J.J.

ORTEGA-ALBS, ET AL XXXIX REUNIN ANUAL DE LA SOCIEDAD ESPAOLA DE NEUROFISIOLOGA CLNICA

Neurofisiologa en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

J.J. Ortega-Albs, A.L. Serrano-Garca
NEUROPHYSIOLOGY IN CREUTZFELDT-JAKOB DISEASE Summary. Introduction. Neurophysiological studies conducted in subjects who it is suspected are suffering from CreutzfeldtJakob disease (CJD) are usually aimed at searching for what is called a typical EEG. However, the EEG is a dynamic test and therefore subject to variations in time. Furthermore, there are other kinds of neurophysiological tests that may also be of interest, and the lack of typical traces in the new variant of the disease forces us to explore other diagnostic approaches. Method. We performed a clinical-EEG correlation in the course of the evolution of the disease, in which we observed a significant variability throughout the different stages. We then review the neurophysiological studies that have been conducted on CJD, in which shortcomings and important discrepancies can be seen. Conclusion. EEG has proved to be a fundamental element in CJD probability diagnosis. It is also found that sleep and waking records, obtaining series of EEGs, the detection of poligraphic changes related with variations in the degree of consciousness and, lastly, studies conducted by means of other neurophysiological techniques associated with clinical data will all undoubtedly enable us to achieve higher efficiency in diagnosis. [REV NEUROL 2003; 36: 376-80] Key words. Creutzfeldt-Jakob disease. Evoked potentials. Neurophysiology. Periodic activity. Periodic discharges. Sleep.

INTRODUCCIN Los estudios neurofisiolgicos en la enfermedad de CreutzfeldtJakob (ECJ) se circunscriben, la mayora de las veces, a la aparicin en el transcurso de la enfermedad de un electroencefalograma (EEG) denominado tpico, lo que transforma la sospecha clnica en un diagnstico por probabilidad, segn los criterios establecidos por Kretzschmar et al [1]. El EEG tpico est constituido por grafoelementos escarpados, difsicos o trifsicos, de 100 a 300 milisegundos de duracin, de distribucin generalizada y que se repiten con un intervalo de 0,7 a 1,5 s (Fig. 1). Segn la clasificacin clsica de las actividades peridicas (AP) descrita por Gaches [2], nos encontraramos en este caso ante una AP de corta duracin (intervalo inferior a cuatro segundos) y de distribucin simtrica y sncrona. Sin embargo, se deben considerar inicialmente dos aspectos importantes: por un lado, el hecho de que el EEG es una prueba funcional dinmica que presenta grandes variaciones en el curso evolutivo de la ECJ; por otra parte, que la aparicin de una nueva variante de la enfermedad (ECJnv) y la falta de tipicidad en los EEG obtenidos en estos casos [3-5] nos obligan a la bsqueda de nuevos caminos para intentar establecer una caracterizacin neurofisiolgica precisa de la enfermedad. En el presente trabajo realizaremos una correlacin clnico-EEG de la ECJ en sus tipos iatrognico y espordico para, posteriormente, analizar los escasos estudios neurofisiolgicos que, pese a su indudable inters, se han realizado hasta la fecha. CORRELACIN CLNICO-EEG Si nos atenemos a la clasificacin en estadios clnicos propuesta por May [6], podemos establecer un paralelismo entre los aspectos clnicos ms relevantes que aparecen en el curso evolutivo de

