NDICE

Resumo Introduo Epidemiologia Etiologia Patogenia Diagnstico a) Clnico b) Bioqumico c) Imagiolgico Diagnstico Diferencial Tratamento a) Farmacolgico b) Endoscpico c) Cirrgico Perspectiva do doente Comentrios Finais Bibliografia 3 4 6 9 20 36 37 42 45 54 57 57 66 73 82 84 86

PANCREATITE CRNICA Diogo Dias1, Carlos Sofia1,2

1 2

Faculdade de Medicina, Universidade de Coimbra

Servio de Gastrenterologia, Hospitais da Universidade de Coimbra

RESUMO

A Pancreatite crnica (PC) define-se como uma doena inflamatria contnua do pncreas, que resulta em alteraes morfolgicas irreversveis, tanto no parnquima como no sistema ductal, e que persistem mesmo com a supresso dos factores causais, culminando em perda funcional pancretica. Neste sentido, o objectivo do nosso trabalho engloba uma anlise detalhada da epidemiologia, etiopatogenia, patofisiologia, bem como do diagnstico clnico, bioqumico e imagiolgico, e da teraputica desta entidade clnica, atravs de uma reviso bibliogrfica da literatura mdica recente.

Palavras-Chave: Pancreatite crnica, epidemiologia, etiopatogenia, patofisiologia, teraputica.

ABSTRACT

Chronic pancreatitis (CP) is defined as a continuing inflammatory disease of the pancreas, with irreversible morphological changes in the glands parenchymal as well as ductal system, which persists and/or progresses even if the primary causes or factors are eliminated, and results in functional loss.

The main objective of our work will focus on a detailed analysis of epidemiology, etiology, pathogenesis, patho-physiology, as well as clinical, biochemical and imagiological diagnosis and treatment of this disease through a bibliographic revision of recent medical literature.

Key-Words: Chronic pancreatitis, epidemiology, etio-pathogenesis, patho-physiology, treatment.

INTRODUO

A pancreatite crnica define-se como uma doena inflamatria contnua do pncreas, que conduz a alteraes morfolgicas irreversveis, tanto no parnquima como no sistema ductal pancreticos, e que persistem mesmo aps a supresso dos factores causais, culminando em perda funcional, de acordo com Layer P. e Ulrike M. (2005). Nas sociedades ocidentais, a associao que mais frequentemente se estabelece com esta patologia, o consumo de lcool. Segundo Lowenfels AB et al (2005), esta condio clnica constitui, nos dias de hoje, um encargo econmico substancial nas despesas de sade dos pases desenvolvidos. Com efeito, nos EUA, afecta entre 5,6 a 24,2 milhes de pessoas. As hospitalizaes e consultas mdicas das doenas pancreticas benignas, entre as quais a pancreatite crnica correspondiam, no ano 2000, a aproximadamente 2,5 mil milhes de US dlares. O conhecimento relativamente doena evoluiu consideravelmente nos anos mais recentes, na medida em que importantes avanos foram realizados no que respeita compreenso dos mecanismos responsveis pelo desenvolvimento da fibrose pancretica. As clulas estreladas pancreticas (CEP) so, actualmente, consideradas o elemento-chave na fibrognese, particularmente quando activadas, quer directamente por factores txicos associados pancreatite (etanol e os seus metabolitos, stresse oxidativo), quer por citocinas libertadas durante o processo necro-inflamatrio decorrente. Nos ltimos anos, os esforos da investigao centraram-se tambm nas anomalias genticas que predispem ao desenvolvimento desta entidade clnica. Assim

sendo, sabe-se hoje que genes que regulam a actividade do tripsinognio (activao ou inactivao), ou os mecanismos metablicos intra-celulares das clulas acinares, como o CFTR, desempenham um papel crucial em diferentes formas da doena (alcolica, tropical e nas formas at aqui consideradas idiopticas). Ao longo do presente trabalho, procuraremos tambm rever os principais meios clnicos e imagiolgicos de que actualmente a prtica mdica dispe para o diagnstico e tratamento desta condio. Numa era de crescente desenvolvimento tecnolgico, no demais referir que as verdades cientficas aqui expostas podero no o ser consideradas num futuro mais ou menos prximo. O tratamento da pancreatite crnica no complicada , muitas das vezes, conservador, sendo que o objectivo primordial se centra no alvio da dor, na correco da m-digesto e na insuficincia pancretica endcrina, de que os doentes frequentemente padecem. O objectivo principal , neste sentido, melhorar a qualidade de vida dos doentes. Neste trabalho, sero tambm mencionadas as armas teraputicas mais frequentemente utilizadas na abordagem do doente com pancreatite crnica, bem como as perspectivas mais actuais e experimentais relativamente a esta matria.

EPIDEMIOLOGIA

A literatura relativa aos dados da incidncia e da prevalncia da pancreatite crnica escassa. Trata-se, com efeito, de uma doena complexa, com um amplo perodo de evoluo entre o consumo de lcool na medida em que , no mundo ocidental, o factor etiolgico predominante (66-80%) , o surgimento das primeiras alteraes histolgicas pancreticas e o estabelecimento de um quadro clnico franco Navarro S. e Soriano A. (2005). Por outro lado, a confirmao da suspeio clnica inicial muitas vezes protelada, uma vez que os mtodos diagnsticos carecem de sensibilidade e especificidade nos estadios iniciais da doena. As alteraes histolgicas constituem, de facto, o elemento gold-standard no diagnstico definitivo da pancreatite crnica. Neste sentido, esta situao complexa, na qual doentes com sintomatologia inexistente ou frustre, associada s limitaes dos mtodos diagnsticos, resulta na carncia de informao epidemiolgica fivel.

De acordo Navarro S. e Soriano A. (2005), um estudo levado a cabo em Copenhaga nos anos 70 do sculo XX, relata uma incidncia global de 6,9-10 novos casos/100 000 habitantes. Estudos mais recentes observaram claras diferenas geogrficas, que vo desde 1,6 casos/100 000 habitantes na Suia, 7,9 casos/100 000 habitantes na Repblica Checa, a 23 casos/100 000 habitantes na Finlndia.

Por outro lado, no Reino Unido verificou-se um aumento de 100% no nmero de doentes com pancreatite crnica admitidos no hospital, no perodo situado entre 198990 e 1999-2000. No Japo, registou-se um aumento de 32.000 casos em 1994 para 42.000 em 1999, o que corresponde a um aumento na prevalncia de 28,5 para 32,9/100.000 habitantes, e um aumento de 5,4 para 5,7/100.000 habitantes, respectivamente. Lvy P. et al (2006), num estudo recentemente levado a cabo em Frana, concluram que a prevalncia da pancreatite crnica se situava nos 26,38/100 000 habitantes, 43,80/100 000 nos homens e 8,97/100 000 nas mulheres. Por seu lado, a incidncia situava-se nos 7,74 novos casos /100 000 habitantes, 12,85/100 000 nos homens e 2,63/100 000 nas mulheres.

Distribuio de idades dos doentes de acordo com a etiologia da pancreatite crnica Adaptado de Lvy P. et al (2006).

Nakamura Y. et al (2004), demonstraram que no Japo a pancreatite crnica alcolica contribui com 51 a 59% dos casos doena, sendo mais comum nos homens (68,5%), relativamente s mulheres (13,8%). Por seu lado, de acordo com Dufour MG et al (2003), nos EUA e outros pases ocidentais, 60 a 90% das pancreatites crnicas so induzidas pelo lcool. A proporo de doentes idosos com pancreatite crnica parece ser significativamente superior no Japo do que em pases Ocidentais, onde a idade mdia de diagnstico ronda os 42 a 45 anos. Contudo, a mortalidade aos 4 a 7 anos idntica nas duas reas geogrficas. Sries epidemiolgicas recentes, da Europa, mostram uma mudana da origem biliar para a alcolica da pancreatite, na populao com pancreatite aguda recorrente, comparada com aqueles com pancreatite aguda clssica - Keith RG et al (2003).

Japo Ano N Doentes Alcolica (%) Idioptica (%) Biliar (%) Outras (%) 1999 2741 54,1 30,4 4,4 11,4

Europa (Alemanha, Hungria, Frana, Grcia, Itlia) Pancreatite Pancreatite Aguda Recorrente 2002 1068 288/1068 41,0 57,0 13,0 10,4 37,1 25,0 8,8 7,6

Tabela 1 - Etiologia da Pancreatite Aguda e Pancreatite Aguda Recorrente no Japo e na Europa Keith RG et al (2003)

ETIOLOGIA

Diversos factores predisponentes de pancreatite crnica foram sendo identificados ao longo das dcadas, mas o seu impacto na etiologia e curso natural da doena continua a ser matria de acesa discusso. Segundo DiMagno M. e Dimagno E. (2005), at muito recentemente a etiologia da pancreatite crnica encontrava-se dividida em trs categorias: Alcolica, Idioptica e outras. O consumo excessivo de lcool era considerado a causa mais comum, correspondendo a cerca de 70-80% de todos os casos no Ocidente. Cerca de 20% dos casos eram considerados idiopticos, enquanto que os restantes 10% se reservavam a causas de menor frequncia, que incluem o hiperparatiroidismo, hipertrigliceridemia, obstruo ductal, traumatismos, pancreatite hereditria, entre outros. Com a descoberta das mutaes genticas associadas pancreatite e o reconhecimento de que o lcool per se no um factor desencadeador na maioria dos casos, conduziu necessidade de criar um novo sistema classificativo. Neste sentido, em 2001 foi publicada a Classificao TIGAR-O. Este sistema baseia-se no mecanismo lesivo e tem em considerao o potencial papel sinergstico entre mltiplos factores de risco - DiMagno M. e Dimagno E. (2005). As categorias major incluem a Txica-Metablica, Idioptica, Gentica e AutoImune, Pancreatite Aguda Recorrente Severa e mecanismos Obstrutivos.

Txico-Metablica lcool Fumo Tabaco Hipercalcemia Hiperlipidemia IRC Medicao (Fenacetina) Toxinas Idioptica Incio precoce Incio tardio Tropical

Auto-Imune Autoimune isolada Autoimune associada: S. Sjgren DII Cirrose biliar primria

P.A. Severa e Recorrente Ps-necrtica P.A. Recorrente Doena Vascular/Isqumia Ps-Radiao Obstrutiva Pncreas divisum Disfuno Esfncter Oddi Obstruo ductal Quistos pr-ampulares Fibrose ps-traumatica

Gentica Pancreatite Hereditria Mutaes do Tripsinognio Cationico Mutaes CFTR Mutaes SPINK1

Classificao TIGAR-O - DiMagno M. e Dimagno E. (2005)

Factores Txico-Metablicos

lcool

Os efeitos patolgicos do lcool so difceis de estudar em seres humanos. Em estudos experimentais, verificou-se que haveria efeitos de curto e longo-prazo na fisiologia da clula acinar - Weiss F. e Lerch M. (2005). Estudos in vivo em animais, demonstraram que a leso na clula acinar pancretica provocada pelo etanol multifactorial (Witt H. et al 2007).

10

Os mecanismos lesivos incluem: hipertenso ductal, diminuio do fluxo sanguneo pancretico, stress oxidativo, toxicidade celular directa, alteraes na sntese proteica e aumento da resposta inflamatria/estimulao da fibrose. A administrao aguda de etanol em ratos resulta num aumento da leso durante a pancreatite, induzida pela combinao de obstruo ductal e hiper-estimulao hormonal. Ratos, aos quais etanol tenha sido cronicamente administrado, sofreram um quadro de pancreatite mais severa. Por outro lado, enquanto que a gerao de radicais livres de oxignio foi claramente demonstrada no pncreas destes ratos, o lcool per se, sem outro estimulo indutor, no causa pancreatite. A gerao de radicais livres demonstrou uma depleo de anti-oxidantes intracelulares, como a glutationa, contribuindo para o subsequente dano oxidativo de lpidos, protenas e cidos nucleicos - Weiss F. e Lerch M. (2005). Existe um risco para desenvolver a doena dependente da dose de lcool consumido, sendo que o intervalo de tempo decorrente entre o incio do consumo alcolico e as manifestaes clnicas se situa entre os 15 e os 20 anos. Curiosamente, a correlao entre o consumo crnico de lcool e o desenvolvimento da doena no linear, na medida em que, segundo Nakamura Y. et al (2004), apenas 5% a 9,1% dos alcolicos vm a desenvolver a doena, no seguimento do seu etilismo. Por outro lado, e de acordo com os mesmos autores, um consumo de lcool superior a 100 gramas dirias, aumenta o risco de desenvolver pancreatite crnica cerca de 11,2 vezes. No consideram, todavia, que consumo de lcool seja um factor de risco independente para o desenvolvimento de pancreatite crnica.

11

Clculos Biliares

Na sequncia da observao da ocorrncia de pancreatite induzida pela migrao de clculos de origem biliar, foi proposto que a passagem daqueles poderiam lesar o esfncter duodenal de tal forma, que resultaria na insuficincia esfincteriana. Este processo lesivo permitiria que o contedo duodenal, incluindo a blis e as secrees pancreticas activadas flussem livremente em sentido retrgrado at ao Wirsung, induzindo pancreatite. Contudo, esta hiptese no se pode aplicar em seres humanos, na medida em que se verifica estenose esfincteriana, ao contrrio da insuficincia. Apenas o influxo de blis infectada, decorrente de um processo obstrutivo muito arrastado do esfncter de Oddi, no qual o gradiente de presso entre o Wirsung (maior presso) e o coldoco (menor presso) se inverte, poder eventualmente constituir um factor que contribua para o desenvolvimento da pancreatite. A conjugao da informao disponvel leva a crer que a fisiopatologia subjacente pancreatite de origem calculosa conduza leso da clula acinar, sendo desencadeada pelo comprometimento/obstruo do fluxo a partir do Wirsung. O refluxo biliar e pancretico retrgrado no , neste sentido, um dado imprescindvel ao desenvolvimento de uma pancreatite desta etiologia (Weiss F. e Lerch M. (2005)). Por outro lado, a pancreatite crnica foi descrita em doentes que apresentam alteraes congnitas do metabolismo, incluindo sndromes como a hiperlipidmia, entre outros. De facto, a associao entre a hipertrigliceridmia (>500mg/dL) e a pancreatite aguda e recorrente encontra-se bem estabelecida.

12

As sndromes que cursam com hipercalcmia, como o hiperparatiroidismo familiar esto tambm intimamente associadas a pancreatite crnica, designadamente quando apresentam uma evoluo de longo curso sem tratamento - Weiss F. e Lerch M. (2005). Citando Nakamura et al (2004), existem tambm relatos na literatura mdica de que a deficincia em vitamina E e o consumo elevado de cidos gordos saturados aumentam o risco de desenvolver a doena.

