Gua para la Industria: Formas de dosificacin oral de liberacin prolongada: elaboracin, evaluacin y aplicacin de correlaciones in vitro/in vivo

Se consiguen copias adicionales en: Oficina de Adiestramiento y Comunicaciones Divisin de la Gerencia de Comunicaciones The Drug Information Branch, HFD-210 5600 Fishers Lane Rockville, MD 20857 (Tel) 301-827-4573 (Internet) Guidance (Drugs) Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos Administracin de Alimentos y Drogas Centro de Evaluacin e Investigacin de Drogas (CDER) Septiembre de 1997 BP 2 ndice I. INTRODUCCIN 1 II. ANTECEDENTES 1 III. CATEGORAS DE CORRELACIONES IN VITRO/IN VIVO 3 A. Nivel A 3 B. Nivel B 3 C. Nivel C 4 D. Nivel C mltiple 4 IV. CONSIDERACIONES GENERALES 4 V. ELABORACIN Y EVALUACIN DE UNA CORRELACIN IN VITRO/IN VIVO DE NIVEL A 5 A. Cmo elaborar la correlacin 5 B. Cmo evaluar la predicibilidad de una correlacin de Nivel A 6 VI. ELABORACIN Y EVALUACIN DE UNA CORRELACIN IN VITRO/IN VIVO DE NIVEL C 10 VII. APLICACIONES DE UNA IVIVC 11 A. Bioexenciones para cambios en la fabricacin de un producto medicinal 11 B. Cmo establecer especificaciones de disolucin 16 REFERENCIAS 20 DEFINICIN DE TRMINOS 21 GUA PARA LA INDUSTRIA1 Formas de dosificacin oral de liberacin prolongada: elaboracin, evaluacin y aplicacin de correlaciones in vitro/in vivo I. INTRODUCCIN Esta gua provee recomendaciones para patrocinadores farmacuticos que piensan elaborar documentacin para apoyar una correlacin in vitro/in vivo (IVIVC) para un producto medicinal oral de liberacin prolongada (ER) para presentacin en una solicitud de frmaco nuevo (NDA), una solicitud abreviada de frmaco nuevo (ANDA) o una solicitud de frmaco antibitico (AADA). La gua presenta una perspectiva global de (1) mtodos para elaborar una IVIVC y evaluar su predicibilidad; (2) usar una IVIVC para establecer especificaciones de disolucin; y (3) aplicar una IVIVC como sustituto de bioequivalencia in vivo cuando sea necesario documentar la bioequivalencia durante el proceso de aprobacin inicial o debido a ciertos cambios anteriores o posteriores a la aprobacin (p.ej., cambios en formulacin, equipo, proceso y sitio de fabricacin). II. ANTECEDENTES. BACKGROUND

El concepto de la IVIVC, en particular para los productos medicinales de ER, ha sido tratado extensamente por los cientficos farmaceticos. La habilidad de predecir, precisa y exactamente, las caractersticas de biodisponibilidad esperadas para un producto de ER a partir de las caractersticas del perfil de disolucin es una meta que se ha intentado lograr durante mucho tiempo. Varios talleres y publicaciones han provisto informacin en apoyo de esta meta. stos se tratan brevemente a continuacin: _ Un informe de un taller patrocinado por ASCPT/DIA/APS/FDA en 1987 titulado Informe del Taller de Formas de Dosificacin de CR: temas y controversias (1987) indicaba que la condicin de la ciencia y la tecnologa en ese momento no permita realizar una IVIVC constantemente significativa para formas de dosificacin de ER y alentaba la IVIVC como un objetivo futuro. Se consideraba que las pruebas de disolucin slo eran tiles para control del proceso, estabilidad, cambios menores en la formulacin y cambios en el sitio de fabricacin. _ _ Un Artculo de USP PF Stimuli en julio de 1988 estableci la clasificacin de IVIVC en los Niveles A, B y C que se utilizan actualmente. _ Un informe de un taller patrocinado por ASCPT/DIA/APS/FDA en 1990 titulado Pruebas y correlacin in vitro/in vivo para formas de dosificacin oral de liberacin controlada/modificada (1990) concluy que, aunque la ciencia y la tecnologa no siempre permitieran una IVIVC significativa, la elaboracin de una IVIVC era un objetivo importante en forma producto por producto. Se describieron los procedimientos para elaborar, evaluar y aplicar una IVIVC. Se sugiri la validacin de las especificaciones de disolucin mediante un estudio de bioequivalencia involucrando dos tandas del producto con perfiles de disolucin en las especificaciones de disolucin superior e inferior. _ El Captulo 1088 de la USP tambin describe tcnicas apropiadas para las correlaciones de Nivel A, B y C, as como mtodos para establecer las especificaciones de disolucin. _ Se elabor informacin adicional relacionada con las IVIVC en un taller patrocinado por USP/AAPS/FDA, que result en un informe titulado Informe del Taller II: Aumento en escala de las formas de dosificacin oral de liberacin prolongada (1993). Este informe identific los objetivos de una IVIVC como el uso de la disolucin como sustituto de las pruebas de bioequivalencia, as como una ayuda para establecer las especificaciones de disolucin. El informe concluy que se puede utilizar la disolucin como un sustituto sensible, confiable y reproducible de las pruebas de bioequivalencia. El informe apoy los conceptos del Captulo 1088 de la USP y adems hall que una IVIVC puede ser til para cambios distintos a cambios menores en la formulacin, el equipo, el proceso, el sitio de fabricacin y el tamao de la tanda. Estos informes documentan la confianza cada vez mayor en la IVIVC para calcular las caractersticas de biodisponibilidad in vivo para un producto medicinal de ER. En este aspecto, ha sido evidente un aumento en la actividad de IVIVC en las presentaciones de las NDA. Sin embargo, todava no se ha definido bien el proceso completo de elaborar una IVIVC de alta calidad y predicibilidad que identifique las aplicaciones especficas de tales correlaciones. Como parte del proceso de elaboracin de esta gua, la Agencia realiz varias encuestas de las presentaciones de NDA para productos medicinales de ER para averiguar el nmero de veces que se desarrollaron IVIVC. La primera encuesta incluy presentaciones de NDA de 1982 a 1992 y hall 9 IVIVC en 60 presentaciones. Una encuesta ms reciente incluy presentaciones de NDA de octubre de 1994 a octubre de 1995 y hall 9 IVIVC en 12 presentaciones. Esta gua se basa en estas deliberaciones y publicaciones anteriores, as como el conocimiento actual en la FDA y en otros lugares acerca de los enfoques para elaborar IVIVC confiables y tiles. Esta gua describe los niveles de correlaciones que se pueden establecer con diversos grados de utilidad, consideraciones importantes para la experimentacin in vivo e in vitro, la evaluacin de la correlacin enfocando la caracterstica crtica de la predicibilidad y aplicaciones prcticas que se pueden lograr utilizando la IVIVC. Teniendo esta gua disponible, se alienta a los patrocinadores a elaborar IVIVC para los productos de ER con la expectativa de que la informacin ser til para establecer las especificaciones de disolucin y permitir ciertos cambios de formulacin y fabricacin sin un estudio de bioequivalencia in vivo. III. CATEGORAS DE CORRELACIONES IN VITRO/IN VIVO A. Nivel A Por lo general se calcula una correlacin2 de Nivel A mediante un procedimiento de dos etapas: descircunvolucin seguida por comparacin de la fraccin del frmaco absorbido con la fraccin del frmaco disuelto. Por lo general una correlacin de este tipo es lineal y representa una relacin de punto a punto entre la disolucin in vitro y la velocidad de toma in vivo (p.ej., la disolucin in vivo del frmaco desde la forma de dosificacin). En una correlacin lineal, las curvas de disolucin in vitro y toma in vivo podrn ser directamente superponibles o podrn hacerse superponibles mediante el