la enfermedad y aquellos otros caractersticos del EEG. Asimismo, incluiremos, en la medida de lo posible, una diferenciacin entre los estudios mediante EEG de vigilia y de sueo fisiolgico, lo que sin duda proporcionar una visin ms amplia y didctica de la aportacin de estos estudios al diagnstico. Fase prodrmica Clnicamente se incluyen las alteraciones conductuales y de memoria, cefaleas, confusin, sncope y vrtigo. El EEG de vigilia muestra una ralentizacin difusa de la actividad de fondo en el intervalo de frecuencias theta o delta, aunque cabe la posibilidad de encontrar anomalas focales [7]. Al finalizar esta fase prodrmica o al inicio de la fase de estado pueden comenzar a detectarse las descargas peridicas caractersticas del patrn tpico, pero stas aparecen de forma intermitente o espordica. En este momento la periodicidad puede desencadenarse selectivamente mediante estmulos aferentes, lo que obliga a realizar estimulaciones repetidas de diferente signo ante la sospecha de ECJ. En los estudios polisomnogrficos que se han efectuado se observan alteraciones precoces en la macroestructura y en la microestructura del sueo, tales como ausencia de spindles y complejos K [8,9], decremento del sueo REM hasta su casi completa desaparicin [8-11] y buena representacin de las fases III y IV de sueo NREM [11]. Fase de estado De forma completa o incompleta, y con variaciones en la suma temporal de los signos y sntomas, caracterizaramos esta fase por la aparicin de demencia, mioclonas, signos de liberacin piramidal, alucinaciones visuales, alteraciones de la marcha, disfuncin cerebelosa, crisis epilpticas, ceguera cortical, disartria y otros signos bulbares. En el perodo inicial de la fase de estado, el hallazgo ms relevante es el patrn conocido como FIRDA (en ingls, frontal intermittent rhytmic delta activity) [12], caracterizado por ondas delta de morfologa sinusoidal, voltaje elevado (entre 100 y 150 mV) y de predominio en reas anteriores, que se presentan en forma de brotes intermitentes. Por otra parte, el patrn FIRDA es un hallazgo inespecfico, que aparece en una amplia variedad de

Recibido: 09.04.02. Aceptado: 12.04.02. Servicio de Neurofisiologa Clnica. Hospital General de Castelln. Castelln, Espaa. Correspondencia: Dr. Juan Jos Ortega Albs. Avda. Capuchinos, 41, 2-D. E-12004 Castelln. E-mail: ortega_jua@gva.es 2003, REVISTA DE NEUROLOGA

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Figura 1. EEG tpico de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

Figura 2. EEG en la variante Heindenhain.

Figura 3. Actividad theta rtmica constituyente del patrn alternante cclico en estadio terminal de la enfermedad.

procesos patolgicos. Por ejemplo, es frecuente su presencia en encefalopatas toxicometablicas, mientras que resulta ocasional su asociacin a lesiones focales intracraneales [12]. En un estudio fundamental para nuestra disciplina [13], Gloor et al analizaron retrospectivamente los EEG de 36 pacientes con encefalopata difusa de diferentes etiologas que tenan estudio histopatolgico post mortem. Tanto el patrn FIRDA como las AP aparecan estrechamente relacionados con una afectacin de la sustancia gris cerebral y con una conservacin de la sustancia blanca.

En plena fase de estado la AP se convierte en el patrn EEG considerado tpico. Sin embargo, en la variante Heindenhain (ceguera cortical) suele haber un predominio de la descarga peridica en las regiones posteriores (Fig. 2) y puede permanecer confinada o evolucionar hacia una forma difusa. Las mioclonas caractersticas de este perodo se relacionan temporalmente con los complejos, aunque en algunas ocasiones no se puede establecer tal relacin. En lo que respecta a la estructura del sueo, existe una desestructuracin que impide clasificar las fases del sueo segn los parmetros comnmente aceptados [14]. Al inicio de la fase de estado es posible todava observar una reminiscencia de sueo REM: el paciente est relajado y con los ojos cerrados y la actividad EEG est formada por frecuencias de entre 0,5 y 4 Hz [15]. La progresiva disminucin del grado de conciencia lleva consigo una consecuente sustitucin de los complejos peridicos por una actividad lenta theta (es menos frecuente la delta), de marcada ritmicidad y voltaje entre medio y alto, durante la cual desaparecen las mioclonas (Fig. 3). Poligrficamente esta actividad se acompaa de una disminucin de la frecuencia cardaca y respiratoria, y, en ocasiones, de apneas. Asistimos en este momento de la evolucin a variaciones cclicas entre dos fases: una primera, caracterizada por la descarga sostenida de complejos peridicos, y una segunda, en la que la actividad theta y delta es rtmica. En la primera fase el paciente experimenta una situacin de arousal, manteniendo los ojos abiertos, movimientos oculares, hipertona y mioclonas. En la segunda se aprecia una disminucin transitoria del grado de arousal, cierre ocular, hipotona y ocasionales apneas e hipopneas. Este fenmeno se conoce como patrn alternante cclico (PAC), que, en condiciones fisiolgicas, es un ritmo ultradiano que forma parte de la microestructura del sueo [15-17] a travs de la interaccin entre el crtex cerebral y diversas estructuras troncoenceflicas [18]. En la ECJ, como tambin sucede en el coma, el PAC se orienta hacia el control de funciones autonmicas, tales como la respira-

