Comorbilidad entre desrdenes mentales y abuso de substancias: del laboratorio a la neuroimagen

Usoa E. Busto, Pharm.D.

Head, Clinical Neuroscience Section Centre for Addiction and Mental Health Professor, Depts. of Pharmaceutical Sciences, Pharmacology and Psychiatry University of Toronto

Stahls Essential Psychopharmacology, 3rd ed 2008

Criterios del DSMDSM-IV para Desorden Depresivo Mayor

Cinco o mas de los siguientes sntomas que han estado presente durante el mismo perodo de 2 semanas y representan un cambio con respecto al de funcionamiento previo

1. Animo depremido 2. Marcada disminucin del inters o placer en todas o casi todas las actividades

Criterios del DSMDSM-IV para Desorden Depresivo Mayor

3. Prdida significativa de peso o ganancia de peso o apetito disminudo 4. Insomnio or hypersomnio 5. Agitacin o retardacin psicomotora 6. Fatiga o falta de energa 7. Sentimientos de culpa inapropiados o de falta de valor 8. Capacidad disminuda para pensar o concentrarse, indecisin. 9. Pensamirntos recurrentes sobre la muerte, intento suicida o un plan especfico de suicidio

Desorden Depresivo Mayor

Alta recurrencia 5-17% prevalencia (en la vida) 50% tasa de recurrencia despues del primer episodio Alta mortalidad (suicidio) 15% intentos suicidas 15% suicidios

Desorden Depresivo Mayor

Gnero: Tasa de 2:1 en mujeres con respecto a hombres Age: 25-30 years Estado civil: divorciados o separados Clase social: Bajo ingreso Factores familiares: alto componente gentico

Desorden Depresivo Mayor

Morbilidad

Intentos suicidas Accidentes Prdida del trabajo Falta de avances (ej estudios, carrera) Abuso de substancias

Dependencia a Substancias

Tambin se denomina adiccin Refleja el rol central que la substancia ha tomado en el individuo Clara evidencia de que hay problemas para controlar el uso de la substancia El individuo contina usando a pesar de saber que es daino

Dependencia a Substancias (DSM-IV criteria)

Tolerancia (aumento de dosis, dsminucin de la eficacia) Sindrome de abstinencia Uso por mas tiempo que lo que se intenta Incapacidad de detener el uso Mucho tiempo invertido en conseguir la droga Use interfiere con actividades Uso a pesar de problemas

Sistema Mesocorticolmbico Dopaminrgico

Prevalencia of DSM-IV Desorden Depresivo Mayor (MDD) y Desrdenes del Uso de Drogas
Hombres % (SD) 11.8 (0.31) 13.8 (0.46) 11.8 (0.4) 3.9 (0.2) 7.1 (0.29) 5.4 (0.25) 1.8 (0.1) Mujeres % (SD) 20.9 (0.52) Total % (SD) 16.54 (0.38) 10.3 (0.32) 8.5 (0.27) 2.8 (0.12)

Desorden

Desorden Depresivo Mayor

Abuso/ Dependencia (cualquiera)

Marihuana

Cocana

Odds Ratios de la Prevalencia (12 meses) DSM-IV Desrdenes del Uso de Substancias (DUS) y Desorden Depresivo Mayor
DUS OR (99% CI) Desorden del uso de substancias Abuso 6.4 (4.8-8.7) 4.0 1.4 Dependencia 15.0 11.0 3.8

Desorden comrbido

Alcohol

Nicotina

Desorden Depresivo Mayor

Los efectos reforzadores de la nicotina en un modelo animal de esquizofrenia

Modelos animales para estudiar los efectos reforzadores de las substancias de abuso

The Conditioned Place Preference Paradigm

Le Foll B et al. 2009

El MK 80 induce anormalities similares a la esquizofrenia en ratas

Modelo de administracin intravenosa en ratas

Le Foll B et al. 2009

Efecto de adquisicin de autoadministracion de nicotina en un FR schedule

Farid Araki, K et al. CPDD abstract 2008

Similar Extinction while Substituting Nicotine Solution by Saline Solution

Farid Araki, K et al. CPDD abstract 2008

Los efectos reforzadores de la nicotina son similares a dosis diferentes

Farid Araki, K et al. CPDD abstract 2008

How to recognize the moods of an Irish Setter

Efectos del tabaquismo en la funcin cerebral: estudios con PET and fMRI en fumadores, ex-fumadores y fumadores deprimidos

El sistema mesocorticolmbico dopaminrgico en fumadores deprimidos y no deprimidos

Busto UE et al; Synapse 2009;63(8):681-689

Antecedentes
Dependencia a Nicotina

Desorden Depresivo Mayor

5 a 10% en hombres 10 a 25% en mujeres

25% de la poblacin 27% hombres 23% mujeres

Alta Comorbilidad
Lifetime prevalence of MDD among smokers

31%- 60%

OR = 2.1-5.7 de depresin en fumadores Los mecanismos neurobiolgicos de esta alta comorbilidad son desconocidos

Hiptesis

1. Un sistema dopaminrgico alterado puede ser responsable por la comorbilidad entre depresin y dependencia a la nicotina

2. El tabaquismo producir una respuesta diferencial a la amfetamina entre fumadores y no fumadores

Objetivos

1. Medir la liberacin de dopamina despus de la administracin de una dosis nica de 30 mg de amfetamina en fumadores y no fumadores (deprimidos y controles)

2. Medir los efectos subjetivos de la amfetamina en estos grupos

Diseo

Estudio de ciego simple, entre sujetos 8 fumadores* 10 no fumadores 9 fumadores* 11 no fumadores

9:00 - 10:00 10:15 * 4 - 8 cig/sesin

MDD

Control

8:30

12:15 - 13:15

14:00

Llegada 1st PET scan

30 mg d-amph P.O.