Tabaco

O fumo do tabaco considerado um factor de risco adicional para pancreatite crnica induzida por lcool, mas pode causar alteraes pancreticas per se Maisonneuve P. et al (2005). Por outro lado, o tabaco foi descrito como um importante factor de risco para pancreatite crnica e o factor de risco ambiental que mais se relaciona com o cancro pancretico. Na pancreatite crnica no alcolica, o tabaco est associado com a progresso mais clere da doena, atravs da antecipao de calcificaes pancreticas.

Num estudo realizado por Maisonneuve P. et al (2005), em doentes com diagnstico confirmado de pancreatite crnica, verificou-se que: 1- De uma forma geral, os fumadores eram diagnosticados com pancreatite numa idade mais jovem, relativamente aos no-fumadores; 2- Fumar foi associado a uma maior prevalncia de calcificaes aquando do diagnstico;

13

3- O desenvolvimento de calcificaes aps o diagnstico inicial de pancreatite crnica estava significativamente relacionado com o fumo do tabaco; 4- O risco era similar para fumadores moderados (<1 mao/dia) ou fumadores inveterados (>1mao/dia). Fumar foi tambm associado a um maior risco de desenvolvimento de diabetes aps o diagnstico de pancreatite crnica. Nos EUA, a idade mdia de diagnstico de pancreatite crnica era superior para no-fumadores (59,4 anos), em confronto com os fumadores (52,5 anos).

Num outro estudo, Imoto M e DiMagno EP (2000), demonstraram que o fumo do tabaco aumenta o risco de calcificaes pancreticas na pancreatite crnica idioptica de incio tardio e nos indivduos que nunca consumiram bebidas alcolicas, adicionando mais provas relativamente ao efeito independente do fumo do tabaco no desenvolvimento de calcificaes pancreticas. O mecanismo pelo qual o tabaco contribui para a leso pancretica ainda desconhecido, mas estudos laboratoriais mostraram que se pode dever activao de mltiplas vias de transduo de sinal, devida elevada exposio de nicotina, que resulta na elevao dos nveis intracelulares de clcio citotoxicidade e leso celular. Este estudo tambm demonstrou que fumar potencia o desenvolvimento de diabetes em doentes diagnosticados com pancreatite crnica, com um risco da mesma magnitude de desenvolver cancro pancretico em diabetes no pancretica de longotermo. O fumo do cigarro estava associado a nveis anormais de glicose sangunea, enquanto que o consumo reduzido ou moderado de lcool est associado a um menor risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2.

14

Diversos estudos laboratoriais indicaram que o fumo do tabaco poderia causar insulino-resistncia nos tecidos perifricos. Recentemente, a descoberta das mutaes do gene K-Ras na doena pancretica benigna e maligna foi associada ao fumo do tabaco.

Outros Factores de Risco

Nakamura Y. et al (2004), demonstraram que a gastrectomia est relacionada com aumento de risco de desenvolver pancreatite crnica de etiologia alcolica. Por outro lado, o cancro pancretico a neoplasia maligna mais frequentemente encontrada em PC. (8-26 vezes mais que em doentes sem pancreatite crnica). A anlise de polimorfismos genticos outra estratgia interessante na pesquisa de factores de risco. H uma maior tendncia para citocromo P450 2E1 intro 6D na pancreatite crnica alcolica em caucasides comparada com controlos saudveis. No se verificaram diferenas da ALDH-2 em grupos com ou sem pancreatite crnica.

Pancreatite Crnica Hereditria

De acordo com Rosendahl J. et al (2007), actualmente poder-se- definir esta forma de pancreatite como uma doena de manifestao autossmica dominante. Contudo, os critrios de diagnstico da pancreatite hereditria tm vindo a ser alterados ao longo dos anos, diferindo entre os vrios centros clnicos.

15

No estudo Europac, Howes N. et al. (2004), o diagnstico desta entidade clnica estabelecido com base em dois familiares de primeiro-grau ou trs ou mais familiares de segundo-grau, em duas ou mais geraes com pancreatite aguda recorrente e/ou pancreatite crnica, sem factores desencadeantes conhecidos. Nas situaes em que estes critrios especficos no se verificam, mas em que mais do que um elemento da famlia afectado, particularmente na mesma gerao, so classificados como pancreatite crnica familiar. Contudo, o valor diagnstico desta classificao questionvel. Desta forma, os autores definem pancreatite hereditria (PCH) se o doente no apresentar outra causa detectvel de pancreatite crnica e se possuir um elemento da famlia, de primeiro ou segundo-grau, com pancreatite crnica. Ser necessrio estabelecer um consenso internacional, num futuro prximo, para classificar as famlias afectadas de forma inequvoca. Em 1996, diferentes grupos de investigao sequenciaram um gene associado PCH localizado no cromossoma 7. No mesmo ano, foi identificada a mutao R122H no gene do tripsinognio catinico (PRSS1). Subsequentemente, foram descritas outras mutaes (A16V, D22G, K23R, N29I, N29T, R122C) - Rosendahl J. et al (2007). Contudo, as mutaes R122H e N29I do gene PRSS1 so consideradas as mutaes genticas mais frequentemente associadas a esta forma da doena. Outros genes, designadamente o gene do tripsinognio aninico (PRSS1), o gene do inibidor da serina protease, Kazal tipo 1 (SPINK1), bem como o gene CFTR, encontram-se associados a formas de pancreatite crnica (idioptica e hereditria). luz do conhecimento actual, o prognstico da PCH imprevisvel.

16

No possvel predizer a ocorrncia de episdios futuros de pancreatite aguda, de obstruo crnica dos ductos pancreato-biliares, o desenvolvimento de insuficincia pancretica endcrina ou excrina, nem avaliar o risco individual de cancro pancretico. Estes doentes devem evitar, o mais possvel, os factores de risco ambientais (lcool, tabaco) do cancro pancretico - Rosendahl J. et al (2007).

Modelo de pancreatite hereditria. No pncreas normal ( esquerda), a tripsina prematuramente activada no inibida pelo SPINK1 e pela tripsina e mesotripsina, evitando a auto-digesto. Na pancreatite hereditria ( direita), as mutaes no PRSS1 e SPINK1 conduz a um desequilbrio das proteases e dos seus inibidores, resultando em auto-digesto. O papal do CFTR ainda mal conhecido. Abreviatura: AP-Peptdeo de activao - Rosendahl J. et al

(2007).

Pancreatite Auto-Imune

Para DiMagno M. e DiMagno E. (2005), esta forma de pancreatite inclui algumas formas de pancreatite idioptica, pancreatite crnica ducto-cntrica idioptica, pancreatite esclerosante e pancreatite esclerosante linfoplasmoctica.

17

A caracterstica histolgica predominante designadamente de Linfcitos T CD4+.

a infiltrao

linfocitria,

Segundo DiMagno M. e DiMagno E. (2006), recentemente, dois grupos de investigao deram nfase possibilidade de estabelecimento do diagnstico de pancreatite auto-imune (PAI), realizando citologia aspirativa por agulha fina guiada por eco-endoscopia, ou atravs de biopsia true-cut. Considera-se que esta ltima modalidade apresente resultados superiores, na medida em que a maior dimenso das amostras colhidas possibilita uma melhor avaliao da arquitectura pancretica. De acordo com Kamisawa et al (2005), foi postulado que doenas fibroproliferativas incluindo a PAI, colangite esclerosante, sialadenite esclerosante e fibrose retroperitoneal, constituem diferentes manifestaes de doena esclerosante associada ao anticorpo IgG4. Clinicamente, podero existir nveis elevados de IgG4. Takayama et al (2006) verificaram que as concentraes sricas de IgG4 se mantinham elevadas, mesmo quando a doena se encontrava clinicamente inactiva. Por outro lado, no seu estudo concluram que os valores sricos de IgG4 estavam intimamente relacionados com recidiva da doena. Desta forma, a monitorizao deste anticorpo poder fornecer indicaes importantes relativamente teraputica com corticoesterides.

Pancreatite Crnica Idioptica

Para Papachristou G. e Whitcomb D. (2005), a pancreatite crnica idioptica (PCI) corresponde, actualmente, a cerca de 10 a 30% de todos os casos de pancreatite crnica.

18

Contudo, medida que novas bases genticas e moleculares vo sendo compreendidas, aquele valor tem tendncia a diminuir. Apresenta um padro bi-modal de apresentao: 1- A PCI de incio precoce manifesta-se por volta dos 20 anos de idade. A dor a manifestao clnica mais frequente, ocorrendo em 96% dos doentes, sendo que as calcificaes pancreticas, bem como a insuficincia excrina/endcrina constituem manifestaes pouco frequentes data da apresentao (<10%). 2- A pancreatite crnica de incio tardio, manifesta-se por volta dos 56 anos de idade, apresentando um curso clnico relativamente livre de dor, mas com elevada frequncia de calcificaes e de insuficincia endcrina e excrina.

19

PATOGENIA

Segundo Papachristou G. e Whitcomb D. (2005), os mecanismos de desenvolvimento da pancreatite crnica tm sido discutidos desde h vrias dcadas. Com efeito, decorrente do encontro de Marselha de 1963, Sarles e outros peritos descreveram a Hiptese da Obstruo Ductal: supunha-se, neste sentido, que o consumo crnico de lcool levaria a uma hiper-secreo de fluido pancretico rico em protenas e com baixa concentrao de io bicarbonato, que favoreceria a precipitao das protenas e cristais de clcio no interior dos ductos. Por outro lado, outros autores avanaram a hiptese txico-metabolica para a pancreatite crnica, tal como j foi descrito num captulo anterior. Outros autores postularam que a causa mais provvel da doena, seria o stress oxidativo; os produtos da detoxificao heptica, como os resultantes da peroxidao lipidica, os epxidos txicos e radicais livres, so excretados na blis, refluindo para o ducto pancretico principal e induzindo alteraes na membrana celular acinar. Klppel avanou o hiptese da necrose-fibrose que teoriza que episdios recorrentes de pancreatite aguda afectam os depsitos intra-pancreticos de lpidos, resultando em reas focais de necrose, qual se segue um processo de fibrose. Por seu lado, em 1999, Whitcomb et al (1999) propem o conceito do evento da pancreatite aguda sentinela (SAPE), o qual possibilita a unificao dos principais elementos constituintes das restantes teorias relativas patogenia da pancreatite crnica txica-metablica, estresse oxidativo, necrose-fibrose, obstruo intra-ductal primria. Esta teoria reconhece a necessidade da existncia de um evento sentinela de pancreatite aguda, para activar o processo inflamatrio. Acrescenta ainda que mltiplos

20

factores de risco so necessrios para manter a resposta inflamatria, levando a um processo de fibrose. Sucintamente, a SAPE preconiza que nos indivduos consumidores de lcool, a clula acinar se encontra sob stress oxidativo e metablico, o qual resulta na leso da membrana celular e mitocondrial, com subsequente libertao de citocinas prinflamatrias. Contudo, o stress oxidativo per se no causa pancreatite crnica; Ser tambm necessrio um factor desencadeante para activar as clulas estreladas e atrair linfcitos T e moncitos que, por sua vez, originam macrfagos de longa permanncia nos tecidos, promovendo a actividade inflamatria (libertao de TGF-). A fibrose pancretica , com efeito, resultado da estimulao das clulas estreladas. Para Witt H. et al (2007), a maioria dos estudos relacionados com os mecanismos patognicos da pancreatite crnica focaram-se na de origem alcolica. Poucos dados cientficos se conhecem relativamente origem dos episdios agudos da pancreatite tropical ou da pancreatite auto-imune, sendo que o mesmo se verifica para a pancreatite hereditria. A evidncia experimental de estudos recentes vem corroborar o conceito da necrose-fibrose, sendo este tido como vlido no s para a pancreatite crnica de etiologia alcolica, mas tambm na de origem no-etlica. Neste sentido, os mecanismos moleculares responsveis pela fibrose pancretica aps episdios necro-inflamatrios esto hoje melhor compreendidos, em grande medida devido caracterizao das clulas que desempenham um papel de relevo no processo fibrognico, designadamente as clulas estreladas (Witt H. et al (2007)).

21

Efeitos do etanol no pncreas

Grandes Ductos A teoria dos grandes-ductos (refluxo bilio-pancretico, refluxo duodeno-pancretico e a teoria da simulao-obstruo) postula que a dismotilidade observada no esfncter de Oddi em resposta administrao de etanol, desempenha um importante papel no desenvolvimento da doena. Contudo, existe ainda alguma controvrsia relativamente aos efeitos do lcool sobre a funo do Esfncter de Oddi, pondo em causa a sua credibilidade Apte MV et al (2005).

Pequenos Ductos Verifica-se algum grau de precipitao das protenas pancreticas secretadas no interior dos ductos pancreticos de menores dimenses, facto que conduz atrofia acinar e consequente fibrose. Contudo, a teoria dos rolhes proteicos apresenta algumas limitaes, na medida em que faltam evidncias inequvocas de que a precipitao proteica precede o dano acinar. H, contudo, alguns dados que sugerem que o consumo crnico de lcool facilita a formao de rolhes proteicos nos ductos pancreticos: 1- Aumento da concentrao total de protenas das secrees pancreticas em alcolicos; 2- Aumento da capacidade das clulas acinares em secretar litostatina na presena de etanol; 3- Diminuio na concentrao intra-celular de protena GP-2, com secreo para o interior luminal (esta protena desempenha um importante papel na agregao proteica, com formao dos rolhes proteicos) - Apte MV et al (2005).

Clula Acinar A clula do cino pancretico encontra-se protegida da autodigesto, atravs da sntese de zimognios como precursores inactivos, segregando-os para organelos associados membrana e pela sntese de anti-proteases intra-celulares.

22

A ruptura destes mecanismos defensivos, resulta na activao precoce de enzimas digestivas. Neste sentido, o tripsinognio poder auto-activar-se, ou ser activado pela enzima lisosmica catepsina B Lindkvist B. et al (2006). A tripsina activada, por sua vez, pode activar outras pr-enzimas e despoletar uma cascata de activao enzimtica no interior da clula.

Enzimas Pancreticas Apte MV et al (2006) demonstraram que o mRNA e o contedo proteico das enzimas digestivas tripsinognio, quimiotripsinognio e lipase, bem como a enzima lisosmica catepsina B se encontram aumentados no pncreas de ratos alimentados com etanol. Este incremento acompanhado pelo aumento da fragilidade dos organelos celulares que contm estas enzimas (grnulos de zimognios e lisossomas). A aco do lcool sobre os lisosomas mediada pelos esteres de colesteril e steres etil dos cidos gordos. Por outro lado, o stress oxidativo poder ser outro factor importante na destabilizao dos grnulos de zimognios e dos lisosomas.

Metabolismo do etanol nas clulas pancreticas - Estudos in vitro mostraram que o pncreas metaboliza o lcool quer atravs da via oxidativa, quer da no-oxidativa, gerando os metabolitos acetaldedo e esteres etil de cidos gordos (EEAA), respectivamente. Alm disso, verificou-se a ocorrncia de estresse oxidativo, com produo aumentada de espcies reactivas de oxignio.

