Centro Andaluz de Documentacin e Informacin de Medicamentos (CADIME)

Campus Universitario de Cartuja Cuesta del Observatorio, 4 Ap. Correos V2070, Granada 18080. Espaa Telf. +34 958 027 400, Fax 958 027 505

DUTASTERIDA (DCI) Fecha de elaboracin: julio 2005 Nuevo principio activo Marca registrada (Laboratorio): Avidart (GlaxoSmithKline, SA)

NO APORTA NADA NUEVO

Fecha autorizacin (procedimiento): febrero 2004 (Reconocimiento mutuo) Grupo Teraputico: G04C B: Frmacos usados en la hipertrofia prosttica benigna. Inhibidores de la testosterona 5- reductasa. Coste tratamiento/da comparativo: Principio activo .................. Coste diario en euros Finasterida ...........................0.96 Dutasterida.........................1.15 Fuente: Subdireccin de Prestaciones. Servicio Andaluz de Salud Resumen: - La dutasterida es un inhibidor de la enzima 5- reductasa, autorizada para el tratamiento de los sntomas de moderados a graves de la hiperplasia benigna de prstata (HBP), y para reducir en estos casos el riesgo de retencin urinaria aguda, y la necesidad de ciruga. Su efecto es dosis dependiente. - Los ensayos clnicos realizados frente a placebo han mostrado su eficacia en cuanto a la reduccin de los sntomas urinarios medidos mediante el ndice AUA-SI (American Urological Association-Symptom Index), en la disminucin en el riesgo de retencin aguda de orina, y en la incidencia de ciruga relacionada con HBP, as como en la calidad de vida; la incidencia de efectos adversos, que generalmente fueron leves o moderados, fue del 19 % en los pacientes tratados con DT frente al 14 % observado en el grupo placebo. - Las evidencias comparativas disponibles se limitan a un nico estudio, no publicado, realizado frente a finasterida, en el que no se observaron diferencias significativas en trminos de eficacia ni de seguridad, por lo que no parece que DT aporte ventajas sustanciales sobre finasterida. Qu es: La dutasterida (DT) es un inhibidor de la enzima 5- reductasa, autorizado para el tratamiento de los sntomas de moderados a graves de la hiperplasia benigna de prstata (HBP), y reducir en estos casos el riesgo de retencin aguda de orina, y la necesidad de ciruga (1). Cmo acta: La DT acta por inhibicin competitiva e irreversible de la enzima 5- reductasa en sus dos isoformas, (tipo 1 presente principalmente en hgado y piel; y, tipo 2, principalmente en la prstata), inhibiendo la trasformacin de testosterona en dihidrotestosterona (DHT), disminuyendo, por tanto, los niveles plasmticos de sta, y como consecuencia disminuye el tamao de la prstata y mejora el flujo urinario, siendo su efecto dosis dependiente. La dosis recomendada es de 0.5 mg/da (1,2). Hasta el momento, no se ha demostrado que el mecanismo de accin de DT represente ninguna ventaja clnica en cuanto a su eficacia frente a finasterida, la cual inhibe de forma selectiva la isoenzima tipo 2 (3-5).

