Universidad de Chile Departamento de Pregrado Cursos de Formacin General www.cfg.uchile.

cl Curso: El medicamento y su accin Power point Medicamentos y embarazo Prof. Elizabeth Pinilla Roa

Medicamentos y embarazo Algunas definiciones - Teratogenia: desarrollo de defectos fsicos en el embrin - Teratgeno: cualquier sustancia, agente o proceso que interfiere con el desarrollo prenatal normal. Produciendo la formacin de una o ms anomalas del desarrollo del feto. - Anomala congnita: cualquier anomala presente al nacimiento, en particular una de tipo estructural, que puede ser heredada genticamente, adquirida durante la gestacin o producida durante el parto. - Malformacin: estructura anormal del organismo Introduccin - El desastre de la talidomida en la dcada de los 60, puso en evidencia que algunos de los daos que los medicamentos pueden causar en el feto, pudieran no evidenciarse en los estudios pre-clnicos y clnicos, realizados antes que un medicamento sea autorizado para ser comercializado. - La FDA en 1998 aprob la talidomida para el tratamiento del eritema nodoso en los pacientes con lepra - Por razones ticas, hay muy pocos estudios o ensayos clnicos controlados diseados para evaluar la eficacia y seguridad de los medicamentos durante el embarazo. - La informacin que se obtiene sobre el uso de medicamentos en el embarazo, se obtiene por estudios retrospectivos o bien de reportes de casos. - Sin embargo, en los ltimos aos se estn publicando en la literatura biomdicas, estudios prospectivos de cohorte en mujeres embarazadas con patologas que requieren el uso de medicamentos, para evaluar el efecto de la medicacin en el nio MEDICAMENTOS Y EMBARAZO Algunas consideraciones generales.... - Las malformaciones fetales ocurren en el 3-6% de los embarazos (Datos en USA). Estas estadsticas incluyen malformaciones de distinto origen, como las producidas por
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infecciones, medicamentos y agentes qumicos, estados de enfermedad maternos, causas genticas, contaminacin. - Comparados con las causas genticas que dan cuenta del 25% de las malformaciones, los medicamentos son responsables del 1-5% de las malformaciones fetales. - Existen estudios de seguimiento de mujeres embarazadas que indican que el 90% de las mujeres ingiere al menos un medicamento durante el curso de su embarazo. - La teratogenia en humanos no se puede predecir basados slo, en estudios en animales, ni tampoco se puede extrapolar datos de un embarazo a otro. - Los estudios son limitados porque se pierde el seguimiento de la madre, o bien los datos de la madre son incompletos - La eleccin de la mejor terapia para una paciente embarazada es complicado debido a la falta de informacin, por lo tanto los medicamentos deben ser prescritos por el mdico tratante. - La exposicin a los agentes qumicos y/o medicamentos durante el embarazo pueden producir consecuencias adversas que se manifiestan en los siguientes periodos: - Previo al nacimiento: en el periodo prenatal produciendo aborto espontneo , muerte fetal, o malformaciones - En el nacimiento: dando origen a malformaciones no detectadas en el tero. - Despus del nacimiento: y en algunos casos, varios aos despus del nacimiento, se puede manifestar problemas o defectos que presentan alteraciones en el desarrollo, funcionalidad o comportamiento. Cmo llegan los medicamentos al feto? - La placenta es la unidad que conecta al feto con su madre, y la cual era considerada una barrera para el ingreso de sustancias extraas. Hoy se sabe que permite el paso de diferentes sustancias. - La placenta permite tambin el paso de nutrientes utilizando diferentes tipos de transporte, lo cual es vital para el feto, as permite el ingreso de glucosa, aminocidos, minerales, vitaminas y agua entre otros. - La madre al ingerir un medicamento, este se distribuye en su torrente sanguneo y puede cruzar la placenta, de acuerdo a las caractersticas fsicas y qumicas del frmaco y alcanzar la circulacin fetal. Figura 1 disponible en sitio web www.cfg.uchile.cl, curso El medicamento y su accin, mdulo 3. FACTORES QUE DETERMINAN EL PASO DE LOS FRMACOS A TRAVES DE LA PLACENTA Caractersticas de la placenta: - Flujo sanguneo a la placenta: la velocidad de transferencia de frmacos lipoflicos o medicamentos no ionizados depende del flujo. Frmacos oxitocicos, beta