Efeitos txicos dos metabolitos do etanol Acetaldedo, EEAA e espcies reactivas de oxignio causam efeitos deletrios na clula pancretica acinar: o

23

acetaldedo induz alteraes morfolgicas tanto no pncreas de rato como de co, sendo que tambm inibe a secreo estimulada de cinos pancreticos isolados. As espcies reactivas de oxignio podem, como j anteriormente adiantado, destabilizar os grnulos de zimognios e os lisosomas em ratos alimentados com etanol. Apte MV et al (2006) observaram, aps a administrao intra-celular de EEAA, danos celulares, incluindo dos organelos, designadamente edema, vacuolizao acinar, activao do tripsinognio e aumento da matriz extracelular de protenas.

Efeitos do lcool na micro-circulao pancretica Dois estudos recentes demonstraram que a administrao crnica de etanol a ratos, diminui drasticamente a perfuso pancretica Werner J. et al (2005).

Vias postuladas para o processo de fibrognese pancretica. A via necroinflamatria envolve a activaao das clulas estreladas pancreticas atravs da libertao de citocinas durante o processo necro-inflamatrio. A activao das CEP pode ocorrer pela aco directa do etanol e dos seus metabolitos. Kim C. (2005)

24

Predisposio Gentica

Naruse S. et al (2007), verificaram que em crianas e adolescentes, nos quais a influncia dos factores ambientais considerada mnima, os factores genticos desempenham um importante papel na determinao da susceptibilidade para o desenvolvimento de pancreatite crnica e para a sua subsequente progresso. De entre os portadores da mutao R122H ou N29I no gene PRSS1, aproximadamente 80% desenvolvem pancreatite aguda antes dos 20 anos e, destes, 40% podem vir a desenvolver cronicidade. Contudo, cerca de 20% dos portadores nunca desenvolvem pancreatite ao longo da vida, sugerindo que a inapropriada activao do tripsinognio pancretico extremamente rara nestes indivduos. Mesmo de entre os portadores de mutaes dos genes PRSS1 ou CFTR, cujo risco de pancreatite crnica se encontra aumentado 50 vezes ou 900 vezes se forem portadores de mutaes em ambos os genes, a maioria no vem a desenvolver a doena. Contudo, apesar de existir uma forte associao de mutaes do gene PRSS1 pancreatite crnica familiar ou juvenil, a associao da mutao N34S com o incio precoce da doena pode ser fraca ou mesmo inexistente. Mais anlises genticas sero necessrias para compreender a patognese da doena, o que poder ser til no diagnstico mais precoce das suas formas de incio juvenil.

Citando DiMagno M. e DiMagno E. (2005), actualmente, existem trs grandes grupos de mutaes genticas claramente associadas PC: PRSS1, SPINK 1 e CFTR.

25

Cerca de 52-81% dos doentes com pancreatite hereditria apresentam mutaes do gene do tripsinognio catinico (PRSS1). Por seu lado, aproximadamente 50% dos doentes anteriormente classificados como padecendo de pancreatite crnica idioptica de manifestao precoce, apresentam mutaes no inibidor da serina protease, Kazal tipo 1 (SPINK1) ou no gene regulador transmembranar da fibrose qustica (CFTR). Por seu turno, 20-55% dos doentes com pancreatite crnica tropical apresentam mutao no gene SPINK1.

Mutaes do Tripsinognio Catinico (PRSS1)

Segundo Papachristou G. e Whitcomb D. (2005), o gene do tripsinognio catinico, (PRSS1), que se encontra exaustivamente estudado, desempenha um papel central na pancreatite hereditria. Com efeito, a mutao R122H, inicialmente identificada em 1996, parece eliminar um mecanismo de inactivao da tripsina. Uma segunda mutao, descoberta posteriormente, N211, resulta numa sndrome clnica de pancreatite hereditria, com um incio ligeiramente mais tardio. Estas duas mutaes so, com efeito, encontradas em cerca de dois teros das famlias com pancreatite hereditria clssica e so, no presente, as duas nicas mutaes deste gene cuja pesquisa recomendada.

26

Mutaes do Inibidor da Serina Protease, Kazal tipo 1 (SPINK1)

Considerando DiMagno M. e DiMagno E. (2005), as mutaes do gene SPINK1 podem aumentar o risco de pancreatite, atravs da inviabilizao da capacidade da clula acinar de inibir e contra-atacar os efeitos potencialmente lesivos da tripsina intracelular activada. Clinicamente, a associao das mutaes do SPINK1 pancreatite crnica idioptica de incio precoce e pancreatite aguda recorrente, foi confirmada atravs da demonstrao de uma prevalncia de 19,5% em indivduos portadores das mutaes contra 2,6% em controlos sos. Foi tambm demonstrado um incio mais precoce da doena nos portadores das mutaes deste gene, relativamente aos no-portadores. Na realidade, a alta prevalncia na populao geral da mutao N34S do SPINK1 (aproximadamente 2%), relativamente baixa prevalncia da PC (estimada em 0,006%), sugere que as mutaes presentes neste gene constituem mais um modificador da doena, do que propriamente uma causa primria de pancreatite.

Mutaes do gene Regulador Transmembranar da Fibrose Qustica (CFTR)

Ainda de acordo com DiMagno M. e DiMagno E. (2005), a molcula produto final deste gene desempenha um papel crucial no funcionamento adequado da clula ductal pancretica, bem como de outras clulas epiteliais secretoras de anies. A perda de funo do gene conduz a uma acumulao de material viscoso, bem como a glndulas espessadas.

27

As mutaes foram primeiramente identificadas em 1989, sendo que mutaes major em ambos os alelos do gene resultam em perda completa de funo do CFTR, apresentando a tpica clnica da fibrose qustica (incio na infncia e progressiva doena pulmonar, associada a pncreas fibro-qustico). Com efeito, de entre os doentes com fibrose qustica, cerca de dois teros apresentam uma deleco de 3 pares de bases no codo 508 (508) deste gene. Em 1998, dois estudos demonstraram uma forte associao entre as mutaes genticas do CFTR e a pancreatite crnica at ento considerada idioptica, com uma frequncia cerca de 6 vezes superior, em doentes que no apresentavam outras manifestaes de fibrose quistica (DiMagno M. e DiMagno E. (2005)).

Conceito da patogenia da pancreatite crnica: Trs elementos fundamentais esto implicados: 1) Clula acinar susceptvel auto-digesto; 2) Activao da clula estrelada pancretica; 3) Obstruo ductular por precipitao proteica. Adaptado de Witt H. et al (2007).

28

Progresso de Pancreatite Aguda para Pancreatite Crnica

Encontra-se hoje amplamente disseminada a noo de que o desenvolvimento de pancreatite crnica o resultado do dano pancretico progressivo, aps episdios recorrentes de necro-inflamao pancretica. Os mecanismos moleculares da doena, particularmente do processo que conduz fibrose, receberam um importante avano com a identificao, isolamento e caracterizao das clulas estreladas pancreticas (CEP). De acordo com Apte MV et al. (2005), estas so morfologicamente similares s clulas estreladas hepticas, responsveis pela fibrose heptica. Est hoje bem definido que as CEP desempenham um papel fundamental na fibrognese pancretica, atravs da capacidade para regular quer a sntese, quer a degradao das protenas da matriz extracelular. Estudos in vitro demonstraram que as CEP so directamente activadas directamente pelo etanol e pelo acetaldedo. Alm disto, estes compostos causam stresse oxidativo nas CEP em cultura sendo que, a incubao destas com etanol e acetaldedo, na presena de vitamina E, previne a sua activao. Durante o consumo prolongado de lcool, as CEP podero no estar unicamente expostas aos efeitos daquele e dos seus metabolitos, mas tambm a citocinas prinflamatrias libertadas nos processos necro-inflamatrios. So disto exemplo o factor de necrose tumoral alfa (TNF-), as interleucinas 1 e 6 (IL-1, IL-6), a protenas quimiotctica dos moncitos, o factor transformador do crescimento beta (TGF-) e o factor de crescimento derivado das plaquetas (PDGF). Segundo o autor, as CEP apresentam, alm de activao parcrina, uma activao autcrina, na medida em que so tambm elas capazes de sintetizar citocinas.

29

Este processo responsvel pela auto-perpetuao da activao celular, mesmo na ausncia dos estmulos desencadeadores.

Patogenia da Pancreatite Auto-Imune

Trata-se de uma entidade relativamente incomum, consistindo numa forma de pancreatite crnica no relacionada com o consumo de lcool. Encontram-se descritos apenas cerca de 150 casos na literatura mdica internacional (a maioria no Japo) - Witt H. et al (2007). Esta, caracteriza-se pela presena de: 1- Aumento das gamaglobulinas sricas (particularmente da IgG4); 2- Presena de auto-anticorpos (anticorpos anti-nucleares, anticorpos antilactoferrina, anticorpos anti-anidrase carbnica e factor reumatide); 3- Fibrose pancretica com infiltrado linfocitrio; 4- Ausncia de calcificaes pancreticas; 5- Associao a outras doenas auto-imunes; 6- Resposta teraputica com cortico-esterides. Takayama et al (2006) constataram que cerca de um tero dos doentes que sofriam de PAI e que se encontravam sob teraputica com prednisolona, sofreram ataques de pancreatite aguda recorrente. A patogenia desta entidade clnica permanece, ainda, globalmente desconhecida, mas estudos experimentais sugerem a existncia de expresso anmala do antignio de superfcie HLA-DR, o qual aparece expresso de forma aberrante nas clulas acinares pancreticas.

30

Patogenia da dor

Segundo DiSebastiano P. et al (2004), existem diversas especulaes relativamente origem da dor na pancreatite crnica. Trata-se, na realidade, de um processo multi-etiolgico de complexas interaces entre mecanismos neuro-biolgicos. De entre as hipteses discutidas possvel teorizar os seguintes mecanismos fundamentais:

Presso intrapancretica aumentada

Muitos investigadores relacionaram a origem da dor com a presso aumentada nos ductos pancreticos e tecidos adjacentes. Esta hiptese suportada por observaes de que a descompresso de um ducto pancretico dilatado ou de um pseudoquisto, alivia a dor. Por outro lado, a suplementao enzimtica pancretica pode tambm aliviar a dor em alguns doentes, devida ao mecanismo de feed-back de regulao da colecistoquinina (CCK), da secreo excrina de proteases para o lmen do intestino delgado. De acordo com esta hiptese, a administrao de enzimas pancreticas reduz a hiper-colecistoquininmia nos doentes com pancreatite crnica, logo resultando na menor estimulao do pncreas, produzindo menor presso ductal, diminuindo a dor Manes G. et al (1994).

31

No obstante, a insuficincia pancretica que surge vrios anos aps a instalao da pancreatite crnica pode ser acompanhada pela reduo parcial ou total da dor. Contudo, esta teoria foi questionada por estudo epidemiolgicos que mostram que, apesar da insuficincia pancretica, a dor permanece mesmo com o aparecimento de calcificaes, abstinncia alcolica ou cirurgia pancretica. Foi, inclusivamente, estimado que cerca de 30% dos doentes tratados com cirurgia descompressiva ainda exibiam ataques recorrentes de dor Beger HG et al (1999)

Isqumia pancretica

Outra hiptese sugere que a dor induzida quando a presso pancretica ductal e do parnquima produz uma sndrome compartimental, que causa isqumia (DiSebastiano P. et al (2004)).

Fibrose pancretica

A fibrose conduz a presso intra-ductal aumentada no pncreas cronicamente inflamado, logo dor no curso da doena. Contudo, estudos tm vindo a demonstrar que o grau de fibrose pancretica no se correlaciona com a dor.

32

Pseudoquisto pancretico

Os pseudoquistos podem causar dor intensa nestes doentes. Na maioria dos casos (60%), o tratamento com octretido resulta na reduo de tamanho e eventual desaparecimento dos pseudoquistos, com concomitante diminuio da dor. O alargamento do pseudoquisto, causando compresso das estruturas adjacentes, poder eventualmente ser o mecanismo desencadeador da dor - DiSebastiano P. et al (2004).

Inflamao neurognica do pncreas

A severidade da dor correlaciona-se com a durao do consumo alcolico, calcificaes pancreticas e com a percentagem de eosinfilos no infiltrado celular inflamatrio peri-neural, mas no com a dilatao ductal, de acordo com DiSebastiano P. et al (2004). Segundo os mesmos autores, diversos estudos relataram um aumento no nmero e dimetro das fibras nervosas do decurso da doena, bem como da produo de neurotransmissores. Concluso dos autores: A correlao entre os mecanismos moleculares sucintamente descritos e a dor foram demonstrados na pancreatite crnica, evidenciando uma forte interaco neuro-imunitria entre a patognese e inflamao nesta patologia.

33

Poder-se- depreender da informao que foi at aqui apresentada, que existem complexas interaces entre factores genticos, imunolgicos e ambientais que conduzem ao surgimento da doena. Factores de risco mltiplos interagem num modelo multiple-step: a leso pancretica pode ocorrer atravs de mecanismos diferentes, com transio entre pancreatite aguda, pancreatite aguda recorrente e, finalmente, pancreatite crnica. O risco global , efectivamente, um produto de todos os factores de risco, de modo aditivo ou multiplicativo, de acordo com Uomo G. e Manes G. (2007). A susceptibilidade para desenvolver pancreatite crnica em doentes alcolicos depende da expresso de mutaes de um s gene ou deriva de polimorfismos genticos complexos. Por outro lado, outros factores ambientais, entre os quais os hbitos tabgicos, podem influenciar o risco de calcificaes pancreticas e a severidade da doena. As alteraes da resposta imunitria induzida por mutaes genticas, associadas a factores ambientais, representam o factor determinante da fibrose pacretica.

Modelo de Interaco de Factores de Risco Mltiplo

- Domnio metablico e ambiental: (lcool, Tabaco) / outras condies com hiperestimulao pancretica (hipertrigliceridemia, hipercalcemia)

- Domnio da proteco inadequada leso: mutaes no PRSS1, SPINK1 e CFTR/ obstruo ductal, pncreas divisum, estenose/disfuno esfncter Oddi.

34

- Domnio resposta imune alterada: hiperexpresso de citocinas/Factores de crescimento/ Factores ambientais.