2nd PET scan

Alta

Funcin de la Dopamina (D2) en la depresin con dependencia a la nicotina

[11C]Raclopride Trazador radioactivo D2 receptores (striatum) Desplazado en forma competitiva por la dopamina endgena % desplazamiento refleja la liberacin de dopamina

Binding potential (BP); [11C]rac displacement

[11C] Raclopride Scan: MDD Subject

Pre-drug

Post-drug

Subjective Scales
(0, 60, 120, 180, 240min)

Addiction Research Center Inventory (ARCI)

(+) AG, MBG, BG, stimulation-euphoria, abuse potential (=.94) (-) Sedation-mental, unpleasantness-dysphoria, PCAG, LSD (=.92)

Profile of Mood States (POMS)

(+) Vigor, elation, arousal, friendliness (=.84) (-) Fatigue, confusion, depression-dejection, tension-anxiety (=. 88)

Visual Analogue Scales (VAS)

(+) High, liking, good effects (=.83) (-) Anxiety, irritability, restlessness, bad effects (=.87)

I feel . Extremely

Not at all

Subject Characteristics
CONTROLS
(n=20) Smoker Non-smoker (n=9) (n=11)

MDD
(n=18) Smoker Non-smoker (n=8) (n=10)

Gender 37 13 1.4 2.7 3.2 3.8 4.9 0.4 15 3.3 1.7 2.3 0.4 1.2 28 4

1:8

8:3

5:3

8:2

(F:M)

Age (yrs)

39 6.3 36 12.9 22.6 7.6 23.2 5.7 26.8 8.6 24.4 6.9 5.2 1.5 18 5.1

HAM-D score

BDI score

FTND score

Cig/day

Desplazamiento de [11C]RAC Control vs. MDD

NS

Desplazamiento de [11C]RAC Fumadores vs no Fumadores

* p < 0.002

[11C]RAC Binding Potentials

P<0.04

3.4

3.2

2.8

2.6

[11C] Raclopride BP

2.4

2.2
Control Smoker

Control Non-Smoker

MDD NonSmoker

MDD Smokers

Baseline BP

After 2Hr BP

Resumen - PET

Desplazamiento del raclopride inducido por la amfetamina es significativamente mas bajo en fumadores que en no fumadores

Fumadores con depresin concurrente muestran un desplazamiento de raclopride significativamente menor que los otros grupos

Adems este grupo presenta menor unin basal

VAS Efectos Subjetivos de la Amfetamina

VAS POSITIVE EFFECTS VAS NEGATIVE EFFECTS

100

high, good effects, energy, thinking speed impatient, tense, anxious, restless

90

80

70

60

50

40

30

20

10

MEAN (+ SEM) COMPOSITE SCORES (PEAK-BL)

-10

CONTROL NONSMOKERS (n=8)

CONTROL SMOKERS (n=7)

MDD NONSMOKERS (n=10)

MDD SMOKERS (n=8)

Conclusiones

La comorbilidad entre depresin y dependencia a la nicotina est asociada con niveles mas bajos de receptores de dopamina

Esta comorbilidad est asociada con liberacin disminuida de dopamina causada por la amfetamina

Investigacion de Smoking Cue Salience en Individuos con Comorbid Tabaquismo and Desorden Depresivo Mayor: Un estudio con fMRI

Teoras de la comorbilidad entre tabaquismo y depresin:

(Balfour and Ridley 2000)

1. El tabaquismo causa la depresin

Smoking-induced neuroadaptations.

2. Depresin causa tabaquismo (automedicaci)

(Fowler et al. 1996)

Nicotina reduce los sntomas de depresin

(McClernon et al. 2006; Salin-Pascual and Drucker-Colin, 1998)

MAO inhibition

3. Factores genticos o ambientales compartidos

(Kendler et al. 1993; Dierker

Historia familiar, Estudios en gemelos

et al. 2002; Lyons et al. 2008)

Purpose, Objective and Hypotheses

Purpose: Examine underlying neurobiological substrates of smoking-cue reactivity in individuals with comorbid nicotine dependence and MDD.

Objective: Using functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) to determine and compare the functional correlates of cuereactivity in nicotine dependent smokers with and without current comorbid MDD under both abstinent and cigarettereinstatement states.

Hypotheses: 1. Depression in nicotine-dependent smokers will exacerbate cue-induced craving. 2. Nicotine dependent smokers will exhibit greater incentive salience to smoking cues as evidenced by greater mesocorticolimbic system and visuospatial attention circuit activation.

