido vista en dos formas existentes en la naturaleza: TPH1, encontrada en varios tejidos, y la TPH2, que es una isoforma cerebro-especfica

Receptores Los receptores de 5-HT son los receptores para serotonina. Estn localizados en la membrana celular de las clulas nerviosas y de otros tipos celulares en animales y median los efectos de la serotonina como el ligando endgeno y de un amplio rango de drogas farmacuticas y alucingenas. Con la excepcin del receptor de 5-HT3, un canal inico asociado a ligando, los dems receptores estn acoplados a receptores de siete dominios transmembranales de protena G (o heptahelticos) que activan una cascada de segundos mensajeros intracelulares.

Mecanismo de remocin El SERT es responsable de la recaptacin de serotonina (5-HT) extracelular en un proceso Na+/Cldependiente. En el SNC, el SERT se ubica en la corteza cerebral, las regiones CA1 y CA3 del hipocampo, como tambin en los ncleos del raf mediano y dorsal. En el SNP, el SERT se ubica en el tracto intestinal, glndulas suprarrenales, placenta, pulmones, y plaquetas. La expresin de SERT en las plaquetas es usada como un medio de readquirir 5-HT desde el medio extracelular posteriormente utilizado en la activacin de plaquetas. La regulacin de SERT ha sido vinculado a la deplecin aguda de CaNa2+ intracelular, inhibicin de calmodulina, CaMKII, Src (gen), p38 MAP quinasa, PKC, y activacin de NOS/GMP Patologa Sndrome serotoninrgico, depresin, insomnio, esquizofrenia, autismo, transtorno obsesivo compulsivo. Frmacos teraputicos

16

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

17

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Aminocidos Libres: cido Asprtico

Nombre Aspartato Historia El cido asprtico se descubri por primera vez en 1827 por derivar de la asparagina, que a su vez haba sido aislada de jugo de esprragos de unos 20 aos antes. El cido asprtico se entendi finalmente a ser un aminocido. Estructura qumica

En el ARN se encuentra codificado por los codones GAU o GAC. Presenta un grupo carboxilo (-COOH) en el extremo de la cadena lateral. Su frmula es HO2CCH(NH2)CH2CO2H.

Efecto postsinptico Excitatorio

Localizacin Las fuentes principales de glutamato y aspartato son el ciclo de Krebs y sus intermediarios alfa oxoglutarato y oxalacetato. A travs de la accin de enzimas transaminasas el alfa oxoglutarato se convierte en glutamato y el oxalacetato en aspartato. la sntesis del glutamato y de la glutamina solo ocurre en la gla y no en la neurona, desconocindose todava algunos de los precursores de su sntesis. Ahora, y segn el artculo aparecido en el Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism para la sntesis del glutamato se requerira otro aminocido, el aspartato que, curiosamente, se origina en la neurona pasando, desde aqu, al astrocito, tal y como se ha podido demostrar a travs de ratones transgnicos deficientes en el transportador de aspartato y glutamato de la mitocondria neuronal.

18

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Precursores El aspartato no es esencial, siendo producido a partir del oxalacetato por una reaccin de transaminacin. Tambin se sintetiza del dietil sodio eftalimidomalonato. Receptores

Mecanismo de remocin El mecanismo de inactivacin es la recaptacin. Se han descrito distintos sistemas de transporte en las membranas neuronales y gliales. En la neurona est el EGAC1, que transporta glutamato y aspartato. En la clula glial est el GLAST (aspartato-glutamato). Estos sistemas de transporte son dependientes de sodio e independiente de cloro. y relaciones. Transportador EGA C1, GLAST media el transporte de glutmico y el cido asprtico con el co transportador de tres Na + y uno H + cationes y contra el transporte de un K + cationes. Patologa Cansancio y fatiga, transtornos hepticos, enfermedad de Alzheimer.

19

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Aminocidos Libres: cido -aminobutrico (GABA)

Nombre cido gamma aminobutrico Historia Es un aminocido asociado a las plantas que en 1950 fue reportado que tambin estaba presente en el tejido cerebral. Por otra parte Ramn y Cajal, usando la tcnica de Golgi, provey las primeras descripciones de diversos subtipos morfolgicos de interneuronas en la corteza cerebral y el hipocampo. Estructura qumica

C4H9NO2 Efecto postsinptico Inhibitorio Localizacin Se encuentra en grandes concentraciones en el cerebelo y menores concentraciones en el tlamo e hipocampo. Precursores Es formado por la decarboxilacin irreversible de L-glutamato, la cual es catalizada por la glutamato carboxilasa (GAD), enzima que determina la velocidad de la sntesis del GABA.