Domnio Metablico/Ambiental (lcool, Tabaco, Hiper-estimulao pancretica)

Susceptibilidade Leso (PRSS1, SPINK1, CFTR)

Alterao Resposta Imunitria

(Produo Factores Crescimeto, Citocinas)

35

DIAGNSTICO

A sintomatologia da doena surge de acordo com o grau de alterao morfolgica causada pelos diferentes factores etiolgicos. Numa fase inicial, quando estas alteraes so menos pronunciadas, as manifestaes clnicas podero ser inexistentes ou estar limitadas a sintomas disppticos. Na realidade, a pancreatite crnica segue um padro de transformao que assenta em vrios degraus, podendo ser dividida em quatro estadios: O perodo inicial sub-clnico ou latente, seguido de uma fase na qual se verificam as complicaes inflamatrias; um terceiro perodo globalmente referenciado como insuficincia pancretica excrina e, por fim, uma fase caracterizada pela ausncia de dor. O estadio sub-clnico apresenta uma durao de um a vinte anos, na qual os doentes se apresentam totalmente assintomticos. Apenas quando alteraes histolgicas tpicas de pancreatite crnica so evidentes, com franca leso do rgo, a doena se torna sintomtica. Nesta fase, a ecografia e a tomografia computorizada (TC) podem no garantir um diagnstico. Contudo, e de acordo com estudos prvios, a

colangiopancreatografia retrgrada endoscpica (CPRE) poder evidenciar alguns dos critrios definidos pela Classificao de Cambridge. O segundo perodo, tem uma durao que ronda os 5 a 6 anos, desde o incio das manifestaes clnicas, e termina na insuficincia excrina. Nesta fase, a dor, bem como as complicaes inflamatrias marcam presena, designadamente

36

pseudoquistos, estenoses do tracto biliar, trombose da veia esplnica, entre outros. O perodo da insuficincia excrina surge, em mdia, oito anos aps o incio da sintomatologia. Neste, a dor persiste e a funo excrina diminui acentuadamente, surgindo esteatorreia. Finalmente, quando se verifica uma ausncia de funo excrina, o quadro clnico caracteriza-se por inexistncia de dor associada a diabetes e, eventualmente, m-nutrio por insuficincia endcrina concomitante Dominguz-Muoz J. (2005).

a) Clnico

Dor Abdominal

A dor abdominal constitui o sintoma mais comum de pancreatite crnica. Contudo, difcil diferenciar a dor causada pelo processo inflamatrio pancretico, daquela que tem origem noutras condies clnicas de origem abdominal. A dor localiza-se frequentemente ao abdmen superior e mdio. Por vezes, apresenta outras localizaes abdominais, podendo irradiar para o dorso. Pode ocorrer de forma independente das refeies, ou ento nos trinta minutos que se seguem ingesto alimentar, podendo assemelhar-se dor causada por angina abdominal de origem mesentrica. Neste grupo de doentes a perda de peso , frequentemente, um

37

sinal precoce, indicando que os doentes evitam os alimentos no sentido de prevenir os acessos dolorosos.

Perda de peso e alteraes da funo pancretica excrina

A perda de peso constitui um sinal frequente. Pode dever-se reduo da ingesto de alimentos pelo receio da dor que da possa advir, ou devida grave insuficincia pancretica excrina. Uma diminuio na secreo de lipase conduzir a esteatorreia e a diarreia. Nos doentes que se apresentem com perda acentuada de peso, uma ecografia abdominal, bem como a mensurao dos nveis fecais de gordura so teis, no sentido de despistar uma causa pancretica. As consequncias clnicas major da insuficincia excrina pancretica so a m-digesto lipdica e a esteatorreia. A m digesto de gorduras constitui a principal causa de perda de peso em doentes com insuficincia pancretica excrina. Os nveis circulantes de micro-nutrientes e vitaminas so deficientes em doentes com m-digesto lipdica, entre os quais o magnsio, clcio, cidos gordos essenciais e vitaminas A, D, E e K. Os nveis plasmticos de lipoproteina C de alta-densidade, apolipoproteina A-I (APO A-I) e lipoproteina A encontram-se tambm diminudos, facto que foi associado a um maior risco cardio-vascular nestes doentes DominguzMuoz J. (2005).

38

Alteraes da Funo endcrina na PC

Cavallini et al (1993) sugeriram que as anomalias no metabolismo da glicose na pancreatite crnica resultam, no s da diminuio da capacidade de secretar insulina, mas tambm de uma progressiva insulino-resistncia. Estudos citados por Angelopoulos N. et al (2005) revelam que a intolerncia glicose se deve ao dfice secretor das clulas . Baixos nveis de cido linoleico podero tambm estar associados insulino-resistncia. Por outro lado, as clulas parecem ser mais resistentes aos efeitos da doena. Foi demonstrado que os nveis basais de glucagon se mantm estveis em doentes com pancreatite crnica. As manifestaes clnicas associadas a diabetes mellitus ocorrem mais frequentemente nas pancreatites crnicas consideradas idiopticas do que na pancreatite de origem alcolica Lankrich P. e Lembcke B. (2005). A diabetes de etiologia pancretica constitui cerca de 0,3% de todos os casos. Em populaes com pesados hbitos etlicos, a prevalncia aproxima-se de 1%. A incidncia depende de numerosos factores, como a etiologia, presena ou ausncia de calcificaes e durao da doena - Angelopoulos N. et al (2005). Boreham B. e Ammori BJ (2003) concluram que a diabetes se observava em cerca de 20% dos doentes com PC alcolica ao fim de 6 anos e que cerca de 50% dos doentes desenvolviam essa condio aps 10 anos. Larson et al (1987), num estudo que envolveu 88 doentes com PC, identificou 35% de indivduos apresentando diabetes insulino-dependente e 31% de diabetes noinsulino dependente/intolerncia glicose.

39

Verificou-se tambm, num outro estudo que, tanto a secreo de insulina como de glucagon se encontram mais comprometidas na pancreatite crnica associada a calcificaes, do que aquela que no apresenta calcificaes - Hardt PD et al (2003). Por outro lado, foi tambm demonstrado que as anomalias metablicas constituem um outro aspecto a ter em considerao nesta doena. Desta forma, as concentraes plasmticas de zinco e selnio encontram-se abaixo do normal em doentes com pancreatite crnica. Os nveis de cido linoleico encontram-se tambm diminudos em doentes com diabetes pancretica, facto se dever m-absoro lipdica. Encontra-se bem definido que a sua diminuio relativamente aos cidos gordos saturados est associada a um aumento da mortalidade por doena cardaca coronria - Angelopoulos N. et al (2005).

Outras alteraes Gastro-Intestinais

Num estudo realizado por Mizushima T. et al (2004) pretendeu-se avaliar os efeitos das enzimas orais na motilidade gastro-biliar ps-prandial em doentes com pancreatite crnica, compreender melhor a relao entre a insuficincia endcrina e excrina e a funo gastro-biliar e investigar o mecanismo da dismotilidade gastrintestinal associada doena. Este estudo revela, pela primeira vez, que um esvaziamento rpido do estmago, provavelmente causado pela diminuio do output pancretico de lipase. O tempo de esvaziamento gstrico diminuiu atravs da administrao de enzimas orais, de forma dose-dependente, sendo que a administrao de uma dose tripla, reduziu o TEG para valores normais.

40

Estes resultados sugerem que o esvaziamento gstrico regulado pelo grau de digesto da refeio. Por outro lado, o pncreas o local major de produo de PP (peptideo pancretico). A sua libertao deve-se ingesto de alimentos, tendo um efeito relaxante na vescula biliar e aumentando a motilidade gstrica. A sua secreo inapropriada nestes doentes um dos factores apontados como responsvel pela dismotilidade gastro-biliar ps-prandial Mizushima T. et al (2004). De acordo com Nakamura Y. et al (2004), as pancreatites crnicas de etiologia alcolica e idioptica apresentam caractersticas clnicas diferentes: a dor abdominal, os episdios recorrentes de pancreatite aguda, a associao ao fumo do tabaco, as calcificaes pancreticas e os pseudoquistos so, efectivamente, mais frequentes na primeira.

41

b) Bioqumico

Parmetros Sricos

Em doentes que se apresentem com dor, os nveis de enzimas pancreticas, particularmente da amilase e da lipase, so determinados, no sentido de identificar um episdio agudo da doena. Em doentes sem episdios recorrentes de pancreatite, nveis sricos reduzidos de tripsinognio, lipase ou amilase podem ser encontrados. A sensibilidade destes testes inferior a 60%, pelo que nenhum deles per se suficiente para o estabelecimento inequvoco do diagnstico - Dominguz-Muoz (2005). Num estudo de Yasuda M. et al (2008), pretendeu-se clarificar se os nveis sricos de determinadas quimiocinas e citocinas seriam marcadores biologica e funcionalmente teis no sentido de avaliar a severidade da pancreatite crnica. Com efeito, verificaram que o valor srico da protena quimioatractiva dos moncitos (MCP1) em doentes com PC no se encontrava significativamente aumentados. Por outro lado, os valores sricos de TGF-1 eram significativamente superiores relativamente aos grupos controlo. Constataram ainda que os nveis de s-fractalquina (s-fractalkine) estavam tambm aumentados. As concluses sugerem que a determinao do TGF- 1 poder ser til no diagnstico de estadios moderados de PC de origem no-alcolica e a s-fractalquina no diagnstico de estadios precoces de PC no-alcolica.

42

Testes de Funo Pancretica

A reviso de artigos que avaliam os testes de directos e indirectos da funo pancretica no fornece informao relevante relativamente validade dos testes, indicando assim a sua limitada utilidade clnica. O teste respiratrio confirmou-se como sendo pouco sensvel e no recomendado no diagnstico de pancreatite crnica. Os testes de avaliao da gordura fecal no devero ser valorizados no diagnstico de pancreatite crnica de gravidade moderada - Dominguz-Muoz (2005). Actualmente, os testes de funo pancretica apresentam uma utilidade residual, sendo aqui referidos pelo seu interesse histrico:

Testes directos Teste da Secretina-CCK Testes Indirectos Quantificao da gordura fecal Nveis fecais de enzimas pancreticas NBT-PABA Teste do Pancreolauryl Teste de consumo de amino-cidos Testes Respiratrios (substratos marcados com 13C).

Testes de avaliao da Funo Pancretica - Dominguz-Muoz J. (2005).

43

Teste Lipase e Amilase sricas Bilirrubinas totais, Fosfatase Alcalina e Transaminases hepticas Glicemia em jejum Testes de Funo Pancretica: Gordura fecal

Comentrio Baixa especificidade para PC Elevao na pancreatite biliar e obstrues ductais por estenose/ndulos Elevao sugere diabetes pancretica

> 7 g/dia anormal; Quantitativo; Requer 72h; Em dieta de 100g de lpidos/dia. < 0,2 mg/kg de fezes anormal; No-invasivo; Suplementao pancretica exgena no altera os resultados; Necessrias 20g de fezes. Pico de bicarbonato < 80 mEq/L na secreo duodenal; Melhor teste para diagnosticar insuficincia pancretica exgena. < 20 ng/mL anormal.

Elastase fecal

Estimulao com Secretina

Tripsinognio srico Perfil Lipdico Calcmia

Elevao significativa dos triglicerdeos causa rara de PC Hiperparatiroidismo constitui causa rara de PC

IgG4, Anticorpo anti-nuclear; Factor Reumatide; Velocidade de Sedimentao Anomalia pode indicar pancreatite de Eritrocitria etiologia auto-imune Tabela 2 - Testes laboratoriais de avaliao da Funo Pancretica Adaptado de Rajasree J et al (2007).

44

c) Imagiolgico

Ocupam, nos dias de hoje, um lugar de destaque na abordagem, diagnstico e acompanhamento dos doentes que se apresentem com pancreatite crnica.

Radiografia simples do Abdmen

Apesar de ter perdido terreno para as tcnicas mais recentes, a radiografia abdominal pode ser til: Calcificaes, quando associadas a um quadro clnico sugestivo, podem facilitar o diagnstico.

Ecografia Abdominal

Corresponde a uma tcnica de baixo custo, que representa habitualmente o primeiro passo na abordagem imagiolgica do doente. Alteraes ductais, calcificaes e quistos so detectados com maior sensibilidade atravs desta tcnica. Outras complicaes da pancreatite, como a distenso gstrica ou duodenal, bem como a dilatao da via biliar comum, podem tambm ser demonstradas, embora com menor acuidade diagnstica. Contudo, em doentes com excessivo gs intestinal, ou que apresentem leo funcional associado a pancreatite aguda, a visibilidade encontra-se frequentemente comprometida, tornando a tcnica quase exclusivamente dependente do operador.

45

A sensibilidade relatada na pancreatite crnica, varia entre 48 e 96% - VillalbaMartn C. e Dominguz-Muoz (2005).

Tomografia Computorizada

As alteraes precoces da pancreatite crnica so dificilmente visualizveis atravs desta tcnica imagiolgica. Contudo, de acordo com alguns autores, o melhor mtodo imagiolgico para a avaliao inicial de um distrbio pancretico crnico, bem como das suas complicaes. particularmente til na identificao das tumoraes pancreticos que contm lquido abcessos, pseudoquistos e depsitos focais de clcio. A diferenciao entre leses inflamatrias e neoplsicas , por outro lado, difcil. Os agentes de contraste orais, hidrossolveis, podem ser utilizados para opacificar o estmago e o duodeno. Esta estratgia permite uma delineao mais precisa das diversas estruturas anatmicas e, assim, das leses expansivas. A TAC dinmica recorrendo administrao intra-venosa de produto contrastado - til para estimar o grau de necrose pancretica e prever a morbimortalidade; Por seu lado, a TAC helicoidal proporciona imagens ntidas de uma forma mais clere, eliminando os artefactos produzidos pela movimentao do doente. Toskes P. e Greenberg N. (2008) As caractersticas tpicas da doena avanada so facilmente reconhecveis, e incluem a dilatao do ducto pancretico principal e das suas ramificaes, atrofia focal

46

ou difusa do parnquima, calcificaes, dilataes biliares ductais, alteraes da gordura peri-pancretica e os pseudoquistos. A sensibilidade da TAC na pancreatite crnica varia de 60% a 95%, dependendo do estadio e da severidade da doena - Villalba-Martn C. e Dominguz-Muoz (2005). A TAC apresenta, neste sentido, a sua maior indicao na deteco e no acompanhamento das complicaes decorrentes da doena.

Ressonncia Magntica Nuclear

De acordo com Miller F et al (2004), o diagnstico de PC atravs da ressonncia magntica nuclear (RMN) baseado na intensidade do sinal, bem como em anomalias morfolgicas do parnquima, ducto pancreticos e do tracto biliar. As alteraes precoces incluem um pncreas com baixo sinal em imagens ponderadas em T1 com supresso de gordura, atraso de incremento aps administrao de contraste e ramos colaterais dilatados. Por seu lado, as alteraes tardias consistem em atrofia ou alargamento parenquimatoso, pseudoquistos, dilatao ou estenose ductal e calcificaes ductais.

Colangiopancreatografia Retrgrada Endoscpica

De acordo com Calvo MM et al (2002), considerada a tcnica gold-standard no diagnstico de pancreatite crnica.

47

As alteraes tipicamente observadas nos ductos pancreticos incluem dilataes, estenoses e anomalia das ramificaes, defeitos de preenchimento devidos a clculos, rolhes mucosos/detritos e pseudoquistos. A severidade destas alteraes possibilita o estadiamento da doena, de acordo com a Classificao de Cambridge.