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bloqueadores, constituyentes del humo del tabaco, pueden disminuir el flujo sanguneo placentario - Mecanismos de transporte placentario - Metabolismo placentario: puede modificar la transferencia de medicamentos, inactivacin de la prednisolona Caractersticas del medicamento: (favorecen el paso) - Frmaco no unido a las protenas plasmticas: Propanolol altamente unido cruza a una velocidad muy lenta comparada con atenolol escasamente unido Caractersticas del medicamento: (favorecen el paso) - Alta solubilidad en lpidos: los frmacos liposolubles cruzan ms rpidamente que los hidrosolubles - Tamao de la molcula: PM < de 100: transferencia rpida PM hasta 1000 transferencia lenta PM sobre 1000 no cruzan - Grado de ionizacin: medicamentos no ionizados a pH fisiolgico, difunden ms rpido que los compuestos ms bsicos o cidos. Excepcin valproato, salicilatos pH sanguneo fetal: 0,1 a 0,15 unidades ms bajo que el materno MECANISMOS DE TRANSPORTE PLACENTARIO Simple difusin: utilizado principalmente para la transferencia de medicamentos y xenobiticos. El movimiento es proporcional a la gradiente de concentracin del medicamento a travs de la placenta. Difusin facilitada: mecanismo de transferencia placentaria mediada por carrier, pero no dependiente de energa. Permite la transferencia de compuestos endgenos como la glucosa. No utilizado para el transporte de frmacos. Transporte activo: mecanismo de transferencia mediante un carrier , que requiere de energa para transportar compuestos en contra de una gradiente de concentracin. Utilizado para el transporte de nutrientes esenciales como aminocidos y calcio. Arrastre de solventes: Los movimientos de agua a travs de la placenta podran influenciar el transporte de medicamentos. Mecanismo de importancia remota. PRINCIPALES TERATOGENOS HUMANOS - Altas dosis de radiacin - Infecciones: Citomegalovirus Parvovirus B19 Rubeola Sifilis Toxoplasmosis Varicela - Condiciones maternas:
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Diabetes Fiebre Lupus eritematoso Fenilcetonuria no tratada - Algunos frmacos - Alcohol (crnico), cocana EFECTOS DE LOS MEDICAMENTOS SOBRE EL DESARROLLO HUMANO Periodo Sobre los espermatozoides Sobre el ovocito Sobre el embrin Sobre el feto Efecto Infertilidad Bajo peso al nacer No se han documentado efectos Anormalidades congnitas Retraso del crecimiento Alteraciones en los genitales Efectos sobre el SNC Alteraciones en el crecimiento esqueleto Depresin respiratoria Anormalidades neurolgicas y comportamiento Hipotermia Hipotonia Sindrome de privacin de narcticos Dificultades de aprendizaje Cmo y cuando afectan los medicamentos en el embarazo? - Las principales estructuras del cuerpo se forman en las primeras doce semanas de embarazo. Periodo conocido como organognesis - La exposicin a medicamentos durante el primer trimestre del embarazo puede generar un dao o malformacin, si se usan medicamentos reconocidos como sustancias teratognicas. - Esto no significa que todas las madres presentaran problemas, ya que aquellas con patologas que requieren de farmacoterapia, slo un porcentaje puede desarrollar complicaciones. - La prxima figura resume los perodos del embarazo y las consecuencias de la exposicin de medicamentos en los diferentes etapas.