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cin, la frecuencia cardaca y la tensin arterial, para as evitar una disregulacin anrquica y catica de las constantes vitales [11,16]. Constituye, por tanto, otro elemento que aporta una informacin determinante para el diagnstico. La aparicin del PAC se incrementa de forma proporcional al empeoramiento de las condiciones clnicas y a la disfuncin del sueo fisiolgico, lo que a partir de ese momento le convertir en el modulador de los estados de alerta y arousal. Fase terminal El paciente entra progresivamente en una situacin de mutismo acintico y coma. Cuando la modulacin del arousal se hace imposible, el PAC declina sbitamente y anuncia la desaparicin de las descargas peridicas y de las mioclonas. No obstante, es posible la reaparicin del patrn tpico tanto de forma espontnea como inducida por estmulos sensoriales. La evolucin del EEG se completa con una desaparicin de los complejos peridicos y un aplanamiento de la actividad de fondo, con lo que la prdida de la coordinacin entre el arousal, las actividades somticas y las actividades vegetativas conlleva la instauracin de una hiperactividad cardiorrespiratoria incontrolada que anuncia la muerte inmediata [15]. En las variantes no clsicas de la ECJ, la aparicin de los complejos peridicos puede ser ms tarda e incluso coincidir con la fase terminal [9,19]. ELECTRORRETINOGRAMA (ERG) Resulta de mucho inters la valoracin del ERG en la ECJ, dado que se constata la degeneracin retiniana en las ovejas infectadas por scrapie [20] y ante la evidencia de replicacin del agente infectivo en la retina del animal de laboratorio inoculado [21]. De Seze et al [22] obtuvieron un ERG con flash fotpico y escotpico en 19 pacientes con ECJ iatrognica y espordica, y hacen hincapi en una precoz disminucin de la amplitud de la onda b1, con un cociente b/a anormal e inferior a 2. De estos 19 pacientes hay constancia de que se haya realizado un estudio anatomopatolgico en tres de ellos, con hallazgos de extraordinaria importancia. Se aprecian cambios espongiformes en la capa plexiforme externa y un aumento del volumen citoplasmtico de las clulas de Mller. Esto podra justificar tanto la afectacin de la onda b del ERG (generada en las clulas de Mller) como la disminucin del cociente b/a, que sugiere una topografa postsinptica del compromiso retiniano. Podemos encontrar un trabajo anterior [23] que presenta resultados similares. En este caso, adems de la reduccin de la onda b1, las ondas a y b del ERG experimentan un retraso progresivo, con extincin, finalmente, de la onda b. En contraposicin, se han publicado otros estudios con ERG normales [24], incluso en el caso de un paciente en fase avanzada de la enfermedad [25]. POTENCIALES EVOCADOS VISUALES (FLASH-PEV) Los trastornos visuales en la ECJ son inespecficos, especialmente en los casos con un leve deterioro neurolgico asociado, en los cuales la exploracin clnica oftalmolgica suele ser normal. Pese a todo, se ha detectado paresia oculomotora internuclear o supranuclear, agnosia visual, palinopsia, hemianopsia, ceguera cortical en el tipo Heidenhain y defecto en la convergencia ocular. De Seze et al [22] sealan un incremento de la amplitud de los flash-PEV estadsticamente significativo, en 15 de 20 pacientes

Figura 4. ERG normal: respuesta mxima escotpica y respuesta de conos.

Figura 5. Potenciales visuales evocados normales tras estmulo flash. Nomenclatura de acuerdo con Ciganek [37].

con ECJ definitiva o probable, donde los 15 pacientes presentaban mioclonas. Este hecho, que ya se pudo constatar con anterioridad [26,27], es comparable a los potenciales evocados somatosensoriales gigantes encontrados en el mioclonus cortical. Sin embargo, Richard et al [23] obtienen resultados opuestos. Estos ltimos realizaron un seguimiento con flash-PEV a dos nios con ECJ iatrognica tras el tratamiento con hormona de crecimiento. Las amplitudes de los PEV permanecan normales, pero la morfologa se iba degradando progresivamente y las latencias presentaban un retraso paulatino. Nosotros hemos tenido la oportunidad de realizar flash-ERG (luz blanca y roja, en condiciones escotpicas) y flash-PEV a una paciente con la variante Heindenhain de la ECJ en fase de estado. En nuestro caso, la morfologa, la amplitud y la latencia de los componentes fundamentales no diferan de los obtenidos en el grupo control (Figs. 4 y 5). Hubo, asimismo, una serie de estudios que defendan que las descargas peridicas de la ECJ se deban bien a un perodo refractario de las neuronas corticales excesivamente prolongado, o bien a un marcapasos subcortical anormal con prdida de los mecanismos inhibitorios del crtex [28,29].