20

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Receptores Los receptores para GABA son de varios tipos; los Ionotrpicos (GABA-A) y los metabotrpicos (GABA-B y GABA-C). El receptor GABA-A situado en la membrana plasmtica del terminal post sinptico es el que se relaciona con los receptores de las BZD. Por su parte los receptores GABA-B y GABA-C ubicados en la membrana plasmtica de los terminales pre y post sinpticos no tienen relacin con los receptores benzodiazepnicos. Los receptores GABA-A abren canales de cloro y son por lo tanto inhibidores de la conduccin del impulso nervioso. Los receptores GABA-B es la permeabilidad al K+ la que aumenta, transmiten la seal por medio de segundos mensajeros. Estn asociados a protenas G. En ambas instancias el efecto es el mismo: la diferencia del potencial entre el lado interno y externo de la neurona postsinptica se incrementa, y as la clula se vuelve menos propensa a "disparar". Aunque GABA reconoce ambos tipos de receptores, existen agonistas de GABA que slo reconocen uno de los dos. Este hecho permiti diferenciar los dos tipos de receptores para GABA. Por ejemplo; el baclofn (Beta-p-Cloro fenil GABA), un anlogo del GABA, es inactivo en los receptores GABA-A, pero activo en los receptores GABA-B. Los receptores GABA-A forman canales de cloro que estn formados de varias subunidades. Gracias a los avances recientes en la clonacin molecular, se ha logrado determinar que los receptores GABA-A contienen mltiples subunidades de receptores 5. Asimismo, se ha sugerido que los mltiples receptores GABA-B son responsables de varias funciones metabotrpicas en el cerebro para la transmisin inhibitoria gracias a su acoplamiento con protenas de unin GTP Mecanismo de remocin El GABA que no interacciona con los receptores es recaptado bien sea por la clula presinptica o por las clulas gliales. Una vez all, mediante la GABA Transaminasa es degradado a semialdehdo succnico que lo convierte a Succinato. La glutamato descarboxilasa se halla en interneuronas, rin, hgado, pncreas, ganglios autnomos, epfisis e hipfisis posterior; mientras la distribucin de la GABA aminotransferasa es similar a la MAO: mitocondrias, mdula espinal, nervios craneales, cerebelo, clulas gliales y clulas ependimarias productoras de lquido cefalorraqudeo. Transportador La transmisin sinptica inhibitoria mediada por GABA naliza al ser removido ste de la hendidura sinptica despus de unos pocos milisegundos de ser liberado. El GABA es reciclado en milisegundos por un sistema de recaptacin celular de alta anidad al sodio y protenas transportadoras dependientes de cloruro, localizadas en la membrana plasmtica de las clulas gliales y las terminales nerviosas presinpticas. Existen 4 transportadores para GABA identicados como GAT-1 aGAT-4, pertenecientes a la familia de transportadores de neurotransmisores Na+/Cl-. Patologa Las alteraciones en estos circuitos GABArgicos estn asociadas con la corea de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del movimiento y del tono muscular, el dolor, la ansiedad, depresi, el abuso de alcohol y de otras sustancias, los trastornos de la memoria, las alteraciones del sueo, las encefalopatas metablicas, los tumores cerebrales, la isquemia y edema cerebral. Frmacos teraputicos cido valproico, benzodiacepinas,

21

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Aminocidos Libres: CIDO GLUTMICO

Nombre Glutamato Historia Se aisl por primera vez en 1866, y en 1908 se descubri que era el componente responsable del efecto potenciador del sabor de los extractos del alga Laminaria japonica, usados tradicionalmente en la cocina japonesa. Desde 1909 se produce comercialmente para su uso como aditivo alimentario. Estructura qumica

Pertenece al grupo de los llamados aminocidos cidos, o con carga negativa a pH fisiolgico, debido a que presenta un segundo grupo carboxilo en su cadena secundaria

Efecto postsinptico Excitatorio Localizacin Sistema Nervioso central, la liberacin de estos neurotransmisores es dependiente del calcio y su inactivacin es sodio dependiente. Precursores Son sintetizados a partir de la glucosa y de algunos precursores. El glutamato es principalmente obtenido por desaminacin de la glutamina mediante la enzima Glutaminasa. La sntesis y el metabolismo del glutamato y del aspartato dependen ms de la interaccin entre las terminales nerviosas y las clulas gliales. Las vesculas sinpticas acumulan de manera activa glutamato a travs de procesos que dependen del ATP y del Mg2+.

22

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Receptores Existen tres familias de receptores ionotrpicos de glutamato, que actan como canales de cationes: los receptores de N-metil-D-aspartato (receptores NMDA); los de cido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil4-isoxazolpropinico (receptores AMPA); y los de kainato (receptores de kainato). En cuanto a los receptores metabotrpicos, estn acoplados a protenas G, y modifican la respuesta de los canales de membrana y las concentraciones de segundos mensajeros como el diacilglicerol o el AMP cclico. Receptores AMPA Los receptores AMPA son tetrmeros compuestos por subunidades que en humanos presentan cuatro tipos diferentes. La mayora de los receptores contienen monmeros distintos, y, en general, se trata de dmeros simtricos. La actividad de los monmeros y, por tanto, del receptor, puede regularse mediante fosforilacin. Como todos los receptores ionotrpicos de glutamato, actan como canales. Para ello, al menos dos subunidades deben, cada una, unir a un agonista; esto produce la apertura del poro. Una vez abierto, el canal se desensibiliza rpidamente, lo que para el trfico de cationes por su interior. Esta parada depende de un cambio conformacional que modifica el ngulo del sitio de unin, cerrando el poro. Su cierre y apertura a alta velocidad permiten que la transmisin sinptica sea muy rpida en el sistema nervioso central. Receptores NMDA Tienen un papel fundamental en los procesos de plasticidad neuronal y memoria. Su activacin conduce a la apertura de un canal inico no selectivo para toda clase de cationes. El receptor puede activarse a resultas de una diferencia de potencial en presencia de iones Mg2+. Esto permite el flujo de iones Na+ e incluso de bajas cantidades de Ca2+ (hacia la clula) y de K+ (hacia fuera de la clula).Este flujo de iones de calcio se considera crtico durante el proceso de plasticidad fenotpica, un proceso celular involucrado en el aprendizaje y memorizacin.