uso de un factor de escala. Las correlaciones no lineales, aunque poco comunes, tambin podrn ser apropiadas. Es posible utilizar enfoques alternativos para elaborar una IVIVC de Nivel A. Una alternativa se basa en un procedimiento de circunvolucin que sirve de modelo de la relacin entre la disolucin in vitro y la concentracin plasmtica en un solo paso. Se comparan directamente las concentraciones plasmticas predichas por el modelo con las observadas. Para estos mtodos es deseable un tratamiento de referencia, pero la falta de l no impide la habilidad de elaborar una IVIVC. No importa el mtodo utilizado para establecer una IVIVC de Nivel A, el modelo deber predecir el curso temporal in vivo entero a partir de los datos in vitro. En este contexto, el modelo se refiere a la relacin entre la disolucin in vitro de una forma de dosificacin de ER y una respuesta in vivo como la concentracin plasmtica del frmaco o la cantidad de frmaco absorbido. B. Nivel B. Level B Una IVIVC de Nivel B utiliza los principios del anlisis del momento estadstico. Se compara el tiempo de disolucin in vitro medio con el tiempo de residencia medio o con el tiempo de disolucin in vivo medio. Una correlacin de Nivel B, al igual que una de Nivel A, utiliza todos los datos in vitro e in vivo, pero no se considera una correlacin de punto a punto. Una correlacin de Nivel B no refleja en forma nica la curva real del nivel plasmtico in vivo, porque varias curvas in vivo distintas producirn valores de tiempo residencia medio similares. C. Nivel C. Level C Una IVIVC de Nivel D establece una relacin de punto nico entre un parmetro de disolucin, por ejemplo, t50%, el porcentaje disuelto en 4 horas, y un parmetro farmacocintico (p.ej., AUC, Cmax, Tmax). Una correlacin de Nivel C no refleja la forma completa de la curva de tiempo de concentracin plasmtica, que es el factor crtico que define el rendimiento de los productos de ER. D. Nivel C mltiple. Multiple Level C Una correlacin de Nivel C mltiple relaciona uno o varios parmetros farmacocinticos de inters con la cantidad del frmaco disuelto en diversos puntos temporales del perfil de disolucin. IV. CONSIDERACIONES GENERALES. GENERAL CONSIDERATIONS: Las siguientes declaraciones generales se aplican a la elaboracin de una IVIVC en una NDA o ANDA/AADA: _ Se deber proveer datos humanos para la consideracin reglamentaria de una IVIVC. _ Se deber realizar estudios de biodisponibilidad para la elaboracin de la IVIVC con los sujetos suficientes como para caracterizar adecuadamente el rendimiento del producto medicinal bajo estudio. En conjuntos de datos aceptables anteriores, el nmero de sujetos ha oscilado entre 6 y 36. Aunque se prefieren los estudios de cruce, los estudios paralelos o anlisis de estudios cruzados podrn ser aceptables. Los ltimos podrn involucrar normalizacin con un tratamiento de referencia comn. El producto de referencia en la elaboracin de una IVIVC podr ser una solucin intravenosa, una solucin oral acuosa o un producto de liberacin inmediata. _ Por lo general las IVIVC se elaboran en una condicin de ayuno. Cuando no se tolera un frmaco en una condicin de ayuno, se puede realizar los estudios en una condicin de alimentacin. _ Se podr utilizar cualquier mtodo de disolucin in vitro para obtener las caractersticas de disolucin de la forma de dosificacin de ER. Se deber utilizar el mismo sistema para todas las formulaciones ensayadas. _ El aparato de disolucin preferido es el aparato I (cesta) o II (paleta) de la USP, utilizada a velocidades rotatorias reconocidas en el compendio (p.ej., 100 rpm para la cesta y 50-75 rpm para la paleta). En otros casos, se puede determinar las propiedades de disolucin de algunas formulaciones de ER con el aparato III (cilindro de doble accin) o IV (celda de flujo continuo). Se deber consultar al personal de revisin apropiado del CDER antes de utilizar cualquier otro tipo de aparato. _ Se recomienda un medio acuoso, ya sea agua o una solucin tamponada que preferentemente no exceda un pH de 6,8, como el medio inicial para la elaboracin de una IVIVC. Se deber presentar los datos suficientes como para justificar un pH mayor de 6,8. Para frmacos poco solubles, tal vez sea apropiado agregar un surfactante (p.ej., laurilsulfato sdico al 1%). Por lo general, se desalienta el uso de sistemas no acuosos e hidroalcohlicos salvo que fracasen todos los intentos con medios acuosos. Se deber consultar al personal de revisin apropiado del CDER antes de utilizar cualquier otro medio. _ Se deber determinar los perfiles de disolucin de por lo menos 12 unidades de dosificacin individuales de cada lote. Se deber seleccionar una distribucin conveniente de puntos de muestreo para definir los perfiles

adecuadamente. El coeficiente de variacin (CV) de los perfiles de disolucin media de una sola tanda deber ser menos del 10%. _ Se considera que una IVIVC de Nivel A es la ms informativa, y se la recomienda, de ser posible. _ Las correlaciones de Nivel C mltiples pueden ser tan tiles como las correlaciones de Nivel A. Sin embargo, si es posible tener una correlacin de Nivel C mltiple, entonces tambin es probable y preferible una correlacin de Nivel A. _ Las correlaciones de Nivel C pueden ser tiles en las etapas tempranas de la elaboracin de las formulaciones cuando se estn seleccionando las formulaciones piloto. _ Las correlaciones de Nivel B son las menos tiles para los fines reglamentarios. _ Las correlaciones de orden por rango son cualitativas y no se consideran tiles para fines reglamentarios. V. ELABORACIN Y EVALUACIN DE UNA CORRELACIN IN VITRO/IN VIVO DE NIVEL A. DEVELOPMENT AND EVALUATION OF A LEVEL A IN VITRO/IN VIVO CORRELATION A. Cmo elaborar la correlacin. Developing the Correlation El proceso visto ms comnmente para elaborar una IVIVC de Nivel A es (1) elaborar formulaciones con distintas velocidades de liberacin, como lenta, mediana, rpida, o una sola velocidad de liberacin si la disolucin es independiente de condiciones; (2) obtener perfiles de disolucin in vitro y perfiles de concentracin plasmtica in vivo para estas formulaciones; (3) calcular el curso temporal de absorcin o disolucin in vivo utilizando una tcnica de descircunvolucin apropiada para cada formulacin y sujeto (p.ej., Wagner-Nelson, descircunvolucin numrica). Estos tres pasos establecen el modelo de IVIVC. Es posible utilizar enfoques alternativos para elaborar las IVIVC de Nivel A. A continuacin hay informacin general adicional: Se deber mostrar la coherencia de la relacin de la IVIVC con dos formulaciones o ms con distintas velocidades de liberacin para resultar en diferencias correspondientes en los perfiles de absorcin. Aunque se puede definir una IVIVC con un mnimo de dos formulaciones con distintas velocidades de liberacin, se recomienda tener tres formulaciones o ms con distintas velocidades de liberacin. Se podr considerar excepciones a este enfoque (es decir, el uso de una sola formulacin) para formulaciones en las cuales la disolucin in vitro es independiente de las condiciones de la prueba de disolucin (p.ej., medio, agitacin, pH). _ Lo ideal es que las formulaciones se comparen en un solo estudio con un diseo de cruce. _ Si una o ms de las formulaciones (las formulaciones de velocidad de