CPRE Normal Visualizao de toda glndula/ausncia anomalias

Ultrassom/TAC a Visualizao de toda glndula/ausncia anomalias a

Equvoco

<3 ramificaes anormais

Ligeiro

> 3 ramificaes anormais

Um dos seguintes: 1-Dimetro do ducto pancretico 2-4mm 2-Glndula aumentada uma ou duas vezes Dois ou mais dos seguintes: 1-Quisto < 10mm 2- Irregularidades ductais 3-Necrose focal aguda 4-Parnquima heterogneo 5-Aumento ecogenicidade da parede ductal 6-Contornos irregulares cabea/corpo Igual acima Todos os acima e 1/mais dos seguintes: 1-Quisto > 10mm 2-Defeitos de preenchimento intra-ductal 3-Clculos/Calcificaes 4-Estenose ductal 5-Dilatao/irregularidade ductal 6-Invaso rgo contguo, ao ultra-som/TC

Moderado

Grave

> 3 ramificaes, com alteraes do Wirsung Todos os acima e 1/mais dos seguintes: 1-Quisto > 10mm 2-Defeitos de preenchimento intra-ductal 3-Clculos/Calcificaes 4-Estenose ductal 5-Dilatao/irregularidade ductal 6-Invaso rgo contguo, ao ultrassom/TAC

Estadiamento da Pancreatite Crnica atravs de mtodos imagiolgicos: Classificao de Cambridge (1983) - Villalba-Martn C. e Dominguz-Muoz (2005).

48

Contudo, o estadio Cambridge I frequentemente questionado quanto sua fiabilidade diagnstica - Toskes P. e Greenberg N. (2008). A sua maior contribuio , com efeito, a identificao de anomalias estruturais, como estenoses, clculos ou quistos. Apesar de ser considerado o mtodo imagiolgico mais sensvel na deteco das alteraes precoces da doena, uma tcnica dependente do operador, dispendiosa e invasiva. Outras desvantagens incluem o facto de ser frequentemente necessria a administrao de sedao; Por outro lado, a canulao bem sucedida s obtida em 7091% dos doentes, sendo a opacificao das reas proximais obstruo limitada. A morbilidade situa-se entre 1 e 7%, sendo a mortalidade de aproximadamente 0,2%. Estes problemas podem ser resolvidos recorrendo observao do ducto pancretico principal atravs de RMN - Villalba-Martn C. e Dominguz-Muoz (2005).

Eco-endoscopia

A eco-endoscopia (USE) apresenta uma sensibilidade de 97% e especificidade de 60%, emergindo como teste diagnstico de primeira linha de PC nas suas fases iniciais e na avaliao de leses qusticas e nodulares. As complicaes decorrentes so pouco frequentes (2 a 3% dos doentes desenvolvem pancreatite e menos de 1% hemorragia e infeco) - Rajasree J et al (2007).

49

De acordo com Martn C. e Dominguz-Muoz (2005), treze critrios, entre os quais a maior ou menor ecogenicidade, lobulao aumentada e alteraes dos grandes/pequenos ductos, foram documentados. Actualmente, a pancreatite crnica diagnosticada por USE, se trs ou mais dos seguintes critrios diagnsticos se encontrarem presentes:

Ducto Clculos Paredes ductais ecognicas Paredes ductais irregulares Estenose Ramos colaterais visveis Dilatao ductal

Parnquima Filamentos ecognicos Focos ecognicos Calcificaes Contornos lobulares Quisto

Critrios ultra-sonogrficos endoscpicos para Pancreatite Crnica - Toskes P e Greenberg N (2008)

Aceita-se que a ausncia destes critrios possibilita, com grande probabilidade, a excluso deste diagnstico, ao passo que a presena de 5 ou 6 critrios indiciam o diagnstico de pancreatite crnica Kahl S. e Malfertheiner P. (2005). Raimondo M. e Wallace MB (2004), concluram que a sensibilidade, especificidade e valor preditivo positivo da Eco-endoscopia no diagnstico de pancreatite crnica, variam consideravelmente em diferentes estudos, sendo que dependem fortemente no nmero de critrios utilizados para o diagnstico. O significado de menos de 5 critrios presentes encontra-se, assim, por interpretar. Segundo Toskes P. e Greenberg N. (2008), os ndulos pancreticas podem ser biopsados pela USE, a qual permite tambm realizar bloqueios neurais.

50

No presente, ainda nebulosa a definio de critrios teis ao diagnstico de pancreatite crnica em doentes que se apresentem com uma CPRE normal - Raimondo M. e Wallace MB (2004). Por outro lado, tem-se verificado que, em determinadas situaes, se estabelece um diagnstico precipitado de pancreatite crnica em doentes que apresentam testes de funo pancretica normal e CPRE normal, mas com apenas ligeiras alteraes ecoendoscopia Gupta V e Toskes P (2005).

Colangiopancreatografia por Ressonncia Magntica

A colangiopancreatografia por ressonncia magntica (CPRM) considerada til em doentes em risco de desenvolver pancreatite ps-CPRE, com pouca probabilidade de alteraes ductais, ou previamente submetidos a cirurgia gstrica ou pancretica. A visualizao completa do Wirsung dilatado em doentes com pancreatite crnica aproxima-se dos 100%. No possvel, contudo, visualizar as ramificaes ductais atravs de simples CPRM. Citando Czak L (2007), a CPRM possibilita no s a visualizao das alteraes ductais, mas tambm fornece informao funcional do pncreas monitorizao da dinmica de fluxo pancretico aps administrao de secretina.

possvel, de acordo com Hellerhoff KJ et al (2002), melhorar a sua acuidade recorrendo administrao de secretina (S-CPRM).

51

Assim, a sensibilidade global da CPRM, aumenta de 77% para 89%, e o valor preditivo negativo de 84% para 98%. Todo o Wirsung, bem como as suas ramificaes, so visualizveis em 100% dos doentes, por S-CPRM, quando comparada com CPRM 71 a 91% - Villalba-Martn C. e Dominguz-Muoz (2005). Por outro lado, a S-CPRM tambm til na avaliao da funo excrina pancretica. Esta feita atravs da mensurao do output de volume de fluido libertado no duodeno. tambm possvel, em caso de obstruo ductal, visualizar ambos os lados da obstruo, facto que no se verifica com a CPRE. O follow-up de doentes que apresentavam resultados alterados aps S-CPRM, mas exame normal por CPRE, mostrou que estes evoluram para um quadro francamente estabelecido de pancreatite crnica.

CPRM vs CPRE

Tanto a CPRM, como a USE, podem substituir a CPRE em alguns doentes. medida que estas tcnicas forem sendo aperfeioadas, podero vir a ser seleccionados enquanto testes diagnsticos de primeira linha para avaliao das alteraes ductais pancreticas - Toskes P. e Greenberg N. (2008). A comparao entre CPRE e CPRM, em caso de pancreatite crnica, revelou uma concordncia de 83-100% na identificao de dilataes ductais, 70-92% na identificao de estenoses e 92-100% na identificao de defeitos de preenchimento. Em caso de obstruo ductal, a CPRM, ao contrrio da CPRE, capaz de explorar ambos os lados da obstruo - Martn C. e Dominguz-Muoz (2005).

52

DIAGNSTICO DIFERENCIAL O diagnstico diferencial de pancreatite crnica inclui uma mirade de entidades clnicas, que se podero sistematizar da seguinte forma: Patologia Neoplasia pancretica Sinais/Sintomas Modificao na severidade da dor, evitamento alimentar (dor), perda ponderal, ictercia Avaliao CPRE e TAC detectam tumoraes por estenoses ductais. Bipsia pancretica Marcadores Tumorais (CA19.9, CEA) Aumento da lipase/amilase superior 3 vezes normal. TC abdominal Ecografia abdominal:Colelitase. Colecistografia Alterao enzimas hepticas Endoscopia digestiva alta Trnsito GI Suspeio clnica. Angiografia Aumento inespecfico lipase/amilase.

Pancreatite Aguda

Evidncia de falncia orgnica (insuficincia respiratria, renal, hipotenso, alteraes conscincia)

Clica Biliar Doena Ulcerosa Pptica Isqumia Mesentrica Aneurisma aorta abdominal Enfarte miocrdio

Dor hipocndrio direito, nuseas, vmitos, anorexia, exacerbada pelos alimentos gordos Desconforto abdominal superior, dispepsia, anemia ferripriva, hemorragia GI Dor ps-prandial peri-umbilical, evitamento alimentar (dor),perda ponderal.

Quando h ruptura:dor abdominal/dorsal, Ecografia tumorao pulstil, hipotenso TC/RMN

Parede inferior: Dor epigstrica, nuseas, ECG vmitos, diaforese, dispneia. Enzimologia cardaca Alterao dos hbitos intestinais e dor S.I.I. Clnica. abdominal Obstruo Radiografia abdmen Dor paroxstica, nuseas, vmitos Intestinal TC Estudo esvaziamento Distrbio da motilidade: nuseas, vmitos, Gastroparsia gstrico c/ ou s/ saciedade precoce, perda ponderal manometria. Distrbio neuropsiquitrico: dor, sintomas GI, Somatizao Clnica. sexuais e neurolgicos TC helicoidal nocontrastada Dor unilateral com distribuio tpica. Ecografia Nefrolitase Nuseas, vmitos, disria, urgncia miccional, Pieolografia hematria intravenosa Urinlise Adaptado de Epocrates Inc, All rights reserved 53

Diferenciao entre Pancreatite Crnica e Cancro Pancretico

A diferenciao entre pancreatite crnica e cancro pancretico constitui um problema clnico, em doentes que surgem com sintomatologia inaugural e que se apresentam com ndulo pancretico, ou mesmo em doentes com pancreatite crnica de longa data, uma vez que apresentam um risco aumentado de desenvolver cancro pancretico. O cancro pancretico a neoplasia maligna mais frequentemente encontrada na pancreatite crnica. (8-26x mais que em doentes sem doena pancretica prvia) Nakamura Y. et al (2004). A TAC pouco til na identificao de adenocarcinomas ductais que surgem num quadro j estabelecido de pancreatite crnica, devido reduzida diferena na densidade entre a leso tumoral que habitualmente hipovascularizada e o parnquima pancretico, tambm ele hipovascularizado devido fibrose. Graziani R et al (2005). Por outro lado, CPRM, um ducto pancretico normal ou ligeiramente estentico foi observado em 85% dos doentes com PC e apenas em 4% dos doentes com cancro pancretico (sinal da invaso ductal na CPRM) - Ichikawa T et al (2001). A cateterizao selectiva das artrias celaca e mesentrica superior, combinada com a cateterizao super-selectiva de outras artrias, tais como as heptica, esplnica e gastro-duodenal, permite a visualizao do pncreas e identificao de neoplasias pancreticas, bem como dos pseudoquistos. As neoplasias do pncreas podem ser identificadas pela compresso de vasos sanguneos decorrentes de leses expansivas Toskes P. e Greenberg N. (2008).

54

A CPRE pode proporcionar informao til acerca do estado do sistema ductal pancretico, sendo portanto um elemento vital no diagnstico diferencial da doena pancretica. A abordagem via CPRE inclui a recolha de suco pancretico e/ou duodenal, ao qual poder ser posteriormente realizado estudo citolgico. O carcinoma do pncreas caracteriza-se pela estenose ou pela obstruo do ducto pancretico ou do coldoco. Na pancreatite crnica, tal como j referido, as alteraes CPRE consistem no estreitamento luminal, associado a anomalias do sistema ductal, com estenose, dilatao, saculao, ectasia e bloqueio ductal por depsitos clcicos. A bipsia aspirativa pancretica com orientao imagiolgica (eco-guiada, TACguiada), designadamente a puno-aspirativa guiada por eco-endoscopia, distingue frequentemente massas inflamatrias de neoplasias do pncreas - Toskes P. e Greenberg N. (2008). As sensibilidades da ecografia e da TAC nesta diferenciao so de 98% e 94%, respectivamente. Por seu turno, as especificidades so de 90% e 95%, respectivamente. A S-CPRM assume tambm um papel crescente no diagnstico diferencial entre ndulos inflamatrios e malignos do pncreas - Martn C. e Dominguz-Muoz (2005). Actualmente, e de acordo com Witt H. et al (2007), a Tomografia por Emisso de Positres recorrendo a 2-(18F)-Fluoro-2-Desoxi-D-Glicose (PET-FDG) representa um exame complementar com crescente potencial no que se refere a este tipo de diagnstico diferencial. Um estudo recente, demonstrou que a PET-FDG apresenta uma capacidade de estabelecer o diagnstico diferencial, com 91% de sensibilidade e 87% de especificidade - Witt H. et al (2007).

55

Com efeito, a PET-FDG poder ser til na deteco de cancro pancretico em doentes que apresentem pancreatite crnica, e que portanto tm um risco aumentado de desenvolver neoplasia.

56

TRATAMENTO

A abordagem do doente com pancreatite crnica constitui, ainda actualmente, um interessante desafio clnico. Para a maioria dos doentes o tratamento mdico constitui uma boa opo, especialmente naqueles que necessitam de teraputica substitutiva, quer para a insuficincia excrina, quer para a endcrina. A cessao do consumo de lcool , regra geral, imperiosa na abordagem teraputica destes doentes. A cessao etlica encontra-se associada, numa larga percentagem de doentes, a um alvio considervel da dor. O controlo da dor pode ser conseguido no s recorrendo a mtodos farmacolgicos, mas tambm atravs de tratamento endoscpico e/ou cirrgico. So de seguida apresentadas as principais armas teraputicas correntemente utilizadas.

Tratamento Farmacolgico da Dor

Analgsicos

A teraputica com analgsicos , habitualmente, inevitvel na abordagem do doente com pancreatite crnica. Como primeira linha, recorre-se aos analgsicos no narcticos, como o acetaminofeno ou os anti-inflamatrios no esterides (AINEs) van Esch AAJ et al (2006).

57

Inibidores da Cox-2

Dados recentes indicam que a sobre-expresso da cox-2 se correlaciona com o estadio da doena e com a diabetes mellitus. Este facto, aponta para que o tratamento da dor na PC com estes frmacos (celecoxib, rofecoxib e valdecoxif), possa ser vantajoso. Contudo, raramente consegue traduzir-se numa diminuio significativa da dor, sendo que, na maioria dos doentes, necessrio recorrer aos frmacos opiides - van Esch AAJ et al (2006).