del

Sobre el neonato del

DESARROLLO HUMANO PRENATAL Y SUCEPTIBILIDAD A AGENTES TERATOGENOS

PERIODOS

CRITICOS

DE

Figura 2 disponible en sitio web www.cfg.uchile.cl, curso El medicamento y su accin, mdulo 3. Qu efectos pueden provocar las sustancias teratogenas? - Efectos embriotxicos que pueden llevar a muerte prenatal: puede ocurrir durante las primeras dos semanas de embarazo - Retardo en el crecimiento intrauterino - Malformaciones que se evidencian en el nacimiento y algunas en el periodo prenatal - Disfunciones de algunos rganos, que se manifiestas en el periodo posterior al nacimiento - La prxima figura resume los mecanismos y efectos de los teratgenos. Figura 3 disponible en sitio web www.cfg.uchile.cl, curso El medicamento y su accin, mdulo 3. Qu informacin se requiere para considerar un medicamento teratognico? 1 - Los estudios en animales o en humanos han demostrado anormalidades fetales. - , hay evidencia de riesgo fetal basado en la experiencia en humanos o ambos, y el riesgo de uso del frmaco en la mujer embarazada claramente sobrepasa cualquier beneficio. - El frmaco esta contraindicado en las mujeres embarazadas o que pueden llegar a quedar embarazadas. Medicamentos teratognicos - Antiepilpticos: como fenitona, carbamazepina, valproato de sodio - Litio - Warfarina - Retinoides: isotreonina - Hormonas: dietletilbestrol, andrgenos - Antineoplsicos: metotrexato, ciclofosfamida - Vitamina A sobre la ingesta diaria: 8.000 UI / dia (FDA) - Talidomida CLASIFICACIN DE LA FDA Categora A

Fuente: Food and Drug Administration USA

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Los estudios controlados en mujeres no han demostrado riesgo para el feto en el primer trimestre y no hay evidencias de riesgo en los trimestres posteriores. La posibilidad de dao al feto es remoto. Categora B - Los estudios en animales no han mostrado riesgo, pero no existen estudios controlados en mujeres gestantes. - , se ha encontrado algn efecto adverso mediante estudios en animales pero no ha sido confirmado con los estudios controlados, en mujeres gestantes, en el primer trimestre ( y no hay evidencia de riesgo en los otros trimestres) Categora C - Los estudios en animales han revelado efectos. Estos efectos pueden ser muerte del embrin, teratognicos, u otros, pero no hay estudios controlados en mujeres - no se dispone de estudios en animales ni en mujeres gestantes - Estos medicamentos slo deberan emplearse en mujeres embarazadas cuando los beneficios potenciales justifiquen el emplearlos a pesar del riesgo para el feto. Categora D - Hay evidencia positiva de riesgo en humanos para el feto, pero el beneficio de uso del frmaco en la mujer embarazada puede se aceptable a pesar del riesgo. - Incluye los medicamentos empleados para tratar patologas que ponen en peligro la vida de la gestante o para tratar enfermedades serias o graves para las cuales no pueden ser utilizados medicamentos ms seguros o estos son inefectivos Categora X - Los estudios en animales o en humanos han demostrado anormalidades fetales. - , hay evidencia de riesgo fetal basado en la experiencia en humanos o ambos y el riesgo de uso del frmaco en la mujer embarazada claramente sobrepasa cualquier beneficio. - El frmaco esta contraindicado en las mujeres embarazadas o que pueden llegar a quedar embarazadas. Algunas consideraciones importantes.... - Dada la informacin disponible, muchos medicamentos son asignados a la categora C. - Aproximadamente el 66% de los medicamentos estn en categora C. - Menos del 1% de los medicamentos se encuentran en la categora A - Un pequeo nmero de medicamentos estn incluidos en la categora X - No todos los medicamentos utilizados durante el embarazo estn bien clasificados y algunos pueden no ser tan seguros.

MEDICAMENTOS CATEGORA X Hipolipemiante s Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina Hormonas Dietiletilbestrol Estradiol Estrona Estrgenos conjugados Etinil Estradiol Contraceptivo s orales Noretindrona Norgestrel Danazol Clomifeno Vitaminas y derivados Sedantes e Antineoplsico hipnticos s Leuprolide Aminopterina Otros: Derivados cumarnicos D/ (X) Misoprostol Talidomida Ribavirina

Flurazepam Etretinato Quazepam Isotretinoina Temazepa Vitamina A m (A/X) Triazolam Menadiona K3 (C/X)