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Fukui et al [27] desarrollaron una tcnica especial con registro de PEV cuyo estmulo flash era desencadenado por cada complejo peridico. Demostraron de esta forma la inexistencia de interaccin entre los complejos peridicos y los PEV, lo que implicaba una ausencia de refractariedad asociada a las descargas. Por otro lado, la estimulacin repetitiva con el flash produce una disminucin en la amplitud de las descargas [27], hecho, sin duda, relacionado con la disminucin de la alerta, antes que con una interferencia entre los mecanismos de generacin de los flash-PEV y de los complejos peridicos. POTENCIALES EVOCADOS AUDITIVOS TRONCOENCEFLICOS (PEATC) Tambin en esta ocasin encontramos escasas referencias que recojan la prctica de PEATC a pacientes con ECJ. Hay algunos casos publicados en los que no aparece ninguna alteracin en las respuestas, ya que stas se mantienen dentro de una absoluta normalidad [23,26]. Sin embargo, en un seguimiento evolutivo realizado en tres casos de ECJ se asisti a un progresivo deterioro de las respuestas. Esta circunstancia conllev una prolongacin de los intervalos interpicos y una morfologa anormal de las ondas en el perodo de estado, lo que los autores relacionaron con la tarda afectacin troncoenceflica en el curso de la enfermedad [30]. POTENCIALES EVOCADOS MOTORES (PEM) El estudio mediante PEM permite la valoracin de las vas piramidales en la ECJ. As, los diferentes trabajos emprendidos han reflejado un incremento del umbral de excitabilidad cortical y una baja amplitud de los PEM [31]. En lo que respecta al elevado umbral de excitabilidad, subyace la duda de si los resultados se han visto modificados por la administracin de benzodiacepinas, puesto que, debido a la hiperactividad psicomotora que suelen presentar los pacientes con ECJ en fase de estado, ha resultado imposible la obtencin de los mismos resultados en ausencia de medicacin previa. La baja amplitud de los PEM sugiere, bien degeneracin, bien alteracin funcional de las motoneuronas superior e inferior, bien la confluencia de ambas. Parece ser que la intensidad de los sntomas principales de la ECJ est relacionada con el grado de afectacin de los potenciales. Sin embargo, el tiempo de conduccin central (TCC) es normal, hecho que est en consonancia con la escasa representatividad que tiene la desmielinizacin en la patogenia de la ECJ. La persistencia de la onda F puede ser baja, posiblemente por aparecer junto a una elevacin funcional del umbral de excitabilidad, aunque estudios anatomopatolgicos han observa-