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Eficacia: Un estudio preliminar de clculo de dosis de DT, controlado frente a placebo y finasteride, con diseo de grupos paralelos, a doble ciego, compara la reduccin de los niveles plasmticos de DHT producida por 0.01, 0.05, 0.5, 2.5 y 5 mg/da de DT y, por 5 mg/da de finasterida. La duracin del seguimiento fue tan solo de 24 semanas. La disminucin de DHT plasmtica fue significativamente mayor con dosis de DT 0.5 mg/da que la observada en el grupo placebo y en el grupo tratado con finasterida; siendo concretamente del 95 % con DT a dosis de 0.5 mg/da y del 71 % con finasterida. No obstante, los autores en sus conclusiones sealan que deberan investigarse las posibles implicaciones de esta marcada supresin de la DHT plasmtica en la prctica clnica (4). Se dispone del anlisis combinado de los resultados de tres ensayos clnicos randomizados (ECR) en fase III, multicntricos, realizados a doble ciego, de dos aos de duracin, en los que se compar DT frente a placebo, y en los que se incluyeron un total de 4.325 pacientes con HBP y con sntomas de moderados a graves. La variable principal de eficacia fue el cambio en los sntomas urinarios, mediante el ndice AUA-SI (American Urological Association-Symptom Index), el cual present una reduccin significativamente mayor en los pacientes tratados con DT 0.5 mg/da que en el grupo placebo. Tambin se observaron diferencias significativas en los resultados en otras variables como la disminucin en el riesgo relativo de retencin aguda urinaria (1.8 % vs 4.2 %), y en la incidencia de ciruga relacionada con HBP (2.2 % vs 4.1%) (6). En otro anlisis conjunto de los resultados de estos estudios se evalu la mejora en la calidad de vida de los pacientes, utilizando el HBP Impact Index, en el que DT tambin produjo una reduccin significativamente superior a la producida por placebo (2.41 puntos vs 1.64 puntos) (7). Dos de estos estudios se prolongaron durante dos aos ms, en una fase de estudio abierto que incluy 1570 pacientes, observndose una eficacia de DT mantenida durante 48 meses, sin incremento de los efectos adversos con respecto a los descritos a los 24 meses (8). Las evidencias comparativas con otros inhibidores de la 5- reductasa se limitan a un nico estudio no publicado, realizado en 1630 pacientes durante un ao, en el que se evalu la eficacia de DT 0.5 mg/da frente a 5 mg/da de finasterida en la indicacin autorizada. Las variables de medida fueron: reduccin en el ndice AUA-SI (-5.5 DT vs -5.8 FT), reduccin relativa del volumen prosttico (26.7 % DT vs 27.1 FT), y el aumento en el flujo urinario mximo; las diferencias observadas entre ambos tratamientos no fueron significativas para ninguna de las variables, ni en lo referente a la incidencia de efectos adversos (9). No se dispone de estudios comparativos de DT frente a otros frmacos utilizados en el tratamiento de la HBP, como son los alfabloqueantes adrenergicos: doxazosina, terazosina, alfuzosina, tamsulosina o terazosina. Seguridad: En los ECR controlados frente a placebo la incidencia de efectos adversos, que generalmente fueron leves o moderados, fue del 19 % en los pacientes tratados con DT frente al 14 % observado en el grupo placebo. En ambos grupos los efectos adversos ms frecuentemente observados fueron trastornos de la funcin sexual tales como: trastornos en la ereccin o impotencia (7 % vs 4 %), disminucin de la lbido (4 % vs 2 %), trastornos en la eyaculacin (2% vs 1 %) y ginecomastia (aumento en el tamao y/o sensibilidad mamaria) (2.3 % vs 0.7 %) (6). En general la incidencia de efectos adversos tiende a disminuir a lo largo del tiempo, con excepcin de la ginecomastia que permanece constante durante los 48 meses de tratamiento (8).

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La importante disminucin en los niveles plasmticos de DHT que se produce en los pacientes tratados con DT o finasterida (90 % vs 70 %) (4), podra traducirse a largo plazo en alteraciones seas o lipdicas. Sin embargo, en un pequeo estudio de seguridad con diseo de grupos paralelos, que no ha sido publicado, en el que se compararon DT y finasterida frente a placebo, no se observaron alteraciones en la densidad mineral sea, en los marcadores del metabolismo seo, ni en el perfil lipdico, en ninguno de los grupos. Tampoco se observaron alteraciones de la cantidad ni de la movilidad de los espermatozoides (3,10). La DT est contraindicada en mujeres, nios, adolescentes, y en pacientes con hipersensibilidad a DT o a otros inhibidores de la 5- reductasa, as como en caso de insuficiencia heptica grave. Como ocurre con todos los inhibidores de la 5- reductasa, DT podra inhibir el desarrollo de los rganos genitales externos del feto masculino, por tanto la mujeres embarazadas deben evitar la manipulacin y el contacto con este frmaco. As mismo, se recomienda la utilizacin de preservativos durante el embarazo, al haberse encontrado pequeas cantidades de DT en el semen de sujetos tratados (1,10). Otras alternativas: Segn las recomendaciones de distintas guas teraputicas, los alfa bloqueantes constituyen el tratamiento de eleccin de la HBP, mientras que los inhibidores de la 5- reductasa constituyen una alternativa adecuada para pacientes con HBP que presentan sntomas de moderados a graves y con volumen prosttico superior a 30-50 ml, as como en la prevencin de retencin urinaria aguda, y de la necesidad de ciruga (5,11,12). En nuestro pas se encontraba disponible con anterioridad la finasterida, autorizada con las mismas indicaciones que la DT (13,14). Lugar en teraputica: Las evidencias disponibles han mostrado la eficacia de DT frente a placebo (6-8), si bien no han podido demostrar ninguna superioridad de DT frente a finasterida en cuanto a las variables clnicas relevantes como puedan ser la mejora de los sntomas, la calidad de vida y la reduccin de la necesidad de intervencin quirrgica. Adicionalmente, el nico estudio comparativo entre ambos frmacos an no ha sido publicado (3,9). Por lo tanto, no parece que DT aporte ventajas sustanciales sobre finasterida en el tratamiento de HBP, en los casos en que est indicado su uso. BIBLIOGRAFA. 1- Ficha tcnica de Avidart. Laboratorios GlaxoSmithKline, SA., enero 2003. 2- Dutasteride (Drug Evaluations). In: Klasko RK, editor. Drugdex System. Micromedex, Greenwood Village, Colorado. 3- Andriole G Et al. Safety and tolerability of the dual5-reductase inhibitor futasteride in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2003; 44(1): 82-8. 4- Clark R V et al. Marked suppression of dihydrotestosterone in men with benign prostatic hyperplasia by dutasteride, a dual 5alpha-reductase inhibitor. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(5): 2179-84. 5- Madersbacher S et al. EAU 2004 Guidelines on assessment,therapy and follow-up of men with lower urinarytract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction (BPHGuidelines). Eur Urol 2004; 46(5): 547-54.