liberacin ms alta o ms baja) no muestra la misma relacin entre la disolucin in vitro y el rendimiento in vivo en comparacin con las otras formulaciones, todava se podr utilizar la correlacin dentro de la gama de velocidades de liberacin cubiertas por las formulaciones restantes. _ La metodologa in vitro deber discriminar adecuadamente entre las formulaciones. Se puede realizar pruebas de disolucin durante la etapa selectiva de la formulacin utilizando varios mtodos. Una vez elaborado un sistema discriminatorio, las condiciones de disolucin debern ser las mismas para todas las formulaciones probadas en el bioestudio para la elaboracin de la correlacin y se debern fijar antes de emprender pasos adicionales hacia la evaluacin de la correlacin. _ Durante las etapas tempranas de la elaboracin de la correlacin, se podr cambiar las condiciones de disolucin para intentar la elaboracin de una correlacin de 1 a 1 entre el perfil de disolucin in vitro y el perfil de disolucin in vivo. _ Se podr utilizar escala temporal mientras que el factor de escala temporal sea el mismo para todas las formulaciones. Escalas temporales distintas para cada formulacin indican la ausencia de una IVIVC. B. Cmo evaluar la predicibilidad de una correlacin de Nivel A. Evaluating the Predictability of a Level A Correlation Se deber evaluar una IVIVC para demostrar que se mantiene la predicibilidad del rendimiento in vivo de un producto medicinal a partir de sus caractersticas de disolucin in vitro a lo largo de una gama de velocidades de liberacin de disolucin in vitro y cambios de fabricacin. Ya que el objetivo de elaborar una IVIVC es establecer un modelo matemtico predictivo entre una propiedad in vitro y una respuesta pertinente in vivo, la evaluacin propuesta enfoca el clculo del rendimiento predictivo o, por el contrario, el error de prediccin. Segn la aplicacin propuesta para una IVIVC y el ndice teraputico del frmaco, podr ser apropiada una evaluacin interna y/o externa del error de prediccin. La evaluacin de la predicibilidad interna se basa en los datos iniciales utilizados para definir el modelo de IVIVC. La evaluacin de la predicibilidad externa se basa en conjuntos de datos de pruebas adicionales. La aplicacin de uno o ms de estos procedimientos al proceso de formar modelos de IVIVC constituye una evaluacin de predicibilidad.

Un concepto importante es que cuantos menos datos haya disponible para la elaboracin inicial de la IVIVC y la evaluacin de predicibilidad, tantos ms datos podrn hacer falta para definir la predicibilidad de la IVIVC completamente. Se considera ptima una combinacin de tres o ms formulaciones con distintas velocidades de liberacin. Otro factor significativo es la gama de velocidades de liberacin estudiada. Las velocidades de liberacin, segn lo medido por porcentaje disuelto, para cada formulacin estudiada, debern diferir adecuadamente (p.ej., en un 10%). Esto debera resultar en perfiles in vivo que muestran una diferencia comparable, por ejemplo, una diferencia del 10% en los parmetros farmacocinticos de inters (Cmax o AUC), entre cada formulacin. La metodologa para evaluar la predicibilidad de las IVIVC es un rea activa de investigacin, y una variedad de mtodos son posibles y potencialmente aceptables. Una correlacin deber predecir el rendimiento in vivo precisa y constantemente. Una vez lograda esta relacin, se puede utilizar la disolucin in vitro con confianza como sustituto para la bioequivalencia in vivo de los productos medicinales de ER en las situaciones descritas a continuacin. 1. Consideraciones acerca de datos experimentales a. Propiedades de formas de dosificacin: Dependencia de la liberacin in vitro de las condiciones experimentales Disolucin independiente de condiciones: Si se demuestra que una disolucin in vitro es independiente de las condiciones de disolucin (p.ej., pH y agitacin) y si se demuestra que el perfil de disolucin in vitro es igual a la absorcin in vivo o el perfil de disolucin in vivo, entonces los resultados de una sola formulacin (una velocidad de liberacin) podrn bastar. Se recomienda la evaluacin de los datos para esta formulacin y la evaluacin de conjuntos de datos de prueba adicionales, segn sea apropiado, con el fin de calcular la predicibilidad interna y/externa. Disolucin dependiente de condiciones: En todos los dems casos donde se presenta un modelo de IVIVC, se deber considerar insuficientes los resultados de una sola formulacin (una velocidad de liberacin). Para calcular la predicibilidad interna y/o externa, se recomienda la evaluacin de datos de dos o ms formulaciones con distintas velocidades de liberacin. b. Predicibilidad interna y externa Se puede considerar dos aspectos distintos de la predicibilidad. Sin embargo, no se recomiendan los dos aspectos en todos los casos. Clculo interno del error de prediccin: El primer aspecto tienen que ver con evaluar lo bien que el modelo describe los datos utilizados para definir la IVIVC y es apropiado en todos los casos. Si se utilizan formulaciones con tres velocidades de liberacin o ms para elaborar el modelo de IVIVC, tal vez no haga falta ninguna evaluacin adicional ms all de este clculo inicial del error de prediccin para frmacos de ndice teraputico no estrecho (aplicaciones de Categora 2a y b; ver la pgina 12). Sin embargo, segn los resultados de este clculo interno del error de prediccin, tal vez sea apropiado determinar el error de prediccin externamente. Si slo se utilizan dos formulaciones con velocidades de liberacin distintas, la aplicacin de la IVIVC est limitada aun ms a las aplicaciones de Categora 2a (ver la pgina 12). En esta circunstancia, se recomienda la determinacin externa del error de prediccin para una evaluacin completa y la aplicacin completa posterior de la IVIVC. Clculo externo del error de prediccin: El segundo aspecto tiene que ver con lo bien que el modelo predice los datos cuando se utiliza un conjunto o ms de datos de prueba adicionales que difieren de los que se utilizan para definir la correlacin. Esto es apropiado en algunas situaciones, en particular cuando slo se utilizan dos formulaciones con velocidades de liberacin distintas para elaborar el modelo de IVIVC, cuando el clculo interno del error de prediccin no es decisivo, o cuando se estudia un frmaco de ndice teraputico estrecho. Los conjuntos de datos de prueba adicionales utilizados para el clculo externo del error de prediccin podrn tener varias caractersticas distintas en comparacin con los conjuntos de datos utilizados en la elaboracin de la IVIVC. Aunque las formulaciones con velocidades de liberacin distintas proveen la prueba ptima de la predicibilidad de una IVIVC, no hace falta preparar una formulacin exclusivamente con este fin. Ante la ausencia de tal formulacin, se puede considerar datos de otros tipos de formulaciones. En cada caso, los datos de biodisponibilidad debern estar disponibles para el conjunto de datos bajo consideracin. Las siguientes representan, en orden decreciente de preferencia, las formulaciones que se pueden utilizar para calcular el error de prediccin externamente:

_ Una formulacin con una velocidad de liberacin distinta a las utilizadas en la elaboracin de la IVIVC. La velocidad de liberacin de la formulacin de prueba puede estar dentro o fuera de la gama utilizada para definir la relacin de IVIVC. _ Una formulacin con una velocidad de liberacin igual o similar, pero que involucra un cambio en la fabricacin de esta tanda (p.ej. composicin, proceso, equipo, sitio de fabricacin). _ Una formulacin con una velocidad de liberacin igual o similar obtenida de otra tanda/lote sin ningn cambio de fabricacin. c. Propiedades farmacolgicas del frmaco (ndice teraputico) Frmacos de ndice teraputico estrecho: Si se ha de utilizar un modelo de IVIVC para calcular el rendimiento in vivo de las formulaciones de frmacos de ndice teraputico estrecho, se deber realizar pruebas adicionales de la predicibilidad del modelo con un conjunto de datos que difiere de los conjuntos de datos utilizados para definir la correlacin. En otras palabras, se deber evaluar la predicibilidad externa de la correlacin. Frmacos con un ndice teraputico no estrecho: Si se ha de utilizar un modelo de IVIVC para calcular el rendimiento in vivo de las formulaciones de frmacos de ndices teraputicos no estrechos, tal vez sea deseable probar la predicibilidad del modelo con un conjunto de datos que difiera de los conjuntos de datos utilizados para definir la correlacin, pero no se considera tan importante como para un frmaco de ndice teraputico estrecho. Nota - Si la clasificacin de un frmaco como frmaco de ndice teraputico estrecho es incierta, se deber consultar al personal de revisin apropiado del CDER. 2. Mtodos para evaluar la predicibilidad El objetivo de la evaluacin de una IVIVC es calcular la magnitud del error en predecir los resultados de biodisponibilidad in vivo a partir de los datos de disolucin in vitro. Este objetivo deber guiar la seleccin e interpretacin de los mtodos de evaluacin. Se podr utilizar cualquier enfoque apropiado relacionado a este objetivo para evaluar la predicibilidad. Predicibilidad interna: Todas las IVIVC debern estudiarse en cuanto a predicibilidad interna. Un enfoque recomendado involucra el uso del modelo de IVIVC para predecir el perfil de concentracin plasmtica de cada formulacin (o Cmax y/o AUC para una IVIVC de Nivel C mltiple) a partir de los datos de disolucin de cada formulacin respectiva. Esto se realiza para cada formulacin utilizada para elaborar el modelo de IVIVC. Luego se compara la biodisponibilidad predicha con la biodisponibilidad observada para cada formulacin y se realiza una determinacin del error de prediccin. Criterios _ Un error de prediccin porcentual (% de PE) absoluto medio del 10% o menos para Cmax y AUC establece la predicibilidad de la IVIVC. Adems, el % de PE para cada formulacin no deber exceder el 15%. _ Si no se cumplen estos criterios, es decir, si la predicibilidad interna de la IVIVC no es decisiva, se deber realizar la predicibilidad externa de la IVIVC como determinacin final de la habilidad de la IVIVC para usarse como sustituto de bioequivalencia. Predicibilidad externa: Cuando se utiliza una IVIVC como sustituto de bioequivalencia es sumamente importante la certeza de que la IVIVC pueda predecir el rendimiento in vivo de los lotes posteriores del producto medicinal. Por lo tanto, podr ser importante establecer la predicibilidad externa de la IVIVC. Esto involucra utilizar la IVIVC para predecir el rendimiento in vivo de una formulacin de biodisponibilidad conocida que no se utiliz para elaborar el modelo de IVIVC. Criterios _ Un % de PE del 10% o menos para Cmax y AUC establece la predicibilidad externa de una IVIVC. _ Un % de PE de entre el 10 y el 20% indica una predicibilidad no decisiva y la necesidad de un estudio adicional utilizando conjuntos de datos. Se deber evaluar los resultados del clculo del PE de todos tales conjuntos de datos por constancia en la predicibilidad. _ Un % de PE mayor del 20% por lo general indica una predicibilidad inadecuada, salvo justificacin contraria. Con la excepcin de frmacos de ndice teraputico estrecho, se puede omitir el paso de predicibilidad externa en el proceso de evaluacin de la IVIVC si la evaluacin de predicibilidad interna indica un % de PE aceptable. Sin embargo, cuando la evaluacin de predicibilidad interna no es decisiva, se recomienda la evaluacin de la predicibilidad externa. VI. ELABORACIN Y EVALUACIN DE UNA CORRELACIN IN VITRO/IN VIVO DE NIVEL CVI. DEVELOPMENT AND EVALUATION OF A LEVEL C IN VITRO/IN VIVO CORRELATION Una correlacin de Nivel C de punto nico permite establecer una especificacin de disolucin en el punto temporal especificado. Aunque la informacin podr ser til en elaborar la formulacin, por lo general no es

posible la exencin de un estudio de bioequivalencia in vivo (bioexencin) si slo hay un punto de correlacin disponible. Se puede utilizar una correlacin de Nivel C de puntos mltiples para justificar una bioexencin, siempre que la correlacin haya sido establecida a lo largo de todo el perfil de disolucin con un parmetro farmacocintico o ms de inters. Esto se podra lograr correlacionando la cantidad disuelta en diversos puntos temporales con Cmax, AUC, o cualquier otro parmetro adecuado. Se deber demostrar una relacin en cada punto temporal con el mismo parmetro de modo que se pueda evaluar el efecto de cualquier cambio en disolucin en el rendimiento in vivo. Si se puede lograr tal correlacin de Nivel C mltiple, entonces es probable la elaboracin de una correlacin de Nivel A. La correlacin de Nivel C mltiple deber basarse en por lo menos tres puntos temporales de disolucin que cubren las etapas temprana, media y tarda del perfil de disolucin. Las recomendaciones para evaluar la predicibilidad de las correlaciones de Nivel C dependern del tipo de aplicacin para la cual se ha de utilizar la correlacin. Estos mtodos y criterios son iguales a los de una correlacin de Nivel A (ver la Seccin V B2). VII. APLICACIONES DE UNA IVIVC. APPLICATIONS OF AN IVIVC Las pruebas de disolucin in vitro son importantes para (1) proveer control del proceso y seguridad cualitativa; (2) determinar las caractersticas de liberacin estables del producto a lo largo del tiempo; y (3) facilitar ciertas determinaciones reglamentarias (p.ej., la ausencia de efecto en cambios menores en la formulacin o del cambio en el sitio de fabricacin en el rendimiento). En ciertos casos, especialmente para formulaciones de ER, la prueba de disolucin puede servir no slo de control de calidad para el proceso de fabricacin sino tambin como un indicador de cmo funcionar la formulacin in vivo. Por lo tanto, uno de los objetivos principales para la elaboracin y la evaluacin de una IVIVC es establecer la prueba de disolucin como sustituto para los estudios de bioequivalencia humanos, lo cual puede reducir el nmero de estudios de bioequivalencia realizados durante el proceso de aprobacin inicial as como con ciertos cambios de aumento en escala y posteriores a la aprobacin. Sin embargo, para las aplicaciones esbozadas a continuacin, se deber mostrar la suficiencia del mtodo de disolucin in vitro para actuar como sustituto de las pruebas in vivo mediante una IVIVC cuya predicibilidad se haya establecido. A. Bioexenciones para cambios en la fabricacin de un producto medicinal . Biowaivers for Changes in the Manufacturing of a Drug Product 1. Categora 1: Bioexenciones sin una IVIVC Para formulaciones que consisten en cuentas en cpsulas, siendo la nica diferencia entre las concentraciones