Tabaco y hbito de fumar - Las mujeres embarazadas que fuman habitualmente durante el embarazo, tiene mayor probabilidad de nacimientos de nios de bajo peso y partos prematuros. - Aunque el consumo de tabaco durante el embarazo se ha asociado con el nacimiento de nios de bajo peso a pesar del genotipo materno, se ha detectado una mayor reduccin en el peso al nacer, en madres con ciertas variantes de los genes de la enzima CYP1A1. Estas variaciones influyen en la actividad enzimtica involucrada en el metabolismo de algunos compuestos del tabaco. - Los nios de mujeres que fuman durante el embarazo tienen una probabilidad de 1,52 veces ms, de presentar labio o paladar leporino, reduccin de las extremidades, deformidades congnitas de los pies, anormalidades del tracto urinario. - Otros estudios, sugieren que las hendiduras orales (labio o paladar) se presentan con ms alto riesgo en mujeres que fuman y tienen las variantes genticas involucrada en el metabolismo de algunos compuestos del tabaco. - Se requieren mayores estudios para determinar la asociacin entre predisposicin gentica, hbito de fumar y anormalidades del nacimiento. Alcohol - El consumo excesivo de alcohol durante el embarazo se ha asociado con una cantidad importante de anormalidades. - Las mujeres que consumen grandes cantidades de alcohol durante el embarazo, dan origen a nios que presentan el sndrome fetal alcohlico que se caracteriza por retardo del crecimiento, microcefalia, retraso mental, alteraciones del comportamiento. - Las enzimas que metabolizan el alcohol ADH (alcohol deshidrogenasa) citocromo P4502E1 (CYP2E1) y aldehdo deshidrogenasa (ALDH), presentan variantes genticas, por lo que se requieren estudios para relacionar estas variantes con el dao o los efectos observados.

Medicamentos utilizados comnmente y que pueden afectar el crecimiento y desarrollo fetal - Medicamentos para disminuir la presin arterial como captopril y enalapril pueden producir falla renal en el feto - Benzodiazepinas pueden provocar dependencia en el feto - Medicamentos para disminuir la presin arterial como el atenolol que puede provocar disminucin del crecimiento intrauterino - Antimicrobianos como las tetraclinas pueden provocar decoloracin de los dientes y pueden inhibir el crecimiento de los huesos Existen algunos medicamentos que se pueden consumir durante el embarazo? - Slo aquellos que el mdico tratante prescriba. pSi se es portador de epilepsia se debe continuar con el tratamiento durante el embarazo porque los ataques convulsivos causan dao en el feto. El mdico tratante le explicar claramente el tipo de seguimiento que debe tener en esa condicin pEl asma bronquial que no est bien controlada puede llegar a producir hipoxia fetal, retardo en el crecimiento intrauterino, el nacimiento de nios de muy bajo peso. Existen medicamentos seguros para utilizar en esta condicin - El mdico puede indicar algunas vitaminas como cido flico utilizados para prevenir defectos del tubo neuronal o espina bfida. Se aconseja su uso tambin en la etapa previa al embarazo. pSi se contrae alguna infeccin durante el embarazo, existen antimicrobianos seguros para el feto. Su mdico determinar el ms apropiado, de acuerdo al tipo de infeccin. - Las madres diabticas que utilizan insulina deben procurar controlar de manera estricta sus niveles de glucosa durante el embarazo. - Aquellas mujeres embarazadas infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) deben recibir tratamiento para evitar traspasar la infeccin a su hijo. p El mdico puede indicar un suplemento de hierro a partir del segundo trimestre del embarazo. Qu sustancias se debe evitar su uso durante el embarazo? - Todo medicamento que no ha sido prescrito por su mdico tratante. - Evitar el consumo de multivitamnicos con cantidades altas de vitamina A y D, porque ambas vitaminas pueden causar daos al feto si se consumen en cantidad sobre la ingesta diaria recomendada. Recordar que la ingesta diaria considera slo lo que se ingiere a travs de los alimentos - Las bebidas cafeinadas , el caf, y el t deben utilizarse con moderacin. Una a dos tazas de caf al da, no son consideradas peligrosas para el feto. - Evitar el consumo de alcohol durante todo el periodo de embarazo. El alcohol puede llevar al nacimiento de nios de muy bajo peso, y podran presentar un sndrome que produce deformidades de la cara, cabeza pequea, deficiencia mental o retraso en el desarrollo.