23

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Receptores kainato Los receptores kainato desempean un rol fundamental en la plasticidad sinptica, pues afectan a la respuesta a posteriori de la clula estimulada. Su estructura es multimrica, consistiendo cada unidad en un tetrmero, en el cual cada monmero posee un lugar de unin para el ligando y aporta un aminocido al lumen del canal, canal que est compuesto de residuos hidrofbicos y que penetra en la membrana Mecanismo de remocin El glutamato liberado como neurotransmisor es absorbido por la clula glial la cual con gasto de ATP se incorpora el nitrgeno, y con la intervencin de la glutamina sintetasa se forma glutamina la cual es liberada por la clula glial y es capturada por la neurona por difusin a travs de la membrana celular con facilidad se produce y libera glutmico por accin de la glutaminasa.

Recaptacin glial: vuelve a formar glutamina en la gla, por accin de la glutamina transferasa y se almacena cmo reserva en las mitocondrias de la primer neurona. Desde all el cido alfa ceto glutrico atraviesa la membrana mitocondrial y constituye el ciclo de la glutamina que tiene como funcin la energa neuronal. Recaptacin presinptica: mediante una bomba Na/K reingresa a la clula, pero una porcin de lo recaptado, por proceso de recaptacin reversa y accin de una bomba K/Na, vuelve a salir a la hendidura con gran liberacin de radicales libres.

Transportador Los transportadores de glutamato son los encargados de terminar la accin del glutamato y mantener los niveles extracelulares por debajo de los niveles que causan neurotoxicidad. Los transportadores para Glutamato presentes en neuronas y gla se encargan de secuestrar activamente Glutamato y Aspartato liberados en una sinapsis aminocido excitatoria. Patologa Epilepsia, Encefalitis de Rasmussen`s, Enfermedad de Hungtinton

Frmacos teraputicos Estudios con agonistas totales de receptores de glutamato, tales como glicina y D-serina han sido efectivos en el control de sntomas negativos en pacientes con esquizofrenia al ser administrados concomitantemente con antipsicticos clsicos. En pacientes tratados con D-serina y antipsicticos tpicos tambin se not mejora de las alteraciones cognoscitivas y sntomas positivos. La administracin de ambos agonistas totales con clozapina result en exacerbacin de los sntomas negativos. Recientemente Heresco-Levy y colaboradores realizaron un estudio utilizando Dciclosrina, un agonista parcial del receptor NMDA utilizado tradicionalmente en el tratamiento de tuberculosis, con antipsicticos tpicos y atpicos. En este estudio se observ mejora significativa de los sntomas negativos en los pacientes que recibieron risperidona, olanzapina o antipsicticos atpicos acompaados con D-cicloserina, sin observar ningn cambio en los pacientes que recibieron placebo. Sin embargo, este efecto no fue tan marcado como el reportado en estudios con agonistas totales.
24

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Neuropeptidos: Colecistoquinina (CCK)

Nombre Colecistoquinina Historia En 1975 Vonderhaeghen y col., la encuentran en el cerebro y hoy se sabe que se localiza en mayor cantidad en el ncleo amigdaloide, la corteza cerebral, el hipocampo, el tlamo y el bulbo olfatorio. Estructura

Efecto postsinptico Excitatorio e Inhibitorio Localizacin Ncleo amigdaloide, la corteza cerebral, el hipocampo, el tlamo y el bulbo olfatorio Precursores La CCK se sintetiza a partir de un pptido seal, el cual pierde el carbono terminal y gana una amidosa, y se convierte en Pro-CCK, que puede ser cortada en diferentes aminocidos formando CCK-SU, CCK-39, CCK-12, CCK-8, entre otras, CCK-8 sufre una sulfatacin en el aminocido tirosina y es la forma que ms se presenta en el cerebro. Receptores Los receptores son CCKA, que tiene actividad en el pncreas principalmente y es especficos a CCK5 sulfatadas y CCK8, predomina en el cerebro y es especfico a CCK no sulfatados. La CCK parece estar involucrada con la regulacin de emociones, liberacin de la hormona de crecimiento, la ACTH y prolactina, inhibe liberacin de LH; interacciona con el sistema dopaminergico y opiode; es 700 800 veces ms potente que la morfina.
25

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Mecanismo de remocin La somatostatina, producida en el hipotlamo y en clulas secretoras de estmago e intestino proximal, se comporta como un inhibidor del tubo digestivo disminuyendo su motilidad, la secrecin de cido clorhdrico y la evacuacin biliar, Inhibe la liberacin de gastrina y colecistoquinina, as como sus efectos. Patologa Pancreatitis aguda y crnica, cncer de pncreas, necrosis, dao vascular.

26

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Neuropptidos: Encefalinas
Nombre Encefalina Historia Fueron descubiertas en 1975, en dos formas una conteniendo leucina ("leu"), y la otra metionina ("met"). Ambas son productoras del gen de la proencefalina Estructura qumica

Efecto postsinptico Inhibitorio Localizacin En el SNC, mediante anlisis directo e inmunohistoqumica se ha demostrado que las encefalinas estn extendidas por una serie de vas cortas y que la b-endorfina est en un grupo hipotalmico de la zona tuberal con proyecciones ascendentes largas al septum ventral, ncleo accumbens y ncleo paraventricular del tlamo. Fibras descendentes largas de este sistema metaendocrino penetran en la formacin reticular. El cuerpo estriado, el caudado y el globo plido contienen ms cantidad de encefalina que de bendorfina. Hay una va larga que contiene encefalina, que se proyecta desde el caudado-putamen al plido, ste ltimo parece ser la zona ms rica en encefalina. En la mdula espinal, las lminas I y II tienen gran cantidad de encefalina, pero muy poca b-endorfina.
27