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6- Roehrborn CG, Boyle P, et al. Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-alphareductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology 2002; 60(3): 434-41. 7- OLeary MP et al. Improvements in benign prostatic hyperplasia-specific quality of life with dutasteride, the novel dual 5alpha-reductase inhibitor. BJU International 2003; 92(3): 262-6. 8- Roehrborn CG, Marks LS, et al. Efficacy and safety of dutasteride in the four years treatment of men with benign prostatic hyperplasia. Urology 2004; 63(4): 709-15. 9- Commission de la transparence. Avis de la commissin Avodart. 2 juilet 2003. Disponible en URL: http://agmed.sante.gouv.fr/htm 10- Food and Drugs Administration. Center for Drugs Evaluation and Research. Aplication Number 21-319. Medical review, 2001. 11- AUA Practice Guidelines Committee. AUA guideline on management of benign prostatic hyperplasia (2003). Chapter 1: diagnosis and treatment recommendations. J Urol 2003; 170(2I): 530-47. 12- Vilaseca Canals J et al, coordinador. Gua Teraputica en Atencin Primaria Basada en la Evidencia. 2 ed. Barcelona: SEMFYC, 2004. p. 72. 13- BOT - Base de Datos del Medicamento. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2005 mayo. 14- Ficha Tcnica de Proscar. Merck Sharp & Dohme de Espaa, S.A., diciembre 2004.

. Este informe ha sido revisado por el Grupo Multidisciplinar de Expertos en Uso Racional de Medicamentos del Servicio Andaluz de Salud y la calificacin ha sido asignada conjuntamente con los CENM de Catalua y Pas Vasco. . La evaluacin de novedades teraputicas en el momento de su comercializacin se apoya en informacin cuya validez puede verse limitada con el paso del tiempo, por lo que debe ser empleada con precaucin.

Referencia (Autor, publicacin)

INFORME DE DUTASTERIDE: TABLA RESUMEN DE ENSAYOS CLNICOS CONTROLADOS (ECR) Tipo de estudio y Poblacin Pauta de Variables de Resultados Comentarios Calidad del (tamao / estudio (escala objetivo estudiada tratamiento medida Jadad) (*) (criterios de (endpoint) valores p / inclusin y intervalos de exclusin) confianza)

Roehrborn C G et al. Urology 2002; 60(3): 434-41.

Anlisis de resultados de 3 ECR frente a PL, doble ciego, multicntricos, 2 aos. Objetivo: evaluar eficacia/seguridad de DT en el tratamiento de los sntomas de moderados a graves de HBP, la reduccin del riesgo de retencin aguda de orina y de ciruga.

