Abstracts 2003

GASTROENTEROLOGIA Y HEPATOLOGIA
SUMARIO
Volumen 26, Suplemento 2, Febrero 2003
XXVIII Congreso Nacional de la Asociacin Espaola para el Estudio del Hgado

Barcelona, 27, 28 de febrero y 1 de marzo de 2003
Curso de Posgrado: Controversias en hepatologa
Patrocinado por Schering-Plough
Introduccin
F. Guarner Aguilar 1
Diagnstico de las lesiones hepticas inducidas por frmacos

P. Zapater 2
Controversias en esteatohepatitis no alcohlica

C. Garca-Monzn 7
Diagnstico y tratamiento de las colangiopatas autoinmunes

R. Moreno Otero y L. Garca Buey 11
Tratamiento de los pacientes con hepatitis C y transaminasas normales

M. Buti 16
Tratamiento de los pacientes con hepatitis crnica C no respondedores al tratamiento antiviral

J. Salmern 20
Expansin del volumen plasmtico con albmina en la prevencin de la disfuncin renal en el paciente con cirrosis
R. Sol 25
Profilaxis de las infecciones bacterianas en la cirrosis, aparicin de resistencias y tratamientos alternativos a los antibiticos
M. Navasa 31
Indicaciones del TIPS

C. Villanueva, C. Aracil y J.M. Lpez-Balaguer 35
Prevencin del desarrollo de carcinoma hepatocelular

M. Varela, M. Sala, J.M. Llovet y J. Bruix 40
Trasplante heptico en grupos controvertidos

V. Cuervas-Mons y V. Snhez Turrin 45
Comunicaciones presentadas en el Congreso
Orales
50
Psters
68
Otras comunicaciones presentadas

97
ndice de autores
118
GASTROENTEROLOGIA Y HEPATOLOGIA
CONTENTS
Volume 26, Supplement 2, February 2003
XXVIII National Congress of the Spanish Association for the Study of the Liver
Barcelona 27 February to 1 March 2003
Postgraduate course: Controversies in hepatology
Sponsored by Schering-Plough
Introduction
F. Guarner Aguilar 1
Diagnosis of drug-induced hepatic lesions

P. Zapater 2
Controversies in non-alcoholic steatohepatitis

C. Garca-Monzn 7
Diagnosis and treatment of autoimmune cholangiopathies

R. Moreno Otero and L. Garca Buey 11
Treatment of patients with hepatitis C and normal transaminase values

M. Buti 16
Treatment of patients with chronic hepatitis C unresponsive to antiviral treatment

J. Salmern 20
Plasma volume expansion with albumin in the prevention of renal dysfunction in patients with cirrhosis
R. Sol 25
Prophylaxis of bacterial infections in cirrhosis, development of resistance and alternative treatments to antibiotics
M. Navasa 31
Indications for transjugular intrahepatic portosystemic shunts

C. Villanueva, C. Aracil and J.M. Lpez-Balaguer 35
Prevention of hepatocellular carcinoma

M. Varela, M. Sala, J.M. Llovet and J. Bruix 40
Liver transplantation in controversial groups

V. Cuervas-Mons and V. Snhez Turrin 45
Communications presented at the Congress
Oral presentations
50
Poster presentations
68
Other presentations
97
Index of authors
118
CURSO DE POSGRADO CONTROVERSIAS EN HEPATOLOGA
Introduccin
C. Guarner Aguilar
Seccin de Hepatologa. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Universidad Autnoma de Barcelona.
El Curso de Posgrado del XXVIII Congreso Anual de la Asociacin Espaola para el Estudio del Hgado est dedicado a temas controvertidos en hepatologa, tal y como propuso la junta directiva de nuestra asociacin. Se tratan aspectos generales de hepatologa pero que en muchos casos no existe un consenso claramente definido sobre la forma de actuar delante de los problemas diagnsticos y teraputicos. La primera parte del curso se dedica a temas de hepatologa general cada vez de mayor importancia e inters, como controversias en el diagnstico de las lesiones hepticas inducidas por frmacos y problemas clnicos emergentes fundamentalmente en la sociedad occidental como es la esteatohepatitis no alcohlica. Las colangiopatas autoinmunes es otro de los temas a tratar, ya que conllevan dificultades para establecer el diagnstico definitivo, especialmente en casos de enfermedades aparentemente superpuestas, y con posibilidades teraputicas escasas y de eficacia no claramente contrastada. Las dos ltimas conferencias de la primera parte estn dedicadas a dos temas controvertidos sobre tratamiento de la hepatitis crnica por virus C en pacientes especiales, como son aquellos infectados por el VHC pero con transaminasas normales y en pacientes no respondedores al tratamiento antiviral. La segunda parte del curso se dedica a complicaciones de la cirrosis heptica. La utilizacin de la albmina como expansor del volumen plasmtico para la prevencin de la disfuncin circulatoria y renal en distintas situaciones clnicas ha sido y sigue siendo muy debatida en la literatura mdica, aunque parece tener unas indicaciones cada vez ms precisas. Otro tema controvertido es la profilaxis de las infecciones bacterianas, ya que si bien se estn estableciendo cada vez de forma ms clara los grupos de riesgo, la aparicin de resistencias bacterianas y de infeccio-
nes por grmenes resistentes a las quinolonas obligar a un nuevo enfoque profilctico especialmente en pacientes que requieran tratamiento preventivo a largo plazo. El TIPS es una tcnica desarrollada en la ltima dcada que se ha utilizado para resolver mltiples problemas ocasionados por la hipertensin portal, como hemorragia por varices esofagogstricas, gastropata por hipertensin portal, sndromes de Budd-Chiari, hepatorrenal y hepatopulmonar y la ascitis o el hidrotrax refractario. En cualquier caso, no es aplicable a todos los pacientes con estos problemas clnicos, ya que es una tcnica con complicaciones y requiere una buena seleccin de pacientes. El hepatocarcinoma es una neoplasia con incidencia creciente, cuyo tratamiento est cada vez ms establecido, pero con una alta incidencia de recidiva si no se hace trasplante heptico, por lo que se deben de desarrollar ms programas de prevencin tanto primaria como secundaria. La mayora de pacientes sometidos a trasplante heptico tienen cirrosis. Sin embargo, el trasplante heptico en determinados grupos de pacientes, como pacientes de edad (mayores de 70 aos), alcohlicos, especialmente con hepatitis alcohlica aguda, pacientes con enfermedades psiquitricas, pacientes con infeccin por el VHB en replicacin activa, portadores del virus de la inmunodeficiencia humana es controvertido. Esta problemtica se acenta ms dada la escasez de donantes, lo que est obligando tambin a valorar qu donantes (aosos, infectados por VHC o por VHB con infeccin pasada, alcohlicos con lesiones mnimas) se deben utilizar en qu pacientes. Es de agradecer el esfuerzo que han realizado todos los ponentes, ya que nos permitir disfrutar de un nuevo curso de posgrado de hepatologa de nuestra asociacin y seguir aprendiendo sobre algunas controversias actuales en hepatologa.
Gastroenterol Hepatol 2003;26(Supl 2):1
Diagnstico de las lesiones hepticas inducidas por frmacos

P. Zapater
Unidad de Farmacologa Clnica. Hospital General Universitario de Alicante.
La hepatotoxicidad es una de las formas ms frecuentes de presentarse la toxicidad de los frmacos. Debido a los casos de toxicidad identificados durante los ensayos clnicos de 150 nuevos frmacos de 12 compaas farmacuticas multinacionales se suspendi el desarrollo de 84 de estos frmacos (56%). La causa ms frecuente de suspensin fue la toxicidad cardiaca, en 18 casos (21%), seguida muy de cerca por la hepatotoxicidad (15 casos; 18%). En los ensayos clnicos de otros 15 frmacos cuyo desarrollo no se suspendi, se identificaron algunos casos de hepatotoxicidad1. Estos datos nos dan una idea del problema que representa la hepatotoxicidad durante las fases del desarrollo clnico de los frmacos. Los frmacos que causan un dao heptico importante pueden identificarse en los estudios previos con animales evitndose su administracin a humanos. Sin embargo, no es infrecuente que un frmaco no resulte txico en animales y s lo sea en humanos y viceversa. Raramente, se identifican casos graves de hepatotoxicidad en humanos en los ensayos clnicos con el frmaco y en esos casos lo ms frecuente es que se suspenda el desarrollo del frmaco y no llegue a comercializarse. La mayora de los frmacos cuando se comercializan se han administrado como mucho a 2.000-3.000 pacientes a diferentes dosis, en muchos casos durante perodos breves de tiempo y normalmente en condiciones (establecidas por los criterios de inclusin y exclusin de los pacientes) que han eliminado los factores que podran favorecer la aparicin de toxicidad. En estas condiciones resulta improbable la deteccin de reacciones adversas con una frecuencia de aparicin igual o inferior a un caso por cada 1.000 exposiciones al frmaco2. Por ello no es de extraar que cuando los frmacos llegan al mercado y se administran a un gran nmero de pacientes aparezcan casos de hepatotoxicidad severa. Un anlisis de las retiradas de frmacos del
Correspondencia: Dr. P. Zapater. Unidad de Farmacologa Clnica. Hospital General Universitario de Alicante. C/ Maestro Alonso, 109. 03010 Alicante. Correo electrnico: zapater_ped@gva.es
mercado por razones de seguridad durante el perodo de tiempo comprendido entre 1961 y 1992 en Francia, Alemania, Reino Unido y Estados Unidos muestra que 23 de un total de 181 retiradas (un 13%) se debieron a hepatotoxicidad3. Se suelen utilizar la aparicin de alteraciones analticas, como elevaciones de transaminasas y bilirrubina, durante los ensayos clnicos, como seales para identificar el potencial hepatotxico de un frmaco. El problema radica en que con relativa frecuencia este tipo de alteraciones aparece en pacientes tratados con placebo, lo que sumado a la falta de estudios ha motivado que en la actualidad no se conozca la sensibilidad y especificidad de estos parmetros para identificar frmacos que causen lesiones hepticas severas. En los ensayos clnicos, en principio, cualquier test por encima del lmite superior del rango de la normalidad (N) debera considerarse como una seal de sospecha. Pero lo ms frecuente es considerar como alteraciones la aparicin de cifras mayores de transaminasas (> 3N, > 5N, etc.), siempre y cuando dichas alteraciones aparezcan en una frecuencia mayor que en el grupo control. Se considera probable, pero no se ha estudiado, que las cifras ms elevadas de transaminasas sean mejores predictores de toxicidad, aunque en esto puede existir un sesgo derivado de la frecuencia de medida de las cifras de transaminasas durante el ensayo. A mayor frecuencia ms probable es que se detecte la fase inicial de aumento de transaminasas y se suspenda el frmaco. Otro aspecto que puede ser relevante, pero que apenas ha sido estudiado, es la velocidad a la que se produce el incremento en las cifras de transaminasas. La normalizacin de las alteraciones analticas si se contina el tratamiento con el frmaco no significa que no se deba considerar esta situacin como una seal de potencial hepatotoxicidad, aunque es cierto que algunos frmacos como tacrina o aspirina, que con frecuencia causan elevaciones aisladas de transaminasas sin cambios en la bilirrubina srica, tienen un potencial muy bajo de causar una toxicidad grave4. Durante los ltimos veinte aos, agencias reguladoras como la FDA han trabajado con la premisa de que la elevacin combinada de transaminasas y bilirrubina (incluso
Gastroenterol Hepatol 2003;26(Supl 2):2-6
Zapater P. Diagnstico de las lesiones hepticas inducidas por frmacos
aunque no se desarrolle un cuadro evidente de ictericia) se asocia y a menudo predice la aparicin de lesiones heptica severas (fatales o que requieren trasplante) tras la comercializacin del frmaco. En este sentido es interesante constatar que bromfenaco, troglitazona, trovafloxacino y dilevalol fueron frmacos que en los ensayos clnicos mostraron frecuencias de aparicin de transaminasas > 3N en un 2-3% de los pacientes tratados y en unos pocos pacientes esta elevacin se asoci a incrementos en las cifras de bilirrubina. Se considera, como una regla general (Ley de Hy), que un paciente con incrementos simultneos de las cifras de bilirrubina y transaminasas tiene un riesgo del 10% de desarrollar una lesin severa. Esto quiere decir que cuando los frmacos llegan al mercado, se han estudiado en unos 3.000 pacientes y en ninguno de ellos se ha producido una elevacin simultnea de transaminasas y bilirrubina se puede concluir con una seguridad del 95% que la verdadera frecuencia con la que esta alteracin analtica ocurrir tras su comercializacin ser igual o inferior a un caso por cada 1.000 pacientes tratados y el riesgo de lesin severa ser igual o inferior a un caso por cada 10.000 pacientes tratados. No se ha estudiado si otros indicadores de funcin heptica como la produccin de albmina o la sntesis de protrombina podran servir para mejorar la deteccin de frmacos potencialmente hepatotxicos durante los ensayos clnicos. Las lesiones hepticas causadas por frmacos se han asociado con ms de 800 frmacos distintos y se ha estimado que son el origen de la hospitalizacin en 1 de cada 6003.500 ingresos hospitalarios5. Entre un 10 y un 15% de los casos de hepatitis fulminantes se consideran debidos a medicamentos6 y lo mismo con aproximadamente el 3% de los casos de ictericia ingresados en un hospital general5. Pero como una reaccin hepatotxica puede simular cualquier sndrome heptico agudo o crnico y no existe un marcador especfico de lesin heptica de origen txico, la atribucin de la causa de una hepatopata a un frmaco determinado es un proceso de exclusin de causas alternativas de lesin heptica. Mediante un consenso internacional se ha definido lo que se entiende por lesin heptica causada por frmacos y los diferentes tipos de lesin, en ausencia de evidencias histolgicas (ver tabla I)7. Estas definiciones se solapan con muchos cuadros clnicos de diferentes etiologas, por lo que tras identificar la lesin debe establecerse si el cuadro es atribuible al frmaco o a otra causa en un proceso conocido como proceso de asignacin de causalidad. En principio esta asignacin podra hacerse simplemente por el mdico que atiende al paciente basndose en su impresin diagnstica. El problema de este tipo de aproximacin es la existencia de diferencias de opinin considerables entre los clnicos al atribuir un efecto adverso a un frmaco, como han puesto de relieve algunos estudios8. Para obviar este problema se han desarrollado otro tipo de aproximaciones que tienen como objetivo el cualificar uniformemente la sospecha de una reaccin adversa. La primera de estas aproximaciones se public en 1977 por Karch y Lasagna8 seguida, en 1981, del mtodo de Naranjo et al9. Estas dos aproximaciones clsicas se disea-
ron y todava se utilizan para evaluar la causalidad en cualquier sospecha de reaccin adversa a un medicamento, independientemente del tipo de reaccin adversa. A partir de estas aproximaciones generales se han desarrollado diversos algoritmos especficamente destinados a estimar la causalidad en los casos de lesin heptica por frmacos. Los algoritmos ms conocidos son los propuestos por Stricker en 19924, Danan et al en 199310 y ms recientemente los propuestos por Maria y Vietorino en 199711 y por Aithal et al en 200012. En 1993 se public la escala del Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS)13, fruto del consenso de un grupo de expertos. Esta escala, se valid originalmente utilizando casos reales de hepatotoxicidad con reexposicin positiva conocida14 y result ser suficientemente sensible y especfica. Recientemente, se han comparado la escala de Maria y Vitorino11 y la de la CIOMS, aprecindose que la primera se relaciona peor con el diagnstico clnico de hepatotoxicidad, especialmente en los casos con un perodo de tiempo prolongado desde que finaliza el tratamiento hasta que aparece la lesin heptica, en los casos de colestasis, en los casos que se cronifican y en aquellos que evolucionan a fallo fulminante y muerte15. Bsicamente, la escala de la CIOMS valora 7 variables: tiempo que transcurre desde el inicio del tratamiento hasta el inicio de la reaccin adversa, evolucin tras suspender el tratamiento, factores de riesgo, existencia de tratamientos concomitantes, existencia de otras causas distintas de los frmacos, conocimiento previo del potencial hepatotxico del frmaco y respuesta a la readministracin del frmaco. Dependiendo del valor que tome cada una de estas variables se asigna una puntuacin de manera que la suma de todas las puntuaciones resulta en una puntuacin final que se relaciona con la causalidad que se puede atribuir al frmaco. En la tabla II se muestra esta escala con todos sus tems. Esta es la escala que en la actualidad se utiliza
TABLA I. Definiciones de tipo de lesin heptica acordadas mediante consenso7
Tipo de lesin Criterios diagnsticos
Lesin hepatocelular
Lesin colestsica
Lesin mixta
Cuando hay un aumento del valor de ALT a ms de dos veces el valor lmite superior del rango de normalidad (> 2N) La razn ALT/FAS es mayor de 5/1 (expresada cada enzima como el mltiplo del lmite alto de la normalidad) Cuando hay un aumento del valor de FAS a ms de dos veces el valor lmite superior del rango de normalidad (> 2N) La razn ALT/FAS es menor de 2/1 (expresada cada enzima como el mltiplo del lmite alto de la normalidad) Situaciones en las que ALT > 2N y aumenta FAS y la razn ALT/FAS es mayor de 2/1 pero menor de 5/1. Dura menos de 3 meses Dura ms de 3 meses
Dependiendo de la duracin: Lesin heptica aguda Lesin heptica crnica
ALT = alanina-aminotransferasa; FAS = fosfatasa alcalina srica.
TABLA II. Escala del Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS)13
1. Tiempo hasta el inicio de la reaccin adversa Lesin hepatocelular Lesin colestsica o mixta Evaluacin de la causalidad
Incompatible
Desconocido
Reaccin se ha iniciado antes Reaccin se ha iniciado antes de empezar a tomar el de empezar a tomar el frmaco o ms frmaco o ms de 15 das tras de 30 das tras suspender la toma suspender la toma del frmaco del frmaco (excepto para frmacos (excepto para frmacos con con metabolismo lento) metabolismo lento) Informacin no disponible
Tratamiento (Tto.) inicial Tto. siguiente Tto. inicial
No relacionado
Insuficientemente documentada
Puntuacin
Tto. siguiente
Tiempo desde inicio del tto hasta inicio de la reaccin adversa (RA) Sugestivo 5 a 90 das Compatible < 5 o > 90 das Tiempo desde la suspensin del tto hasta inicio de la RA Compatible 15 das
2. Curso de la RA
1 a 15 das > 15 das 15 das
5 a 90 das < 5 o > 90 das 30 das
1 a 90 das > 90 das 30 das
+2 +1 +1
Incremento de ALT sobre el lmite superior del rango de la normalidad
Incremento de FAS (o BT) sobre el lmite superior de la normalidad
Tras suspender el tto. Muy sugestivo Sugestivo Compatible No concluyente Contra la causalidad del frmaco Si el tto. se contina
3. Factores de riesgo
ALT 50% en 8 das ALT 50% en 30 das No informacin o ALT 50% tras el da 30 ALT < 50% tras el da 30 o aumento recurrente
Etanol
FAS (o BT) 50% en 180 das FAS (o BT) < 50% en 180 das Persistencia o aumento o no informacin
+3 +2 +1 0 2 0
Etanol o embarazo
Presente Ausente Edad del paciente 55 aos Edad del paciente < 55 aos
4. Frmacos (F) concomitantes
+1 0 +1 0
- Ninguno, no existe informacin al respecto o el tiempo de inicio del F concomitante es incompatible - F. concomitantes con tiempos de inicio compatibles o sugestivos - F. concomitantes con efecto hepatotxico conocido y con tiempos de inicio compatibles o sugestivos - F. concomitantes con evidencia de su papel en este caso (reexposicin positiva o test validado)
5. Bsqueda de causas no farmacolgicas
0 1 2 3
Grupo I (6 causas) = infeccin viral reciente: IgM anti-VHA, IgM anti-VHB, anti-VHC y argumentos circunstanciales para descartar una hepatitis no-A no-B; Obstruccin biliar (ecografa); Alcoholismo (AST/ALT 2); Historia reciente de hipotensin arterial (especialmente si hay enfermedad cardaca) Grupo II = complicaciones de enfermedades subyacentes; contexto clnico y/o biolgico sugestivo de CMV, EBV o infeccin por virus Herpes
6. Informacin previa conocida sobre el potencial hepatotxico del frmaco
Causas Grupo I y II razonablemente excluidas Las 6 causas del Grupo I excluidas 5 o 4 causas del Grupo I excluidas Menos de 4 causas del Grupo I excludas Causas no farmacolgicas muy probables
+2 +1 0 2 3
Reaccin indicada en el prospecto del producto Reaccin no indicada en el prospecto del producto pero existe informacin publicada al respecto Reaccin desconocida
7. Respuesta a la readministracin del frmaco (F)
+2 +1 0
Positiva Compatible Negativa No realizada
Duplica ALT con un F Duplica ALT con todos los F Aumento de ALT inferior a N
Duplica FAS (o BT) con un F Duplica FAS (o BT) con todos los F Aumento de FAS (o BT) inferior a N Suma total
+3 +1 2 0
con mayor frecuencia para diagnosticar las lesiones por frmacos y para publicar en las revistas mdicas. Con la escala de la CIOMS es necesario descartar la existencia de otras causas y se precisa de informacin sobre la evolucin de la enfermedad tras la suspensin del fr4
maco o sobre una posible reexposicin al mismo (accidental porque de otra manera no sera ticamente aceptable) para poder establecer con cierta precisin la causalidad, lo que puede limitar su utilidad prctica. Este es el motivo por el que se contina investigando nuevas for-
mas de aproximarse al problema del diagnstico de las lesiones hepticas causadas por frmacos. Nuestro grupo recientemente ha desarrollado una nueva estrategia basada en una aproximacin estadstica bayesiana16. El concepto de este tipo de aproximaciones es simple y ms ajustado, que las aproximaciones estadsticas clsicas, al proceso de diagnstico clnico. El problema que origin dicho desarrollo y que nos puede servir para ilustrar este tipo de mtodos fue la aparicin de dos pacientes con hepatitis colestsica tratados con ticlopidina para la profilaxis de accidentes cerebrovasculares. Este frmaco no se haba asociado con un riesgo de hepatotoxicidad. En un ensayo clnico en el que se compar la eficacia de ticlopidina con placebo (CATS), la incidencia de alteraciones en los test de funcin heptica de los pacientes que tomaban el frmaco haba sido del 0,4%17. En este estudio 8 pacientes de los 582 tratados con placebo (8/528 = 0,0151) y 23 de los 525 tratados con ticlopidina (23/525 = 0,0438) desarrollaron alteraciones analticas hepticas. Como el nmero de pacientes que muestra alteraciones en los dos grupos es un nmero reducido si se compara con el total de pacientes tratados, se puede asumir que la probabilidad de aparicin de estas alteraciones en esta poblacin de pacientes se ajustara bien a una distribucin de Poisson. Mediante un ajuste de este tipo es posible calcular el nmero mximo de casos que pueden aparecer en una y otra poblacin y que seran 12 y 31 casos, respectivamente. A partir de estos datos puede calcularse una odds ratio o razn de riesgos a priori (31-12/12), y a partir de sta una probabilidad a priori de 61,3%. Esto significa que en pacientes con caractersticas similares a los incluidos en el ensayo clnico CATS, tratados con ticlopidina y con una alteracin analtica heptica, se puede considerar, en principio, que la causa de la alteracin en el 61% es la ticlopidina mientras que no lo ser en el 39% restante. En estos momentos es cuando entra en juego la potencia de la estadstica bayesiana que nos permite cuantificar para ciertas variables que pueden estar relacionadas con la aparicin de la lesin, como por ejemplo, la edad, el sexo o unas determinadas cifras de bilirrubina, la probabilidad de que aparezca un determinado valor de dicha variable entre los casos previos conocidos o sospechados de hepatotoxicidad por ticlopidina y entre la poblacin general. La relacin entre las dos probabilidades calculadas nos va a permitir establecer diferencias en la forma en que se presenta una determinada caracterstica entre los pacientes con una lesin causada por el frmaco y en la poblacin general. Concretamente en el caso de la ticlopidina construimos un modelo, a partir de los casos publicados de hepatotoxicidad por este frmaco, que inclua las variables edad, sexo, cifras de ALT, AST, fosfatasa alcalina srica, bilirrubina total, perodo de latencia desde el inicio de la toma del frmaco hasta el inicio de la reaccin adversa y el tiempo transcurrido desde la suspensin de la ingesta del frmaco y la normalizacin de los parmetros analticos. Una de las ventajas de estos modelos es que no necesitan los valores de todas las variables para funcionar. Adems, conforme varan los valores incluidos en el modelo, por ejemplo con las analticas sucesivas, se modifica la proba-
bilidad calculada de que la lesin se pueda atribuir al frmaco. Por otro lado, estas probabilidades se pueden calcular para cada uno de los frmacos que toma el paciente y existen factores que modifican la probabilidad calculada para cada uno de ellos teniendo en cuenta la probabilidad de los restantes, permitiendo identificar en cada momento el frmaco o frmacos con una mayor probabilidad de estar causando el cuadro clnico. Por ltimo, estos sistemas se autoalimentan incorporando los nuevos casos que se van identificando a la construccin del modelo. En la figura 1 se representan las probabilidades de causalidad calculadas usando este modelo en uno de los pacientes que tomaba ticlopidina y selegilina cuando desarroll el cuadro de hepatitis y al que se le suspendi selegilina, pero no se sospech la implicacin de ticlopidina en un primer momento. Si se hubiera aplicado el modelo se habra identificado la posible causalidad en el momento en que se retir el otro frmaco hepatotxico, la selegilina. En conclusin, no disponemos todava de buenos sistemas para identificar con seguridad los frmacos potencialmente hepatotxicos antes de que se comercialicen, lo que obliga a una permanente alerta para identificar los casos que lleguen a las consultas diferencindolos de otros muchos procesos patolgicos. Ahora bien, este proceso de diagnstico diferencial no debe ser tan prolongado que impida retirar con rapidez un frmaco y as evitar que el posible dao aumente. Mientras no dispongamos de datos clnicos, analticos y/o morfolgicos que permitan diagnosticar con certeza los casos de lesiones hepticas causadas por frmacos deberemos asumir que precisamente, el diagnstico, sigue siendo el aspecto fundamental, todava no resuelto, de este problema.
ticlopidina 250 mg/12 h
selegilina 5 mg/d Psp (%) 100 80 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30
amantadina 100 mg/d
36
42
48
54
60
66
Semana Semana 13 18 21 28 64 FAS 307 518 754 266 343 BT 0,8 0,9 1,7 11,5 8,9 AST 56 68 91 50 26 ALT 88 122 134 52 45 PsO 0,0629 1,5948 42,7014 4,9001 4,5217 PsP (%) 1,40 26,60 90,66 83,05 81,89
FAS= fosfatasa alcalina srica; BT= bilirrubina total; PsO= odds ratio a posteriori; Psp (%)= probabilidad a posteriori expresada en %
Fig. 1. Anlisis bayesiano de la probabilidad de hepatitis en un paciente tratado con ticlopidina y selegilina16
BIBLIOGRAFA
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Controversias en esteatohepatitis no alcohlica