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Por norma general, las regiones enceflicas ricas en encefalinas tambin son ricas en neurotransmisores monoaminrgicos y sustancia P. La glndula hipofisaria tiene gran cantidad de bencefalina, pero pocas encefalinas. Dentro del hipotlamo, los pptidos estn localizados en distintos sistemas neuronales, en un grupo celular estn la b-endorfina, la b-lipotropina y la adrenocorticotropina (ACTH), y encefalinas en otro. Fuera del sistema nervioso, en diferentes rganos y tejidos, hay mucha ms cantidad de b-endorfina que de encefalinas. Se han detectado encefalinas en las clulas amacrinas de la retina y existe una rica inervacin encefalinrgica del tracto gastrointestinal, esto reafirma la evidencia de que se hallan tambin en muchas regiones del sistema nervioso relacionadas con la transmisin sensorial, control endocrino, respiracin, actividad motora y comportamiento Precursores Su precursor, la proencefalina, es formada en el cuerpo de la neurona. Para obtener su forma activa se corta por enzima especficas a Met-encefalina y Leu-encefalina. La principal hormona relacionada con la sntesis de la endorfina es la Pro-opiomelacortina (POMC) y es caracterizada por pertenecer a la familia de los pptidos opioide. El primer evento consiste de que ocurra un suceso que enve albminas hetrologas (protenas de la sangre) hacia el cerebro produciendo la estimulacin de la sntesis de la hormona CRH, por ejemplo dolor, estrs, etc. La CRH estimula en la adenohipofisis la formacin de POMC la cual es dividida en las clulas crticotropas de la adenohipofisis generando ACTH y b-lipotrofina. La b-endorfina es producto de la escisin de la b-lipotrofina en la adenohipfisis siendo secretada a la sangre posteriormente

Receptores

Los receptores opioides se encuentran localizados predominantemente en el sistema nervioso (en el encfalo, especialmente en el rea tegmental ventral, y a lo largo de la mdula espinal y en la periferia). Han sido identificados, al menos, tres tipos de receptores opioides: MOP = OP = Mu DOP = OP = Delta KOP = OP = Kappa

28

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Mecanismo de remocin Se ha investigado en zonas ricas en encefalinas (cuerpo estriado) la liberacin de encefalinas en tejido nervioso por medio de estimulacin y se sabe que es dependiente del calcio. Las encefalinas son desactivadas mediante hidrlisis enzimtica ms que por medio de reabsorcin, como la Acetilcolina. Se degradan con rapidez y son inactivadas a travs de aminopeptidasas no especficas. Estos enzimas se encuentran en grandes cantidades en el tejido nervioso. La sntesis de endorfina puede ser retroalimentada negativamente gracias al cortisol ya que este, en mucha cantidad, debe inhibir la secrecin de ACTH para no seguir siendo secretado, pero junto con la inhibicin de ACTH inhibe la b-lipotrofina ya que impide la formacin de CRH lo que inhibe, por lo tanto, la sntesis de bendorfina Transportador No hay transportadores en las vesculas para introducir Neurotransmisores, se almacenan en vesculas grandes dentro del Aparato de Golgi. Patologa Efectos sobre el Sistema Nervioso Central Analgesia Deprime el reflejo de la tos Euforia Nusea y vmito Miosis Temblores (altas dosis) Efectos sobre el Sistema Cardiovascular Bradicardia sobre el sistema cardiovascular: Dilatacin arteriolar y venosa (hipotensin ortosttica) Liberacin de histamina (morfina)

29

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Frmacos teraputicos Los agonistas opioides continan siendo hasta el momento los mejores analgsicos de los que disponemos. No presentan efecto techo para la antinocicepcin, pero la aparicin de efectos secundarios limita la administracin de las dosis necesarias para obtener una analgesia completa. Los efectos analgsicos de los opioides son debidos a la activacin del sistema opioide endgeno (SOE), el cual es el principal mecanismo inhibitorio que modula de forma fisiolgica la transmisin nociceptiva en mamferos. El SOE es un sistema neuroqumico compuesto por receptores (receptores opioides) y sustancias transmisoras (pptidos opioides endgenos). Estos mtodos son: 1) Estimular la liberacin de pptidos opioides endgenos (POE) por ejemplo con estimulacin elctrica, placebo o acupuntura 2) Incrementar la concentracin de POE a nivel de los receptores opioides (RO), mediante inhibidores de las encefalinasas o mediante implantes de clulas cromafines 3) Activar los RO con la administracin de agonistas opioides. Hasta el momento, aunque todos estos mtodos han demostrado su eficacia a nivel experimental, la activacin de RO contina siendo el ms efectivo. As cuando los opioides se administran para el tratamiento del dolor, se unen a los RO originando efectos antinociceptivos y otras acciones del SOE.

30

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Neuropptidos: Oxitocina
Nombre Oxitocina Historia En 1953 se descubri que la oxitocina era un pptido corto que contena 9 residuos de aminocidos, con un puente disulfuro entre dos mitades de cistina en posicin 1 y 6. Por la sntesis de esta hormona Du Vigneaud recibi en 1955 el premio Nobel y desde entonces se cuenta en obstetricia con oxitocina sinttica altamente purificada. Estructura qumica

La oxitocina es un pptido de nueve aminocidos (un nonapptido). Su secuencia es cistena - tirosina isoleucina - glutamina - asparagina - cistena - prolina - leucina - glicina (CYIQNCPLG). Los residuos de cistena forman un puente disulfuro. La oxitocina tiene una masa molecular de 1007 daltons. Una unidad internacional (UI) de oxitocina equivale a unos 2 microgramos de pptido puro. Efecto postsinptico Neuromodulador Localizacin Sintetizada por clulas neurosecretoras magnocelulares en el ncleo supraptico y el ncleo paraventricular del hipotlamo Precursores La neurofisina puede ser: Neurofisina I : Estimulada por los estrgenos, acompaa a la oxitocina. Neurofisina II : Estimulada por la nicotina, acompaa a la vasopresina.