Agonistas dos receptores opiides

Os receptores M so o alvo preferencial da analgesia para doentes com pancreatite crnica. Em primeira linha utiliza-se o tramadol; a morfina , tambm, frequentemente utilizada. O tramadol apresenta as vantagens de possuir menores efeitos adversos gastro-intestinais, particularmente no que concerne motilidade. Com o intuito de diminuir a dependncia opiide nestes doentes, preconiza-se a prescrio de opiides de libertao lenta, com maior durao de aco, e com menor acesso ao sistema nervoso central (SNC), para evitar os efeitos euforizantes. Neste sentido, a aplicao parenteral de opiides de aco rpida, como a petidina/meperidina, deve ser evitada. Existem diferentes formulaes para morfina e metadona. Outra possibilidade o fentanil transdrmico. Este apresenta alta afinidade selectiva para aqueles receptores,

58

com maior potncia analgsica que a morfina, apresentando tambm menos efeitos adversos, designadamente a obstipao. Num estudo, o fentanil transdrmico foi comparado com uma formulao de libertao de morfina sendo que no foi observada, no que concerne opo dos doentes, diferena relativamente preferncia, efeito analgsico, ou qualidade de vida Niemann T. et al (2000). A dor visceral pode ser inibida atravs da administrao de agonistas dos receptores K. Num estudo citado por van Esch AAJ et al (2006), verificou-se que poucos efeitos secundrios foram relatados, aquando do tratamento com estes frmacos, facto que contrasta com a teraputica com agonistas M, que se acompanha habitualmente de srios efeitos secundrios, como obstipao e efeitos centrais como sedao, nuseas e depresso respiratria. Presentemente, o nico agonista K utilizado a oxicodona.

Tratamento da sensibilizao central

De acordo com Subramaniam K et al (2004), o bloqueio dos receptores NMDA consegue inibir a hiperalgesia devida a sensibilizao central nos doentes com pancreatite crnica. O anestsico quetamina o nico frmaco clinicamente disponvel, com potente efeito de bloqueio destes receptores. Contudo no existem, at data, estudos formais disponveis sobre a sua utilizao nestes doentes - van Esch AAJ et al (2006).

59

Enzimas pancreticas

O mecanismo pelo qual se considera que as enzimas pancreticas aliviam a dor nos doentes com pancreatite consiste num feed-back negativo sobre a estimulao pancretica. Na PC existe uma menor actividade das proteases intra-duodenais devido leso acinar, facto que se traduz numa maior produo de CCK que , por si, hiperalgsica, conduzindo a uma maior estimulao do tecido pancretico excrino e contribuindo para a dor Otsuki M. (2000).

Loxiglumida

Uma tentativa relativamente recente no tratamento da dor causada pelo processo crnico da pancreatite, envolve a diminuio dos nveis de CCK srica, atravs da administrao de um antagonista do seu receptor. Shiratori K. et al (2002) demonstraram que a adminstrao de loxiglumida 600 mg resultou numa significativa melhoria da dor, comparativamente com o placebo. Este frmaco conduziu a uma diminuio nos nveis sricos de amilase pancretica e de tripsina.

60

Secretina

De acordo com van Esch AAJ et al (2006) a teraputica com secretina poder ser indicada em doentes que no apresentem obstruo do ducto Wirsung nem pseudoquistos pancreticos.

Alopurinol/Antioxidantes

O conceito na gnese da teraputica antioxidante, que a deficincia em micronutrientes pode contribuir para o aumento do stress oxidativo. Os doentes com pancreatite crnica apresentam valores sricos diminudos de selnio, vitaminas A e E, -caroteno, xantinas e licopeno, em comparao com doentes que apresentem ataques recorrentes de pancreatite aguda. Parece tambm existir uma associao entre stresse oxidativo e cancro pancretico - van Esch AAJ et al (2006).

Inibidores da Protease Oral

In vivo, a administrao oral de camostat (inibidor da protease oral) inibiu a inflamao, expresso de citocinas e fibrose pancreticas. No existe, contudo, suficiente evidncia cientfica sobre a sua eficcia Kahl S. et al (2004).

61

Antagonistas dos receptores dos Leucotrienos

O zafirlucaste parece melhorar o score histopatolgico e a necrose gorda em ratos com pancreatite aguda induzida em laboratrio. Futuros estudos sero necessrios para avaliar o potencial destes frmacos no tratamento da dor provocada por pancreatite crnica em humanos Cartmell MT et al (2004).

Octretido

Um dos mecanismos sugeridos para a dor consiste na hipertenso do ducto pancretico, devida obstruo ao fluxo. O octretido um anlogo sinttico da somatostatina que possui semi-vida e maior actividade, apresentando a possibilidade de administrao subcutnea. A opinio de vrios especialistas indica que o octretido poder aliviar a dor na pancreatite crnica refractria a outro tratamento mdico. Contudo, estes resultados devero ser confirmados atravs da realizao de ensaios clnicos Singh VV et al (2003). Por outro lado, a importncia da aplicao de octretido na preveno de complicaes decorrentes da cirurgia pancretica encontra-se bem estabelecida: diminui o dbito de pseudoquistos drenados por via percutnea - van Esch AAJ et al (2006).

62

Tratamento da Insuficincia Pancretica Endcrina

A diabetes mellitus associada a pancreatite crnica actualmente classificada como sendo do tipo IIIc. Contudo, a teraputica no difere daquela empregue nos doentes com diabetes mellitus do tipo I - Witt H et al (2007). Em virtude do co-existente dfice de produo de glucagon, os doentes apresentam um maior risco de desenvolver episdios de hipoglicmia. Este constitui um problema particular nos doentes com fraca adeso teraputica e naqueles que no cessaram o consumo alcolico. A teraputica instituda visa, desta forma, evitar a hipoglicmia atravs da administrao de insulina. Aproximadamente 50% dos doentes com PC apresentam uma sobrevida de dez anos aps o diagnstico da diabetes, pelo que no beneficiaro de um tratamento agressivo com insulina. Um tratamento mais intensivo com insulina encontra-se apenas indicado nos doentes com boa adeso teraputica e naqueles que cessaram definitivamente o consumo de lcool. A acarbose e os sensibilizadores perifricos da insulina so ineficazes Witt H et al (2007).

63

Tratamento da Insuficincia Pancretica Excrina

De acordo com Witt H (2007), a base do tratamento da insuficincia excrina consiste na administrao oral de enzimas pancreticas excrinas, associada ao aconselhamento diettico. A cessao do consumo de lcool, tal como referido acima, essencial na abordagem teraputica destes doentes. A cessao etlica foi associada a um alvio considervel da dor. Classicamente, a abordagem inicial em doentes que apresentem m-digesto, inclui a restrio da ingesto de gorduras. O grau de restrio dever ser suficiente para abolir a esteatorreia sendo que, geralmente, a ingesto de menos de 20 gramas de lpidos dirios suficiente. A restrio de ingesto lipdica associa-se, contudo, a uma menor ingesto de vitaminas lipo-solveis, cuja absoro se encontra j de si comprometida pela mdigesto. Com efeito, estes doentes requerem, habitualmente, suplementao com vitaminas lipo-solveis, de entre as quais o retinol, calcidiol, -tocoferol e vitamina K. Os triglicerdios de cadeia mdia podem ser teis no fornecimento de algumas calorias extra em doentes que apresentem perda de peso e m resposta s enzimas orais. Aqueles podem tambm ser teis na reduo da esteatorreia - Dominguz-Muoz J. (2005).

64

Suplementos Enzimticos Pancreticos por via Oral

A m-digesto lipdica, com esteatorreia, no ocorre at um limiar de 10% do normal de secreo pancretica de lipase. Isto significa que 30 000 unidades de lipase activa secretada pelo pncreas no perodo ps-prandial so suficientes para garantir a normal digesto lipdica. Com efeito, a suplementao enzimtica oral deve suprir, pelo menos, as 30 000 unidades de lipase. Cerca de 40% dos doentes com pancreatite crnica apresentam,

concomitantemente, excessivo crescimento bacteriano intestinal. Este facto deve-se, provavelmente, assincronia existente entre a motilidade gastrointestinal e a secreo pancretica. De facto, a colonizao bacteriana pode contribuir e agravar o quadro de m-digesto e m-absoro nos doentes com insuficincia pancretica excrina Dominguz-Muoz J. (2005).

65

Teraputica endoscpica

1-Esfincterotomia pancretica por CPRE

Desempenha um papel fundamental no tratamento de doenas como a pancreatite crnica e na disfuno do esfncter de Oddi. Pode ser utilizada em conjunto com outras tcnicas endoscpicas, designadamente a extraco de clculos do ducto pancretico ou colocao de prteses Buscaglia J e Kalloo A (2007). A maioria das esfincterotomias realizada para remoo de clculo pancretico, estenose ou pseudoquisto, ou como parte de uma esfincterotomia pancreato-biliar combinada para a disfuno do esfncter de Oddi. Aps a esfincterotomia, uma prtese plstica tipo pig-tail de 3-French com 4-6 cm usado para prevenir pancreatite ps-procedimento - Papachristou GI et al (2007). Os riscos deste procedimento incluem: complicaes precoces de pancreatite (27%), hemorragia (0-3%), perfurao (<1%) e complicaes tardias de estenose do esfncter (10%) Papachristou GI et al (2007).

2-Dilatao e colocao de prteses das estenoses pancreticas

As estenoses focais da cabea e corpo do pncreas, podem ser abordadas atravs de dilatao e colocao de prteses. Se a estenose envolver o esfncter per se, melhor diagnosticada por manometria.

66

Um fio-guia deve ser manobrado atravs da estenose. As estenoses de elevado grau requerem dilatao antes da insero da endo-prtese. As estenoses pancreticas so, habitualmente, densamente fibrticas, pelo que a simples dilatao por balo geralmente no apresenta resultados a longo-prazo satisfatrios. Desta forma, um ou mais prteses ductais de polietileno so colocados atravs da estenose para expandir o lmen cronicamente. O objectivo expandi-la adequadamente, permitindo um fluxo aps a remoo da prtese. Em geral, o seu dimetro no deve ultrapassar o dimetro do ducto a jusante da estenose. Attasaranya S. et al (2007). Weber et al (2007) investigaram o sucesso clnico de 19 doentes aps a CPRE inicial, bem como as taxas de recidiva num follow-up de 2 anos. A avaliao global revelou resultados satisfatrios em 17 dos 19 doentes. Por outro lado, uma taxa de recidiva de 30% verificou-se em 2 anos aps a extraco da prtese e foi tratada com colocao de nova prtese. A vida til da prtese, o seu nmero e dimenses, e o grau de dilatao do balo no so conhecidos - Attasaranya S. et al (2007). As complicaes precoces de colocao de prtese so semelhantes s da esfincterotomia (hemorragia, pancreatite). As complicaes tardias esto relacionadas com a migrao (10%) e ocluso (20%), que se apresentam com dor, pancreatite ou infeco. As prteses do Wirsung tambm podem produzir alteraes ductais, incluindo estenoses ou reas focais de pancreatite crnica reversveis. Adler DG et al (2006).

67

3-Remoo de clculos do ducto pancretico

Doentes com clculos obstrutivos da cabea e corpo do pncreas, com dilatao do ducto pancretico principal, so candidatos remoo dos mesmos. A extraco simples pode ser alcanada atravs de vrias tcnicas: cesto de Dormi, litotripsia extra-corprea (LEOC) seguida da anterior, litotripsia intraductal guiada por pancreatoscopia (alvio de dor em 70-80%, com recidiva dolorosa aps 2 anos em 30%) e remoo cirrgica - Rsch T. et al (2002). De uma forma geral, a teraputica endoscpica parece ser prefervel, neste ponto especfico, devido ao seu carcter menos invasivo, sendo a cirurgia considerada uma hiptese de segunda linha doentes em que a teraputica endoscpica falhou ou ineficaz Lehman GA (2002). Aproximadamente 50% dos doentes apresentam recidiva da dor num perodo de follow-up de 5 anos - Attasaranya S. et al (2007).

4-Obstruo Biliar

De acordo com Attasaranya S. et al (2007) as estenoses da via biliar principal ocorrem em pelo menos 35% destes doentes. Estas estenoses resultam da restrio fibrtica e/ou da compresso por pseudoquisto. No se preconiza tratamento, excepto se a fostatase alcalina (FA) se encontrar duas vezes aumentada relativamente ao limite superior ou se estiver aumentada com dilatao ductal. Estudos demonstraram que a colestase pode ser efectivamente resolvida atravs de colocao de prtese biliar plstico por CPRE, no curto-prazo.

68

No longo prazo, habitualmente necessrio recorrer a colocao de prtese ou, preferivelmente, bypass cirrgico.

5-Ruptura do ducto pancretico

As rupturas do ducto pancretico devidas a pancreatite crnica tm origem no fluxo retrgrado de estenoses obstrutivas ou de clculos. A ruptura do Wirsung pode ser parcial ou completa. CPRE, a ruptura parcial surge como uma coleco de fluido, comunicando directamente com o Wirsung. A ruptura completa, por seu lado, conduz a ascite pancretica, efuses pleurais, formao de pseudoquistos e fistulas pancreticas internas e/ou externas. Podem ser tratadas por colocao endoscpica de prteses trans-papilares. O tratamento endoscpico eficaz em cerca de 60% dos casos Varadarajulu S. et al (2005). Factores associados a um melhor prognstico incluem a ruptura parcial, resoluo completa e durao mais longa da prtese. No existem, no entanto, estudos comparativos de teraputica cirrgica, mdica, ou endoscpica para as rupturas ductais pancreticas - Attasaranya S. et al (2007).

69

6-Colocao endoscpica de tubo para alimentao enteral

Em doentes com dor intratvel atribuvel a pancreatite crnica, o repouso visceral recomendado, particularmente atravs de alimentao enteral ou nutrio parenteral (NPT). Atravs da alimentao aps do ligamento de Treitz, a estimulao pancretica negligencivel e est relacionada com melhor funo imunitria, infeces reduzidas e menores scores de dor - Attasaranya S. et al (2007).

7-Bloqueio do plexo celaco e neurlise

O bloqueio do plexo celaco envolve a injeco de um composto esteride (triamcinolona) e de um agente anestsico (bupivacana). Doentes mais novos (< 45 anos) e aqueles previamente submetidos a cirurgia pancretica, tm menor probabilidade de responder ao bloqueio celaco eco-guiado. A neurlise, por seu lado, resulta da injeco de um agente neuroltico (lcool absoluto), com o intuito de destruir os gnglios, interrompendo a transmisso da dor. De uma forma geral, o bloqueio do plexo celaco guiado por ecografia conduz a uma melhoria da dor em aproximadamente 50% dos doentes por um perodo de 3-6 meses. As complicaes destes processos so pouco frequentes e auto-limitadas. Os efeitos secundrios mais frequentes so a hipotenso e a diarreia passageira (30-40% dos doentes). O bloqueio simptico pode manifestar-se atravs de diarreia e hipotenso em resultado da relativa falta de oposio visceral actividade parassimptica. As

70

complicaes major so pouco frequentes e incluem a hemorragia retroperitoneal e o abcesso peri-pancretico (Attasaranya S. et al (2007)). A antibioticoterapia profiltica pode ser desnecessria quando se utiliza o lcool, que possui propriedades bactericidas, causando tambm uma intensa reaco desmoplsica, tornando a cirurgia pancretica a posteriori, mais complicada Attasaranya S. et al (2007).