el nmero de cuentas, es posible lograr la aprobacin de las concentraciones menores sin una IVIVC, siempre que estn disponibles los datos de biodisponibilidad para la concentracin ms alta. Donde la gua para la industria SUPAC-MR: Formas de dosificacin oral de liberacin modificada; Aumento en escala y cambios posteriores a la aprobacin: qumica, fabricacin y controles, pruebas de disolucin in vitro y documentacin de bioequivalencia in vivo recomienda un bioestudio, es posible conseguir bioexenciones para los mismos cambios realizados en concentraciones menores sin una IVIVC si (1) todas las concentraciones son proporcionales en composicin o cualitativamente iguales, (2) los perfiles de disolucin in vitro de todas las concentraciones son similares, (3) todas las concentraciones tienen el mismo mecanismo de liberacin, (4) se ha demostrado la bioequivalencia en la concentracin ms alta (comparando producto medicinal cambiado y no cambiado) y (5) se ha demostrado la proporcionalidad de las dosis para este producto medicinal de ER. En el ltimo caso, (5), tal vez no haga falta documentar la proporcionalidad de las dosis si se ha demostrado la bioequivalencia en la concentracin ms alta y ms baja del producto medicinal, comparando producto medicinal cambiado y no cambiado para ambas concentraciones, segn lo recomendado en SUPAC-MR. Para las situaciones anteriores, se puede otorgar exenciones sin una IVIVC si se presentan los datos de disolucin en la solicitud/el medio de compendio y en tres medios adicionales (p.ej. agua, 0,1N de HCl y tampn de USP a un pH de 6,8, comparando el producto medicinal despus del cambio con el producto medicinal antes del cambio). Es probable que se otorguen las bioexenciones, segn lo definido en SUPAC-MR, que no necesiten ni pruebas de bioequivalencia ni una IVIVC en situaciones anteriores a la aprobacin para productos medicinales de ER de ndice teraputico tanto estrecho como no estrecho si se presentan los datos de disolucin, segn lo descrito en SUPAC-MR. Comparacin de perfiles de disolucin: Se puede comparar los perfiles de disolucin utilizando mtodos independientes de modelo o dependientes de modelo. Se describe un enfoque independiente de modelo utilizando un factor de similitud y criterios de comparacin en SUPAC-MR. 2. Categora 2: Bioexenciones que usan una IVIVC: Frmacos de ndice teraputico no estrecho a. Dos formulaciones/velocidades de liberacin Es probable que se otorgue una bioexencin para un producto medicinal de ER que usa una IVIVC elaborada con dos formulaciones/velocidades de liberacin para (1) cambios de sitio de fabricacin de Nivel 3 segn lo

definido en SUPAC-MR; (2) cambios en excipientes que controlan la no liberacin de Nivel 3 segn lo definido en SUPAC-MR, con la excepcin de la remocin o el reemplazo completos de los excipientes (ver a continuacin). b. Tres formulaciones/velocidades de liberacin Es probable que se otorgue una bioexencin para un producto medicinal de ER que utiliza una IVIVC elaborada con tres formulaciones/velocidades de liberacin (o elaborada con dos formulaciones/velocidades de liberacin estableciendo la predicibilidad externa) para (1) cambios de proceso de Nivel 3 segn lo definido SUPAC-MR; (2) remocin o reemplazo completos de los excipientes que controlan la no liberacin segn lo definido en SUPAC-MR; y (3) cambios de Nivel 3 en los excipientes que controlan la liberacin segn lo definido en SUPAC-MR. c. Bioexenciones para concentraciones menores Si se elabora una IVIVC con la concentracin ms alta, se podr otorgar exenciones para cambios realizados en la concentracin ms alta y cualquier concentracin menor si estas concentraciones son proporcionales en composicin o son cualitativamente iguales, los perfiles de disolucin in vitro son similares y todas las concentraciones tienen el mismo mecanismo de liberacin. d. Aprobacin de concentraciones nuevas Esta bioexencin se aplica a concentraciones menores que la concentracin ms alta, dentro de la gama de dosificacin que se haya establecido como segura y eficaz, si las nuevas concentraciones son proporcionales en composicin o son cualitativamente iguales, tienen el mismo mecanismo de liberacin, tienen perfiles de disolucin in vitro similares y se fabrican utilizando el mismo tipo de equipo y el mismo proceso en el mismo sitio que otras concentraciones con datos de biodisponibilidad disponibles. Para que los productos genricos estn habilitados para esta bioexencin, debe existir una de las siguientes situaciones: Que se haya establecido la bioequivalencia de todas las concentraciones del producto de referencia que figura en la lista. Que se haya establecido la proporcionalidad de las dosis para el producto de referencia que figura en la lista, y todas las concentraciones del producto de referencia sean proporcionales en composicin o son cualitativamente iguales, tengan el mismo mecanismo de liberacin y los perfiles de disolucin in vitro de todas las concentraciones sean similares. Que se establezca la bioequivalencia entre el producto genrico y el producto de referencia que figura en la lista en la concentracin ms alta y ms baja y, para el producto de referencia que figura en la lista, que todas las concentraciones sean proporcionales en composicin o sean cualitativamente iguales, tengan el mismo mecanismo de liberacin y perfiles de disolucin in vitro similares. Cmo obtener bioexenciones de Categora 2d: La diferencia entre los medios predichos de Cmax y AUC no deber ser mayor del 10%, en base a los perfiles de disolucin del producto de mayor concentracin y menor concentracin. e. Cambios en los excipientes que controlan la liberacin Los cambios en los excipientes que controlan la liberacin en la formulacin debern estar dentro de la gama de los excipientes que controlan la liberacin de la correlacin establecida. f. Cmo obtener bioexenciones de Categora 2a, 2b y 2c: La diferencia entre los medios predichos de Cmax y AUC no deber ser mayor del 20% comparada con el del producto de referencia y, donde sea apropiado, la formulacin nueva deber cumplir con las especificaciones de disolucin de la aplicacin/el compendio. 3. Categora 3: Bioexenciones que usan una IVIVC: Frmacos de ndice teraputico estrecho Si se establece la predicibilidad externa de una IVIVC, es probable que se otorguen las siguientes exenciones si se han estudiado por lo menos dos formulaciones/velocidades de liberacin para elaborar la IVIVC. a. Situaciones en las cuales se podr otorgar bioexenciones Es probable que se otorgue una bioexencin para un producto medicinal de ER que usa una IVIVC para (1) cambios de proceso de Nivel 3 segn lo definido en SUPAC-MR; (2) la remocin o el reemplazo completos de los excipientes que controlan la no liberacin segn lo definido en SUPAC-MR; y (3) cambios de Nivel 3 en los excipientes que controlan la liberacin segn lo definido en SUPAC-MR. b. Bioexenciones para concentraciones menores Si se elabora una IVIVC con la concentracin ms alta, se podr otorgar exenciones para cambios realizados en la concentracin ms alta y cualquier concentracin ms baja, si estas concentraciones son proporcionales en composicin o son cualitativamente iguales, los perfiles de disolucin in vitro de todas las concentraciones son similares y todas las concentraciones tienen el mismo mecanismo de liberacin.