C. Garca-Monzn
Instituto de Hepatologa Clnica-Experimental y Trasplante Heptico. Unidad Funcional Interhospitalaria. Gregorio Maran-Santa Cristina. Madrid.
INTRODUCCIN
La esteatohepatitis se define como la complicacin necroinflamatoria de una esteatosis heptica persistente, constituyendo as la principal va por la cual la esteatosis heptica puede progresar a cirrosis. Aunque en un principio se crey que la esteatohepatitis era expresin nica y exclusivamente del abuso crnico de alcohol, en 1980 Ludwig et al1 describieron una serie de pacientes que no tomaban alcohol y presentaban una enfermedad heptica caracterizada por la presencia de esteatosis, indistinguible de la que se vea en pacientes alcohlicos. Un hecho interesante fue que un nmero significativo de estos casos presentaba signos histolgicos de inflamacin caracterizados por la infiltracin de neutrfilos y linfocitos tanto a nivel lobulillar como portal, lo que motiv que estos autores acuaran el trmino esteatohepatitis no alcohlica (EHNA) para los casos de esteatosis heptica con signos inflamatorios en pacientes no alcohlicos. En la actualidad, no obstante, un creciente nmero de autores consideramos que el trmino EHNA no refleja con exactitud el espectro evolutivo de este trastorno heptico que, tal como se esquematiza en la figura 1, va desde la esteatosis heptica simple hasta la cirrosis establecida. Por todo ello, la denominacin enfermedad heptica por depsito de grasa parece ms adecuada para definir a este sndrome anatomoclnico. En cualquier caso, el trmino EHNA es todava el ms aceptado internacionalmente y, por lo tanto, es el que se utilizar a lo largo de este captulo, en el que se tratarn los aspectos ms controvertidos de la EHNA, como son la historia natural y su patogenia.
HISTORIA NATURAL
La historia natural de la EHNA vara de acuerdo con su forma histolgica que, tal como se esquematiza en la fiCorrespondencia: Dr. Carmelo Garca Monzn. Unidad Funcional Interhospitalaria Gregorio Maraon-Santa Cristina. C/ maestro Vives, 2. 28009 Madrid Correo electrnico: garciamonzon@hotmail.com
gura 1, va desde la simple esteatosis, pasando por la esteatohepatitis hasta la forma ms evolucionada de cirrosis. Inicialmente, se comunic que los pacientes con una esteatosis heptica simple tenan un curso clnico benigno con mnimas probabilidades de progresar histolgicamente en un perodo de al menos 15 aos2,3. Por el contrario, los pacientes con otras formas histolgicas, como la esteatohepatitis, presentaban un claro potencial hacia la progresin histolgica caracterizada por la aparicin de fibrosis, la cual se ha relacionado con la activacin de las clulas estrelladas del hgado de estos pacientes, principales responsables de la sntesis de colgeno4. En cualquier caso, en la actualidad no existen estudios prospectivos publicados que aborden con rigurosidad el tema de la historia natural de cada una de las formas histolgicas de la EHNA, en unos casos porque no es habitual biopsiar a pacientes con sospecha clnica de una simple esteatosis heptica y en otros porque no existe un consenso internacional sobre las diferentes formas histolgicas de presentacin de la enfermedad heptica por depsito de grasa. Hasta la fecha, slo se han publicado 3 estudios observacionales2,5,6 en los que se ha analizado retrospectivamente a un pequeo nmero de pacientes con EHNA diagnosticados histolgicamente (n = 26) a los que se les repiti la biopsia heptica tras un seguimiento promedio de 6 aos, demostrando que en el 27% de estos pacientes se produca un incremento de la fibrosis y un 19% adicional progresaba hasta cirrosis. Abundando sobre este ltimo aspecto, otros estudios ms recientes, basndose en evidencias epidemiolgicas, han sugerido claramente que la EHNA puede ser una de las causas ms importantes de la cirrosis criptognica7,8, a pesar de que los signos histolgicos tpicos de esteatosis macrovesicular desaparecen en los casos de cirrosis evolucionada8. Dado que, como se ha comentado anteriormente, la historia natural de la EHNA parece depender de la forma histolgica de la enfermedad heptica, los criterios histopatolgicos que se utilicen para el diagnstico de la EHNA resultan de gran relevancia pronstica. En diferentes estudios, la EHNA se define con la nica presencia de esteatosis ms inflamacin portal y/o lobulillar1,5,6,
Garca-Monzn C. Controversias en esteatohepatitis no alcohlica
Paciente alcohlico
Normal Esteatosis
Paciente no alcohlico
Alcohol
Esteatohepatitis Esteatohepatitis con fibrosis Cirrosis sin grasa
Obesidad Diabetes Dislipemia J-I bypass, etc.
Fig. 1. Espectro evolutivo de la enfermedad heptica por depsito de grasa. J-I bypass: derivacin yeyuno-ileal.
mientras que otros autores utilizan unos criterios ms estrictos incluyendo adems, como lesiones clave para hacer el diagnstico, la degeneracin balonizante hepatocelular, la hialina de Mallory y la presencia de fibrosis perivenular2. Estas diferencias de criterio pueden suponer grandes discrepancias en cuanto a la prevalencia de la EHNA en poblaciones de riesgo como los obesos. As, en un estudio publicado por nuestro grupo9, basndonos en los criterios histolgicos de Ludwig et al1, encontramos un 69,5% de casos de EHNA en pacientes con obesidad mrbida, mientras que Dixon et al10 slo encontraron un 25% de EHNA en una poblacin idntica, utilizando unos criterios ms estrictos referidos anteriormente y defendidos con mayor energa por un grupo de patlogos australianos. En cualquier caso, actualmente no existe un consenso internacional sobre la definicin y clasificacin de las diferentes formas histolgicas as como la nomenclatura de esta enfermedad heptica, con dos claras tendencias a nivel mundial, una que defiende el uso de criterios histolgicos muy restrictivos para el diagnstico de EHNA, con el riesgo de no diagnosticar formas leves o incompletas, y otra, en la que yo me encuentro, que defiende el uso de criterios diagnsticos ms flexibles que permitan una visin ms amplia de esta enfermedad heptica por depsito de grasa11. Recientemente, se ha propuesto por Brunt et al12 una clasificacin del ndice de actividad histolgica de la EHNA
TABLA I. ndice de actividad histolgica de la EHNA
(tabla I), diferenciando 4 grados de esteatosis, 3 grados de inflamacin y 4 estadios de fibrosis que van de menos a ms dependiendo de la intensidad de las lesiones histolgicas. An se desconoce, no obstante, el valor pronstico de esta clasificacin pero s parece ser til en trminos de investigacin clnica, ya que ofrece un marco comn para la clasificacin histolgica (grado y estadio) de esta enfermedad heptica. Este debate que acabo de plantear puede parecer puramente acadmico, pero este punto de vista ha cambiado desde que Matteoni et al publicaron los datos del, hasta hoy, nico estudio prospectivo sobre una poblacin de 136 pacientes con un diagnstico histolgico de EHNA13. Estos autores clasificaron a los pacientes en 4 tipos histolgicos diferentes: Tipo 1: esteatosis simple. Tipo 2: esteatosis + inflamacin lobulillar. Tipo 3: esteatosis + degeneracin balonizante. Tipo 4: esteatosis + degeneracin balonizante + hialina de Mallory o fibrosis. Estos autores pudieron obtener datos de seguimiento clnico en 98 de estos pacientes encontrando que la evolucin a cirrosis a los 10 aos era ms frecuente en los tipos 3 y 4 (21% y 26%, respectivamente) que en los tipos 1 y 2 (2% y 0%, respectivamente). Aunque no se observaron diferencias significativas en cuanto a la mortalidad global, s que encontaron diferencias en cuanto a la mortalidad relacionada con el hgado, siendo del 5 y 13% en los tipos 3 y 4 mientras que slo fue del 2 y 0% en los tipos 1 y 2, respectivamente. Estos datos confirman que el curso evolutivo de la EHNA en fases precoces (esteatosis simple o con inflamacin sin dao hepatocelular) es claramente benigno, mientras que en los casos con lesin hepatocelular o fibrosis la evolucin a cirrosis en un plazo de 10 aos es significativa y con repercusin en las tasas de supervivencia. Un hecho importante a destacar de estos estudios es que no se han encontrado parmetros clnicos que permitan distinguir qu pacientes pueden evolucionar hacia formas avanzadas de enfermedad heptica, como la cirrosis, y cules van a tener un curso evolutivo benigno. En este sentido, estudios recientes han estudiado la presencia de factores de riesgo asociados a la aparicin de fibrosis en pacientes con EHNA. As, una edad superior a 45 aos se ha demostrado como un factor claramente relacionado
Grado: 1. Esteatosis macrovesicular Grado 0: No Grado 1: < 33% Grado 2: 33-66% Grado 3: > 66% 2. Actividad necroinflamatoria Grado 1 (leve): Esteatosis < 66%, algunos hepatocitos balonizados (zona 3), escasos neutrfilos (NT) linfocitos (zona 3), inflamacin portal mnima o inexistente. Grado 2 (moderada): Esteatosis, abundantes hepatocitos balonizados (zona 3), numerosos NT (zona 3), inflamacin portal Grado 3 (intensa): Esteatosis panlobulillar, degeneracin balonizante difusa, infiltracin difusa por NT, inflamacin portal Estadio: 0. Sin fibrosis 1. Fibrosis perisinusoidal/pericelular (zona 3) 2. Fibrosis perisinusoidal/pericelular (zona 3) y fibrosis portal o periportal 3. Fibrosis perisinusoidal/pericelular (zona 3), fibrosis portal y fibrosis en puentes focal o extensa 4. Cirrosis
con cirrosis1,14,15. Esto parece reflejar que cuanto ms tiempo dure la esteatosis heptica ms probabilidad de aparicin de fibrosis. Este concepto tiene un marcado inters a la luz de la creciente incidencia de la obesidad infantil, lo que podra indicar que la aparicin de esteatosis heptica en fases tempranas de la vida podra favorecer la evolucin a cirrosis en edades ms jovenes. Tambin se ha asociado con un mayor riesgo de fibrosis heptica un cociente GOT/GPT > de 114,15 y un cociente -glutamiltranspeptidasa/GPT > de 19. Asimismo, tambin se ha observado que el ndice de masa corporal se asocia positivamente con una mayor probabilidad de fibrosis al igual que la presencia de diabetes mellitus tipo II14,15. En la tabla II se enumeran los factores que se asocian significativamente con el riesgo de fibrosis en pacientes con EHNA.
PATOGENIA
Resistencia a la insulina homeostasis lipdica 1er impacto
Mitocondria Bax Salida cito.c RLO
Adaptacin 2nd impacto Mitocondria RLO Bcl-xL Endotoxina MnSOD TNF UCP 2 Viable pero vulnerable ATP Necrosis Apoptosis
La patogenia de la EHNA sigue siendo un tema de gran controversia y aunque an se reconocen algunas lagunas en su conocimiento, la teora patognica actualmente ms aceptada es la del doble impacto, basada en el modelo propuesto por Cristopher P. Day y Oliver W. James en 199816, que se muestra grficamente en la figura 2.
Primer impacto
Fig. 2. Teora patognica del doble impacto, basada en el modelo propuesto por Cristopher P. Day y Oliver W. James en 199816. Brevemente, en este modelo, el primer impacto sera el acmulo de cidos grasos y triglicridos en los hepatocitos debido a una alteracin de la homeostasis lipdica por la resistencia perifrica a la insulina, generando una situacin de estrs oxidativo que dejara a los hepatocitos vulnerables a un segundo impacto que ocasionara la muerte celular por necrosis. Este se producira si se generase una mayor cantidad de radicales libres de oxgeno (RLO) adems de la accin deletrea de otros mediadores de la inflamacin como la endotoxina y el TNF-. Bax: protena pro-apopttica. Bcl-xL: protena antiapopttica. MnSOD: manganeso superxido dismutasa. UCP-2: protena de la cadena respiratoria mitocondrial.
El primer impacto sera el acmulo de grasa o esteatosis en el interior de los hepatocitos. Este acmulo hepatocelular de cidos grasos y triglicridos se producira por un trastorno en la homeostasis del metabolismo de las grasas que podra tener mltiples causas, pero hoy se cree que una de las causas fundamentales de este trastorno sera una alteracin de la respuesta celular, tanto del adipocito como del hepatocito, a la insulina17,18. El acmulo de grasa en los hepatocitos producira una situacin de estrs oxidativo en las clulas hepticas que inicialmente sera compensado al activarse las defensas antioxidantes de la clula, pero si esta situacin se prolongase los hepatocitos seran vulnerables a un segundo impacto.
Segundo impacto
oxidacin lipdica de las membranas celulares, lo que estimulara la produccin de TNF- por los hepatocitos y las clulas de Kupffer19. Esta citoquina proinflamatoria es capaz de inducir directamente la muerte celular al activar la va de las caspasas y de generar grandes cantidades de radicales libres de oxgeno al alterar la cadena respiratoria mitocondrial20. La accin conjunta de estos efectos deletreos el segundo impacto sobre unos hepatocitos vulnerables explicara la aparicin de fenmenos necroinflamatorios en el hgado y la consiguiente fibrosis. Este modelo patognico que implica directamente al TNF- y que se apoya sustancialmente en resultados provenientes de modelos animales, se ha visto reforzado por datos de un estudio en pacientes con EHNA en los que se han encontrado niveles intrahepticos aumentados de esta citoquina proinflamatoria, fundamentalmente en aquellos casos de EHNA con mayor ndice de actividad inflamatoria y fibrtica21.
Un exceso de radicales libres de oxgeno generado por una situacin de estrs oxidativo crnico activara la perBIBLIOGRAFA TABLA II. Factores de riesgo de fibrosis Edad > 45 aos IMC > 28 kg/m2 GPT > 2N GOT/GPT > 1 GGT/GPT > 1 Hipertrigliceridemia Presencia de enfermedades asociadas: Obesidad Diabetes mellitus
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Diagnstico y tratamiento de las colangiopatas autoinmunes