Mtodos

Participantes:

Controles Dependientes a la nicotina Fumadores dependientes a nicotina con depresin comrbida Criterios de Exclusin Otros DSM-IV Axis I desrdenes (activo) Uso de Substancias psicotrpicas Desdenes de Uso de Sbustancias (activo)

Criterios de Inclusin

Edad 18 to 50

> 10 cigarettes/day

FTND 4

Procedimento
Post-Smoking Scan Session

Pre-Smoking Scan Session Baseline fMRI Visual CueExposure Task

10 - 12hr. Abstinence

Control Tasks and IAPS

Smoke own Cigarette

Post-Smoking fMRI Visual CueExposure Task

Control Tasks and IAPS

Pre-Scan Procedures QSU

QSU

Post-Scan Procedures

Pre-Scan Procedures: CO test, SCL, QSU, Classic Stroop, Nicotine-Modified Stroop

Post- Scan Procedures: SCL, QSU, Classic Stroop, Nicotine-Modified Stroop, Discharge
* Study was approved by CAMH Research Ethics Board

Mtodos

Sujetos:

GRUPO 1: Controles (no fumadores) (<10 cigarrillos/vida)

GROUPO 2: Sujetos dependientes a la nicotina (DSM-IV criteria; >10 CPD, FTND >5)

GROUP) 3: Sujetos que fueron dependientes a la nicotina en remisin (DSM-IV criteria; abstinentes < de 6 meses)

Mtodos

Medida Objetiva: fMRI Control Tasks (finger tapping) Cue-induced Visual Craving Task Probe farmacologica: 8 mg nicotine (gum) Medidas subjetivas Visual Analogue Scales

Questionnaire of Smoking Urges

Tarea Visual Cue-Exposure:

Grupo de fotografias que se alternan cada 20 segundos en teams asociados a fumar y neutrales. Four pictures in each block (5 segundos /foto) Entre cad bloque hay16 seconds.

Resultados

Sample Characteristics:
Control Smokers (n=10) 32.40 10.43 70 % 14.30 0.95 19.20 4.59 14.10 1.66 5.40 1.17 7.20 2.44 1.30 2.98 Smokers MDD (n=8) 29.50 9.06 62.5 % 14.50 2.51 17.13 2.64 16.00 5.01 5.25 1.83 7.38 3.20 18.75 5.14 *

Age (years)

Males (%)

Years of Education

Age at Smoking Initiation (yrs)

Cigarettes per Day

FTND Score

CO level (ppm)

*p<0.001

HAM-D Score

Areas of greater activation in control nicotinedependent smokers

R Superior Frontal Gyrus (18, -6, 74)

L Globus Pallidus (-12, 2, 2)

Imaging Results: Secondary Analysis

Cu-Induced BOLD Activation and Depression Severity Correlation: Pre-Smoking Scan

ACC Hipp MOL

IFG

SFG MFG SMA

MCC

Imaging Results: Secondary Analysis

Cue-Induced BOLD Activation and Depression Severity Correlation: Post-Smoking Scan

TP STG LG PostG

MFG

SFG

PreG

T
SPL

SOG

Cue-Induced BOLD Activation and Depression Severity Correlation: Difference Between PreSmoking and Post-Smoking Scans

Hipp INS MTG STG

PreG

PostG

Intencin de fumar
40.00

30.00

20.00

10.00

Never-Smoker

Ex-Smoker

Current Smoker

Group

fMRI BOLD Signal Activation During Cueelicited Craving in Current and Former Smokers - Visual Craving Task
+10%

0%

Current Smokers:

Former Smokers: 1. R Med Frontal Gyrus 2. L Sup Frontal Gyrus

Never Smokers: 1. R & L Med. Frontal Gyrus 2. R Sup Frontal Gyrus

-10%

1. R Med Frontal Gyrus

2. L Med Frontal Gyrus

Resumen

1. Este es el primer estudio que ha investigado los substratos neurobiolgicos entre la depresin y la dependencia a la nicotina. 2. Se demostr una mayor activacin del sistema mesocorticolimbico dopaminrgico en fumadores deprimidos que en fumadores no deprimidos. 3. Existe una correlacin positiva entre la severidad de la depresin y la activida neural en el sistema de reforzamiento.

 activatin del sistema mesocorticolimbico DA system = salience and atribucin de importancia a las to smoking-related cues.

La nicotina no modific la respuesta subjetiva a la amphetamina

La respuesta subjetiva a la amfetamina fue similar en fumadores que en no fumadores.

Risk Factors for Substance Use Disorders

Lescia Tremblay Bernard Le Foll Vlad Kushnir Sylvain Houle Alvina Ng Shitij Kapur Edward Sellers Alain MacDonald

Laura Crdenas Laurie Zawertailo Keyghobad Farid Araki

Helen Mayberg Simon Graham Nathan Herrmann

Claudio Naranjo

Kathy Coen Kathryn Knight

Apoyo: NIDA, CIHR, OMHF, CTCRI, CAMH