Tambin son dos sus precursores: Pro-presofisina : Contiene vasopresina y neurofisina II. Pro-oxifisina : Contiene oxitocina y neurofisina I.
31

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Su produccin y almacenaje comn hace que se segreguen conjuntamente. Tanto oxitocina como vasopresina circulan como pptidos libres por la sangre. Su vida media es de 3-6 minutos para la vasopresina y 5-17 minutos para la oxitocina. Receptores El receptor de la oxitocina , tambin conocido como OXTR , es una protena que funciona como receptor para la hormona y neurotransmisor oxitocina. La protena OXTR pertenece al receptor acoplado a la protena G de la familia, concretamente Tq , y acta como un receptor para la oxitocina. Su actividad est mediada por protenas G que activan varios diferentes segundos mensajeros sistemas. Los receptores de oxitocina se expresan por las clulas mioepiteliales de la glndula mamaria, y tanto en el miometrio y endometrio del tero al final del embarazo. Mecanismo de remocin La secrecin de esta sustancia en las terminaciones neurosecretoras est regulada por la actividad elctrica de las clulas oxitcicas del hipotlamo. Estas clulas generan potenciales de accin que se propagan por el axn hasta las terminales nerviosas pituitarias; las terminales contienen gran cantidad de vesculas ricas en oxitocina que se libera por exocitosis cuando se depolarizan las terminales nerviosas. Transportador La neurofisina es una protena transportadora de Vasopresina y Oxitocina a lo largo de la va hipotlamo-hipofisiaria. Se generan durante el procesamiento de estas hormonas como pequeos productos peptdicos. Es secretada por los ncleos paraventricular y supraptico. Patologa Autismo,abortos. Frmacos teraputicos La oxitocina se comercializa como medicamento. La oxitocina se destruye en el tracto gastrointestinal, y por tanto debe administrarse en forma de inyeccin o como un spray nasal. Tiene una vida media tpica de tres minutos en sangre. Administrada de forma intravenosa no puede entrar al cerebro en cantidades significativas debido a que no puede cruzar la barrera hematoenceflica. No hay evidencia de una entrada significativa de oxitocina al sistema nervioso central cuando se administra como spray nasal. Los sprays nasales de oxitocina se han usado para estimular la lactancia, pero la eficiencia de esta aplicacin es dudosa. Se usan anlogos de la oxitocina inyectados para inducir y favorecer el parto en caso de partos detenidos. Ha reemplazado generalmente a la ergotamina y ergonovina o ergometrina como el principal agente para incrementar el tono uterino en la hemorragia postparto. La oxitocina se usa tambin en medicina veterinaria para facilitar el parto y ayuda al descenso de la leche. El agente tocoltico atosiban acta como antagonista de los receptores de oxitocina; esta droga est registrada en muchos pases para suprimir los partos prematuros entre las semanas 24 y 31 de la gestacin. Tiene menos efectos secundarios que otras drogas usadas previamente con este objetivo (ritodrina, salbutamol y terbutalina).
32

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Neuropptidos: Pptido Intestinal Vasoactivo (VIP)

Nombre Pptido Intestinal Vasoactivo Estructura qumica His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-LeuAsn-Ser-Ile-Leu-Asn-NH2 Efecto postsinptico Neuromodulador Localizacin Dentro de las fracciones de sinaptosas, la subfraccin de vesculas sinpticas es la ms enriquecida en este pptido, lo que indica una localizacin vesicular dentro del terminal nervioso. Ya que la seccin a nivel de sustancia blanca del crtex cerebral no conduce a una disminucin del contenido de VIP, la mayor parte de este pptido debe estar, por tanto, contenida en interneuronas corticales. Existe en gran cantidad en el crtex cerebral, el hipocampo, el ncleo amigdaloide, y en cantidades menores en el hipotlamo y en las clulas amacrinas de la retina. As como tambin est localizado en el tubo digestivo, donde regula la vasodilatacin de la regin esplcnica. Precursores Proviene del preocursos preopiomelanocortina, aunque estudios han previsto que se desprende de la recuperacin en las fracciones de sinaptosomas cerebrales y puede liberarse desde estas fracciones mediante estmulos despolarizantes. Se ha encontrado que la Acetilcolina y el VIP se liberan a la vez desde los terminales parasimpticos que inervan las glndulas salivales pero con diferentes frecuencias de impulso, a bajas frecuencias se libera la Acetilcolina y comienza la vasodilatacin y la salivacin, con frecuencias ms altas se libera VIP que provoca una mayor dilatacin.

33

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Receptores

El PACAP es similar al pptido vasoactivo intestinal; y uno de sus efectos es el de estimular las clulas ECL.n 1 Se une a los receptores del pptido intestinal vasoactivo. Mecanismo de remocin La noradrenalina inhibe la secrecin intestinal mediante la combinacin con los adrenorreceptores alfa y mediante la liberacin de la protena G que suprime el adenilato ciclasa

Patologa Aumenta la liberacin de prolactina, hormona luteizante y hormona de crecimiento

34

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Neuropptidos: Hormona Antidiurtica

Nombre Vasopresina Historia Oliver and Schafer (1895) ->Observaron efecto presorde un extracto de la hipfisis posterior. Farini y Von den Velden (1913) -> Empezaron a tratarpacientes con diabetes inspida utilizando extractos de neurohipfisis Krogh (1920)-> Estableci que las hormonas de laneurohipfisis producan vasoconstriccin. Turner (1950) y du Vigneaud (1953) -> Aislaron la vasopresina, probaron que era la misma sustancia de lanerurohipfisis y que tena efectos antidiurticos y vasopresores

Estructura qumica Es un nonapptido con puentes disulfuro entre dosaminocidos de Cisteina.