c. Aprobacin de nuevas concentraciones Esta bioexencin se aplica a concentraciones menores que la concentracin ms alta, dentro de la gama de dosificacin establecida como segura y eficaz, siempre que las nuevas concentraciones sean proporcionales en composicin o sean cualitativamente iguales, tengan el mismo mecanismo de liberacin, tengan perfiles de disolucin in vitro similares y se fabriquen utilizando el mismo tipo de equipo y el mismo proceso en el mismo sitio que las otras concentraciones cuyos datos de biodisponibilidad estn disponibles. Para que los productos genricos estn habilitados para esta bioexencin, debe existir una de las siguientes situaciones: _ Que se haya establecido la bioequivalencia para todas las concentraciones del producto de referencia que figura en la lista. _ Que se haya establecido la proporcionalidad de las dosis para el producto de referencia que figura en la lista, todos las concentraciones del producto de referencia sean proporcionales en composicin o sean cualitativamente iguales y tengan el mismo mecanismo de liberacin, y que todos los perfiles de disolucin in vitro sean similares. _ Que se haya establecido la bioequivalencia entre el producto genrico y el producto de referencia que figura en la lista en la concentracin ms alta y ms baja y, para el producto de referencia que figura en la lista, que todas las concentraciones sean proporcionales en composicin o sean cualitativamente iguales y tengan el mismo mecanismo de liberacin, y que los perfiles de disolucin in vitro sean similares. Cmo obtener bioexenciones de Categora 3c: La diferencia en los medios predichos de Cmax y AUC no deber ser mayor del 10%, en base a los perfiles de disolucin del producto de mayor concentracin y menor concentracin. d. Cambios en los excipientes que controlan la liberacin Los cambios en los excipientes que controlan la liberacin en la formulacin debern estar dentro de la gama de excipientes que controlan la liberacin de la correlacin establecida. e. Cmo obtener bioexenciones de Categora 3a y 3b: La diferencia en los medios predichos de Cmax y AUC no deber ser mayor del 20% en comparacin con el del producto de referencia y, donde sea apropiado, la nueva formulacin cumple las especificaciones de disolucin de la solicitud/el compendio. 4. Categora 4: Bioexenciones cuando la disolucin in vitro es independiente de las condiciones de prueba Situaciones en las cuales es probable que se otorguen bioexenciones para frmacos de ndice teraputico tanto estrecho como no estrecho: a. Es probable que se otorguen bioexenciones de Categora 2 y Categora 3 con una IVIVC establecida con una formulacin/velocidad de liberacin. Se podr otorgar bioexenciones si se presentan los datos de disolucin en la solicitud/el medio de compendio y en tres otros medios (p.ej. agua, 0,1 N de HCl, tampn de USP a un pH de 6,8) y se aplican las siguientes condiciones: Se deber demostrar que la disolucin in vitro es independiente de las condiciones de prueba de disolucin despus de realizado el cambio en la fabricacin del producto medicinal. Comparacin de perfiles de disolucin Se puede comparar los perfiles de disolucin utilizando mtodos independientes de modelo o dependientes de modelo. Se describe un enfoque independiente de modelo que utiliza un factor de similitud y criterios de comparacin en SUPAC-MR. b. Cmo obtener bioexenciones de Categora 4 La diferencia en los medios predichos de Cmax y AUC no deber ser mayor del 20% en comparacin con el del producto de referencia y, donde sea apropiado, la formulacin nueva deber cumplir las especificaciones de solucin de la solicitud/el compendio. 5. Categora 5: Situaciones para las cuales no se recomienda una IVIVC a. Aprobacin de una formulacin nueva de un producto medicinal de ER aprobado cuando la nueva formulacin tiene un mecanismo de liberacin distinto. b. Aprobacin de una concentracin de dosificacin ms alta o ms baja que las dosis cuya seguridad y eficacia se hayan probado en ensayos clnicos. c. Aprobacin del producto de ER de otro patrocinador aun con el mismo mecanismo para controlar la liberacin.

d. Aprobacin de un cambio en formulacin que involucra un excipiente que controla la no liberacin en el producto medicinal que puede afectar significativamente la absorcin del frmaco. B. Cmo establecer especificaciones de disolucin Por lo general las especificaciones de disolucin in vitro debern basarse en el rendimiento de los lotes clnicos/de biodisponibilidad. A veces se podr ampliar estas especificaciones de modo que los lotes aumentados en escala, as como los lotes de estabilidad, cumplan las especificaciones asociadas con los lotes clnicos/de biodisponibilidad. Este enfoque se basa en el uso de la prueba de disolucin in vitro como prueba de control de calidad sin ningn significado in vivo, aunque en ciertos casos (p.ej., formulaciones de ER) el paso de limitacin de velocidad en la absorcin del frmaco es la disolucin del frmaco desde la formulacin. Una IVIVC agrega relevancia in vivo a las especificaciones de disolucin in vitro, ms all del control de calidad de tanda en tanda. En este enfoque, la prueba de disolucin in vitro se convierte en un agente de prediccin significativo del rendimiento in vivo de la formulacin, y se puede utilizar las especificaciones de disolucin para minimizar la posibilidad de liberar lotes que seran distintos en su rendimiento in vivo. 1. Cmo establecer especificaciones de disolucin sin una IVIVC La gama recomendada en cualquier especificacin de punto temporal de disolucin es de una desviacin de 10% del perfil de disolucin medio obtenido de los lotes clnicos/de biodisponibilidad. En ciertos casos, se puede aceptar desviaciones razonables de la gama de 10 % siempre que la gama en cualquier punto temporal no exceda el 25%. Las especificaciones mayores del 25% podrn ser aceptables en base a evidencia que los lotes (tandas laterales) con perfiles de disolucin medios permitidos por el lmite superior e inferior de las especificaciones sean bioequivalentes. Las especificaciones se debern establecer en lotes clnicos/de biodisponibilidad. No se recomienda ampliar las especificaciones en base a lotes de aumento en escala, estabilidad u otros cuyos datos de biodisponibilidad no estn disponibles. Se recomienda un mnimo de tres puntos temporales para establecer las especificaciones. Estos puntos temporales debern cubrir las etapas temprana, media y tarda del perfil de disolucin. El ltimo punto temporal deber ser el punto temporal donde por lo menos el 80% del frmaco se haya disuelto. Si la cantidad mxima disuelta es menos del 80%, el ltimo punto temporal deber ser el momento en el cual se haya alcanzado la meseta del perfil de disolucin. Se deber establecer especificaciones en base a datos de disolucin medios para cada lote bajo estudio, equivalentes a las pruebas de Etapa 2 de la USP. Las