R. Moreno Otero y L. Garca Buey
Unidad de Hepatologa. Hospital de La Princesa. Universidad Autnoma de Madrid.
Las lesiones de base inmunolgica pueden afectar a toda la va biliar o limitarse a distintos segmentos del rbol biliar intra y extraheptico. Estas enfermedades, caracterizadas por la destruccin de los conductos biliares por un mecanismo patognico inflamatorio se denominan colangiopatas destructivas y su expresin clnica se traduce en colangitis y ductopenia. La colangitis granulomatosa y la colangitis con fibrosis obliterativa constituyen la expresin morfolgica de la cirrosis biliar primaria (CBP) y de la colangitis esclerosante primaria (CEP), respectivamente, y ambas representan las principales entidades colangticas de naturaleza autoinmune1. Las colangitis asociadas al rechazo heptico y a la enfermedad del injerto contra el husped tambin estn mediadas por el sistema inmunitario, pero no cumplen unos criterios de autoinmunidad tan ntidos2. La CBP se considera el prototipo de enfermedad colestsica crnica del adulto, con expresin colangtica y ductopnica. Afecta preferentemente a mujeres adultas y en ms del 90% se detecta seropositividad para los anticuerpos antimitocondriales (AMA). La lesin histolgica diagnstica es la colangitis granulomatosa destructiva. En la biopsia se pueden caracterizar 4 estadios evolutivos esenciales para evaluar el pronstico de la enfermedad. La colangitis autoimnue (CAI), presenta unas caractersticas clinicopatolgicas similares a las de la CBP, pero existe una clara diferencia serolgica: los AMA son negativos mientras que los anticuerpos antinucleares (ANA) son positivos1,3,4. Las lesiones de la CEP pueden localizarse en un segmento o en la totalidad del rbol biliar, desde las pequeas ramificaciones intrahepticas hasta la papila de Vater. En la mayora de los casos se afectan los conductos intrahepticos y extrahepticos, produciendo estenosis y dilataciones segmentadas que originan las tpicas imgenes arrosariadas colangiogrficas. Los conductos biliares pequeos se lesionan con frecuencia, pero su afectacin aislada ocurre tan slo en el 5% de los casos. La lesin histolgica tpica consiste densa fibrosis concntrica alrededor de los conductos septales, de forma que cuando se atrofian y desaparecen quedan reemplazados por cordones slidos de te-
jido fibroso (colangitis fibroobliterativa). En la biopsia tambin pueden definirse cuatro estadios evolutivos5,6.
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA (CBP)
La CBP es una hepatopata crnica de etiologa desconocida cuya patogenia contiene una base gentica e inmunitaria7. La denominacin de CBP puede inducir a error porque se aplica indistintamente a todas las fases de la lesin cuando, en realidad, slo existe una cirrosis establecida en el estadio 4. El nombre ms ajustado para los estadios iniciales es el de colangitis crnica destructiva no supurativa. Las caractersticas diagnsticas de la enfermedad se resumen en la tabla I. Aunque no se acepta universalmente que exista una predisposicin gentica, se han visto agrupamientos familiares y una mayor incidencia de AMA o de otras anomalas inmunes en familiares de enfermos con CBP. Los antgenos HLA de clase II pudieran ser marcadores inmunogenticos, de forma que en estos pacientes es ms comn la positividad para el antgeno HLA-DR8; por el contrario, la frecuencia para el HLA-DR5 es significativamente menor, como si esta positividad comportara un efecto protector8. La CBP es un modelo de enfermedad autoinmune7. La positividad para los AMA9, la asociacin con diferentes enfermedades de etiologa autoinmune10 y las caractersticas morfolgicas de las lesiones colangticas1,2 indican que el mecanismo patognico primario est mediado por una reaccin de autoinmunidad. Los AMA especficos para el antgeno M2 son positivos en casi el 95% de los pacientes con CBP y reconocen un eptopo de la membrana interna de la mitocondria relacionado con el complejo enzimtico ATP-asa11. De los seis distintos componentes del complejo piruvato deshidrogenasa, el antgeno E y la protena X son los principales autoantgenos reconocidos por los AMA anti-M212. La hipergammaglobulinemia es otra caracterstica serolgica predominante. De las inmunoglobulinas, la IgM srica tiende a elevarse de una forma ms precoz y consistente13. La demostracin de granulomas y agregados linfoides intrahepticos1,2 y la anergia cutnea14 en pacientes con
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Moreno Otero R, et al. Diagnstico y tratamiento de las colangiopatas autoinmunes
TABLA I. Criterios diagnsticos de la cirrosis biliar primaria Gnero: predominantemente femenino (90%) Edad: tercera y cuarta dcadas Sntomas/signos: astenia, prurito, hiperpigmentacin, ictericia, xantelasma, xantomas Colestasis: gammaGT alta y, sobre todo, fosfatasa alcalina, elevada entre 2-20 veces sobre el valor normal Cistolisis: moderada elevacin (1-5 veces) de transaminasas Bilirrubina y colesterol: elevados, con niveles variables Velocidad de sedimentacin globular: elevada AMA: positivos en ms del 90% de los pacientes IgM: elevada hasta en el 80% de los pacientes Biopsia: se pueden diferenciar 4 estadios histolgicos I con lesin ductal florida (conductos interlobulares y septales) II con proliferacin ductal e inflamacin periportal III con fibrosis en puentes y ductopenia IV con cirrosis establecida
TABLA II. Criterios diagnsticos de la colangitis esclerosante primaria Gnero: masculino preferentemente Edad: en torno a la cuarta dcada Patologa asociada: colitis ulcerosa en un 40-80% Sntomas/signos: astenia progresiva, prurito, ictericia Bioqumica: predominio de colestasis, con elevacin de la fosfatasa alcalina Colangiografa (CPRE, Colangiorresonancia): estenosis mtiples y dilataciones, que originan una imagen arrosariada, del sistema biliar Biopsia: se distinguen tambin 4 estadios, desde pericolangitis y fibrosis concntrica periductal (conductos interlobulares y septales) hasta cirrosis establecida
CBP sugiere una inmunidad celular defectuosa. La lesin histolgica ms precoz se caracteriza por un acmulo de clulas T CD8+ en torno a los canalculos biliares lesionados. El hecho de que la mayora de estos linfocitos intraepiteliales tengan fenotipo citotxico (CD8+) indica que participan directamente en la destruccin del epitelio ductular y en la patognesis de la CBP15. La teora inmunopatognica de la CBP se refuerza al demostrarse: 1) dficit supresor de las clulas CD4+16; 2) infiltracin por linfocitos T citotxicos activados (CD8+, CD69+) en las reas de necrosis ductal; 3) expresin aumentada en el epitelio biliar de ICAM-1 y de un eptopo conformacional de la 2MG, responsables de la adhesin intercelular y de la presentacin de antgeno; y 4) mayor reactividad para las molculas (VCAM-1 y PECAM-1 o CD31) responsables de un proceso de neoangiognesis y del reclutamiento y migracin linfocitaria hacia las reas de necrosis17.
COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA (CEP)
La CEP es una hepatopata crnica caracterizada por inflamacin y fibrosis obliterativa de los conductos biliares intra y extrahepticos5. El diagnstico de la CEP se basa en los criterios expuestos de manera resumida en la tabla II. Se asume que esta forma primaria, asociada o no a colitis ulcerosa (CU), tiene una patogenia mediada por el sistema inmune con la participacin de factores genticos. La destruccin del epitelio biliar por linfocitos citotxicos (CD8+) pudiera dispararse por virus o bacterias en individuos predispuestos genticamente18. Este mecanismo patognico se explicara, en el contexto de la asociacin entre CEP y CU, por el paso a la circulacin sistmica de microorganismos a travs de la barrera epitelial del colon lesionada. La evidencia de factores genticos se apoya en la descripcin de agrupaciones familiares, con varios de sus miembros aquejados de CEP19. Existe una estrecha asociacin entre CEP y fenotipo HLA-B8 / HLA-DR3, con positividad en el 60-80% en los enfermos, con o sin CU asociada, frente solo al 25% en los controles sanos20. Los alelos DR52a y Dw2 son los mejores candidatos para definir la existencia de una asociacin entre el sistema HLA y la CEP21, mientras que la presencia de HLA DR4 puede pre12
decir la probabilidad de una progresin rpida de la CEP22. Las alteraciones de la inmunidad humoral descritas en CEP incluyen hipergammaglobulinemia, aumento de inmunocomplejos circulantes y presencia en suero de autoanticuerpos. Tanto la hipergammaglobulinemia como el aumento de IgM en adultos5 o de IgG en nios23 son hallazgos comunes, aunque no tan caractersticos como en la CBP. En enfermos con CEP y CU se ha demostrado la positividad de, al menos, dos tipos de autoanticuerpos especficos. Los anticuerpos epiteliales anticolon se detectaron en ms del 62% de los pacientes con ambas enfermedades, frente al 17% en enfermos solo con CU24. Otros autoanticuerpos, identificados mediante inmunohistoqumica en el ncleo de los neutrfilos, son los antinucleares de neutrfilos; su prevalencia era hasta del 84% en los enfermos con CEP, se detectaban a ttulos altos y estaban posiblemente relacionados con la actividad de la lesin25. Posteriormente se describieron los autoanticuerpos anticitoplasma de neutrfilos (pANCA); tienen un patrn perinuclear y su positividad asciende hasta el 80% de los pacientes con CEP26,27, pero es dudoso que exista correlacin con la actividad de la enfermedad. Las alteraciones de la inmunidad celular descritas en la CEP pueden deberse a una reduccin en el nmero total de linfocitos T circulantes, especficamente a expensas de la subpoblacin CD8+ o citotxica28. Por el contrario, la proporcin de clulas B est aumentada, presentando una concordancia significativa con el estadio histolgico y los niveles sricos de gammaglobulina, IgG y bilirrubina29. Al analizar el fenotipo del infiltrado inflamatorio intraheptico en pacientes con CEP se encontr un claro aumento de linfocitos T; las clulas CD8+ predominaban en las reas de proliferacin ductular y en el infiltrado del epitelio ductal con inflamacin30. Un hallazgo patognico de inters en los pacientes con CEP es la expresin aberrante de antgenos HLA de clase II en el epitelio ductal. Esta expresin anmala en la membrana celular de los dctulos les confiere la funcin de clulas presentadoras de antgeno, con la consiguiente activacin de los linfocitos T y su posterior regulacin de la respuesta inmune31. La presencia de niveles elevados de ICAM-1 soluble en el suero de los pacientes con CEP refuerza la accin de los mecanismos de adhesin intercelular en la patogenia de la destruccin ductal32.
COLANGITIS AUTOINMUNE (CAI)
La CAI es una enfermedad colestsica crnica que comparte caractersticas de CBP y hepatitis autoinmune (HAI). Su diagnstico se basa en los siguientes aspectos: 1) clnica y bioqumica de colestasis, 2) biopsia heptica compatible con colangitis crnica destructiva no supurativa, 3) serologa con AMA negativos, ttulos elevados de ANA y, comparada con la CBP, IgM ms baja e IgG ms elevada3,4. Se desconoce la etiologa de la CAI y su patogenia parece estar mediada por un proceso de autorreactividad. La CAI se incluy inicialmente en el espectro de la HAI33, aunque despus fue clasificada como un subgrupo diferenciado AMA negativo dentro de la CBP3. La opinin ms generalizada considera que los aspectos clnicos y patognicos de la CAI son idnticos34 a los de la CBP clsica (AMA positiva), de tal forma que ambas entidades slo pueden distinguirse por el perfil serolgico3,4. Al analizar la presencia de anticuerpos contra la anhidrasa carbnica en distintas hepatopatas se encontr positividad en el 83,5% de las CAI frente al 8,3% tan slo de las CBP con positividad para los AMA35. Es preciso tomar con cautela estos datos ya que no se han reproducido en un estudio posterior36 ni se ha demostrado que los autoanticuerpos participen en la lesin tisular tpica de las hepatopatas autoinmunes.
TRATAMIENTOS ESPECFICOS
Los tratamientos especficos usados en las colangiopatas autoinmunes incluyen frmacos inmunomoduladores (corticosteroides, azatioprina, ciclosporina y metrotexato), frmacos con acciones antiinflamatoria y antifribrognica (D-penicilamina y colchicina) y el cido ursodesoxiclico (AUDC). La mayora de estos preparados se han abandonado, ya sea por falta de eficacia o por sus efectos secundarios. En cualquier caso, la utilizacin de un frmaco distinto al AUCD debe realizarse en el contexto de un ensayo clnico controlado para demostrar su eficacia y seguridad.
Corticoides
Mejoran los parmetros clnicos y bioqumicos en los pacientes con CBP37. El principal efecto secundario es el desarrollo de osteopenia. La budesonida es un corticoide sinttico de segunda generacin que tiene 15 veces ms afinidad por el receptor que la prednisona y, supuestamente, menos efectos nocivos sobre el hueso. Datos muy recientes38 parecen indicar que la combinacin de budesonida y AUDC es ms eficaz que el AUDC solo en los pacientes con CBP; sin embargo, estos resultados no sern definitivos mientras no se realicen nuevos ensayos que incluyan un mayor nmero de pacientes.
cido ursodesoxiclico
El AUDC origina un aumento del contenido intraheptico de cidos biliares hidroflicos, asociado a una disminu-
cin de los hidrofbicos responsables del efecto txico. Tambin se ha sealado que el AUCD tiene otros mecanismos de accin: inhibe la absorcin intestinal de cidos biliares endgenos, produce una coleresis rica en bicarbonato, ejerce un efecto hepatoprotector al estabilizar la membrana celular, inhibe la expresin de antgenos de HLA de clase I reduciendo la citotoxicidad mediada por linfocitos T y, adems, puede tener otros efectos inmunomoduladores39. El primer estudio piloto en pacientes con CBP40 demostr que el AUDC era eficaz para reducir el prurito y mejorar los parmetros bioqumicos alterados, con apenas efectos adversos. Estos resultados propiciaron el inicio de mltiples ensayos clnicos controlados con AUDC en dosis de 13-15 mg/kg/da. En un estudio multicntrico41 se confirm la eficacia del AUDC frente a placebo en pacientes con CBP, aprecindose un descenso significativo de los niveles sricos de bilirrubina, fosfatasa alcalina, gamma-GT, colesterol e IgM; adems, en los pacientes tratados con AUDC se apreci una mejora significativa del ndice de actividad histolgica, aunque el estadio de fibrosis permaneci invariable. El anlisis conjunto de tres ensayos clnicos controlados42, que incluyen un total de 548 pacientes, demostr que el tratamiento con AUDC se asocia con un aumento significativo de la supervivencia cuando se administra la dosis ptima y durante un tiempo prolongado. En un estudio multicntrico controlado reciente43, en el que incluyeron 192 pacientes con CBP seguidos durante una mediana de 3,4 aos, no se observ un aumento de la supervivencia, aunque la administracin de AUDC se asoci con una notable mejora de los parmetros de colestasis y de citolisis, as como del dao a nivel heptico. En este sentido, el estadio histolgico y la necrosis parcelar perifrica fueron significativamente menores en los pacientes que recibieron AUDC; la inflamacin portal y la necrosis lobulillar tambin disminuyeron en estos pacientes con AUDC, mientras que la ductopenia fue mayor en el grupo que recibi placebo. Al final del seguimiento, el porcentaje de pacientes en estadios avanzados fue netamente inferior en los tratados con AUDC (10%) que en los que recibieron placebo (42%). Estos resultados favorables contrastan con la impresin de que la lesin puede progresar a pesar del tratamiento con AUDC. No obstante, y a falta de evidencias definitivas sobre la supervivencia, los claros beneficios sobre la clnica, la bioqumica y, especialmente, la progresin histolgica son razones suficientes para indicar el AUDC como teraputica estndar, en dosis de 13-15 mg/kg/da, para los pacientes con CBP. Los estudios que se estn llevando a cabo en la actualidad tienen como objetivo principal la definicin de las caractersticas de los pacientes que se pueden beneficiar del tratamiento con AUDC. El anlisis de los resultados disponibles permite concluir que los mejores resultados pueden conseguirse en los pacientes con estadios iniciales, en quienes la enfermedad an est poco evolucionada y, por tanto, tiene mayor probabilidad de experimentar una regresin. Los pacientes asintomticos tambin pueden beneficiarse del tratamiento, ya que la administracin proGastroenterol Hepatol 2003;26(Supl 2):11-5
13
longada de AUDC se tolera bien y no se acompaa de efectos indeseables graves. Por el contrario, en los pacientes con una CBP en estadios avanzados, quienes son candidatos para trasplante heptico, los resultados del tratamiento con AUDC son mucho menos favorables. El UDCA es el frmaco ms estudiado para el tratamiento de la CEP y el nico que se puede recomendar en la prctica diaria al margen de un ensayo clnico. La dosis aconsejable es la ya mencionada de 13-15 mg/kg/da dividida en 3 tomas despus de las comidas. Aunque no existen datos sobre la duracin del tratamiento con UDCA, se considera adecuado que el enfermo lo mantenga de por vida o hasta la realizacin de un trasplante heptico. Los resultados de varios estudios abiertos en pacientes con CEP han demostrado que el UDCA es eficaz para inducir una mejora de los sntomas, con alivio del prurito y de la astenia, y de los parmetros bioqumicos alterados. En amplio ensayo clnico controlado44 se observ una disminucin de los valores sricos de fosfatasa alcalina, gamma-GT y bilirrubina en los pacientes con UDCA en comparacin con los que recibieron placebo; la mejora histolgica y colangiogrfica fue menos evidente y, lo que es ms desalentador, no se apreciaron beneficios sobre la evolucin de la enfermedad. En la actualidad se est valorando la eficacia y tolerancia de dosis mayores de UDCA en enfermos con CEP. En un estudio se ha demostrado el efecto favorable sobre la supervivencia combinando la dilatacin de la estenosis dominante con la administracin de UDCA45. No obstante, se considera imprescindible la realizacin de amplios estudios multicntricos controlados para confirmar los datos disponibles y precisar la eficacia real del frmaco. Igualmente est por definir la posible utilidad de los tratamientos combinados46. La experiencia teraputica de la CAI es mucho ms limitada, sin que por el momento se haya establecido la eficacia de ningn frmaco mediante ensayos clnicos controlados. En una revisin sistemtica reciente47 se observ que el 83% de los pacientes con CAI tratados con UDCA experimentaron una mejora de la bioqumica heptica; adems, un efecto favorable similar se obtuvo en el 57% de los pacientes que recibieron tratamiento inmunosupresor. No se identific parmetro alguno que permitiera diferenciar entre posibles respondedores a una u otra opcin teraputica, por lo que se estima que por ahora el tratamiento de la CAI es emprico. Sin embargo, el UDCA parece indicado cuando existen lesiones ductales en la biopsia; los corticoides, con o sin azatioprina, seran ms apropiados para los casos que exhiban una marcada hepatitis de la interfase; finalmente, la combinacin del UDCA ms corticoides se reservara para los pacientes que presenten ambos tipos de lesin (dao ductal y necrosis e inflamacin periportales).
Trasplante heptico
terminan la inclusin en la lista de trasplante son la hiperbilirrubinemia y las complicaciones de la hipertensin portal. La indicacin de trasplante incluye a los pacientes con enfermedad avanzada, desnutricin grave, prurito intratable u osteoporosis, o bien cuando la hiperbilirrubinemia es superior a 6 mg/dl; otros parmetros a considerar son ascitis refractaria, hemorragia digestiva, peritonitis bacteriana espontnea, sndrome hepatorrenal, encefalopata heptica y hepatocarcinoma. La supervivencia de los pacientes trasplantados es muy buena y con excelente calidad de vida, de forma que ms del 80% se reincorporan a sus actividades profesional y social habituales. Aunque las lesiones de la CBP pueden reaparecer en el hgado trasplantado, esta recidiva ocurre en raras ocasiones y la enfermedad tiende a progresar muy lentamente48. Las indicaciones de trasplante para los pacientes con una CEP son similares a los ya reseados: complicaciones de la cirrosis (hipertensin portal, ascitis refractaria, peritonitis bacteriana espontnea y encefalopata heptica), episodios recurrentes de colangitis bacteriana, bilirrubina srica superior a 10 mg/dl en ausencia de una estenosis dominante susceptible de dilatacin y prurito refractario. Los pacientes con un colangiocarcinoma implantado sobre una CEP deben ser excluidos como candidatos para trasplante heptico. La supervivencia postrasplante es excelente, alcanzando hasta el 90% en el primer ao y prximo al 80% a los 5 aos. La CEP puede recidivar despus del trasplante, principalmente a nivel de anastomosis quirrquica biliar y de forma precoz; no obstante, la frecuencia es escasa. Por otra parte, la enfermedad inflamatoria intestinal entra en remisin hasta en las dos terceras partes de los pacientes trasplantados49,50.
BIBLIOGRAFA
Es la nica opcin curativa para los pacientes con una colangiopata autoinmune. En la CBP las variables que de14
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Tratamiento de los pacientes con hepatitis C y transaminasas normales