Efecto postsinptico Excitatorio Localizacin Sintetizadas en las neuronas magnocelulares de los ncleos supraptico y paraventricular del hipotlamo. Se almacena en grnulos en la pars nervosa de la hipfisisposterior Precursores Se sintetiza en el retculo endoplasmtico, con una secuencia seal (neurofisina II), y se procesa a travs del aparato de Golgi. Luego, las vesculas que salen de Golgi (cuerpos de Herring), por transporte axonal, llegan hasta la terminal presinptica adyacente a un vaso sanguneo, donde se libera. Las vesculas que almacenan al neurotransmisor o bien se destruyen o bien se reutilizan, pero despus de que vuelvan a ser transportadas al soma. Los pptidos necesitan concentraciones de calcio ms bajas para conseguir la liberacin de los neurotransmisores

35

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Receptores La vasopresina tiene tres receptores: AVPR1A, AVPR1B y AVPR2. Los AVPR1 provocan una cadena de transduccin usando el fosfatidilinositol (PIP2), que provocar la apertura de compartimentos intracelulares para que aumente el calcio en el citosol. Los AVPR2, por su parte, activan la adenilato ciclasa para que produzca AMP cclico (AMPc). La accin del AVPR1A se asocia a la vasoconstriccin, gluconeognesis, agregacin plaquetaria, y liberacin de factor de coagulacin VIII y factor de Von Willebrand, as como reconocimiento social. Mecanismo de remocin La hiperosmolaridad plasmtica es un potente estmulo para la liberacin de la Vasopresina. Esta regulacin est controlada por osmoreceptores localizados tanto a nivel perifrico como central. Perifricos: Regin de la vena portal Centrales: Se encuentran directamente en elhipotlamo. El mecanismo de inactivacin es la protelisis, por proteasas extracelulares. No se ha identificado ningn sistema de recaptacin. Transportador Es transportada por el tracto supraptico-hipofisiariounida a la neurohipofisina. Patologa Diabetes inspida

36

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

37

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

38

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

39

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Receptores Purinrgicos: P1
Nombre Receptor de Adenosina, Purinoceptores

Historia La primera evidencia indirecta del ATP como neurotransmisor proviene de los experimentos de Pamela Holton en la dcada del cincuenta. Sin embargo, ya en 1941, Fritz Lipman y Herman Kalkar haban introducido un nuevo concepto, el de enlace fosfato de alta energa, que reforz la importancia del ATP en el metabolismo intracelular. En los aos cincuentas los investigadores ya saban que las clulas nerviosas liberaban ATP, pero fue veinte aos ms tarde que un fisilogo britnico, Geoffrey Burnstock, propuso la hiptesis de que los nucletidos, entre ellos el ATP, tenan funciones extracelulares. La hiptesis de la neurotransmisin a base de purinas (purinrgica) dentro del sistema nervioso caus revuelo en la comunidad cientfica. Por muchos aos fue cuestionada la hiptesis de Burnstock, hoy da es plenamente aceptada. Estructura

40

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Efecto postsinptico Excitatorio Localizacin En el SNC, agregan, ciertas clulas poseen una fuente intracelular de adenosina, y otros investigadores demostraron que los extremos de nervios aislados y las clulas gliales son capaces de liberar adenosina. Se ha propuesto tambin que la adenosina puede atravesar la barrera hematoenceflica mediante la utilizacin de un sistema de transporte dependiente de sodio. Precursores La desfosforilacin de AMP extracelular a adenosina, mediada por ecto-5-nucleotidasas (Fig. 2), es el ltimo paso en la cadena enzimtica que cataliza la rotura de nucletidos como el ATP a adenosina. Estas enzimas son esenciales para la produccin de adenosina a partir del ATP liberado en condiciones fisiolgicas. La va cataltica completa se lleva a cabo en unos cientos de milisegundos y el paso limitador de esta va parece ser la desfosforilacin de AMP a adenosina por la ecto-5-nucleotidasa. En los ltimos aos se ha observado la presencia de una 5 - nucleotidasa soluble de estructura desconocida que se libera junto con el ATP por la estimulacin de terminales nerviosas simpticas, y que participa en la hidrlisis extracelular del ATP a adenosina.

41

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Receptores Los A1 se han identificado en cultivos de astrocitos y adipocitos y, en ratas, se detect la presencia de receptores A1 en el hipocampo (regin particularmente sensible a la isquemia), en el colliculus superior y en el cerebelo. El receptor A2 est presente en las fibras musculares lisas y las clulas endoteliales de los vasos sanguneos, as como en el neoestriado y el bulbo olfatorio. Adems, acotan, tanto los receptores A1 como los A2 abundan en las capas I, IV y VI de la corteza cerebral, en el sistema nervioso autnomo y en las vas de conduccin nociceptivas. La activacin del receptor A1, especifican, produce inhibicin de la adenilato ciclasa, aumento en la corriente de potasio, inhibicin de la corriente de calcio mediante la modulacin de los canales de calcio tipo N, y activacin de la fosfolipasa C a travs de la protena Gp. Otros autores, agregan, han comunicado la inhibicin de la hidrlisis de fosfatidil-inositol as como una inhibicin de la liberacin del neurotransmisor que es independiente de la corriente de calcio y potasio. Las acciones de hiperpolarizacin de la adenosina han sido comunicadas a nivel del SNC y del sistema nervioso simptico. Los receptores A2 poseen menor afinidad por la adenosina que los receptores A1 y han sido definidos por su capacidad para estimular a la adenilato ciclasa a travs de la protena G2. La funcin del receptor A3 en el SNC, aaden, no es an conocida, y slo el receptor clonado debe ser denominado A3. Mecanismo de remocin Cuando los niveles de adenosina en el espacio extracelular son altos, es transportada dentro de clulas por medio de transportadores (Fig. 3) y es fosforilada a AMP por la adenosincinasa o degradada a inosina por la adenosindesaminasa.