- Evitar el consumo de tabaco porque aumenta el riesgo de nios con bajo peso al nacer. Se ha determinado que la nicotina impide el paso de aminocidos desde la placenta al feto, al competir con el sistema de transporte de ese nutriente . Evitar la exposicin en ambientes donde otras personas fuman . Que hacer cuando se presentan algunas molestias o complicaciones propias del embarazo - Aumento de la acidez estomacal durante el da y al acostarse y aparicin de reflujo: - No consuma alimentos irritantes como los muy condimentados o picantes, tampoco ingiera cafena u otros alimentos que aumentan la acidez como los chocolates y las grasas, - Ingiera slo cantidades moderadas de jugos ctricos - Despus del almuerzo evitar acostarse inmediatamente, por la noche realice su ultima comida al menos 2 horas antes de irse a dormir. Consuma cantidades pequeas de alimentos durante el da. La cantidad total no debe cambiar slo divdala en varias ingestas. - Dificultades para defecar(constipacin) - Aumente la ingesta de lquidos y jugos de fruta - Aumente la ingesta de fibra, ya sea aquella disponible por ejemplo en los supermercados y que se puede consumir con algunos alimentos como jugos o leche - Aumente la ingesta de verduras y frutas. - Re-educar los hbitos defecatorios: - Evitar contener la defecacin - Rutina diaria de defecacin a una hora determinada (15 a 60 minutos despus del desayuno) - Dificultades para defecar(constipacin) - No consuma laxantes por su cuenta. Especial cuidado con los t laxantes o productos naturales, algunos contienen sen u otros de carcter irritante, que producen contracciones dolorosas y prdidas de lquidos. Recomendaciones para la embarazada respecto a los medicamentos - Su mdico tratante es quin decidir si alguna condicin presente en el embarazo necesita de terapia con medicamentos - Nunca utilice medicamentos recomendados por otras personas (amigos, familiares, publicidad) aun si quien se lo recomiende tambin este embarazada - Existen enfermedades que si no son tratadas, pueden daar al feto por tanto debe cumplir de manera estricta con las indicaciones entregadas por el mdico. - Si usted es portadora de alguna patologa previa al embarazo, su mdico decidir si contina con el mismo medicamento o debe cambiar por otro.

- Si durante el embarazo adquiere alguna patologa su mdico seleccionar el medicamento ms seguro y le informar de los riesgos para su hijo, si es que estos existen - Si tiene dudas respecto a como utilizar un medicamento prescrito por su mdico, consulte al qumico-farmacutico, es un profesional capacitado para contestar sus dudas respecto a su terapia. Consejos finales - Siempre consultar quin indico el tratamiento. - Evitar entregar informacin contraria a la que el mdico tratante entreg a la paciente. - Evitar que la paciente se automedique por su cuenta, slo debe recibir los medicamentos estrictamente necesarios y bajo la supervisin mdica - Si se requiere administrar un frmaco se debe seleccionar aqul que posea la mayor informacin acerca de sus efectos durante el embarazo, y se evale como de menor riesgo para el embrin o feto. - En muchos caso la madre debe recibir tratamiento aunque exista riesgo potencial para el nio - Nunca alarmar a la madre Bibliografa y sitios de inters - www. motherrisk.org - Polifka J., Friedman J.M. Medical genetics1. Clinical teratology in the age of genomics. CMAJ 2002; 167: 265-273 - Van Dyke C., et al. Pharmacogenetic screening for susceptibility to fetal malformations in women. Ann. Pharmacother 2000; 34: 639-645. - Rubin P. Drug treatment during pregnancy BMJ 1998; 317: 1503-1506. - Wisborg K., et al. Maternal consumption of coffe during pregnacy and stillbirth and infant death in the first year of life. BMJ 2003; 326: 420-423.

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