M. Buti
Servicio de Hepatologa-Medicina Interna. Hospital General Universitari Vall dHebron. Barcelona.
Los niveles de transaminasas han jugado un importante papel en la historia de la hepatitis producida por virus C y en su tratamiento. Antes de la identificacin del virus de la hepatitis C (VHC), la definicin de hepatitis no A no B dependa de la documentacin de valores de transaminasas persistentemente elevados. Las tcnicas de biologa molecular como la determinacin del RNA-VHC y su amplia utilizacin han permitido comprobar la existencia de un subgrupo de pacientes con anticuerpos anti-VHC, transaminasas normales y viremia persistente que representan aproximadamente el 30% de los pacientes con infeccin crnica por este virus. La mejor caracterizacin de estos pacientes ha sido posible al utilizar las tcnicas de deteccin del RNA-VHC de forma rutinaria y al estudiar la histologa heptica1-4.
DEFINICIN
persistentemente normales. El lmite superior del valor normal de las transaminasas suele variar entre los distintos laboratorios e incluso en el mismo laboratorio dependiendo de la calibracin de la tcnica. En algunos laboratorios, el lmite superior de normalidad es diferente en varones y mujeres Todo ello hace que la definicin e interpretacin de los valores de transaminasas pueda ser en ocasiones dificultosa.
DAO HEPTICO
En primer lugar es muy importante definir a este grupo de pacientes. Actualmente, la definicin ms aceptada incluye la deteccin de valores de transaminasas normales, al menos durante tres determinaciones sucesivas en un intervalo mnimo de 6 meses. Adems es imprescindible la determinacin del RNA-VHC en el suero mediante tcnicas de PCR5,6. Aquellos pacientes con valores de transaminasas normales, anticuerpos anti-VHC positivos y ausencia de RNA-VHC se consideran pacientes curados, que han resuelto una infeccin por VHC4. Adems, existe otro subgrupo de pacientes con anticuerpos anti-VHC positivos y transaminasas muy poco elevadas que usualmente tienen viremia (RNA-VHC positivo) y que es importante diferenciar de aquellos que tienen transaminasas
Correspondencia: Dra. M. Buti. Servicio de Hepatologa. Hospital General Univeristari Vall dHebron. Paseo Vall dHebron 119. 08035 Barcelona. Correo electrnico: mbuti@hg.vhebron.es
El segundo aspecto a considerar en estos pacientes es la existencia de enfermedad heptica, concretamente de lesin heptica. Alberti, en 1997, fue de los primeros en demostrar que los pacientes con transaminasas persistentemente normales y RNA-VHC positivo solan tener lesin heptica. La gravedad de la lesin heptica era variable y oscilaba desde una hepatitis crnica leve a una cirrosis mientras que aquellos con RNA-VHC negativo raramente tenan lesin heptica7,8. Estudios posteriores confirmaron estos resultados y en la actualidad existen distintos estudios que evalan la lesin heptica en estos pacientes. Una revisin de 223 pacientes con hepatitis crnica C y transaminasas normales demuestra que el 12% presentan una histologa heptica normal, un 25% cambios inespecficos, un 41% cambios de hepatitis crnica persistente, un 22% lesiones de hepatitis crnica activa y un 0,5% de cirrosis heptica (tabla I)4. Los estudios de seguimiento de estos pacientes son escasos, y la presencia de cofactores como la ingesta de alcohol, obesidad, etc. todava dificulta ms el conocimiento de la evolucin de estos pacientes. Existe un estudio que evala de forma prospectiva la progresin de la enfermedad heptica en una serie de 37 pacientes con hepatis crnica C y transaminasas normales que fueron rebiopsiados a los 5 aos de seguimiento. Tras estos 5 aos, el 73% de los pacientes seguan con transaminasas normales y la biopsia heptica era similar a la inicial. As pues, la actividad histolgica no se increment en 5 aos, sugiriendo que la progresin a
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Buti M. Tratamiento de los pacientes con hepatitis C y transaminasas normales
TABLA I. Histologa heptica en pacientes con hepatitis crnica C y transaminasas normales

Autor N Casos Normal Cambios mnimos HCP HCA Cirrosis
Alberti Kodama Naito McMahon Prieto Silini McLindon Shakil Sindo Healey Total Porcentaje
9 11 22 18 34 50 21 20 19 19 223 19
0 0 3 6 0 9 4 3 0 2 27 12
0 0 11 6 8 10 7 3 2 8 55 25
6 3 8 3 15 20 5 8 17 6 91 41
2 8 0 3 11 11 5 6 0 3 49 22
1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0,5
HCP: hepatitis crnica persistente; HCA: hepatitis crnica activa.
fico del VHB del VHC y los valores normales de transaminasas. Tampoco se ha comprobado que existan diferencias entre los niveles de viremia en los pacientes con transaminasas normales o elevadas ni en la heterogeneidad de las cuasiespecias (-5). As pues, las caractersticas virolgicas entre los pacientes con transaminasas normales no parecen ser distintas de las de los pacientes con transaminasas elevadas La existencia de niveles elevados de viremia hace que estos pacientes pueden ser contagiosos y contribuyen a la difusin de la infeccin por VHC12. Este es un aspecto importante y que debe tenerse en cuenta especialmente en sujetos inmunodeprimidos que presentan niveles ms elevados de viremia13,14.
TRATAMIENTO
lesiones ms graves como cirrosis era muy lenta o incluso ausente9. En otro estudio de Mathurin et al, demostraron qu los pacientes con transaminasas normales tienen menos fibrosis que los pacientes con transaminasas elevadas y el ndice de progresin de fibrosis por ao es inferior en los pacientes con transaminasas normales (0,05 vs. 0,13) Adems, el tiempo medio esperado de progresin a cirrosis ms largo que en pacientes con transaminasas elevadas10. El factor ms importante relacionado con la progresin fue el consumo de alcohol. Finalmente, en otro estudio prospectivo que inclua 135 pacientes con transaminasas normales con y sin RNA-VHC se demostr que las lesiones histolgicas eran sensiblemente inferiores en los pacientes con viremia negativa11. En los pacientes con RNA-VHC se observ elevaciones posteriores en los valores de transaminasas en el 21% de los casos. En 24 casos se realiz una nueva biopsia tras un seguimiento de 3 a 5 aos y no se observaron cambios importantes en los ndices de actividad de la lesin heptica.
CARACTERSTICAS Y CONTAGIOSIDAD
El tratamiento de los pacientes con transaminasas normales es muy controvertido. Dos conferencias de Consenso sobre hepatitis C una celebrada en 1997 en EE.UU. y otra en Europa en 1999 recomendaban no tratar a los pacientes con transaminasas normales15. Estas recomendaciones se basaban en los resultados de distintos estudios utilizando monoterapia con interfern en pacientes con transaminasas normales, incluso en algn estudio se haba observado que el tratamiento poda tener un efecto deletreo, incrementando los valores de transaminasas. Posteriormente, la combinacin de interferon y ribavirina ha mejorado los resultados, obtenindose un porcentaje ms elevado de respuesta virolgica sostenida. Sin embargo, el tratamiento de estos pacientes sigue siendo muy debatido y en una ultima conferencia de Consenso celebrada en el Instituto Nacional de la Salud en Bethesda en junio 2002 se recomend la realizacin de ms estudios en este grupo de pacientes13.
TRATAMIENTO CON INTERFERN MONOTERAPIA
La mayora de estos pacientes estn asintomticos, predominantemente son mujeres y estn infectadas por distintos genotipos5,9. Aunque inicialmente se sugiri que los pacientes con transaminasas normales ms a menudo estaban infectados por genotipo 2, estudios posteriores no han demostrado una asociacin entre un genotipo espec-
En la actualidad, la monoterapia con interfern no se utiliza en el tratamiento de la hepatitis crnica C. Sin embargo, se disponen de distintos estudios con un escaso numero de pacientes y con una duracin variable del tratamiento, entre 24 y 48 semanas que demuestran una respuesta virolgica sostenida de alrededor del 20%5,6.
TABLA II. Estudios de tratamiento con monoterapia con interfern en pacientes con transaminasas normales
Autor N casos Rgimen teraputico Respuesta final tratamiento Respuesta virolgica sostenida
Serfaty Ideo San Giovanni Areias Rossini Orito Van Thiel Nordoy Silverman
Total tratados 125
10 8 8 9 14 10 16 21 23 15
3-10 MU 6-12 meses 46/81(56%)
3 MU 6 meses 3 MU 6 meses 3 MU x 6 meses No tratamiento 3 MU 6 meses 3 MU 12 meses 10 MU 6 meses 3-10 MU 6-12 meses 3 MU 6 meses 3 MU 6 meses
15/81(23%)
2 ? ? ? 9 5 6 14 9 1
0 2 0 0 0 2 6 ? 2 0
17
Esta respuesta es comparable a la observada en los pacientes con transaminasas elevadas utilizando interfern durante 48 semanas. En estos estudios no existe suficiente informacin para valorar la respuesta con relacin al genotipo, carga viral o gravedad de la lesin heptica. El dato ms destacable es que aproximadamente la mitad de los pacientes tratados presentaban una elevacin de los valores de las transaminasas durante el tratamiento y en algunos casos persista una vez finalizado el mismo5,6. Esta observacin motiv la recomendacin de no tratar a los pacientes con ALT normales, ya que el tratamiento poda inducir elevaciones en los valores de transaminasas, bien por efecto txico directo del interfern o bien, por inducir una respuesta inmune frente al VHC, y se encareca que estos pacientes fuesen tratados en ensayos controlados.
TRATAMIENTO COMBINADO CON INTERFERN Y RIBAVIRINA
En 1998, se introdujo el tratamiento combinado con interfern, tres veces por semana y ribavirina, una dosis diaria entre 1.000-1.200 mg. Este tratamiento mejor globalmente la respuesta virolgica sostenida hasta un 40% con pauta de 48 semanas17. Esta mejor respuesta se obtuvo porque se increment el porcentaje de respuesta virolgica al final del tratamiento y se redujo el porcentaje de recadas. La existencia de un tratamiento ms eficacia hizo que nuevamente se revaluara el tratamiento de los pacientes con transaminasas normales. Una vez ms estos pacientes fueron excluidos de los grandes estudios multicntricos que requeran que los pacientes tuviesen valores de transaminasas 1,5 veces superiores a la normalidad. Por lo tanto, existen pocos estudios en pacientes con valores de ALT normales. En la tabla III se recogen los 5 estudios publicados con ALT normales o casi normales (1,5 los valores normales)18-22. Todos estos estudios incluyeron un escaso nmero de pacientes, la mayora infectados por genotipo 1 y con una biopsia heptica que muestra ausencia de fibrosis o poca fibrosis en ms de la mitad de los casos. Los hallazgos histolgicos entre los pacientes con transaminasas normales son similares a los observados en los pacientes con transaminasas casi normales. La repuesta al tratamiento oscila entre el 25 y el 50%. La discrepancia observada se debe a que algunos estudios incluyen pacientes previamente no respondedores al interTABLA 3III. Tratamiento de los pacientes con hepatitis crnica C con transaminasas normales o mnimamente normales en pacientes tratados con la combinacin de interferon y ribavirina
Autor N.o de casos Respuesta Valores ALT Fibrosis 0 o 1 virolgica sostenida
fern y a la utilizacin de diferentes pruebas de laboratorio para determinar el RNA-VHC con diferente sensibilidad. En un estudio que analiza la respuesta segn el genotipo viral se observa que la respuesta virolgica sostenida es ms elevada para pacientes infectados por genotipo no 1 del 80% frente al 24% para genotipo 1. Estos porcentajes de respuesta son similares a los observados en los pacientes con transaminasas elevadas. Adems, utilizando la combinacin de interfern y ribavirina no se observaban elevaciones de los valores de las transaminasas, a diferencia de lo que ocurra con la monoterapia con interfern. En la actualidad existen al menos dos estudios multicntricos pendientes de finalizar en pacientes con transaminasas normales que pueden ayudar a resolver esta cuestin. En el ao 2001, el tratamiento de la hepatitis C se volvi a modificar con la introduccin de los interferones pegilados, que permiten la administracin de una dosis semanal de interfern e incrementan la respuesta virolgica sostenida en pacientes previamente no tratados con valores elevados de transaminasas23. Los interferones pegilados alfa-2a o alfa-2b en monoterapia duplican el porcentaje de eficacia observado con los interferones recombinantes alfa-2a o alfa-2b respectivamente, administrados tres veces por semana. La combinacin de interfern pegilado y ribavirina incrementa la respuesta virolgica sostenida hasta alrededor del 50%23. La Agencia Europea del medicamento aprob el tratamiento combinado con interfern pegilado y ribavirina para pacientes adultos con transaminasas elevadas y lesiones de hepatitis crnica activa. Nuevamente, los pacientes con transaminasas normales quedaban excluidos de la aprobacin y la financiacin del tratamiento no era asumida por el Sistema Sanitario Pblico.
SITUACIN Y VALORACIN DE LOS PACIENTES CON TRANSAMINASAS NORMALES EN EL 2003
Gordon et al Lee et al Di Bisceglie et al Jacobson et al Sponseller et al
44 19 24 56 24
< 1,3 VN < 1,5 VN Normal Normal Normal
89% 84% 50% 64% 71%
36% 47% 25% 32% 50%
Durante los ltimos 10 aos hemos aprendido a mirar de forma diferente a los pacientes con hepatitis C y transaminasas normales. El concepto y la valoracin de los pacientes con transaminasas normales se han enriquecido. Se ha constatado la variabilidad en los valores de las transaminasas entre los distintos laboratorios, su relacin con el sexo, con la obesidad, el alcohol y las oscilaciones que se producen espontneamente si se determinan de forma seriada en pacientes con transaminasas aparentemente normales24. Se ha observado que los pacientes con transaminasas normales pueden tener elevados niveles de viremia, y por lo tanto contagiar la infeccin por VHC. Adems, pueden presentar un amplio abanico de lesiones hepticas, desde hepatitis crnica leve a cirrosis. Los valores normales de transaminasas tienen un valor discutible como marcador sustitutivo de ausencia de enfermedad o enfermedad heptica leve, incluso en pacientes con cirrosis heptica, los valores de transaminasas pueden ser normales25, por lo que su normalidad no siempre indica ausencia de enfermedad heptica, especialmente si se asocia con alteraciones u otras pruebas de funcin hep-
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tica como en los valores bajos de plaquetas, leucocitos tiempo de protrombina. En algunos casos solamente la biopsia heptica permitir catalogar la gravedad de la lesin heptica. Un porcentaje importante, alrededor del 50% de los pacientes con manifestaciones extrahepticas secundarias al VHC tiene valores normales de transaminasas y presentan sintomatologa clnica evidente que requiere tratamiento. Finalmente, algunos pacientes estn preocupados o ansiosos por la posibilidad de transmisin de la enfermedad, estn muy motivados para recibir tratamiento, porque son jvenes y estn infectados por genotipo 2 o 3. Los avances en el tratamiento y la aparicin de frmacos ms eficaces, con menores efectos adversos y mejor tolerancia son tambin factores a considerar en la futura evaluacin de estos pacientes. Solamente, los estudios prospectivos en un considerable nmero de pacientes con transaminasas normales permitirn el mejor conocimiento de la historia natural de esta enfermedad y la valoracin de la respuesta al tratamiento en estudios controlados permitir la realizacin de nuevas recomendaciones.
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Tratamiento de los pacientes con hepatitis crnica C no respondedores al tratamiento antiviral