do gliosis y espongiosis de las motoneuronas del asta anterior medular [32]. POTENCIALES EVOCADOS SOMATOSENSORIALES (PES) Se han publicado tambin casos de ECJ con PES de corta latencia normales [25,26]. De algunos pacientes se obtuvieron PES corticales gigantes con latencias normales [32], lo que sugiere una alteracin funcional en los mecanismos inhibitorios de la sinapsis que se establecen en la va somatosensorial. En un reciente estudio llevado a cabo con ocho pacientes con ECJ [33], los autores establecen una correlacin entre el EEG y los PES. stos se encuentran preservados hasta fases avanzadas de la enfermedad, a pesar de encontrar severas anormalidades en los EEG. Se observan componentes corticales gigantes en fases intermedias y se puede concluir que el sistema inhibitorio es el primero en alterarse. En fases tardas hay una cada de la amplitud de la N20 cortical y, por ltimo, un retraso en su latencia como manifestacin de la afectacin tarda de la sustancia blanca. La tcnica de recuperacin de los PES tras estmulo apareado, que puede resultar de utilidad para medir la excitabilidad del SNC [34], aporta resultados dispares, con excitabilidad incrementada del crtex somestsico [35] o disminuida [36]. BLINK REFLEX Para finalizar, conviene sealar el caso de una alteracin selectiva del componente R1 descrita en dos pacientes con ECJ iatrognica [23], lo que podra estar relacionado con una afectacin del ncleo del quinto par craneal y sus conexiones con el octavo par. En tal caso, esto implicara una lesin en el pontino alto, aunque se mantendran indemnes las estructuras medulopontinas. CONCLUSIN El EEG es un elemento diagnstico de gran importancia en la ECJ, aunque sus cambios evolutivos, vinculados a cada una de las diferentes fases clnicas de la enfermedad, obligan a considerar otros patrones de EEG bsicos que pudieran presentarse. Adems, conviene resaltar aspectos como la prctica de registros en serie, el prestar atencin a cambios poligrficos relacionados con las variaciones del grado de conciencia y la minuciosidad en las activaciones a efectuar. Los estudios polisomnogrficos, sobre todo aquellos efectuados de forma precoz ante una sospecha clnica, pueden resultar tambin de gran ayuda. Por ltimo, los hallazgos descritos con la utilizacin de otras tcnicas neurofisiolgicas prestan un inters aadido al estudio de esta enigmtica enfermedad.

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NEUROFISIOLOGA EN LA ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB Resumen. Introduccin. Los estudios neurofisiolgicos llevados a cabo en sujetos de los que se sospecha que padecen la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) suelen encaminarse a la bsqueda de un EEG denominado tpico. Sin embargo, el EEG es una prueba dinmica y, por tanto, sometida a variaciones en el tiempo. Adems, hay otros tipos de pruebas neurofisiolgicas que tambin pueden resultar de inters. Por otro lado, la falta de trazados tpicos en la nueva variante de la enfermedad obliga a explorar otras formas de aproximacin diagnstica. Desarrollo. Realizamos una correlacin clnico-EEG en el curso evolutivo de la enfermedad, donde observamos una variabilidad relevante a lo largo de las diferentes etapas clnicas. A continuacin, repasamos los estudios neurofisiolgicos realizados en la ECJ, en los que es posible observar carencias y notables discrepancias. Conclusin. El EEG se confirma como un elemento fundamental en el diagnstico de probabilidad de la ECJ. Se comprueba, adems, que los registros de vigilia y sueo, la obtencin de EEG en serie, la deteccin de cambios poligrficos relacionados con variaciones en el grado de conciencia y, por ltimo, el estudio mediante otras tcnicas neurofisiolgicas vinculadas a los datos clnicos, nos permitirn, sin duda, un mayor rendimiento diagnstico. [REV NEUROL 2003; 36: 376-80] Palabras clave. Actividad peridica. Descargas peridicas. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Neurofisiologa. Potenciales evocados. Sueo.

NEUROFISIOLOGIA DA DOENA DE CREUTZFELDT-JAKOB Resumo. Introduo. Os estudos neurofisiolgicos realizados em indivduos com suspeita da doena de Creutzfeldt-Jakob (DCJ) costumam encaminhar-se na busca de um EEG denominado tpico. Contudo, o EEG uma prova dinmica e, por tal, submetida a variaes no tempo. Alm disso, existem outros tipos de provas neurofisiolgicas que tambm podem ter interesse. Por outro lado, a falta de traados tpicos na nova variante da doena obriga a explorar outras formas de aproximao diagnostica. Desenvolvimento. Realizmos uma correlao clnico-EEG em curso evolutivo da doena, onde observamos uma variabilidade relevante ao longo das diferentes etapas clnicas. De seguida, revemos os estudos neurofisiolgicos realizados na DCJ, em que possvel observar carncias e discrepncias importantes. Concluso. O EEG confirma-se como um elemento fundamental no diagnstico de probabilidade da DCJ. Comprova-se, alm disso, que os registos de viglia e de sono, a obteno de EEG em srie, a deteco de alteraes poligrficas relacionadas com variaes do grau de conscincia e, por ltimo, o estudo mediante tcnicas neurofisiolgicas vinculadas aos dados clnicos, permitir-nos-o sem dvida um maior rendimento diagnstico. [REV NEUROL 2003; 36: 376-80] Palavras chave. Actividade peridica. Descargas peridicas. Doena de Creutzfeldt-Jakob. Neurofisiologia. Potenciais evocados. Sono.

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