4.325 pacientes . 50 aos .volumen prosttico 30 cm3 .AUA-SI 12 .Qmax 15 ml/s .PSA entre 1.5 y 10 ng/ml

DT 0.5 mg 1vez/d (n=2.167) vs placebo 1 vez/d (n=2.158)

Variables principales DT: 4.5 puntos Reduccin en la vs puntuacin del PL: 2.3 puntos ndice AUA-SI p< 0.001 Disminucin en DT: 1.8 % el riesgo Vs absoluto de Pl: 4.2 % retencin aguda urinaria p< 0.001 Variables secundarias Cambio en DHT DT: -389 228 srica vs PL: 16 150 p< 0.001 Incidencia de DT: 2.2 % ciruga vs PL: 4.1 % p< 0.001 Incremento en DT: 2.2 Qmax vs PL: 0.6 p< 0.001

No anlisis ITT 3 puntos Abandonos 32% aleatorizado: s Se incluyen en doble ciego: si la tabla los prdidas: s resultados randomizacin obtenidos a los adecuada: 24 meses doble ciego adecuado: Escasa aplicabilidad clnica: el comparador debera de ser finasterida (eficacia demostrada) La incidencia de diruga debera haberse considerado como variable principal, no secundaria

Efectos adversos (p< 0.001) Impotencia: DT 7.3 % vs Pl 4.0 % Disminucin de la lbido: DT 4.2% vs Pl 2.1 % Ginecomastia: DT 2.3% vs Pl 0.7% Trastornos eyaculacin: DT 2.2 vs Pl 0.8% DT 0.5 mg Disminucin en BII inicial 5 1vez/d el ndice BII DT: -2.41 vs con respecto al vs placebo 1 vez/d inicio PL: -1.64 BII inicial 5 DT: -0.12 vs PL: -0.51 p< 0.001 Se consider clnicamente relevante unas disminucin de BII de 0.5

OLeary et al. B JU I n t e r n a t i o n a l 2003; 92(3):262-6.

Anlisis de resultados de 3 ECR frente a PL, doble ciego, multicntricos, 2 aos. Objetivo: Evaluar la eficacia de DT en cuanto a la mejora en la calidad de vida

4.325 pacientes . 50 aos .volumen prosttico 30 cm3 .AUA-SI 12 .Qmax 15 ml/s

Se reflejan los resultados obtenidos a los 24 meses Escasa aplicabilidad clnica: el comparador debera de ser finasterida (eficacia demostrada)

3 puntos aleatorizado: s doble ciego: si prdidas: s randomizacin adecuada: doble ciego adecuado: -

Roehrborn C G et al. Urology 2004; 63(4): 709-15.

Estudio abierto, de 2 aos de duracin, anlisis de resultados por ITT realizado despus completar fase de 2 aos de ECR. Objetivo: evaluar eficacia/seguridad, a largo plazo, de DT en el tratamiento de los sntomas de HBP, y la disminucin en el riesgo de retencin urinaria aguda y de ciruga.

1570 pacientes DT 0.5 mg (de entre los 1vez/d 2802 incluidos en la fase previa de ECR) se distribuyen en dos grupos: PL (durante 2 aos de ECR)/DT (2 aos de estudio abierto) (n=778) vs DT/DT Grupo que recibe DT durante el total de los 4 aos (n=792)

Reduccin en la puntuacin del ndice AUA-SI a los 48 meses Incremento en Qmax PL/DT:1.8

PL/DT: -5.3 vs DT/DT:-6.1 NE vs DT/DT:2.8

Estudio retrospectivo que analiza los resultados por AIT y en los que completan es estudio. No existe grupo control.

En el grupo DT/DT (4 aos) Impotencia: 0.4% Disminucin de la lbido: 0 Trastornos de eyaculacin: 0.1% Ginecomastia: 1%

No se trata de un ECR

ECR= ensayo clnico randomizado; DT= dutasterida; PL= placebo; HBP= hiperplasia benigna de prstata; AUA-SI= American Urological Association-Symptom Index, Qmax= flujo urinario mximo; PSA= Prostatic specific antigen; DHT= dihidrotestosterona, TE= testosterona; BII= Bening Prostatic Hiperplasia Impac Index (escala de medida de los trastornos ocasionados por HBP); ITT= Intencin de tratar NE: no se especifica el valor de p en el estudio (*) Rango de puntuacin: 0-5. Estudio de baja calidad: puntuacin < 3