J. Salmern
Servicio Aparato Digestivo. Hospital Universitario San Cecilio. Granada.
INTRODUCCIN
Se calcula que el virus de la hepatitis C (VHC) infecta a unos 200 millones, lo que corresponde aproximadamente a un 3% de la poblacin mundial. Si lo comparamos con la infeccin del VIH, el VHC es 4 veces ms prevante1. La caracterstica ms importante de la infeccin VHC es su gran capacidad para cronificarse (80%). El VHC no es citoptico para las clulas que infecta. La respuesta inmune juega un papel importante en la patognesis de la enfermedad, ya que es la responsable del aclaramiento del virus. La ausencia de una respuesta humoral y celular neutralizante es determinante en la progresin de la infeccin. La respuesta virolgica sostenida (RVS) al tratamiento antiviral viene definida por la normalizacin de la ALT y la negativizacin del ARN-VHC al menos 6 meses despus de suspender el tratamiento. Estudio de seguimiento a largo plazo indican que la mayora de los pacientes con RVS se han curado de la infeccin por el VHC. Frente a este tipo de respuesta tenemos la no respuesta o la recidiva, cuando el ARN-VHC persiste positivo durante o despus de suspender el tratamiento. Al inicio del tratamiento antiviriral, el 85% de los pacientes eran no respondedores o recidivantes al interfern (IFN), con la asociacin de IFN ms ribavirina esta tasa disminuy al 60%; por ltimo, con el IFN pegilado (IFN-Peg) ms ribavirina slo en el 50% de los casos se puede considerar que ha fracasado el tratamiento. La proporcin de pacientes nuevos que inician tratamiento es cada vez menor. Tambin estn disminuyendo los pacientes recidivantes o recaedores, en relacin con la efectividad del tratamiento. En cambio, el nmero de pacientes no respondedores, que se estn acumulando en nuestras consultas, es cada vez mayor, sobre todo si consideramos los no respondedores a tratamientos previos, como el IFN o IFN ms ribavirina. Esto obliga a dar una respuesta inmediata y lo ms efectiva posible, ya que estos enfermos son los que presentan una lesin histolgica ms avanzada. 20
El fallo en el aclaramiento del virus est condicionado por los factores inmunolgicos y genticos, pero adems intervienen los factores relacionados con el tratamiento (IFN estndar ms ribavirina o IFN-Peg ms ribavirina), con el paciente (edad, sexo, etnia), con la enfermedad (avanzada fibrosis, cirrosis, coinfeccin VIH) y con el propio virus (carga viral, genotipo, cuasiespecies, mutaciones).
CONCEPTO DE NO RESPONDEDOR. CARACTERSTICAS E IMPORTANCIA CLNICA
El concepto de no respondedor se utiliza para los pacientes que no presentan respuesta virolgica al final del tratamiento o al menos 3 meses despus de iniciar el tratamiento. Los no respondedores nunca negativizan el ARN-VHC, se pueden subdividir en dos grupos: a) no respondedores totales, son aquellos que presentan poca o ninguna disminucin de la carga viral durante el tratamiento, menos de 2 log de unidades, es la llamada respuesta nula; b) no respondedores parciales, en estos la carga viral disminuye, incluso ms de 2 log de unidades, pero permanecen positivos durante el tratamiento. Esta diferenciacin es importante, ya que los llamados no respondedores parciales pueden presentar una disminucin de la ALT y una mejora de las lesiones histolgicas, adems tienen ms posibilidades de responder a frmacos ms eficaces. Los no respondedores no se deben confundir con los recidivantes intratratamiento o breakthrough, en ellos se negativiza el ARN-VHC durante el tratamiento, aunque se hace de nuevo positivo antes de finalizar la teraputica. Los recidivantes intratatratamiento se parecen ms a los verdaderos recidivantes, que son aquellos que negativizan el ARN-VHC durante el tratamiento, pero cuando se suspende ste aparece otra vez. En los ensayos clnicos no se deberan unir los dos tipos de no respondedores con los dos tipos de recaedores, ya que la respuesta a futuros tratamientos es diferente: los primeros son ms resistentes a la medicacin.
Salmern J. Tratamiento de los pacientes con hepatitis crnica C no respondedores al tratamiento antiviral
Desde el punto de vista terminolgico es necesario aadir al trmino de no respondedor el tratamiento que ha recibido previamente, no es lo mismo un no respondedor al IFN que al IFN ms ribavirina o que al IFN-Peg ms ribavirina. En el primer caso, como se comentar posteriormente, tiene una clara indicacin de tratamiento con IFNPeg ms ribavirina. En cambio, en el ltimo supuesto las posibilidades de respuesta a los diferentes tratamientos establecidos son prcticamente nulas y habra que esperar hasta que aparezcan frmacos ms eficaces. Comparado con los que presentan una RVS, el paciente no respondedor es habitualmente genotipo 1 (ms del 80%), con una carga viral alta y con avanzada fibrosis o cirrosis. Todo esto limita la respuesta al tratamiento, pero en la actualidad sabemos en los pacientes previamente no tratados con genotipo 1, que la tasa de RVS oscila entre el 45% al 57%, con una media del 51%2. En la poca del IFN estndar los cirrticos no se trataban porque las posibilidades de respuesta eran muy bajas, alrededor del 5%. En cambio, la RVS con la actual combinacin de IFN-Peg ms ribavirina en pacientes previamente no tratados con fibrosis en puentes o cirrosis es del 50%, frente al 65% para los no cirrticos 2. Esto significa que los cirrticos, aunque siguen siendo un grupo especialmente difcil de tratar, tienen unas posibilidades de respuesta muy altas y son candidatos al tratamiento antiviral. Por otro lado, en los enfermos cirrticos hay que realizar un especial esfuerzo, ya que su evolucin natural es hacia la descompensacin y el carcinoma hepatocelular, lo que refuerza an ms el retratamiento, sobre todo si son no respondedores al IFN. Aunque los antecedentes de consumo de alcohol no es una contraindicacin para el tratamiento, est demostrado que los bebedores activos de ms de 80 g/da tienen una peor respuesta a los antivirales3. La mayora de los ensayos clnicos excluyen a los consumidores de alcohol y se exige al menos de 1 a 2 aos de perodo de abstinencia, aunque nunca se ha investigado a fondo qu perodo mnimo de abstinencia es necesario. Otro aspecto importante en los no respondedores y que es obligatorio investigar es la tolerancia al tratamiento anterior. Si ha presentado muchos efectos adversos en el primer tratamiento probablemente los presentar en los sucesivos. Adems, esto puede condicionar de una manera significativa la adherencia al tratamiento, que es otro de los factores a tener en cuenta, ya que est demostrado que una mala adherencia condiciona una mala respuesta. Para finalizar, antes de plantear el retratamiento en un paciente no respondedor hay que analizar los siguientes puntos: si es un no respondedor total o parcial, qu tratamiento ha recibido previamente, el genotipo y la carga viral, la lesin histolgica, el consumo de alcohol y la tolerancia y adherencia al tratamiento anterior. La suma de todos estos factores son cruciales a la hora de indicar el tratamiento. No es necesario insistir en que estos pacientes desconfan de la efectividad del tratamiento indicado, a la vez que estn ansioso y desean encontrar una solucin definitiva a su problema. Esto obliga a ser muy pre-
ciso en la seleccin de los pacientes y slo tratar a los que previsiblemente vayan a responder.
TRATAMIENTO CON IFN ESTNDAR MS RIBAVIRINA (TRATAMIENTO COMBINADO)
Se han publicado dos metaanlisis4,5 que analizan la efectividad del tratamiento combinado en no respondedores al IFN. En el primero4, realizado en 9 ensayos controlados con un total de 789 pacientes, se observ que el tratamiento combinado durante 24 semanas era ms efectivo (13,2% de RVS) que el retratamiento con IFN. Tambin analizan 62 estudios no controlados con un total de 3.334 pacientes: la tasa de RVS en los pacientes tratados con IFN ms ribavirina durante 48 semanas fue del 21,3%, frente al 13,2% cuando la duracin al tratamiento era de 24 semanas. Por otro lado, la RVS en los estudios que incluan ms del 50% de los pacientes con genotipo 1 era del 7,9%, frente al 14,7% en los que la proporcin de genotipo 1 era menor del 50%. Estos datos sugieren que la respuesta mejora cuando se prolonga el tratamiento y en los genotipo no-1. En el otro metaanlisis5 seleccionan 10 ensayos aleatorizados con un total de 1.728 pacientes. La RVS se observ en el 12,6% para la terapia combinada y el 2% para la monoterapia. Altas dosis de IFN, mayor duracin de la terapia (48 semanas) y genotipos diferentes al 1 y 4 se asociaban con una mejor respuesta. Se ha pensado que usando dosis de induccin IFN se puede mejorar la RVS en los pacientes no respondedores. Sin embargo, los pocos estudios clnicos con un nmero limitado de pacientes no han conseguido demostrar un claro beneficio con la dosis de induccin6- 9. En resumen, se puede afirmar que el retratamiento con IFN no es efectivo en los no respondedores al IFN. En cambio, el retratamiento combinado con IFN estndar puede mejorar la respuesta, aunque es insuficiente, ya que la tasa de RVS est alrededor del 13%. Como es lgico la prolongacin del tratamiento hasta las 48 semanas mejora la respuesta, as como los pacientes con genotipo no-1. Por otro lado, la dosis de induccin con IFN no parece mejorar los resultados.
TRATAMIENTO CON AMANTADINA
La amantadina es una amina tricclica simtrica con una actividad selectiva frente al virus influenza de tipo A. Su mecanismo de accin no ha sido aclarado. Al parecer no tiene efecto sobre la fijacin del virus ni sobre su capacidad de penetracin en la clula. Probablemente bloquee la descapsidacin tras la entrada en la clula. Tambin parece que inhibe la transcripcin primaria del ARN. La amantadina, en estudios in vitro, no ha conseguido demostrar un efecto antiviral directo sobre el VHC10. El comportamiento de la amantadina es similar a la ribavirina en monoterapia, que mejora la bioqumica heptica pero no reduce la carga viral. Es un frmaco con escasos efectos adversos, bien tolerado y barato. La amantadina
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se ha usado en no respondedores al IFN y al IFN ms ribavirina y en pacientes previamente no tratados11, 12. En un pequeo estudio piloto, 10 pacientes no respondedores al IFN o IFN ms ribavirina fueron tratados con 200 mg/da de hidrocloruro de amantadina durante 12 meses. La amantadina no disminuy la carga viral, lo que indica que no se debe usar como monoterapia13.
TRATAMIENTO CON INTERFERN ESTNDAR MS AMANTADINA (DOBLE TERAPIA)
IFN-PEG MS RIBAVIRINA
En dos estudios controlados en pacientes no respondedores al IFN, se ha comparado el efecto antiviral de la amantadina asociada al IFN con el tratamiento combinado (IFN ms ribavirina). La RVS en el grupo de amantadina fue del 0% en los dos estudios14,15. En el grupo de terapia combinada la respuesta fue del 3,9% y 15% respectivamente, sin embargo, hay que destacar que en los dos ensayos la duracin del tratamiento fue de slo 24 semanas. Tambin se ha comparado la asociacin de IFN ms amantadina frente a IFN, siendo la RVS nula en los dos grupos16. Todo parece indicar que la doble terapia con amantadina no es efectiva en los no respondedores al IFN.
TRATAMIENTO CON INTERFERN ESTNDAR MS RIBAVIRINA Y AMANTADINA (TRIPLE TERAPIA CON IFN ESTNDAR)
En el ao, 2.000 Brillanti et al17 demostraron en no respondedores que la triple terapia era ms efectiva que el tratamiento combinado con IFN estndar ms ribavirina (RVS del 48% y 5% respectivamente). Despus de estos alentadores resultados son muchos los autores que han ensayado esta nueva modalidad de tratamiento, pero con resultados conflictivos. En dos estudios no controlados18, 19 y con un nmero limitado de pacientes, uno de ellos con dosis de induccin de IFN19, no lograron demostrar una respuesta favorable con la triple terapia, ya que la tasa de RVS fue del 0%. En cambio, en 19 pacientes no respondedores y recidivantes al IFN ms ribavirina, con genotipo 1 del VHC, la RVS fue del 42%20. En un estudio aleatorizado en 134 pacientes no respondedores al IFN21, compararon la triple terapia frente al IFN ms ribavirina, el IFN se administr con dosis de induccin, la RVS fue del 23,4% frente al 17,1%, sin diferencias estadsticamente significativas. Hay que destacar que en el ltimo estudio usaron una formulacin de sulfato de amantadina y no se sabe si esto puede influir en los resultados, que son discordantes con respecto a los de Brillanti (hidrocloruro de amantadina)17. Tambin es posible que existan diferencias intrnsecas en la seleccin de los pacientes, quizs dentro del grupo de no respondedores se han incluido respondedores parciales o recidivantes durante el tratamiento (brekthrough). En cualquier caso la tendencia general es que la triple terapia es superior aunque no significativamente a la doble terapia, quiz sera necesario una metaanlisis para poder concluir si es o no efectiva12. 22
Como es lgico, despus de los alentadores resultados con IFN-Peg ms ribavirina en pacientes previamente no tratados, se han iniciado varios ensayos clnicos para demostrar la efectividad de este tratamiento en no respondedores. En un estudio no aleatorizado en 205 pacientes (137 no respondedores y 68 recidivantes), administraron IFN-Peg alfa-2b de 100-150 cg semanal segn peso ms 1.000 mg de ribavirina, durante 48 semanas22. Analizan de momento slo la respuesta al final del tratamiento: 31% para los no respondedores y 66% para los recidivantes. Chousterman et al23 aleatorizan a 233 pacientes no respondedores al IFN o IFN ms ribavirina: 1) IFN-Peg alfa-2b 2 cg/kg/semana (dosis de induccin) durante 8 semanas, despus 1 cg/kg durante 40 semanas, asociado a ribavirina 800 mg/da durante las 48 semanas; 2) IFNPeg 1 cg/kg ms 800 mg de ribavirina durante 48 semanas. Presentan los resultados de 207 pacientes que alcanzaron la semana 48, la respuesta al final del tratamiento fue del 27% con induccin y del 15% sin induccin. Considerando slo los no respondedores al IFN ms ribavirina, la respuesta fue en el grupo de induccin del 21% y sin induccin del 15%. Por ltimo, en los no respondedores al IFN la respuesta fue con induccin del 37% y sin induccin del 16%. Quizs el estudio ms importante es el de Shiffman et al24, realizado en 212 no respondedores al IFN (38%) o IFN ms ribavirina (62%). Todos fueron tratados durante 48 semanas con 180 cg semanal de IFN-Peg alfa-2a ms 1.000-1.200 mg de ribavirina. Los pacientes que eran ARN-VHC positivo a la semana 20 fueron clasificados como no respondedores. El 88% eran genotipo 1, la media de ARN-VHC fue de 5,5 106 UI/ml y el 42% presentaban una cirrosis heptica. La RVS se observ en el 20%, siendo mayor en los pacientes no respondedores al IFN (34%) que al IFN ms ribavirina (11%) (p < 0,005). Tambin la RVS fue ms favorable en el genotipo no-1 (60% frente al 15%), los que presentaban una carga viral basal menor de 1,5 106 UI/ml (31% frente al 6%), los menores de 50 aos (25% frente al 13%) y en los que presentaban una disminucin de 2 log de ARN-VHC en la semana 12 de tratamiento (41% frente al 7%). En cambio, la RVS no dependa del sexo, ALT basal y lo que es ms importante de la presencia de cirrosis. Del anlisis de los estudios anteriores se puede concluir que en la actualidad est indicado el tratamiento con IFNPeg ms ribavirina en los pacientes no respondedores al IFN. En cambio, en los no respondedores al IFN ms ribavirina las posibilidades de RVS son menores (11%15%), sin embargo, en aquellos que presentan un genotipo no-1 o una carga viral baja, la RVS se incrementa y se deberan incluir como candidatos al tratamiento. Tambin los cirrticos compensados deberan seguir los criterios anteriores, ya que la RVS era independiente de la presencia de cirrosis. Por ltimo, es posible que las dosis de induccin con IFN-Peg mejoren los resultados, aunque se necesitan ms estudios para confirmarlo.
IFN-PEG MS RIBAVIRINA Y AMANTADINA (TRIPLE TERAPIA CON PEG)
RESUMEN
Hasta el momento slo se ha publicado en forma de resumen25 un estudio realizado en 158 pacientes no respondedores y recidivantes al interfern ms ribavirina, presentan los datos de 106 pacientes. Aleatorizan en dos grupos: grupo 1, triple terapia con IFN-Peg-alfa 2b 1 mcg/kg ms 1.000 mg/da ribavirina y ms 200 mg de amantadina durante 48 semanas; grupo 2, slo IFN-Peg ms ribavirina a la misma dosis. La RVS fue del 20% (11/55) para la triple y 18% (9/51) para la doble. Este estudio confirma los datos existente en la triple terapia con IFN estndar, que la asociacin de amantadina aumenta algo la RVS pero no de una manera significativa. Una vez ms ser necesario realizar en un futuro un metaanlisis para confirmar si la triple terapia es superior a la cobinacin de IFN-Peg ms ribavirina.
POSIBILIDADES DE TRATAMIENTO PARA LOS PACIENTES NO RESPONDEDORES QUE NO NEGATIVIZAN EL ARN-VHC
Antes de plantear el retratamiento en un paciente no respondedor hay que valorar si es un no respondedor total o parcial, qu tratamiento ha recibido previamente, el genotipo y la carga viral, la lesin histolgica, el consumo de alcohol y la tolerancia y adherencia al tratamiento anterior. Se tratarn con IFN-Peg ms ribavirina todos los pacientes no respondedores al IFN. En los no respondedores al IFN ms ribavirina las posibilidades de RVS son menores y slo tienen indicacin de tratamiento con IFNPeg ms ribavirina aquellos que presentan un genotipo no 1 o una carga viral baja. Por ltimo los cirrticos compensados deberan seguir los criterios anteriores.
BIBLIOGRAFA
De momento son muchos los no respondedores que no negativizan el ARN-VHC a pesar del tratamiento actual con IFN-Peg ms ribavirina. Estos enfermos pueden tener una avanzada fibrosis o incluso una cirrosis con posibilidades de descompensacin heptica a corto plazo. En pacientes no respondedores al IFN, el tratamiento de mantenimiento con IFN durante 24 meses estaba asociado a una disminucin de la inflamacin y una reduccin de la fibrosis heptica26. Esta observacin sugiere que el tratamiento a largo plazo con IFN podra controlar la inflamacin heptica y parar potencialmente la fibrosis heptica en ausencia de respuesta virolgica27. En la actualidad se estn realizando dos ensayos clnicos con IFN-Peg en pacientes con avanzada fibrosis o cirrosis que no han negativizado el ARNVHC, para demostrar si la terapia de mantenimiento origina una disminucin continua de la replicacin viral, mejorando los cambios necroinflamatorios del hgado y disminuyendo la progresin de la fibrosis. En cualquier caso, sera deseable un tratamiento erradicador ms eficaz y es posible que en un plazo menor de 5 aos aparezcan antivirales ms activos, como es el caso del nuevo inhibidor de la serin proteasa28. En 31 pacientes (45% no tratados previamente y 55% no respondedores) con genotipo 1 del VHC y escasa fibrosis, ensayaron frente a placebo el BILN 2061 a la dosis de 25, 200 o 500 mg, va oral, durante slo 2 das. El seguimiento postratamiento lo realizan durante 10 a 14 das. En todos los pacientes, excepto 2 tratados con 25 mg, se observ una reduccin de la carga viral de 1 log10 unidades o ms. En el grupo de placebo no se detectaron cambios. Es importante destacar que la tolerancia al frmaco fue buena. Aunque todava es muy prematuro, si se sigue demostrando su gran capacidad anviriral, exenta de efectos adversos, este nuevo inhibidor de la serin proteasa cambiar el tratamiento de los no respondedores y de los pacientes previamente no tratados.
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Expansin del volumen plasmtico con albmina en la prevencin de la disfuncin renal en el paciente con cirrosis
R. Sol
Seccin de Hepatologa. Hospital del Mar. Barcelona.
La cirrosis heptica es una enfermedad progresiva caracterizada por la aparicin de diversas complicaciones relacionadas con la hipertensin portal y con la insuficiencia hepatocelular severa, las cuales determinan un trastorno circulatorio local y sistmico de variable intensidad. Entre las complicaciones que se asocian a esta disfuncin circulatoria destacan la aparicin de ascitis y edema, la hemorragia gastrointestinal por rotura de varices gastroesofgicas, y en estadios ms avanzados, la peritonitis bacteriana espontnea, la encefalopata heptica y el sndrome hepatorrenal. En la actualidad se acepta que los pacientes con cirrosis desarrollan una circulacin hiperdinmica caracterizada por un aumento del gasto cardaco y un descenso de las resistencias vasculares sistmicas y de la tensin arterial que aparecen como consecuencia de una marcada vasodilatacin arterial en el territorio esplcnico1,2. Aunque estos trastornos pueden aparecer espontneamente en las fases avanzadas de la cirrosis, tambin pueden ser desencadenados por infecciones bacterianas, paracentesis de gran volumen, tratamientos con frmacos antiinflamatorios no esteroideos o la hepatitis alcohlica. Teniendo en cuenta que la mencionada vasodilatacin arterial esplcnica produce una situacin de hipovolemia efectiva en estos pacientes, la expansin del volumen plasmtico puede resultar una forma lgica de tratar o prevenir este trastorno. En este sentido, en los ltimos aos, un gran nmero de investigaciones han analizado la eficacia de la expansin del volumen plasmtico mediante la administracin intravenosa de albmina en la prevencin y tratamiento de la disfuncin circulatoria asociada a diversas complicaciones de la cirrosis. Sin embargo, el uso de la albmina ha sido repetidamente controvertido por diversas razones relacionadas tanto con su elevado coste econmico como con las posibles complicaciones derivadas de su uso. Revisaremos en este captulo las indicaciones de la expansin del volumen plasmtico con albmina en la prevencin de la disfuncin renal asociada a la cirrosis.
DISFUNCIN CIRCULATORIA EN LA CIRROSIS CON ASCITIS
Los pacientes con cirrosis compensada y descompensada presentan importantes trastornos circulatorios que progresan a medida que avanza la enfermedad. En las fases ms avanzadas, estos trastornos son severos y determinan la aparicin de ascitis e insuficiencia renal, lo que confiere un pobre pronstico a la enfermedad. Los trastornos circulatorios en la cirrosis afectan varias reas como la heptica, la esplcnica, la sistmica y la renal aunque las alteraciones en las reas heptica y esplcnica son, por una parte, las ms significativas y, por otra, las responsables del deterioro hemodinmico que presentan estos pacientes. La consecuencia ms importante de la hipertensin portal en la cirrosis es la aparicin de una vasodilatacin arterial esplcnica secundaria a un incremento en la produccin local y sistmica de sustancias vasodilatadoras2-5. Entre dichas sustancias vasodilatadoras, el xido ntrico (NO) parece jugar un papel determinante6,7. En efecto, diferentes investigaciones han confirmado la existencia de niveles de NO elevados en la cirrosis con ascitis tanto experimental8-11 como humana12-15. Adems, la inhibicin de la produccin de NO comporta una notable mejora de la disfuncin circulatoria en esta situacin16-20. La mencionada vasodilatacin arterial esplcnica constituye la base de la teora actual sobre la patogenia de la ascitis y de la insuficiencia renal en la cirrosis21. Segn dicha teora, la vasodilatacin arterial esplcnica secundaria a la hipertensin portal determina en los pacientes cirrticos una situacin de baja replecin vascular o hipovolemia efectiva, que condiciona la estimulacin de distintos sistemas vasoactivos a partir de la activacin de receptores de presin y volumen, lo que comporta un aumento en la reabsorcin renal de sodio y agua y una vasoconstriccin arterial. Entre dichos sistemas destacaramos el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el tono nervioso simptico y la secrecin de vasopresina u hormona antiGastroenterol Hepatol 2003;26(Supl 2):25-30
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Sol R. Expansin del volumen plasmtico con albmina en la prevencin de la disfuncin renal en el paciente con cirrosis
diurtica. En fases iniciales de la cirrosis en que la hipertensin portal es leve o poco intensa, la vasodilatacin arterial es tambin moderada. En estos casos la vasoconstriccin arteriolar renal secundaria a la estimulacin de los mencionados sistemas vasoactivos, se compensa por la accin local de sustancias vasodilatadoras como las prostaglandinas, con lo que el filtrado glomerular permanece estable o poco alterado. Por el contrario, en los pacientes cirrticos con enfermedad heptica ms avanzada, la intensidad de la vasoconstriccin arterial no puede ser compensada por los mecanismos vasodilatadores locales lo que determina una disminucin del filtrado glomerular por descenso del flujo sanguneo renal. Ello comporta la aparicin en estos pacientes de insuficiencia renal o sndrome hepatorrenal que se caracteriza por la aparicin de oliguria y azoemia en ausencia de lesiones histolgicas renales que justifiquen su aparicin. El pronstico de los pacientes con cirrosis y ascitis puede predecirse tanto por el grado de insuficiencia hepatocelular como por la severidad de la disfuncin circulatoria renal y sistmica. Diferentes estudios han confirmado que diferentes parmetros hemodinmicos y hormonales como la tensin arterial, los niveles plasmticos de norepinefrina y la actividad de renina plasmtica se correlacionan estrechamente con la supervivencia22-24. Adems, nicamente los parmetros que miden el nivel de deterioro circulatorio y no los que miden la funcin heptica, son capaces de predecir la probabilidad de aparicin de sndrome hepatorrenal en estos pacientes25.
USO DE LA ALBMINA EN LA CIRROSIS Paracentesis evacuadoras
Las paracentesis evacuadoras constituyen el mtodo de tratamiento ms antiguo de la ascitis. Sin embargo, a mediados del siglo pasado y coincidiendo con la aparicin de los diurticos modernos se abandon su uso ante la creencia de que la rpida reacumulacin de lquido asctico que se produca tras la paracentesis, poda determinar hipovolemia y provocar complicaciones graves como insuficiencia renal, hiponatremia y encefalopata heptica26,27. Con posterioridad se confirm que tras la prctica de paracentesis de gran volumen y por mecanismos no claramente conocidos se producan incrementos de las hormonas vasoactivas que traducan la existencia de una hipovolemia efectiva28. Por esta razn se postul la hiptesis de que una expansin del volumen plasmtico efectuada inmediatamente tras la paracentesis poda prevenir la aparicin de hipovolemia efectiva. Dos estudios clnicos29,30 confirmaron que las paracentesis evacuadoras parciales (5 litros), repetidas diariamente hasta lograr la eliminacin completa de la ascitis, asociadas a infusin de albmina (6-8 gramos por litro de ascitis extrado), eran mucho ms eficaces que el tratamiento diurtico, se acompaaban de un menor nmero de complicaciones y acortaban notablemente la estancia hospitalaria. Con posterioridad, otros estudios confirmaron que la paracentesis 26
realizada de forma total en una nica extraccin resultaba igualmente segura para los pacientes31,32. Sin embargo y como parece lgico, la prctica de paracentesis en los pacientes con ascitis tensa no obvia la necesidad de administrar posteriormente diurticos con el fin de evitar la reacumulacin de la ascitis33. La necesidad de expandir el volumen plasmtico tras la realizacin de paracentesis fue investigada por Gins et al en un estudio controlado randomizado que compar pacientes con ascitis tensa tratados con paracentesis repetidas (5 litros/da) con y sin administracin de albmina intravenosa34. Los pacientes que no recibieron albmina presentaron importantes incrementos de los niveles de actividad de renina plasmtica y de aldosterona que reflejaban el desarrollo de una hipovolemia efectiva o disfuncin circulatoria inducida por la extraccin de la ascitis. Este fenmeno se acompaaba de un empeoramiento de la funcin renal y de una disminucin de la concentracin de sodio plasmtico que no aparecan en los pacientes en que se administr albmina. Adems, la incidencia de complicaciones durante el ingreso hospitalario fue tambin superior en los pacientes que no fueron tratados con albmina (16 vs 30%). En los ltimos aos se han realizado varias investigaciones encaminadas a confirmar si la albmina poda ser sustituida por coloides artificiales35-37. Aunque los resultados de estos estudios parecan alentadores, el porcentaje de pacientes que desarrollaban hipovolemia efectiva tras la paracentesis era superior utilizando coloides artificiales que con la albmina. Los resultados de un amplio estudio multicntrico38 que compar la eficacia de la albmina y dos coloides artificiales (dextrano 70 y poligelina) confirmaron que los pacientes tratados con albmina presentaban una menor incidencia de hipovolemia efectiva o disfuncin circulatoria tras paracentesis de ms de 5 litros. Adems, en esta investigacin se confirm que los pacientes que desarrollan disfuncin circulatoria presentan una mayor probabilidad de reingreso por ascitis y lo que es ms importante, una menor supervivencia aunque no pudo confirmarse que los pacientes tratados con albmina presentaran un mejor pronstico.
Peritonitis bacteriana espontnea