Pseudoquistos pancreticos

Os pseudoquistos pancreticos (PP) desenvolvem-se em cerca de 20% dos doentes com PC (Attasaranya S. et al (2007)), surgindo a partir de rupturas ductais em reas de inflamao ou de necrose. A interveno encontra-se preconizada em PP sintomticos, em crescimento, ou complicados (infectados, hemorragia, obstruo intestinal ou biliar) ou quando a malignidade no pode ser inequivocamente excluda. Os pseudoquistos sintomticos e de grandes dimenses (>7cm) geralmente necessitam de drenagem endoscpica, cirrgica ou percutnea. A drenagem percutnea realizada em coleces lquidas fora do pncreas e no associadas a necrose (baixa probabilidade de ruptura ductal persistente). A abordagem endoscpica prefervel, caso se denote protuso da parede do estmago ou duodeno e a distncia para a vscera for inferior a 1 cm, no havendo uma estrutura vascular relevante interposta. Este procedimento possibilita a criao de um trajecto fistuloso entre o quisto e a vscera (gastro-quistostomia/duodeno-quistostomia) - Attasaranya S. et al (2007).

71

Concluses relativamente abordagem endoscpica na Pancreatite Crnica

A eficcia dos mtodos endoscpicos para tratamento desta entidade clnica difcil de determinar, por variadas razes: A maioria das sries foi realizada retrospectivamente, em centros nicos, com um nmero limitado de doentes e sem grupos de controlo - Neuhaus H. (2006). A teraputica endoscpica frequentemente considerada como procedimento de primeira linha em doentes com pancreatite crnica Neuhaus H. (2006). Com efeito, um nmero variado de estudos no-controlados indicaram que o clearance ductal de clculos e/ou colocao de prteses em estenoses tecnicamente bem sucedido em 90% dos casos - Rsch T. et al (2002). As complicaes major so raras, e parece no existir mortalidade relacionada com o stenting. Podem tambm ocorrer alteraes ductais induzidas pela prtese. O alvio da dor atingido em cerca de dois teros dos doentes, durante um perodo de follow-up de 3 ou mais anos - Neuhaus H. (2006). Um estudo retrospectivo de Rsch T. et al (2002) demonstrou que cerca de 25% dos doentes acabaram por ser submetidos a tratamento cirrgico num perodo mdio de follow-up de 5 anos. A abordagem endoscpica vantajosa, devido baixa morbilidade e resultados a longo-prazo prometedores, mas frequentemente requer re-intervenes, seja para troca de prteses, seja devidas s recorrncias aps a remoo da prtese.

72

Teraputica Cirrgica

A opo pelo procedimento cirrgico , em raros casos, tida como de primeiralinha, sendo que factores como a localizao da doena, tratamentos prvios e a suspeita de cancro podem influenciar a abordagem cirrgica da doena. A dor intratvel constitui, efectivamente, a indicao mais comum para cirurgia nestes doentes Gourgiotis S. et al (2007).

Drenagem do ducto pancretico

A descompresso ductal e a drenagem so as bases para o tratamento das estenoses/dilataes do Wirsung, com ou sem clculos. Aps a descrio de Duval em 1954, que realizou pancreato-jejunostomia caudal com resseco da cauda pancretica, a tcnica de descompresso cirrgica do sistema ductal pancretico nos doentes com pancreatite crnica foi modificada por Puestow e Gillesby em 1958. Estes, descreveram a drenagem ductal pancretica retrgrada envolvendo uma anastomose longitudinal entre o Wirsung e uma ansa jejunal em Y de Roux. Em 1960, Partington e Rochelle propuseram uma modificao que advogava a anastomose directa da superfcie anterior do pncreas ao jejuno. Estas simplificaes permitiriam evitar a esplenectomia e a mobilizao do tecido pancretico, diminuindo o tempo operatrio e a hemorragia.

73

Esta tcnica tambm advogava que a descompresso ductal deveria envolver todo o comprimento do pncreas, da cauda at cabea. A vantagem desta descompresso alargada, consiste na maior facilidade de remoo dos clculos. Este procedimento de Puestow modificado (pancreato-jejunostomia longitudinal - PJL) dirigido s mltiplas obstrues tipicamente observadas nestes doentes e mantm-se, ainda hoje, como o procedimento de descompresso ductal de eleio. A PJL dever ser considerada em doentes com um Wirsung dilatado (>7mm). Esta tcnica consiste na explorao global abdominal, exposio abrangente da face anterior do pncreas atravs da abertura do ligamento gastro-clico, mobilizao da flexura heptica e manobra de Kocher. posteriormente realizada uma inciso longitudinal do Wirsung to extensa quanto o necessrio, e todos os clculos pancreticos so removidos. Uma ansa jejunal em Y de Roux colocada a 30 cm distalmente ao ligamento de Treitz, sendo criada uma pancreato-jejunostomia latero-lateral retroclica. Uma reviso deste procedimento cirrgico revelou que a PJL se traduz num alvio da dor abdominal crnica em PC em 65-93% dos doentes. As taxas de morbilidade e mortalidade so geralmente baixas, rondando os 20% e 2% respectivamente - Gourgiotis S. et al (2007).

Duodeno-pancreatectomia ceflica (Procedimento de Whipple)

Inicialmente descrito para remoo de tumores peri-ampulares, tambm utilizado para abordagem cirrgica de doentes com PC.

74

Trata-se de um procedimento seguro, com mortalidade hospitalar de 0-5% (Yeo CJ et al 1997) e um alvio ps-cirrgico da dor que ronda os 50-75% no longo-prazo. Est, contudo, associado a resultados tardios pouco encorajadores: dumping, diarreia, lcera pptica, dispepsia e diabetes mellitus - - Gourgiotis S. et al (2007).

Duodeno-pancreatectomia com preservao do piloro (DPPP)

Tcnica descrita por Traverso e Longmire em 1978, desenvolvida no sentido de ultrapassar os efeitos gastro-intestinais indesejveis decorrentes da cirurgia de Whipple. Um follow-up de longo-prazo demonstrou uma reduo significativa da incidncia de distrbios gastro-intestinais e melhor qualidade de vida, quando comparada com a cirurgia de Whipple reduo da incidncia de esteatorreia psoperatria e insuficincia excrina. As complicaes mais frequentemente associadas a este procedimento incluem: esvaziamento gstrico tardio (30-50%); risco aumentado de colangite; insuficincia endcrina e excrina a longo-prazo (45%) - - Gourgiotis S. et al (2007).

Resseco da cabea pancretica com preservao do Dudeno (Procedimento de Beger)

As indicaes para esta tcnica so: dor abdominal intratvel medicamente, PC de pequenos ductos, doena predominantemente localizada regio ceflica pancretica.

75

Est contra-indicada quando existe suspeita de super-imposio de neoplasia. Consiste na resseco subtotal da cabea do pncreas combinada com uma anastomose em Y de Roux entre duodeno e o remanescente pancretico distal. Possibilita a preservao da integridade do duodeno, via biliar comum extraheptica, vescula biliar, estmago e grande parte do parnquima pancretico Gourgiotis S. et al (2007).

Ressecao local da cabea do pncreas, com pancreato-jejunostomia longitudinal (Procedimento de Frey)

Desenvolvida por Frey em 1987 consistindo da resseco sub-total da cabea do pncreas, com preservao do duodeno e combinado com PJL. Foi concebida com o intuito de evitar os aspectos tecnicamente mais complexos do procedimento de Beger. Est tambm indicada em doentes com doena predominantemente localizada regio ceflica, na presuno de que a cabea, por fenmenos de fibrose e obstruo ductal, no pode ser eficazmente abordada por simples descompresso do Wirsung, pelo procedimento de Puestow - Gourgiotis S. et al (2007). A mortalidade operatria de 0%, com morbilidade peri-operatria de aproximadamente 22%. O alvio da dor foi de 74,5%, sendo que a progresso para insuficincia endcrina/excrina rondou os 11%, valor inferior ao verificado para os restantes procedimentos cirrgicos Frey CF. (1999).

76

Pancreatectomia Total

Encontra-se tambm indicada em doentes com PC e dor incapacitante, nos quais a resseco parcial se revelou ineficaz, naqueles com falncia endcrina/excrina e nos casos de pancreatite hereditria, como profilaxia do cancro pancretico. Esta tcnica cirrgica apresenta elevados ndices de morbilidade,

designadamente diabetes mellitus insulino-dependente e insuficincia excrina, com m-absoro - Gourgiotis S. et al (2007).

Referncia Izbicki (1998) Izbicki (1997) Izbicki (1995) Buckler (1995) Klempa (1995)

Procedimento DPPP vs Frey Beger vs Frey Beger vs Frey Beger vs DPPP DPPP vs Whipple

N doentes 61 74 42 40 43

Followup (meses) 24 30 18 6 3-66

Resultados Frey:Melhor qualidade vida/menores complicaes hospitalares; Alvio dor/Funo pancretica similares Frey:Menor morbilidade; Alivio dor/Funo pancretica/Qualidade vida similares Igual alivio dor,ganho ponderal,funo pancretica,qualidade vida Beger:Menor dor,maior ganho ponderal,melhor funo endcrina,menor morbilidade Beger:maior alivio dor,ganho ponderal e menor incidncia DM. Igual morbildiade/mortalidade

Tabela 3 - Ensaios controlados e randomizados, comparando os procedimentos cirrgicos na pancreatite crnica - Gourgiotis S. et al (2007).

77

Opes cirrgicas na Pancreatite Crnica

Drenagem ductal Procedimento de Parrington-Rochelle Procedimento de Frey Drenagem gastro-intestinal de pseudoquisto Resseco local Procedimento de Beger Ressecao esquerda com preservaao do bao Resseco Major DPPP Pancreatectomia Total Histrico Whipple Bypass Esfincteroplastia Ablaco dos nervos esplncnicos Abordagens cirrgicas no tratamento da pancreatite crnica Beger H. et al (2005)

78

Tcnicas cirrgicas usadas no tratamento de PC A) Pancreatojejunostomia lateral; B) Pancreatoduodenectomia ceflica; C) PD com preservao do piloro; D) Pancreatectomia total Rajasree J et al (2007).

Tratamento cirrgico das complicaes da PC

O procedimento de eleio em doentes livres de dor, que apresentam estenose biliar isolada, consiste numa coledoco-jejunostomia em Y de Roux. Nos doentes que apresentem obstruo duodenal isolada, o procedimento mais utilizado a gastro-jejunostomia.

79

O tratamento cirrgico do pseudoquisto encontra-se reservado para os doentes sintomticos ou nos casos complicados (pseudoaneurisma, infeco, aumento de tamanho). Se o pseudoquisto se encontrar aderente parede posterior do estmago, a operao preferida a quisto-gastrostomia. Se, por outro lado, aquele estiver localizado regio ceflica, aderente primeira ou terceira pores do duodeno mas afastado da ampola duodenal e coldoco, realiza-se preferencialmente uma quisto-jejunostomia em Y de Roux - Gourgiotis S. et al (2007). Rosso et al, citados por Gourgiotis S. et al (2007), reportaram taxas de sucesso da quisto-duodenostomia, quisto-gastrostomia e quisto-jejunostomia de 100%, 90%, 92% respectivamente. De acordo com os mesmos autores, a morbilidade variava de 936%, incluindo hemorragia da anastomose, infeco do pseudoquisto, eroso da parede do pseudoquisto e ruptura de pseudo-aneurisma.

80

PERSPECTIVA DO DOENTE

Tratamento Endoscpico vs Cirrgico: qual o preferido pelo doente?

Embora a cirurgia apresente melhores resultados no tratamento a longo-prazo da dor em alguns estudos, muitos doentes evitam o tratamento cirrgico. Apesar de o tratamento endoscpico no ser incuo, os doentes entendem-no como sendo mais seguro e simples, com retorno mais simples normalidade - Elta G. (2007). A pancreato-jejunostomia laparoscpica pode tornar a abordagem cirrgica mais atractiva para os doentes Boerma D et al (2002). Cahen et al (citados por Elta G. 2007) realizaram um estudo prospectivo em doentes com dor decorrente de pancreatite crnica. Naquele, concluram que apesar da drenagem cirrgica de doentes com ductos pancreticos dilatados e clculos intraductais oferecer melhor alivio de dor e requerer menos procedimentos, a teraputica endoscpica mantm-se uma opo teraputica razovel, dependendo da preferncia do doente. De acordo com o mesmo autor, doentes nos quais o tratamento endoscpico falhe podero ser abordados por via cirrgica a posteriori.

81

Qualidade de vida na Pancreatite Crnica

Nos anos recentes, vrios estudos foram levados a cabo com o intuito de avaliar a qualidade de vida em doentes que sofrem de pancreatite crnica. Com efeito, todos demonstraram que os doentes que padecem desta debilitante doena apresentam uma qualidade de vida substancialmente comprometida, sendo mais notria em doentes jovens, com bvias repercusses econmicas e sociais. Conclui-se que o controlo da dor constitui o principal alvo teraputico a ser tido em conta, com ordem a melhorar a qualidade de vida destes doentes. Surpreendentemente, num estudo realizado em Itlia (Pezilli R et al (2006)), nenhum dos tipos de cirurgia pancretica/tratamento endoscpico foi capaz de alterar os parmetros mentais e fsicos avaliados. tambm de notar que a diabetes, as alteraes major do Wirsung, bem como a diminuio do ndice de massa corporal (IMC) so factores de grande relevo na alterao dos padres de qualidade de vida. As co-morbilidades no foram significativamente relatadas como tendo evidentes implicaes na qualidade de vida destes doentes - Pezilli R et al (2006).

82

COMENTRIOS FINAIS

A pancreatite crnica constitui um processo crnico e irreversvel que conduz progressiva destruio da glndula pancretica, cuja patogenia se encontra ainda mal esclarecida. Nos ltimos anos, muito se tem descoberto a respeito dos mecanismos genticos e moleculares implicados na gnese da doena de tal forma que, actualmente, o nmero de doentes classificados como sofrendo de pancreatite crnica idioptica tem vindo gradualmente a decrescer. Estas evidncias devem-se a uma melhor compreenso dos eventos bioqumicos no ambiente pancretico. Contudo, a despeito das valiosas informaes que vo sendo acumuladas, o diagnstico inicial e atempado da doena constitui um objectivo de difcil alcance. Este facto deve-se, em parte, existncia de mltiplas etiologias e de uma pliade de formas de apresentao e manifestao clnicas que atrasam a interveno mdica precoce. Por este motivo, pelo carcter insidioso e muitas vezes frustre de evoluo da doena, pouco se conhece acerca da sua epidemiologia. Uma palavra dever ser tambm dirigida ao desenvolvimento das tcnicas, tanto radiolgicas quanto endoscpicas, que tm tornado possvel o diagnstico cada vez mais precoce da doena. Por outro lado, a melhoria das teraputicas quer mdica quer endoscpica da pancreatite crnica reflecte o recente aprimoramento tcnico-cientfico. Todavia, num nmero significativo de vezes, a recorrncia ao tratamento cirrgico inevitvel. Pelo seu carcter crnico, de evoluo arrastada e progressivamente debilitante, no devemos esquecer o sofrimento fsico e psicolgico a que estes doentes se encontram sujeitos. Trata-se, neste sentido, de uma entidade clnica que acarreta uma

83

inexorvel perda da qualidade de vida do doente, com marcada repercusso pessoal, familiar e social. No esqueamos que, num nmero significativo de vezes, a doena atinge indivduos em idade laboral, implicando perda de produtividade e constituindo um encargo substancial nas despesas de sade. Gostaria de terminar agradecendo a prestimosa colaborao, sem a qual no seria exequvel a realizao deste trabalho, do Senhor Professor Doutor Carlos Manuel Rico Sofia.