42

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Transportador En algunos tejidos se encuentran protenas transportadoras que son capaces de mantener altas concentraciones de adenosina en contra de un gradiente de concentracin. Estas protenas de transporte se han clonado y se conocen como ENT1, ENT2, CNT1 y CNT2 Patologa El efecto depresor de la adenosina en la transmisin sinptica fue inicialmente descripto a nivel de la unin neuromuscular. En el curso de la isquemia, prosiguen, existe una cascada de eventos complejos que incluyen acidosis tisular, liberacin de potasio extracelular y penetracin masiva de sodio y calcio a la clula. Distintos estudios han revelado que la adenosina acta como un neuroprotector contra la isquemia y la hipoxia. La adenosina exgena y sus anlogos, sealan, protegen contra la isquemia y la hipoglucemia, y sugieren la existencia de una retroalimentacin entre la PO2 tisular y la liberacin de adenosina. Los mecanismos por los cuales la adenosina es un neuroprotector natural del cerebro incluyen: un efecto vasodilatador directo que produce, directamente, un aumento del flujo sanguneo cerebral o, indirectamente, por la inhibicin presinptica de la liberacin de catecolaminas; la inhibicin de la liberacin de glutamato por las fibras nerviosas despolarizadas, o la inhibicin directa de la formacin de radicales libres o inhibicin indirecta de la activacin de enzimas antioxidantes (que limitan las lesiones inducidas por los radicales libres). Datos recientes sugieren que los nuclesidos tienen un papel trfico en los mecanismos de reparacin cerebral posterior al trauma o la isquemia. Frmacos teraputicos Los agonistas, agentes de potenciacin que modifican el metabolismo de la adenosina, producen un incremento en los niveles de adenosina circulante, ya sea por aumento en la vida media plasmtica, por inhibicin de su transporte a travs de las membranas de los eritrocitos o por inhibicin de su degradacin. El dipiridamol, indican, inhibe el transporte a travs de la membrana del glbulo rojo mediante su unin con el transportador en el lugar de la adenosina, impidiendo el ingreso de sta. La consecuencia, aseguran, es un aumento en los niveles de adenosina circulante. La 2'desoxicoformicina y las benzodiazepinas, agregan, inhiben a la adenosin-deaminasa y potencian la accin de la adenosina. Los agonistas, continan, pueden ser especficos o inespecficos: la N 6 -ciclopentiladenosina es especfica para los receptores A1, mientras que otras sustancias son especficos para los A2. En forma similar, los antagonistas pueden ser inespecficos, como cafena y teofilina, o especficos. Estos ltimos pueden ser de utilidad en el tratamiento de enfermedades neurolgicas y cardiovasculares. Existe un mecanismo de autorregulacin del nmero de receptores de adenosina que dependen del tratamiento de agonistas o antagonistas y que ocurren a travs de la protena G. De esta forma, aclaran, la ingestin crnica de cafena, un antagonista inespecfico, determina un aumento en el nmero y la afinidad de los receptores A1, particularmente de aquellos de alta afinidad.

43

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Receptores Purinrgicos: P2
Nombre Receptores Ionotrpicos P2

Historia
En la dcada de los 70, Bleen, Hobbiger y Keele, pensaron que el ATP poda ser una de estas molculas. Validaron su hiptesis inyectando fraccionados del citosol eritrocitario en ampollas de voluntarios humanos. Los fraccionados celulares ms dolorosos fueron los que ms ATP contenan. Este resultado no era del todo descabellado. Siendo el ATP una molcula eminentemente intracelular, la presencia extracelular del mismo poda ser indicativa de daos celulares. Sin embargo los resultados de Hobbiger y Keele solo eran una prueba indirecta.

Estructura

Efecto postsinptico El ATP extracelular, mediante la activacin de estos receptores P2X y P2Y, acta como un neurotransmisor excitatorio rpido en diversas reas del SNC, modula la liberacin de neurotransmisores, la excitabilidad neuronal y regula la funcin de la gla.
44

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Localizacin Se expresan de manera muy abundante en el SNC, donde estn presentes tanto en neuronas como en clulas gliales. Los receptores P2X se han localizado en la corteza cerebral, el hipocampo, la habnula, la sustancia negra pars compacta, el ncleo hipotalmico ventromedial y arcuato, los ncleos paraventricular y supraptico, el ncleo trigeminal mesenceflico, el complejo vagal dorsal y los ncleos del tracto solitario. Los receptores P2Y tambin se encuentran en el sistema nervioso, en particular, los receptores P2Y1 y P2Y11, los cuales se hallaron en grandes cantidades. El ARNm del receptor P2Y1 fue altamente expresado en los ganglios basales, el hipocampo, el cerebelo y varias regiones de la corteza cerebral. Precursores La ecto-ATPasa, como la que se aprecia en la figura 3, es una glicoprotena con dos dominios transmembrana y un gran dominio extracelular, el cual incluye todos los carbohidratos y el sitio o sitios activos; posee tambin un pequeo dominio intracelular que corresponde al carboxilo terminal de aproximadamente 10 aminocidos de tamao. Las ectonucleotidasas desempean dos papeles principales en la transmisin sinptica: Inactivan a los nucletidos liberados y, as, limitan su actividad de manera temporal y espacial. Tienen la capacidad de producir nuclesidos, como es el caso de la adenosina