La perionitis bacteriana espontnea (PBE) es una frecuente y grave complicacin de los pacientes con cirrosis y ascitis. A pesar de un tratamiento antibitico precoz y efectivo, la PBE sigue comportando una elevada mortalidad que se sita entre el 20 y el 40%39,40. Entre los factores que se han asociado a un pobre pronstico aparecen la albmina srica < 2,5 g/dl, la bilirrubina srica > 8 mg/dl, la creatinina > 2,1 mg/dl, la encefalopata heptica y la hemorragia gastrointestinal40-43. Adems, un tercio de los pacientes con PBE presentan insuficiencia renal que aparece por un empeoramiento de la disfuncin circulatoria provocado por una liberacin de citokinas y otros factores vasodilatadores secundarios a la infeccin bacteriana y resulta ser el factor predictivo independiente de mortalidad ms importante en estos pacientes44-45.
Con el objetivo de investigar si la expansin del volumen plasmtico con albmina poda prevenir la alteracin de la funcin renal y mejorar la supervivencia de los pacientes con PBE, se realiz un estudio prospectivo, randomizado, multicntrico que incluy 126 pacientes con PBE no complicada46. Tras el diagnstico de PBE los pacientes fueron randomizados en dos grupos, uno de los cuales recibi tratamiento con cefotaxima y el otro, cefotaxima y albmina a dosis de 1,5 g/kg en el momento del diagnstico y 1 g/kg al tercer da del ingreso. Mientras que la tasa de resolucin de la infeccin fue similar en ambos grupos (94 y 98%, respectivamente), los pacientes que recibieron albmina presentaron tasas inferiores de insuficiencia renal (10 vs 33%), mortalidad hospitalaria (10 vs 29%) y mortalidad a los 3 meses del episodio inicial (22 vs 41%). Creemos interesante destacar que en este estudio la incidencia de insuficiencia renal en los pacientes con niveles de bilirrubina < 4 mg/dl y de creatinina < 1 mg/dl fue muy baja en ambos grupos de tratamiento (7% y 0%), lo que parece indicar que en este subgrupo de pacientes la administracin de albmina podra resultar innecesaria. Por el contrario, los pacientes con niveles de bilirrubina > 4 mg/dl y/o creatinina > 1 mg/dl, seran los que realmente se benefician de la expansin del volumen plasmtico tras el diagnstico de PBE. Sin embargo, estos hallazgos deberan ser confirmados en nuevos estudios.
Sndrome hepatorrenal
El sndrome hepatorrenal (SHR) es un sndrome que aparece en los pacientes con insuficiencia heptica e hipertensin portal severas y que se caracteriza por una alteracin de la funcin renal y marcadas anomalas de la circulacin arterial y de los sistemas vasoactivos endgenos47. Entre las alteraciones circulatorias caractersticas destacan una marcada hipotensin arterial, disminucin de las resistencias vasculares sistmicas, estimulacin de los sistemas vasoconstrictores (renina-angiotensina, nervioso simptico y endotelina) asociadas con una vasoconstriccin arterial fuera del rea esplcnica incluyendo rin, piel, tejido muscular y cerebro. La ineficacia de la expansin del volumen plasmtico, mediante infusin de albmina u otros coloides, en el tratamiento de este sndrome ha sido propuesta como uno de los criterios diagnsticos mayores en la definicin del propio SHR47. Sin embargo, varios estudios recientes han confirmado que la administracin conjunta de vasoconstrictores y albmina produce una marcada mejora en la funcin renal de los pacientes con SHR48-52. La base racional de esta aproximacin teraputica radica en provocar una vasoconstriccin arterial en el rea esplcnica mediante los vasoconstrictores al mismo tiempo que se incrementa el volumen plasmtico central mediante la albmina. Con este fin han sido utilizados diferentes tipos de vasoconstrictores aunque los menos selectivos del rea esplcnica, como la ornipresina, resultan eficaces pero determinan un mayor nmero de efectos secundarios48,49. La terlipresina, un anlogo de la vasopresina, con marca-
da actividad vasoconstrictora en el rea esplcnica, resulta igualmente eficaz y se acompaa de pocos efectos secundarios51,53, Otros vasoconstrictores de la familia de los agonistas alfa-adrengicos como la midodrina y la noradrenalina han sido tambin utilizados con resultados favorables50,54. Los mencionados estudios que analizan los efectos de la administracin de vasoconstrictores y albmina en los pacientes con SHR confirman un notable incremento de las resistencias vasculares sistmicas y de la tensin arterial que se acompaa de una mejora del gasto cardaco y de una supresin de los sistemas vasoconstrictores17,50-52,54. Adems, estos efectos se acompaan de una lenta mejora de la funcin renal con aumento del flujo plasmtico y del filtrado glomerular y disminucin de los niveles de creatinina que alcanzan valores casi normales en el 50% de los pacientes a los 7 das de tratamiento. Creemos interesante destacar que en algunas de las mencionadas investigaciones52-54, se ha evidenciado un discreto aumento de la supervivencia en los pacientes tratados con vasoconstrictores y albmina, lo cual puede permitir la realizacin de un trasplante heptico en algunos pacientes cuya esperanza de vida sera inferior a la necesaria para practicarlo. La necesidad de administracin de seroalbmina junto al tratamiento vasoconstrictor ha sido investigada en uno de los estudios sealados anteriormente52 confirmndose una mejor tasa de respuesta (77% vs 25%; p 0,03) en los pacientes que recibieron el expansor plasmtico. Sin embargo, este extremo necesita ser confirmado en estudios controlados que incluyan un mayor nmero de pacientes.
Inconvenientes de la albmina
La albmina representa el 60% de las protenas totales del plasma humano y es responsable del 70% de la presin coloidosmtica por lo que juega un papel esencial en la distribucin de fluidos en los compartimentos extracelulares55. Estos hechos, unidos a la elevada persistencia plasmtica de los preparados de albmina, la convierten en una solucin idnea en situaciones en que se precisa una expansin del volumen plasmtico en sujetos que adems presentan hipoalbuminemia56.57. Sin embargo, el uso de la albmina presenta importantes inconvenientes que pueden agruparse en los derivados de su costo y dificultad de obtencin y los que se refieren a la seguridad de su uso. En primer lugar es importante tener en cuenta que debido al origen humano de la albmina su disponibilidad es limitada, hecho especialmente importante en determinadas zonas del mundo con dificultades de abastecimiento de este tipo de productos. Por otra parte, la albmina tiene un elevado coste econmico que en nuestro medio es aproximadamente de 5,1 euros por gramo. El coste total de la albmina al utilizarla tras la realizacin de las paracentesis evacuadoras, a dosis de 8 g por litro de ascitis y considerando que la media de volumen obtenido en la mayora de los estudios es de unos 8 litros32,34-36-38, es de
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unos 326 euros. En casos de ascitis refractaria el coste de un ao de tratamiento mediante paracentesis con albmina supera los 3.700 euros, segn clculos realizados a partir de los datos de un reciente estudio que compara las paracentesis con la derivacin portosistmica percutnea intraheptica en el que se describen un total de 13 episodios de recurrencia con un volumen medio de ascitis de 7 litros58. En casos de PBE los costos de la administracin de albmina en un paciente con un peso de 70 kg son de 892,5 euros. Finalmente, el coste del tratamiento con albmina en el SHR a dosis de 1 g/kg de peso el primer da y 30 g por da durante 7 das52, supera los 1.400 euros. Por estas razones, el uso de albmina especialmente en el tratamiento de la ascitis mediante paracentesis ha sido repetidamente desaconsejado por algunos autores59-61. Como se seal anteriormente, existen datos que sugieren que el uso de albmina puede comportar riesgos para el paciente. Recientemente se ha publicado que una proporcin de preparados comerciales de albmina contienen parvovirus, agentes capaces de provocar enfermedades graves que se asocian con pancitopenia62. Este virus es considerablemente prevalente (1 de cada 3.300 donantes de sangre) y es relativamente resistente al calor. En un estudio previo se confirm que el parvovirus era detectable por PCR en el 25% de frascos de albmina pasteurizada de tres diferentes firmas comerciales62. Por otra parte, los resultados de un metaanlisis, indican que el uso de la seroalbmina como expansor plasmtico en pacientes con enfermedades crticas, comporta una mayor mortalidad que la observada en pacientes graves tratados con otros expansores64. Finalmente, estudios efectuados hace varios aos sugeran que el aporte externo de albmina comportaba un aumento de la degradacin de esta protena, hecho que pona en tela de juicio la real eficacia de esta medida65,66. Recientemente, se ha confirmado que un aumento de la concentracin de albmina en cultivos celulares condicionaba una marcada disminucin de la sntesis de albmina67. Los hechos expuestos han motivado una importante y persistente controversia referente al uso de albmina en los pacientes con cirrosis y ascitis59-61,68 hasta el extremo que el Practice Guidelines Committee de la American Association of the Study of Liver Diseases no recomienda el uso de paracentesis y albmina en el tratamiento de la ascitis tensa ni refractaria61.
DISCUSIN Y CONCLUSIONES
dextrano 70 o la Poligelina. Sin embargo, creemos interesante sealar la necesidad de continuar investigando los mecanismos por los que se produce la disfuncin circulatoria tras las paracentesis de gran volumen. Recientes investigaciones, han sugerido que la descompresin brusca del abdomen podra ser el factor desencadenante69,70 y que la activacin de los sistemas vasoactivos podra aparecer como consecuencia de un incremento en la vasodilatacin arterial esplcnica que ya presentan estos pacientes71. En este sentido, se han aportado nuevos planteamientos teraputicos como el uso de corss neumticos72 o la extraccin lenta de la ascitis73 con el fin de controlar la cada brusca de la presin abdominal o bien el uso de vasoconstrictores selectivos del rea esplcnica74 para corregir la vasodilatacin tras la extraccin de la ascitis. Sin embargo, la eficacia de estos mtodos debe ser contrastada en estudios controlados que los comparen a la paracentesis total con administracin de albmina. Por otra parte parece demostrada la eficacia de la albmina en la prevencin de la insuficiencia renal en los pacientes con PBE, que adems condiciona una mejora en su supervivencia. No obstante, deben efectuarse nuevos estudios en el sentido de establecer subgrupos de pacientes en que la administracin de albmina no sea necesaria o investigar la eficacia de tratamientos menos costosos como los coloides artificiales. Finalmente, el tratamiento mediante vasoconstrictores selectivos y albmina parece ser, por el momento, la nica medida efectiva en los pacientes con SHR y que adems aumenta su supervivencia hasta permitir la prctica de un trasplante heptico.
BIBLIOGRAFA
Por todo lo anterior y teniendo en cuenta que la aparicin de hipovolemia efectiva tras paracentesis puede influenciar negativamente la evolucin de la cirrosis, parece recomendable el uso de albmina en pacientes en los que el volumen de ascitis extrado supera los 5 litros. No obstante creemos recomendable la realizacin de estudios controlados encaminados a investigar la eficacia de dosis inferiores de albmina en la prevencin de la disfuncin circulatoria postparacentesis. En los casos en que el volumen de ascitis obtenido sea igual o inferior a 5 litros, estara indicado el uso de coloides artificiales como el 28
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Profilaxis de las infecciones bacterianas en la cirrosis, aparicin de resistencias y tratamientos alternativos a los antibiticos
M. Navasa
Servicio de Hepatologa. IMD. Hospital Clnic. Universitat de Barcelona.
INTRODUCCIN
La decontaminacin intestinal selectiva (DIS) consiste en la eliminacin de los bacilos aerobios gramnegativos de la flora intestinal, preservando el resto de la flora bacteriana aerobia y anaerobia mediante la utilizacin de antibiticos orales no absorbibles o poco absorbibles. La norfloxacina es el antibitico ms apropiado para la DIS a largo plazo puesto que no se absorbe completamente en el intestino, es muy activo contra los bacilos gramnegativo aerobios, tiene poca actividad contra las bacterias anaerobias y se han evidenciado escasos efectos adversos cuando se administra por largos perodos de tiempo. Su administracin prolongada en pacientes cirrticos descompensados reduce la cantidad de bacilos aerobios gramnegativo de la flora fecal sin afectar de forma significativa los cocos grampositivo ni las bacterias anaerobias. La DIS con norfloxacina se ha empleado con xito en la prevencin de la recidiva de la peritonitis bacteriana espontnea (PBE) por bacilos gramnegativo en pacientes con cirrosis heptica. Varios factores pueden explicar esta eficacia. En primer lugar la DIS producida por este antibitico se asocia erradicacin o cuanto menos a una reduccin muy significativa de los bacilos gramnegativo en la flora intestinal. Un segundo factor puede ser la presencia constante de niveles bactericidas de norfloxacina para los bacilos gramnegativo en suero y, presumiblemente, en ascitis. La preservacin de los Lactobacillus en la flora intestinal puede ser otro factor contribuyente a la prevencin de la PBE por la norfloxacina. Los lactobacilos constituyen una parte de la microecologa normal del intestino. Poseen propiedades microbicidas con produccin
de bacteriocina y antibiticos de bajo peso molecular, cidos orgnicos y otros productos finales del metabolismo del tubo digestivo tanto en humanos como en animales. Los lactobacilos pueden inhibir el crecimiento de diferentes bacterias potencialmente patgenas, y se ha visto que pueden ser capaces de estimular las defensas del husped, incrementar su resistencia a las infecciones y activar a los macrfagos hepticos y peritoneales y modular la funcin inmune intestinal. Por ltimo, se ha sugerido que las quinolonas pueden tener funciones inmunorreguladoras per se, estimulando la capacidad bactericida de los leucocitos polimorfonucleares y/o disminuyendo la adherencia de las bacterias a la superficie de las mucosas.
INDICACIONES ACTUALES DE DECONTAMINACIN INTESTINAL SELECTIVA EN PACIENTES CON CIRROSIS HEPTICA Hemorragia digestiva
Correspondencia: Dr. Miguel Navasa. Servicio de Hepatologa. IMD. Hospital Clnic. Universitat de Barcelona. Villarroel, 170. 08036 Barcelona. Correo electrnico: navasa@medicina.ub.es
Todos los pacientes cirrticos con hemorragia digestiva (ya sea con y sin ascitis) presentan una elevada probabilidad de presentar infecciones durante o inmediatamente despus del episodio hemorrgico. Dos estudios han demostrado que la DIS con antibiticos orales durante un corto perodo de tiempo (1 semana) es eficaz en la prevencin de infecciones bacterianas (incluyendo la PBE) en los pacientes cirrticos con hemorragia digestiva. Tambin se ha ensayado la administracin profilctica de antibiticos por va endovenosa en este tipo de pacientes en tres estudios controlados. Un metaanlisis que incluye los cinco estudios mencionados demuestra que los antibiticos reducen de forma significativa la incidencia de infecciones bacterianas, asocindose este descenso a un incremento en la supervivencia. En el momento actual, la hemorragia digestiva en un paciente con cirrosis heptica se considera una indicacin clara de profilaxis antibitica.
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Navasa M. Profilaxis de las infecciones bacterianas en la cirrosis, aparicin de resistencias y tratamientos alternativos a los antibiticos
La administracin de norfloxacina, 400 mg/12 horas por va oral durante 7 das, parece ser la pauta antibitica ms simple y efectiva. Sin embargo, es posible que algn subgrupo de pacientes cirrticos con hemorragia digestiva pueda beneficiarse de la administracin profilctica de antibiticos por va sistmica como aquellos con una funcin hepatocelular muy deteriorada. No obstante, este aspecto no est suficientemente clarificado y debera investigarse de forma adecuada.
Ascitis
grupo de pacientes de elevado riesgo no se ha sido investigada. b) Historia previa de PBE Los pacientes que han superado un episodio de PBE constituyen una poblacin en la que la DIS est claramente indicada. En un estudio doble ciego que incluy 80 pacientes que haban superado un episodio de PBE, la administracin continuada de norfloxacina (400 mg/da), disminuy la probabilidad al ao de recidiva de la PBE del 68% (grupo placebo) al 20% (grupo tratado). Por otra parte, tres anlisis econmicos demuestran que la estrategia de administrar profilaxis antibitica a largo plazo en aquellos pacientes con ascitis y elevado riesgo de PBE es ms econmica que no administrar antibiticos o administrar antibiticos tanto a los pacientes de riesgo elevado como de bajo riesgo. En estos anlisis econmicos queda claramente demostrado que la DIS a largo plazo en pacientes con un episodio previo de PBE es coste/efectiva.
RESISTENCIAS A LAS QUINOLONAS EN PACIENTES CON CIRROSIS HEPTICA
a) Concentracin baja de protenas en el lquido asctico Aquellos pacientes cirrticos con ascitis que presentan concentracin baja de protenas en el lquido asctico pueden constituir un segundo grupo que podra beneficiarse de la DIS. Diferentes y heterogneos estudios han demostrado que norfloxacina, ciprofloxacino y trimetroprimsulfametoxazol pueden ser efectivos en la prevencin de la PBE en estos pacientes cirrticos con ascitis. Sin embargo, en estos pacientes, debido a la mencionada heterogeneidad de los estudios que incluyen pacientes con elevado y bajo riesgo de desarrollar una PBE, se hace difcil establecer qu pacientes se pueden beneficiar con claridad de una profilaxis antibitica continuada. Esto explica que no exista consenso en este sentido puesto que, a pesar de que todos los estudios muestran un efecto positivo de los antibiticos en todos los estudios, no han sido capaces de identificar subgrupos de riesgo elevado de desarrollar una PBE. En este sentido deben tenerse en cuenta tres estudios que han investigado la incidencia y los factores predictivos del desarrollo del primer episodio de PBE en pacientes cirrticos con ascitis. En el momento actual estos estudios pueden ayudar ms a decidir qu paciente se puede beneficiar de una profilaxis antibitica que los propios estudios que han evaluado un determinado antibitico. La concentracin de protenas en el lquido asctico es uno de los factores predictivos ms importantes del primer episodio de PBE en pacientes cirrticos con ascitis. La probabilidad al ao y a los tres aos de presentar un primer episodio de PBE en aquellos pacientes cirrticos con ascitis y protenas en el lquido asctico < 10 g/l es del 20% y el 24%, respectivamente, mientras que en aquellos pacientes con protenas en el lquido asctico iguales o superiores a 10 g/L, esta probabilidad es del 0% y 4%, respectivamente. Por tanto, una conclusin evidente es que estos ltimos pacientes (aquellos con protenas en el lquido asctico 10 g/l) no deben recibir profilaxis antibitica puesto que el riesgo de desarrollar una PBE es muy bajo. Otras variables con valor predictivo independiente para el desarrollo de una PBE en estos pacientes son las cifras bilirrubina y el recuento de plaquetas. Utilizando estas variables se puede identificar un subgrupo de pacientes que alcanza una probabilidad de desarrollar un primer episodio de PBE de aproximadamente el 50% por ao y que claramente se beneficiara de una profilaxis antibitica a largo plazo. Sin embargo, la eficacia de una determinada profilaxis antibitica en un determinado sub32
La mayor preocupacin que surge con el empleo de antibiticos a largo plazo es que puede conducir a la aparicin de bacterias resistentes a los antibiticos, las cuales pueden diseminarse entre la comunidad, particularmente en los ambientes hospitalarios. Este es un problema que puede claramente ocurrir con las quinolonas. De hecho, se ha podido demostrar un claro incremento en los ltimos aos de la proporcin de bacterias resistentes a las quinolonas en la poblacin general, probablemente como consecuencia de la amplia utilizacin de las mismas en el tratamiento de las infecciones bacterianas.
Modo de accin de las quinolonas
Las ADN topoisomerasas son esenciales para la sntesis del ADN bacteriano. Cuatro de estas enzimas se han identificado en Escherichia coli. La DNA girasa, la primera enzima diana de las quinolonas, es una enzima bacteriana esencial compuesta de dos subunidades A y B, productos de los genes gyr A y gyr B, respectivamente. Esta enzima participa en la regulacin del supercoiling del DNA y participa en la decatenacin chromosomal, dos procesos bsicos en la replicacin y transcripcin del DNA. La topoisomerasa IV, la segunda diana intracellular de las quinolonas, es una enzima con similaridades estructurales a la ADN girasa. Tambin se compone de dos subunidades: la Par C y la Par E, codificadas por los genes par C y par E, respectivamente. Esta enzima bacteriana tambin es esencial para la decatenacin del cromosoma. Las fluoroquinolonas inhiben la sntesis del DNA bacteriano actuando sobre estas dos enzimas (ADN girasa y la topoisomerasa IV), produciendo la muerte de la clula bacteriana.
Mecanismos de resistencia a las quinolonas
Dos son los principales mecanimos por los que una bacteria adquiere resistencia a las quinolonas: modificaciones en las enzimas diana y/o reduccin de su acumulacin intracellular (mediante la disminucin de su penetracin o incremento de su excrecin). Los mecanismos por los cuales Escherichia coli se hace resistente a las quinolonas se encuentran principalmente relacionados con mutaciones en los genes gyr A y/o par C, los genes que codifican las subunidades A y C de la ADN girasa y de la topoisomerasa IV, respectivamente, aunque los cambios en la permeabilidad que condicionan una disminucin de la penetracin o un incremento de la excrecin tambin pueden llegar a jugar un papel importante. Mutaciones en otros genes condicionan la resistencia a las quinolonas en las bacterias grampositivas.
Evolucin de las resistencias a las quinolonas en la cirrosis heptica
La revisin de los datos publicados indica que desde un estadio inicial en el que la profilaxis con norfloxacina era considerada eficaz y no asociada al desarrollo de bacterias resistentes en pacientes con cirrosis heptica, hemos progresado a un estadio en el que las bacterias resistentes a las quinolonas pueden causar infecciones graves en estos pacientes. Los estudios iniciales sugeran que el riesgo de desarrollar PBE u otras infecciones por cepas de bacilos gramnegativo resistentes a las quinolonas era muy bajo, dado que la mayora de las recidivas de PBE en pacientes que reciban profilaxis con norfloxacino eran causadas por cocos grampositivos. En un estudio de nuestra Unidad, recientemente publicado, en el cual se analizaron todas las infecciones bacterianas que ocurrieron durante un perodo de dos aos, detectamos 14 PBE ocasionadas por bacilos gramnegativo resistentes a las quinolonas. En este estudio pudimos comprobar una clara relacin entre el desarrollo de PBE por grmenes resistentes a las quinolonas y la DIS a largo plazo con norfloxacina. Entre los pacientes que reciban profilaxis continuada con norfloxacina, el 50% de las PBE con cultivo positivo fueron debidas a bacilos gramnegativo resistentes a las quinolonas, mientras que slo lo fueron el 16% de las PBE de los pacientes que no reciban DIS con norfloxacina. Aunque en este estudio las PBE causadas por bacilos gramnegativo resistentes a las quinolonas slo representaron el 26% del total de las PBE con cultivo positivo, las PBE resistentes a las quinolonas aparecen por primera vez como un problema real en los pacientes con cirrosis heptica. Muy probablemente, este problema se incrementar con el tiempo. Este estudio mostr adems un alto porcentaje de bacterias resistentes al trimetroprim-sulfametoxazol en las PBE con cultivo positivo entre los pacientes que reciban profilaxis a largo plazo con norfloxacina (44%), sugiriendo que este antibitico no es una buena alternativa a la norfloxacina. En su conjunto, estos resultados indican que la efectividad de la norfloxa-
cina en la prevencin de la recidiva de la PBE va disminuyendo. Un aspecto interesante en la evolucin de la resistencia a las quinolonas en los pacientes con cirrosis heptica en profilaxis con norfloxacina ha sido el mantenimiento de su eficacia en la prevencin de la PBE, a pesar de la evidencia de que la norfloxacina era incapaz de mantener la DIS, la razn principal en la que se basa la utilizacin de este antibitico en la prevencin de las infecciones bacterianas. Algunos estudios indicaban que en las heces de los pacientes cirrticos que reciban norfloxacina a largo plazo, aparecan bacilos gramnegativos resistentes a las quinolonas. Diferentes explicaciones se han propuesto para explicar este fenmeno que incluyen la reduccin del sobrecrecimiento bacteriano, una disminucin de la adhesin bacteriana a la mucosa intestinal, lo que resultara en una menor capacidad de traslocacin, y un efecto no-especfico de las quinolonas sobre la inmunidad. Sin embargo, es posible que la utilizacin continuada de quinolonas haya promovido una acumulacin de factores que participan en la resistencia a las quinolonas. La resistencia de E. coli a las quinolonas se asoci inicialmente a una mutacin localizada en una regin de gyr A conocida como la regin determinante de la resistencia a las quinolonas. Subsecuentemente, se ha asociado a otros factores involucrados en la resistencia a las quinolonas como los mencionados previamente (doble mutacin en la ADN girasa, mutaciones en gyr B, mutaciones en par C y cambios en la permeabilidad a las quinolonas). Podra especularse que los diferentes factores involucrados en la resistencia a las quinolonas, actuando de forma conjunta, sean ahora los responsables de la disminucin de su eficacia en la profilaxis de las infecciones bacterianas en la cirrosis heptica. Nuestro estudio tambin muestra que no existieron diferencias significativas en la tasa de resolucin de las infecciones causadas por E. coli resistente a las quinolonas, en comparacin con la tasa de resolucin de las infecciones causadas por cepas sensibles (resolucin de la PBE: 92% vs. 91%). La ausencia de resistencia cruzada entre quinolonas y las cefalosporinas de tercera generacin, los antibiticos que habitualmente se emplean en el tratamiento de estas infecciones, puede explicar este hallazgo. El hecho de que ninguno de los 26 E. coli aislado en pacientes que reciban decontaminacin intestinal selectiva a largo plazo fuera resistente a las cefalosporinas de tercera generacin, refuerza la utilizacin de estos antibiticos como tratamiento emprico de la PBE, tanto en pacientes que reciben como en los que no reciben profilaxis continuada con norfloxacina. Por otra parte, la evidencia de una incidencia elevada de infecciones causadas por bacilos gramnegativo resistentes a las quinolonas y al trimetroprimsulfametoxazol, refuerza la necesidad de restringir la administracin de antibiticos profilcticos a aquellos pacientes con riesgo elevado de tener una infeccin. Finalmente, dado que es muy probable el problema de resistencias a los antibiticos aumente, deben buscarse mtodos alternativos a los antibiticos que ayuden a la prevencin de las infecciones bacterianas en la cirrosis heptica.
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TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS A LOS ANTIBIOTICOS
En el momento actual no existen tratamientos alternativos a los antibiticos que se hayan demostrado tiles en la profilaxis de las infecciones bacterianas en los pacientes con cirrosis heptica. Sin embargo, se han evaluado tratamientos alternativos en modelos animales de cirrosis heptica. Los pacientes con cirrosis heptica presentan un enlentecimiento del trnsito intestinal que, entre otros factores, puede contribuir al sobrecrecimiento bacteriano intestinal que presentan estos pacientes, sobre todo aquellos que tienen una cirrosis heptica avanzada. En este sentido, la administracin de cisapride y la administracin de propranolol se han demostrado eficaces en la disminucin del sobrecrecimiento bacteriano y de la translocacin bacteriana en modelos de cirrosis heptica en ratas. Otra aproximacin al problema se ha basado en la administracin de lactobacilos, que tal y como se ha comentado previamente, podran tener un efecto beneficioso en la prevencin de las infecciones bacterianas. Sin embargo, en un estudio recientemente publicado utilizando el mismo modelo experimental de cirrosis heptica con ascitis en ratas, la administracin de lactobacilos fue ineficaz, tanto en el control del sobrecrecimiento bacteriano como en el de la traslocacin bacteriana. Finalmente, un ltimo estudio sugiere que la administracin combinada de lactobacilos y antioxidantes es capaz de reducir la traslocacin bacteriana en el mismo modelo experimental. Se hace evidente que se necesitan ms estudios para conocer con exactitud el posible beneficio de estos tratamientos alternativos a los antibiticos en pacientes con cirrosis heptica.
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Indicaciones del TIPS