especificaciones admiten que todos los lotes que superan la Etapa 1 de las pruebas pueden resultar en lotes con un rendimiento in vivo menor al ptimo al pasar estas especificaciones en la Etapa 2 o Etapa 3 de la USP. Se recomiendan los criterios de aceptacin de la USP para las pruebas de disolucin salvo que se especifiquen criterios alternativos en la ANDA/NDA. 2. Cmo establecer especificaciones de disolucin donde se haya establecido una IVIVC ptimamente, se deber establecer las especificaciones de modo que todos los lotes que tengan perfiles de disolucin dentro de los lmites superior e inferior de las especificaciones sean bioequivalentes. Menos ptimamente pero todava posible, es que los lotes que muestren perfiles de disolucin en los lmites superior e inferior sean bioequivalentes con los lotes clnicos/de biodisponibilidad o un patrn de referencia apropiado. a. Correlacin de Nivel A establecida Las especificaciones debern establecerse en base a datos medios. Se recomienda un mnimo de tres puntos temporales para establecer las especificaciones. Estos puntos temporales debern cubrir las etapas temprana, media y tarda del perfil de disolucin. El ltimo punto temporal deber ser el punto temporal donde por lo menos el 80% del frmaco se haya disuelto. Si la cantidad mxima disuelta es menos del 80%, entonces el ltimo punto temporal deber estar donde se haya alcanzado la meseta del perfil de disolucin. Calcular el perfil de concentracin plasmtica usando tcnicas de circunvolucin u otras tcnicas de modelado apropiadas y determinar si los lotes con las velocidades ms rpidas y ms lentas permitidas por las especificaciones de disolucin resultan en una diferencia mxima del 20% en las Cmax y AUC predichas. Es posible que una IVIVC establecida permita establecer especificaciones de disolucin ms amplias. Esto dependera de las predicciones de la IVIVC (es decir, diferencias del 20% en las Cmax y AUC predichas). Se recomiendan los criterios de aceptacin de la USP salvo que se especifiquen criterios de aceptacin alternativos en la ANDA/NDA. b. Correlacin de Nivel C mltiple establecida

 Si se ha establecido una correlacin de Nivel C de puntos mltiples, establecer las especificaciones en cada punto temporal de modo que haya una diferencia mxima del 20% en las Cmax y AUC predichas. Adems, el ltimo punto temporal debera ser el punto temporal en el cual se haya disuelto por lo menos el 80% del frmaco. c. Correlacin de Nivel C establecida en base a un punto temporal nico Se podr utilizar este punto temporal nico para establecer la especificacin de modo que no haya una diferencia mayor del 20% en las AUC y Cmax predichas. En otros puntos temporales, la gama mxima recomendada en cualquier especificacin de punto temporal de disolucin deber ser de 10% de la desviacin de lo aseverado en el rtulo en relacin con el perfil de disolucin medio obtenido de los lotes clnicos/de biodisponibilidad. Se podrn aceptar desviaciones razonables 10% si la gama en cualquier punto temporal no excede el 25%. 3. Cmo establecer especificaciones en base a la velocidad de liberacin Si se puede describir las caractersticas de liberacin por un proceso de orden cero para un perodo (p.ej., 5%/h de 4 a 12 horas) y el perfil de disolucin aparenta corresponder a una funcin lineal para ese perodo, se podr establecer una especificacin de velocidad de liberacin para describir las caractersticas de disolucin de esa formulacin. Una especificacin de velocidad de liberacin podr ser una adicin a las especificaciones establecidas sobre la cantidad acumulativa disuelta en los puntos temporales seleccionados. Como alternativa, una especificacin de velocidad de liberacin podr ser la nica especificacin aparte de la especificacin del tiempo cuando se haya disuelto por lo menos el 80% del frmaco. REFERENCIAS 1. Gillespie, W. R., Office of Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics, FDA, "Convolution-Based Approaches for In Vivo-In Vitro Correlation Modeling" ["Enfoques basados en circunvolucin para el modelado de las correlaciones in vivo-in vitro"]. 2. FDA, Septiembre de 1997, Guidance for Industry: SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms; Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [Gua para la industria: SUPAC-MR: Formas de dosificacin oral slidas de liberacin modificada; Cambios de aumento en escala y posteriores a la aprobacin: qumica, fabricacin y controles, pruebas de disolucin in vitro, y documentacin de bioequivalencia in vivo]. 3. Moore, J. W. y H. H. Flanner, Noviembre de 1994, "Mathematical Comparison of Curves with an Emphasis on Dissolution Profiles" [Comparacin matemtica de curvas con nfasis en los perfiles de disolucin"], presentado en la AAPS National Meeting, Personal Communication from AAI Inc., Wilmington, NC 28405. 4. Skelly, J. P., et al., 1987, "Report of the Workshop on CR Dosage Forms: Issues and Controversies" ["Informe del taller sobre Formas de dosificacin de CR: temas y controversias"], Pharmaceutical Research, 4(1):75-78. 5. United States Pharmacopeial Convention, Inc., Julio de 1988, "In Vitro-In Vivo Correlation for Extended Release Oral Dosage Forms" [Correlacin in vitro-in vivo para formas de dosificacin oral de liberacin prolongada"], Pharmacopeial Forum Stimuli Article, 4160-4161. 6. Skelly, J. P., et al., Septiembre de 1990, "Report of Workshop on In Vitro and In Vivo Testing and Correlation for Oral Controlled/Modified-Release Dosage Forms" ["Informe del taller sobre Pruebas y correlacin in vitro e in vivo para formas de dosificacin oral de liberacin controlada/modificada"], Journal of Pharmaceutical Sciences, 79(9):849-854. 7. United States Pharmacopeial Convention, Inc., "In Vitro In Vivo Evaluation of Dosage Forms" ["Evaluacin in vitro-in vivo de las formas de dosificacin"], USP XXIII<1088>, 1927-1929. 8. Skelly, J. P., et al., 1993, Workshop II Report "Scale-up of Oral Extended Release Dosage Forms" ["Informe del Taller II de "Aumento en escala de formas de dosificacin de liberacin prolongada"], Pharmaceutical Research, 10(12):1800-1805. DEFINICIN DE TRMINOS Tanda: Una cantidad especfica de un frmaco u otro material producido segn una sola orden de fabricacin durante el mismo ciclo de fabricacin con una supuesta uniformidad de carcter y calidad, dentro de lmites especificados (21 CFR 210.3(b)(2)). Frmula (composicin) de la tanda: Una lista completa de todos los ingredientes y las cantidades de los mismos a utilizarse para la fabricacin de una tanda representativa del producto medicinal. Todos los ingredientes debern estar incluidos en la frmula de la tanda sin importar si permanecen en el producto final o no. (Guideline for Submitting Documentation for the Manufacture of and Controls for Drug Products [Gua para presentar la documentacin para la fabricacin y el control de productos medicinales], FDA, Febrero de 1987).