Receptores Los receptores de nucletidos se clasifican en dos grandes familias, receptores ionotrpicos P2X y receptores metabotrpicos P2Y. Hasta la fecha se han descrito siete subtipos de receptores P2X (P2X1-P2X7) y ocho subtipos de receptores pertenecientes a la familia P2Y (P2Y1, 2, 4, 6, 11, 12, 13, 14). Existe evidencia de que los receptores P2X representan una familia de canales inicos activados por ligando, con permeabilidad a Na+, K+y Ca2+. Los P2Y son receptores acoplados a protenas G, a menudo relacionados con la activacin de fosfolipasa C y, por ende, a la formacin de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3).

45

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Mecanismo de remocin Tras la recaptura de la adenosina extracelular dentro de las clulas, puede ser reincorporada dentro de la reserva de nucletido en fosforilacin por la enzima citoslica adenosina quinasa. La mayora de la adenosina es refosforilada. La desaminacin, lleva a una gran acumulacin de inosina, y se convierte en el principal camino de metabolizacin de la adenosina cuando los niveles de adenosina son elevados. La mayora de la actividad de la adenosina desaminasa es citoslica. As, una vez en la hendidura sinptica, son rpidamente hidrolizados por unas enzimas extracelulares especficas denominadas ectonucleotidasas. Como consecuencia de esta hidrlisis los nucletidos van perdiendo secuencialmente sus grupos fosfato, generando diferentes metabolitos hasta sus correspondientes nuclesidos precursores

46

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Transportador En 2008, Sawada y cols. presentaron evidencias de la actuacin de la protena SLC17A9 como transportador vesicular de nucletidos (VNUT). Se trata de una isoforma de la familia de los transportadores SLC17 con 12 segmentos transmembrana y 430 aminocidos. Los mecanismos de liberacin no exocittica de nucletidos de adenina no estn totalmente identificados, aunque se ha propuesto que podran estar mediados por una serie de transportadores o canales que forman parte de la superfamilia de protenas ABC (ATP-binding cassette). Patologa Estrs metablico, isquemia o traumatismo cerebral,

Frmacos teraputicos La Ticlopidina y el Clopidogrel, frmacos ampliamente utilizados como anticoagulantes para evitar complicaciones tras el infarto de miocardio y en la ciruga traumtica, una vez metabolizados en el hgado, producen un metabolito que es un bloqueante efectivo de los receptores P2Y.

47

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Neurotransmisores Gaseosos: xido Ntrico

Nombre xido Ntrico Historia A mediados de la dcada de los ochenta el xido ntrico fue identificado como el factor relajante derivado del endotelio (EDRF) implicando su importancia en el sistema cardiovascular y en casi todos los dems sistemas biolgicos, motivo por el cual fue escogida como la molcula del ao en 1992 por la revista Science y mereci el que se le otorgara el premio Nobel en medicina y fisiologa en 1998 a los investigadores pioneros de tan importante descubrimiento (Ferid Murad, Robert Furchgott y Louis Ignarro). Estructura qumica

Efecto postsinptico Incierto

Localizacin Se considera un neurotransmisor atpico ya que no se encuentra almacenado en vesculas sinpticas, y una vez sintetizado se difunde a travs de la membrana donde acta en sus diferentes molculas blanco en un radio de 10 a 400 micras, sin tener una molcula receptora especfica. Una de sus molculas blanco ms conocida es la guanilato ciclasa, a la cual activa para producir el GMP cclico necesario para relajar los vasos sanguneos.

48

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Precursores Su precursor es el aminocido L-arginina, a partir del cual se forman la L-Citrulina y el xido ntrico. Esta reaccin la lleva a cabo una familia de isoenzimas, las xido ntrico sintetasas, las cuales fueron denominadas segn el sitio del que fueron aisladas y clonadas: endotelial, neuronal e inducible. Si bien estas enzimas tienen caractersticas moleculares similares, su actividad de sntesis depende de la cantidad de ON que necesiten producir en el tejido del rgano donde se localicen, de su interaccin con otras molculas y de la funcin del ON en ese tejido. Receptores El receptor sera el hierro. El glutamato provoca la entrada de Ca++ membranal, interactuando con la calmodulina, iniciando la sntesis de xido ntrico.

49

Neurotoxicologa.- Neurotransmisores

Mecanismo de remocin No hay recaptacin debido a que no esta preformado ni se almacena en vesculas de las terminales presinpticas, sino que se sintetiza cuando se necesita y entonces se difunde fuera de las terminaciones presinpticas en segundos, pero no es liberado en porciones por las vesculas.

Transportador El xido ntrico se difunde inmediatamente en la neurona adyacente, as como en otras neuronas postsinpticas prximas. En la neurona postsinptica no altera el potencial de membrana, sino que cambia las funciones metablicas que modifican la excitabilidad neuronal por segundos.

Patologa Preeclampsia, eclampsia, hipertensin, efectos inflamatorios, actividad plaquetaria, ateromas, enfermedad de Alzheimer.

Frmacos teraputicos Etonox, Kalinox, protxido de nitrgeno.

50