C. Villanueva, C. Aracil y J.M. Lpez-Balaguer
Unitat de Sagnants. Servei Patologia Digestiva. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.
Muchos de los tratamientos de la hipertensin portal se basan en el hecho de que una disminucin sostenida de la presin portal reducir tambin el riesgo de las complicaciones asociadas a este sndrome1. Se ha constatado que es preciso que el gradiente de presin portal sea de 12 mmHg o superior para que pueda ocurrir una hemorragia por varices esofgicas o el desarrollo de ascitis2,3. La presin portal est determinada por el flujo sanguneo esplcnico y la resistencia vascular que se opone a este flujo4. El factor inicial que ocasiona el aumento de la presin portal en la cirrosis es el incremento de la resistencia vascular al flujo sanguneo portal, lo que ocurre a distintos niveles en el hgado cirrtico como las ramas portales intrahepticas, los sinusoides o las venas suprahepticas. Esta obstruccin al flujo es bsicamente estructural y secundaria a fibrosis, ndulos de regeneracin y otros factores anatmicos, aunque tambin hay un componente funcional de incremento del tono vascular5. El aumento de la resistencia vascular intraheptica determina la formacin de colaterales portosistmicas como mecanismo compensatorio en un intento de evitar el aumento de presin vascular. De forma concomitante se produce un incremento del flujo sanguneo portal, que es consecuencia de una vasodilatacin arteriolar principalmente a nivel esplcnico pero tambin a nivel sistmico. Esta vasodilatacin provoca un descenso de la volemia efectiva y una activacin compensatoria de sistemas endgenos vasoconstrictores y antidiurticos, lo que determina la retencin de sal y agua que a su vez constituye un paso previo para el incremento del flujo sanguneo sistmico y portal4,5. La reduccin de la presin portal mediante procedimientos derivativos portosistmicos puede por tanto resultar efectiva para prevenir las complicaciones asociadas a este sndrome (fig. 1)6,7. El TIPS es un tipo de derivacin portosistmica similar al shunt portocava laterolateral calibrado con apreciables ventajas sobre ste, como el hecho de que se
trata de un procedimiento angiogrfico que ahorra la morbimortalidad asociada con esta ciruga. El TIPS tiene adems la marcada eficacia de que gozan las derivaciones portosistmicas para reducir marcadamente la presin portal y evitar por tanto distintas complicaciones asociadas a la hipertensin portal. Se ha observado que tras la colocacin de un TIPS es preciso mantener el gradiente de presin portal por debajo de 12 mmHg para evitar la aparicin de hemorragia por varices esofgicas o el desarrollo de ascitis8. En los ltimos aos se ha empleado el TIPS con creciente frecuencia, en el tratamiento de distintas complicaciones de la hipertensin portal (tabla I), con resultados variables que revisaremos en este captulo.
HEMORRAGIA DIGESTIVA
El TIPS se emplea en el tratamiento de la hemorragia originada por distintas entidades relacionadas con la hipertensin portal como las varices esofgicas, varices gstricas, gastropata de la hipertensin portal o varices ectpicas. El tratamiento de esta complicacin comprende tanto la profilaxis primaria de hemorragia o de recidiva hemorrgica, como el tratamiento del episodio agudo de sangrado. El TIPS es una opcin teraputica entre otras disponibles de tipo farmacolgico, endoscpico o quirrgico para el manejo de la hipertensin portal5,9,10. Por su agresividad y morbilidad no est indicado en la profilaxis primaria de hemorragia, mientras que cada vez se define de un modo ms preciso su contribucin en el tratamiento de la hemorragia aguda o en la prevencin de recidivas10.
Hemorragia por varices esofgicas
Correspondencia: Dr. Cndid Villanueva. Servei de Patologia Digestiva. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Avda. Sant Antoni M.a Claret, 167. 08025 Barcelona. Correo electrnico: cvillanueva@hsp.santpau.es
Segn se desprende de reuniones de consenso y de artculos de opinin, existe un destacable acuerdo respecto a las indicaciones que en la actualidad tiene el TIPS entre las distintas opciones teraputicas disponibles para el manejo de la hemorragia por varices esofgicas11. Habitualmente el TIPS es un tratamiento de segunda lnea que se emplea como teraputica de rescate en pacientes en los que ha
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Villanueva C, et al. Indicaciones del TIPS
Cirrosis heptica Vasodilatadores Vasoconstrictores
Resistencia vascular intraheptica (estructural / dinmico) TIPS Presin portal
Resistencia arteriolar Esplcnica Sistmica
Volumen sanguneo efectivo
Desarrollo colaterales (tensin variceal) Flujo sanguneo esplcnico Tratamientos endoscpicos
Activacin sistemas neurohormonales vasoactivos
Retencin sodio y agua
Diurticos
fracasado el tratamiento inicial endoscpico y farmacolgico12. El TIPS puede cumplir esta funcin con una eficacia apreciable. El TIPS es un tipo de derivacin portosistmica similar al shunt portocava laterolatral calibrado. Sobre ste, tiene apreciables ventajas como el hecho de que se trata de un procedimiento angiogrfico que ahorra la morbimortalidad asociada con la ciruga de esta embergadura. Por otra parte, no compromete una opcin futura de trasplante heptico mientras que la ciruga derivativa puede dificultarlo tcnicamente. Junto a estas ventajas, el TIPS tiene inicialmente la marcada eficacia de que gozan las derivaciones portosistmicas para reducir marcadamente la presin portal y evitar por tanto distintas complicaciones asociadas a la hipertensin portal.
Tabla I. TIPS en el tratamiento de las complicaciones de la hipertensin portal HEMORRAGIA DIGESTIVA Varices esofgicas Varices gstricas Gastropata de la hipertensin portal Varices ectpicas ASCITES Y COMPLICACIONES RELACIONADAS Ascitis refractaria Sndrome hepatorrenal Hidrotrax heptico Sndrome hepatopulmonar Sndrome de Budd-Chiari
En letra negrilla se sealan las indicaciones establecidas mediante estudios clnicos controlados. En letra cursiva se sealan las indicaciones basadas en estudios no controlados consistentes en series poco numerosas. En letra no destacada se sealan las indicaciones basadas en estudios no controlados consistentes en series amplias de pacientes.
En el tratamiento de la hemorragia aguda sobre un 10% de los pacientes sufren el fracaso del tratamiento mdico inicial, que incluye frmacos y teraputica endoscpica12. Distintos estudios no controlados sugieren que el TIPS resulta efectivo en una elevada proporcin de estos casos13,14. Por tanto, y dado que en estas circunstancias las alternativas teraputicas son escasas, en la actualidad el TIPS es una opcin de primer orden para conseguir la supervivencia de estos pacientes. Para prevenir la recidiva hemorrgica distintos estudios controlados han evaluado el TIPS frente a la teraputica endoscpica. En ellos se han incluido ms de 800 pacientes en total16. Su metaanlisis indica que el TIPS es ms efectivo que el tratamiento endoscpico16,17. Sin embargo, la incidencia de encefalopata heptica aumenta significativamente con el TIPS, mientras que la supervivencia es similar con ambos tratamientos16,17. Estos estudios sugieren tambin que el TIPS obtiene sus peores resultados en pacientes con avanzada insuficiencia heptica (ChildPugh C)10,18. Por otra parte, aunque el tratamiento farmacolgico combinado con -bloqueantes y nitratos es menos efectivo que el TIPS, tiene tambin una menor tasa de encefalopata y la supervivencia es similar con ambas teraputicas19. El hecho de que el TIPS no consiga mejorar la supervivencia de estos pacientes, junto a la agresividad de este tratamiento en comparacin con el farmacolgico o el endoscpico, sitan al TIPS como una opcin de segunda lnea teraputica. A pesar de su eficacia, alrededor de un 20% de pacientes tratados con TIPS presentan recidiva hemorrgica16. Se ha constatado que en la gran mayora de estos casos la recidiva ocurre como consecuencia de la disfuncin del TIPS. Este fenmeno ocurre en la mayora de los casos
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(hasta un 90% tras 3 aos de seguimiento), con las prtesis usualmente empleadas para la construccin del TIPS. Se han empleado distintas estrategias para prevenir la disfuncin del TIPS, ya que de esta forma se podran mejorar sustancialmente los resultados obtenidos con este tratamiento. Entre estas opciones, la utilizacin de prtesis recubiertas parece particularmente prometedora, aunque su utilidad est todava por establecer. Debido a la alta incidencia de disfuncin protsica, con la demanda de seguimiento invasivo que ellos comporta, se suele recomendar que no se utilice el TIPS en pacientes con muy buena funcin heptica (Child-Pugh A)11. En su lugar se propone utilizar derivaciones portosistmicas quirrgicas (shunts calibrados), ya que en este subgrupo de pacientes la morbilidad en la ciruga es menor y el seguimiento ulterior que precisan es a priori menos agresivo. Sin embargo, este extremo es conflictivo ya que en la prctica clnica se emplea raramente la ciruga en estos casos.
Hemorragia por varices gstricas
limita a estudios no controlados, que en general sugieren que el TIPS puede ser til tanto en la eventualidad de la hemorragia aguda, como en pacientes con anemia crnica recidivante por gastropata que precisan multitransfusin a pesar del tratamiento mdico23. Antes de indicar un TIPS en estos pacientes, se deber diferenciar con precisin la gastropata del GAVE (ectasias vasculares antrales o watermellon), entidad en la que no estar indicado ya que no se debe a hipertensin portal. Entre las opciones que comprende el tratamiento mdico de la gastropata de la hipertensin portal, adems de la teraputica farmacolgica de la hipertensin portal, se ha sugerido tambin que el tratamiento trmico endoscpico con lser o con gas argn puede ser de utilidad. Parece aconsejable, por tanto, ensayar estas posibilidades teraputicas menos agresivas antes de plantear el TIPS.
Varices ectpicas
La hemorragia por varices gstricas es mucho menos frecuente que la debida a varices esofgicas, y representa sobre un 10% de las hemorragias digestivas que ocurren en cirrticos. De entre las varices gstricas, las de localizacin subcardial se comportan de modo similar a las esofgicas, mientras que las fndicas requieren un manejo particular por las peculiaridades que presenta la hemorragia debida a su rotura. El curso clnico de estos episodios de sangrado suele ser ms grave, con ms altas tasas de morbimortalidad que la hemorragia por varices esofgicas. Adems su tratamiento es menos satisfactorio y en particular los mtodos endoscpicos controlan con menor frecuencia esta hemorragia. Por estos motivos, se suele aconsejar que el empleo del TIPS debe ser ms precoz en la estrategia teraputica de las hemorragias por varices gstricas fndicas que en la de las esofgicas10,11. El TIPS podr ser til tanto para el control de la hemorragia aguda como para la prevencin de recidivas. No hay estudios controlados que evalen el TIPS en estas circunstancias aunque distintos estudios no controlados, alguno de ellos amplio, sugieren su utilidad20,21. Sin embargo, tanto en la situacin aguda como en la electiva se han evaluado otras opciones teraputicas. Entre stas parece particularmente prometedora la obliteracin de las varices empleando cianocrilato ya que recientes estudios sugieren su eficacia22. Por tanto, el momento preciso para realizar un TIPS en estos pacientes es debatible. Estar claramente indicado ante un fracaso del tratamiento mdico inicial endoscpico y/o farmacolgico. Sin embargo, dado el comprometido pronstico de los pacientes que presentan dicho fracaso, tambin cabe considerar el TIPS en un momento ms para evitar el fracaso del tratamiento inicial.
Gastropata de la hipertensin portal
La hemorragia digestiva como consecuencia de varices ectpicas es rara. La experiencia con el empleo del TIPS en el tratamiento de estos pacientes es igualmente muy escasa24. Se han comunicado algunos casos que sugieren su utilidad, aunque el hecho de que se trate de casos aislados confiere considerables limitaciones para estimar el valor real que pueda tener el TIPS en estos casos. La situacin anatmica de estas varices puede determinar la inaccesibilidad del tratamiento endoscpico. Por tanto en estos casos, si el tratamiento farmacolgico est contraindicado o fracasa, el TIPS puede resultar una opcin de primera lnea.
ASCITIS Y COMPLICACIONES RELACIONADAS
El TIPS se puede emplear en el tratamiento de la ascitis refractaria, del sindrome hepatorrenal y del hidrotrax25. El TIPS corrige la hipertensin portal y condiciona un incremento de la volemia efectiva por lo que disminuye de forma significativa la activacin de los sistemas neurohormonales y vasoactivos implicados en la formacin de la ascitis, mejora la filtracin glomerular e incrementa la excrecin urinaria de sodio26,27. Mediante estos mecanismos puede resultar til en el tratamiento de las complicaciones relacionadas con la ascitis28.
Ascitis refractaria
Es relativamente escasa la experiencia disponible con el empleo del TIPS para el tratamiento de esta entidad. Se
En su conjunto, los distintos estudios controlados efectuados no demuestran diferencias en la supervivencia de los pacientes con ascitis refractaria tratada con TIPS o con paracentesis evacuadora junto con administracin de seroalbmina29-31. Respecto a paracentesis con seroalbmina, el TIPS resulta ms efectivo para prevenir la recurrencia de la ascitis, pero se acompaa de una mayor incidencia de encefalopata heptica severa, mientras que la supervivencia de los pacientes es similar29-31. Por tanto, es cuestionable el empleo del TIPS para el tratamiento de la ascitis refractaria, dado que no aporta ningn beneficio en la supervivencia.
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Sndrome hepatorrenal
En estudios no controlados el TIPS se ha empleado con xito en el tratamiento del sndrome hepatorrenal tipo I27,32-34. Su eficacia posiblemente es consecuencia de su efecto reductor de la hipertensin portal y del incremento que provoca en la volemia efectiva, con lo que mejora el filtrado glomerular y la funcin renal e incrementa la excrecin urinaria de sodio. Los estudios comentados sugieren que el TIPS puede mejorar la supervivencia de estos pacientes y les puede permitir alcanzar el trasplante heptico27,32-34. Sin embargo, tambin el tratamiento mdico mediante frmacos vasoconstrictores (ornipresina o glipresina) y expansores plasmticos ha conseguido resultados similares35. Dado que no se dispone todava de estudios comparativos entre esta opcin teraputica y el TIPS, no se puede establecer el valor real de ambos tratamientos. Es por tanto recomendable que en la actualidad no se utilice el TIPS para esta indicacin fuera de estudios controlados.
Hidrotrax heptico
baguda del sndrome, que es la ms frecuente en la prctica clnica, la ciruga derivativa ha sido el tratamiento de eleccin durante aos10. Estudios recientes sugieren que el TIPS es una alternativa igualmente vlida en estos pacientes, mientras que ahorra la morbilidad asociada con este tipo de ciruga38. En consecuencia y aunque no hay estudios comparativos entre el TIPS y la ciruga derivativa en estos pacientes, es probable que actualmente el TIPS se deba considerar una opcin teraputica de primera lnea dado el riesgo de la ciruga en estos casos.
BIBLIOGRAFIA
Algunos pacientes cirrticos con ascitis desarrollan derrame pleural masivo como consecuencia del acmulo de lquido asctico en la cavidad pleural a travs de orificios diafragmticos. Este derrame pleural suele ser sintomtico. Estudios no controlados sugieren que el TIPS es efectivo en una elevada proporcin de estos pacientes (superior al 60% de casos) y que en determinados casos puede evitar el trasplante heptico36,37. Por otra parte, el tratamiento alternativo de esta complicacin suele ser poco satisfactorio, ya que puede ser preciso repetir con frecuencia toracocentesis evacuadoras que no evitan el reacmulo del derrame pleural. Por tanto, el TIPS puede ser de eleccin en muchos de estos casos.
SNDROME HEPATOPULMONAR
La experiencia empleando TIPS en el tratamiento del sndrome hepatopulmonar es tan limitada que prcticamente se puede considerar anecdtica, mientras que tampoco est claro el mecanismo por el cual puede mejorar el sndrome hepatopulmonar con el TIPS10. Por tanto, aunque se ha descrito algn caso que ha mejorado con TIPS, la eficacia de este tratamiento est por establecer. En la actualidad nicamente cabe plantear este tratamiento en pacientes con sndrome hepatopulmonar no candidatos a trasplante.
SNDROME DE BUDD-CHIARI
En el sndrome de Budd-Chiari el tratamiento mdico no invasivo, incluyendo el de la enfermedad de base (usualmente hematolgica), la anticoagulacin y el de sus complicaciones clnicas, es efectivo han algunos pacientes. Sin embargo, en muchos casos la enfermedad progresa a pesar de este tratamiento. En estos casos y en la forma su38
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Prevencin del desarrollo de carcinoma hepatocelular