Biodisponibilidad: La velocidad y la medida en las cuales se absorbe el ingrediente medicinal o parte teraputica activa de un producto medicinal y se vuelve disponible en el sitio de accin del frmaco (21 CFR 320.1(a)). Biotanda: Un lote del producto medicinal formulado con el fin de una evaluacin farmacocintica en un estudio de biodisponibilidad/bioequivalencia. Este lote deber ser un 10% o ms de la tanda de produccin comercial propuesta o por de por lo menos 100.000 unidades, segn la que sea ms grande. Productos medicinales bioequivalentes: Equivalentes farmacuticos o alternativas farmacuticas cuya velocidad y medida de absorcin no muestran una diferencia significativa cuando se administran en la misma dosis molar de la porcin teraputica bajo condiciones experimentales similares, ya sea en dosis nicas o mltiples. Algunos equivalentes farmacuticos o alternativas farmacuticas pueden ser equivalentes en la medida de su absorcin pero no en su velocidad de absorcin y sin embargo considerarse bioequivalentes porque tales diferencias en la velocidad de absorcin son deliberadas y se reflejan en la rotulacin, no son esenciales para lograr las concentraciones medicinales corporales eficaces en uso crnico, o se consideran mdicamente insignificantes para el producto medicinal particular (21 CFR 320.1(e)). Circunvolucin: La prediccin de las concentraciones plasmticas del frmaco usando un modelo matemtico basado en la integral de circunvolucin. Por ejemplo, se puede utilizar la siguiente ecuacin de integral de circunvolucin para predecir la concentracin plasmtica (c(t)) que resulta del curso temporal de la velocidad de absorcin (rabs): c(t) = 0t c(t-u) rabs(u) du La funcin c representa el curso temporal de concentracin que resultara de la absorcin instantnea de una cantidad unitaria del frmaco y se puede calcular ya sea a partir de datos de bolo intravenoso, solucin oral, suspensin o formas de dosificacin de liberacin inmediata y liberacin rpida ( in vivo). Correlacin: En esta gua se usa como relacin entre la velocidad de disolucin in vitroy la velocidad de toma (absorcin) in vivo. Descircunvolucin: Clculo del curso temporal de la toma del frmaco (por lo general absorcin o disolucin in vivo) usando un modelo matemtico basado en la integral de circunvolucin. Por ejemplo, se puede calcular el curso temporal de velocidad de absorcin (rabs) que result en las concentraciones plasmticas (c(t)) resolviendo la siguiente ecuacin de integral de circunvolucin por rabs: c(t) = 0t c(t-u) rabs(u) du La funcin c representa el curso temporal de concentracin que resultara de la absorcin instantnea de una cantidad unitaria del frmaco y tpicamente se calcula ya sea a partir de datos de bolo intravenoso, solucin oral, suspensin o formas de dosificacin de liberacin inmediata y liberacin rpida ( in vivo). Elaboracin: Establecimiento de una correlacin in vitro/in vivo. Producto medicinal: Una forma de dosificacin acabada, p.ej., comprimido, cpsula o solucin, que contiene una sustancia medicinal, por lo general, pero no necesariamente, en asociacin con un ingrediente adicional o ms (21 CFR 314.3(b)). Forma de dosificacin de liberacin prolongada: Una forma de dosificacin que permite una reduccin en la frecuencia de dosificacin en comparacin con la que presenta una forma de dosificacin convencional, p.ej., una solucin o una forma de dosificacin de liberacin inmediata. Evaluacin: En el contexto de una correlacin in vitro/in vivo, un trmino amplio que comprende tcnicas experimentales y estadsticas utilizadas durante la elaboracin y evaluacin de una correlacin que ayudan a determinar la predicibilidad de la correlacin. Formulacin: Una lista de los ingredientes y la composicin de la forma de dosificacin. Correlacin in vitro/in vivo: Un modelo matemtico predictivo que describe la relacin entre una propiedad in vitro de una forma de dosificacin prolongada (por lo general la velocidad o la medida de disolucin o liberacin del frmaco) y una respuesta in vivo pertinente, p.ej., concentracin plasmtica del frmaco o cantidad absorbida del frmaco. Disolucin in vivo: El proceso de disolucin del frmaco en el sistema gastrointestinal. Liberacin in vitro: Disolucin (liberacin) del frmaco desde una forma de dosificacin segn lo medido en un aparato de disolucin in vitro. Liberacin in vivo: La disolucin de un frmaco in vivo desde una forma de dosificacin segn lo determinado por descircunvolucin de datos obtenidos de estudios farmacocinticos en seres humanos (pacientes o voluntarios sanos).

Correlacin de Nivel A: Un modelo matemtico predictivo para la relacin entre el curso temporal de disolucin/liberacin in vitro entero y el curso temporal de respuesta in vivoentero, p.ej., el curso temporal de la concentracin plasmtica del frmaco o la cantidad de frmaco absorbida. Correlacin de Nivel B: Un modelo matemtico predictivo para la relacin entre los parmetros sumarios que caracterizan los cursos temporales in vitro e in vivo, p.ej. modelos que relacionan el tiempo de disolucin in vitro medio con el tiempo de disolucin in vivo medio, el tiempo de disolucin in vitro con el tiempo de residencia in vivo medio, o la constante de velocidad de disolucin in vitro con la constante de velocidad de absorcin. Correlacin de Nivel C: Un modelo matemtico predictivo de la relacin entre la cantidad disuelta in vitro en un momento dado (o el tiempo requerido para la disolucin in vitro de un porcentaje fijo de la dosis, p.ej., T50%) y un parmetro sumario que caracteriza el curso temporal in vivo (p.ej., Cmax o AUC). Lote: Una tanda, o una porcin identificada especfica de una tanda, de carcter y calidad uniformes dentro de lmites especficos o, en el caso de un producto medicinal producido por un proceso continuo, una cantidad identificada especfica producida durante una unidad de tiempo o cantidad de manera que asegure carcter y calidad uniformes dentro de lmites especificados (21 CFR 210.3(b)(10)). Tiempo de absorcin medio: El tiempo medio requerido para que el frmaco alcance circulacin sistmica desde el momento de la administracin del frmaco. Este trmino por lo general se refiere al tiempo medio involucrado en los procesos de liberacin y absorcin in vivo segn ocurren en el compartimento de toma y se calcula como MAT = MRToral - MRTi.v. Tiempo de disolucin in vitro medio: El tiempo medio para que el frmaco se disuelva bajo condiciones de disolucin in vitro. Esto se calcula utilizando la siguiente ecuacin: Tiempo de disolucin in vivo medio: Para una forma de dosificacin slida: MDTsolido = MRTsolido MRTsolucin. Esto refleja el tiempo medio para que el frmaco se disuelva in vivo. Tiempo de residencia medio: El tiempo medio que el frmaco reside en el cuerpo. MRT tambin puede ser el tiempo de trnsito medio. MRT = AUMC/AUC. Frmacos de ndice teraputico estrecho: Frmacos que tienen, por ejemplo, menos de una diferencia doble en las concentraciones txicas mnimas y las concentraciones eficaces mnimas (21 CFR 320.33 (c)). Excipiente que controla la no liberacin (variable no crtica de composicin): Un ingrediente inactivo en la forma de dosificacin final que no afecta significativamente la liberacin de la sustancia medicinal activa desde la forma de dosificacin. Predicibilidad: Verificacin de la habilidad del modelo para describir los resultados de biodisponibilidad in vivo a partir de un conjunto de prueba de datos in vitro (predicibilidad externa) as como a partir de los datos utilizados para elaborar la correlacin (predicibilidad interna). Error de prediccin porcentual: % PE = [(Valor observado - Valor predicho) / Valor observado] x 100 Excipiente que controla la liberacin (variable crtica de la composicin) : Un ingrediente inactivo en la forma de dosificacin final que funciona principalmente para prolongar la liberacin de la sustancia medicinal activa desde la forma de dosificacin. Mecanismo de liberacin: El proceso por el cual se libera la sustancia medicinal de la forma de dosificacin. Velocidad de liberacin: Cantidad de frmaco liberado por unidad temporal segn lo definido por pruebas in vitro o in vivo. Momentos estadsticos: Parmetros que describen las caractersticas de los cursos temporales de la concentracin plasmtica (rea, tiempo de residencia medio y variancia de tiempo de residencia media) y de la velocidad de excrecin urinaria. 1 Esta gua ha sido preparada por el Grupo de Trabajo de Liberacin Prolongada del Comit de Coordinacin de biofarmacutica (BCC) en el Centro de Evaluacin e Investigacin de Drogas (CDER) de la Administracin de Alimentos y Drogas (FDA). Esta gua representa el pensamiento actual de la Agencia acerca de las correlaciones in vitro/in vivo para las formas de dosificacin oral de liberacin prolongada. No crea ni confiere ningn derecho para ni en ninguna persona y no funciona para obligar a la FDA o el pblico. Se puede utilizar un enfoque alternativo si tal enfoque satisface los requisitos del estado o los reglamentos aplicables, o ambos. 2 Las correlaciones de Nivel A representan el tipo de correlacin ms comn elaborado en las NDA presentadas a la FDA. Rara vez se ven correlaciones de Nivel B en las NDA; las correlaciones de Nivel C mltiples se ven con poca frecuencia. Page Last Updated: 02/24/2010