84

BIBLIOGRAFIA

Adler DG et al (2006) The role of endoscopy in patients with chronic pancreatitis. Gastrointest Endosc 2006;63:933-937.

Angelopoulos N. et al (2005) Endocrine Pancreatic Insufficiency in chronic pancreatitis. Pancreatology 2005;5:122-131.

Apte MV et al (2005). Molecular mechanisms of alcoholic pancreatitis. Dig Dig 2005;23:232-240.

Attasaranya S. et al (2007) Endoscopic management of acute and chronic pancreatitis. Surg Clin N Am 2007;87:1379-1402.

Beger H et al (2005) Surgical approaches to chronic pancreatitis: technical implications and outcome. In: Clinical Pancreatology: For practising gastroenterologists and surgeons (Dominguz-Muoz J. And Malfertheiner P., ed), pp289-294. Blackwell Publishing Ltd.

Beger HG et al (1999) Duodenum-preserving head resection i chronic pancreatitis changes the natural course of the disease: a single-center 26 year experience. Ann Surg 1999;230:512-519.

Boerma D et al (2002) Outcome of pancreaticojejunostomy after previous endoscopic stenting in patients with chronic pancreatitis. Eur J Surg 2002;168:223-228.

85

Boreham B. e Ammori BJ (2003) A prospective evaluation of exocrine function in patients with acute pancreatitis: Correlation with extent necrosis and pancreatic insufficiency. Pancreatology 2003;3:303-308.

Buscaglia J e Kalloo A (2007) Pancreatic sphincterotomy: Technique, indications, and complications. World J Gastroenterol 2007 13(30): 4064-4071.

Calvo

MM

et

al

(2002)

Comparison

between

magnetic

resonance

cholangiopancreatography and ERCP for evaluation of pancreatic duct. Am J Gastroenterol 2002;97:347-353.

Cartmell MT et al (2004) A double-blind placebo-controlled trial of a leukotriene receptor antagonist in chronic pancreatitis in humans. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2004;11:255-259.

Cavallini G. et al (1993) Diabetes in alcoholic chronic pancreatitis. Role of residual beta cell function and insulin resistance. Dig Dis Sci 1993;38:497-501.

Chowdhury P. et al (2002) Pathophysiological effects nicotine on pancreas: An update. Exp Biol Med 2002;227:445-454.

Czak L (2007) Diagnosis of early-stage chronic pancreatitis by secretin-enhanced magnetic resonance cholangiopancreatography. J Gastroenterol 2007; 42(Supl17):113 117.

86

Davidson TS et al (2005) An experimental model of autoimmune pancreatitis in the rat. Am J Pathol 2005:166:729-736.

DiMagno M (2009), Chronic pancreatitis differential diagnosis. Epocrates Inc, All rights reserved.

DiMagno M., DiMagno E. (2005) Chronic Pancreatitis. Curr Opin Gastroenterol 2005; 21:544-554.

DiMagno M., DiMagno E. (2006) Chronic Pancreatitis. Curr Opin Gastroenterol 2006; 22:487-497.

DiSebastiano P. et al (2004) Pathogenesis of pain in chronic pancreatitis. Dig Dis 2004;22:267-272.

Dominguz-Muoz (2005) Pancreatic function tests for diagnosis and staging of chronic pancreatitis, cystic fibrosis and exocrine insufficiency of other etiologies: which tests are necessary and how should the be performed in clinical routine?. In: Clinical Pancreatology: For practising gastroenterologists and surgeons (Dominguz-Muoz J. And Malfertheiner P., ed), pp237-245. Oxford:Blackwell Publishing Ltd.

Dominguz-Muoz J. (2005) Management of maldigestion in chronic pancreatitis: a practical protocol. In: Clinical Pancreatology: For practising gastroenterologists and surgeons (Dominguz-Muoz J. And Malfertheiner P., ed), pp289-294.

Oxford:Blackwell Publishing Ltd.

87

Dufour MG et al (2003) The epidemiology of alcohol-induced pancreatitis. Pancreas 2003;27:286-290.

Elta G. (2007) Is there a role for the endoscopic treatment pancreatitis? N Eng J Med 2007;356:727-729.

of pain in chronic

Frey CF. (1999) The surgical management of chronic pancreatitis: the Frey procedure. Adv Surg 1999;32:41-85.

Gourgiotis S. et al (2007) Surgical management of chronic pancreatitis. Hepatobiliary Pancreat Di Int 2007;6:121-133.

Grazziani R et al (2005). The various imaging aspects of chronic pancreatitis. JOP. J Pancreas (Online) 2005; 6(1 Suppl.):73-88.

Gupta V e Toskes P (2005) Diagnosis and management of chronic pancreatitis. Postgrad Med J 2005;81:491497.

Hardt PD et al (2003) High prevalence of exocrine pancreatic insufficiency in diabetes mellitus. A multicenter study screening fecal elastase 1 concentrations in 1021 diabetic patients. Pancreatology 2003;3:395-402.

Hellerhoff KJ et al (2002) Dynamic MR pancreatography after secretin administration: image quality and diagnostic accuracy. Am J Roentgenol 2002;179:121-129.

88

Howes N. et al. (2004). European Registry of Hereditary Pancreatitis and Pancreatic Cancer (EUROPAC). Clinical and genetic characteristics of hereditary pancreatitis in Europe. Clin Gastroenterol Hepato 2004;2:252-261.

Ichikawa T et al. Duct-penetrating sign at MRCP: usefulness for differentiating inflammatory pancreatic mass from pancreatic carcinomas. Radiology 2001; 221:10716.

Imoto M e DiMagno EP (2000) Cigarette smoking increases the risk of pancreatic calcification in late-onset but not in early-onset idiopathic chronic pancreatitis. Pancreas 2000;21:115-119.

Kahl S. e Malfertheiner P. (2002) Modern diagnostics of chronic pancreatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;4:935-941.

Kahl S. e Malfertheiner P. (2005) The place of endoscopic ultrasound in the diagnosis of chronic pancreatitis. In: Clinical Pancreatology: For practising gastroenterologists and surgeons (Dominguz-Muoz J. And Malfertheiner P., ed), pp201-213. Oxford:Blackwell Publishing Ltd.

Kahl S. et al (2004) Biliary strictures are not the cause of pain in patients with chronic pancreatitis. Pancreas 2004;28:387-390.

89

Kamisawa et al (2005) IgG4-related sclerosing disease incorporating

sclerosing

pancreatitis, cholangitis, sialadenitis and retroperitoneal fibrosis with lymphadenopathy. Pancreatology 2005;6:132-137.

Keith RG et al (2003) Definition and classification of chronic pancreatitis. World J Surg 2003;27:1172-1174.

Keith RG et al (1985) Neuropathology of chronic pancreatitis in humans. Can J Surg 1985;28:207-211.

Kim C. (2005) Pancreatitis etiology and pathogenesis. K J Gastroenterol 2005;46:321332.

Lankrich P. e Lembcke B. (2005) Why is chronic pancreatitis so difficult to detect? Key clinical aspects for an early diagnosis. In: Clinical Pancreatology: For practising gastroenterologists and surgeons (Dominguz-Muoz J. And Malfertheiner P., ed), pp201-213. Oxford:Blackwell Publishing Ltd.

Larson S. et al (1987) Metabolic control and Beta cell function in patients with insulino-dependent diabetes mellitus secondary to chronic pancreatitis. Metabolism 1987;36:964-967.

Layer P., Melle U. (2005) Chronic Pancreatitis: definition and classification for clinical practice. In: : Clinical Pancreatology: For practising gastroenterologists and surgeons

90

(Dominguz-Muoz J. And Malfertheiner P., ed), pp201-213. Oxford:Blackwell Publishing Ltd.

Lehman GA (2002) Role of ERCP and other endoscopic modalities in chronic pancreatitis. Gastrointest Endoscop 2002;56(6):237-240.

Lvy P. et al (2006) Estimation of the prevalence and incidence of chronic pancreatitis and its complications. Gastroenterol Clin Biol 2006; 30:838-844.

Lindkvist B. et al (2006) Cathepsin B activates human trypsinogen 1 but not proelastase 3 or procarboxipeptidase B. Pancreatology 2006;6:224-231.

Lowenfels AB et al (2005) The epidemiology and impact of pancreatic diseases in the United States. Curr Gastroenterol Rep 2005;7:90-95.

Maisonneuve A. et al (2005) Cigarette smoking accelerates progression of alcoholic chronic pancreatitis. Gut 2005; 54:510-514.

Manes G. et al (1994) Is increased pancreatic pressure related to pain in chronic pancreatitis? Int J Pancreatol 1994;15:113-117.

Miller F et al (2004) MRI of pancreatitis and its complications. American J Radiology 2004;183:1645-1652.

91

Mizushima T. et al (2004) Pancreatic enzyme supplement improves dismotility in chronic pancreatits patients. J Gastroenterol Hepatol 2004;19:1005-1009.

Nakamura Y. et al (2004) What factors play a crucial role in the pathogenesis of alcohol-related chronic pancreatitis and liver cirrosis?. J Gastroenterol 2004; 39:915917.

Navarro S., Soriano A. (2005) Epidemiology of chronic pancreatitis: an infrequent disease or an infrequently diagnosed disease?. In: : Clinical Pancreatology: For practising gastroenterologists and surgeons (Dominguz-Muoz J. And Malfertheiner P., ed), pp201-213. Oxford:Blackwell Publishing Ltd.

Neuhaus H. (2006) Pancreatic stents in chronic pancreatitis: do they function as a tube, a wick or a placebo? Gastrointestinal Endoscopy 2006;63:67-70.

Niemann T. et al (2000) Opioid treatment of painful chronic pancreatitis. Int J Pancreatol 2000;27:235-240.

Otsuki M. (2000) Patophysiological role of CCK in humans. J Gastroenterol Hepatol 2000;15(Suppl.):D71-83.

Papachristou G. e Whitcomb D. (2005) Etiopathogenesis of chronic pancreatitis: a genetic disease whit some precipitating factors?. In: Clinical Pancreatology: For practising gastroenterologists and surgeons (Dominguz-Muoz J. And Malfertheiner P., ed), pp193-200. Blackwell Publishing Ltd.

92

Papachristou GI et al (2007) Complications of therapeutic endoscopy of ERCP. Gut 2007;56(6):854-868.

Pezilli R. et al (2006) Quality of life in chronic pancreatitis. World J Gastroenterol 2006;12(39):6249-6251.

Raimondo M. e Wallace MB (2004) Diagnosis of early chronic pancreatitis by endoscopic ultrasound. Are we there yet? JOP 2004;5:1-7.

Rajasree J et al (2007) Chronic Pancreatitis, American Family Physician 2007;76(11):1679-1687.

Rsch T. et al (2002) Endoscopic treatment of chronic pancreatitis: a multicenter study of 1000 patients with long-term follow-up. Endoscopy 2002;34:765-771.

Rosendahl J. et al (2007) Hereditary chronic pancreatitis. Orphanet Journal of Rare Diseases 2007; 2:1.

Shiratori K. et al (2002) Clinical evaluation of oral administration of a cholecystokininA receptor antagonist loxiglumide to patietns with acute,painful attacks of chronic pancreatitis: a multi-center dose-response study in Japan. Pancreas 2002;25:1-5.

Singh VV et al (2003) Medical therapy for chronic pancreatitis pain. Curr Gastroenterol Rep 2003;5:110-116.

93

Stevens T. et al (2004) Pathogenesis of chronic pancreatitis: and evidence-based review of past theories and recent developments. Am J Gastroenterol 2004;99:2256-2270.

Subramaniam K et al (2004) Ketamine as adjuvant analgesic to opioids: a quantitative and qualitative systematic review. Anesth Analg 2004;99:482-495.

Toskes P. e Greenberg N. (2008) Abordagem ao paciente com doena pancretica. In: Harrisons Principles of Internal Medicine (Fauci A. et al, ed), pp 2001-2005. McGrowHill Professional.

van Esch AAJ et al (2006) Pharmacological management of pain in chronic pancreatitis. Digestive and Liver disease 2006;38:518-526.

Varadarajulu S. et al (2005) Predictors of outcome in pancreatic duct disruption managed by endoscopic transpapilary stent placement. Gastrointest Edosc 2005;61:568575.

Villalba-Martn C. e Dominguz-Muoz (2005) Role of imaging methods in diagnosing, staging and detecting complications of chronic pancreatitis in clinical practice: should MRCP and MRI replace ERCP and CT? In: Clinical Pancreatology: For practising gastroenterologists and surgeons (Dominguz-Muoz J. And

Malfertheiner P., ed), pp237-245. Oxford:Blackwell Publishing Ltd.

94

Weber et al (2007) Endoscopic stent therapy for patients with chronic pancreatitis: results from a prospective follow-up study. Pancreas 2007;34(3):287-294.

Weiss F. E Lerch M. (2005) Patophysiology of chronic pancreatitis. In: Clinical Pancreatology: For practising gastroenterologists and surgeons (Dominguz-Muoz J. And Malfertheiner P., ed), pp201-213. Oxford:Blackwell Publishing Ltd.

Werner J. et al (2005) Alcoholic pancreatitis: detailed characterisation of microcirculatory disturbances and inflamatory cascade by chronic alcohol intake. Pancreas 2005;31:479.

Whitcomb DC et al (1996): Hereditary pancreatitis is caused by a mutation in the cationic trypsinogen gene. Nat Genet 1996;14:141-145.

Whitcomb DC et al (1999). Hereditary pancreatitis: new insights into acute and chronic pancreatitis. Gut 1999;45:317-322.

Witt H. et al (2007) Chronic pancreatitis: Challenges and advances in Pathogenesis, genetics diagnosis and therapy. Gastroenterology 2007;132:1557-1573.

Yasuda M et al (2008) Fractalkine and TGF-1 levels reflect the severity of chronic pancreatitis in humans. World J Gastroenterol 2008 November 14; 14(42): 6488-6495.

Yeo CJ et al (1997) Sixhundred fifty consecutive pancreaticoduodenectomies in the 1990s: pathology, complications and outcomes. Ann Surg 1999;226:248-260.

95