M. Varela, M. Sala, J.M. Llovet y J. Bruix
Oncologa Heptica. Unidad de Hepatologa. IMD. Hospital Clnic. Universidad de Barcelona. IDIBAPS.
INTRODUCCIN
El carcinoma hepatocelular (CHC) es una neoplasia frecuente (ms de 500.000 nuevos/ao) que actualmente representa el sexto cncer en varones y el undcimo en mujeres. Su incidencia vara segn el rea geogrfica: 5-10 casos/105 habitantes en el norte de Europa y en Estados Unidos, 20-30 casos/105 habitantes en algunas reas de frica y Asia1,2. La heterogeneidad es debida a la diferente prevalencia de los agentes asociados con su etiologa. La mayora de los pacientes diagnosticados de CHC presentan cirrosis subyacente, de modo que esta enfermedad constituye su principal factor de riesgo2,3. La transformacin neoplsica se ha descrito en cirrosis de cualquier etiologa, pero el mximo riesgo se asocia con la cirrosis debida a la infeccin crnica por el virus de la hepatitis B (VHB) y de la hepatitis C (VHC)3. El consumo excesivo de alcohol3 y la sobrecarga de hierro en la hemocromatosis hereditaria tambin implican un alto riesgo para el desarrollo de CHC3. La incidencia acumulada a 5 aos en los pacientes cirrticos se halla alrededor del 20 %. La prevalencia se incrementa a medida que la hepatopata progresa, siendo el sexo masculino y la edad avanzada los principales factores de riesgo. La ingesta enlica y la elevacin persistente de la alfa-fetoprotena se asocian a una mayor probabilidad de desarrollar un CHC, mientras que el incremento de riesgo asociado a otros parmetros como la proliferacin hepatocitaria o la regeneracin irregular es ms controvertido3. La principal estrategia para disminuir la mortalidad asociada al CHC radica en evitar la adquisicin de los factores de riesgo. Si los factores de riesgo ya estn presentes la prevencin del CHC se basar en evitar, o al menos retrasar, la aparicin de cirrosis. Por ltimo, si esta enfermedad se halla establecida, la reduccin de la mortalidad
slo se alcanzar mediante la deteccin precoz del CHC y la aplicacin de tratamiento radical4,5. Si ello es factible, la tasa de recurrencia es elevada y, por ello, es necesario desarrollar estrategias de prevencin terciaria. En este captulo se revisan los datos disponibles en los distintos escenarios anteriormente mencionados.
PREVENCIN PRIMARIA
Correspondencia: J. Bruix Oncologa Heptica. Unidad de Hepatologa. IMD. Hospital Clnic. Villarroel, 170. 08036 Barcelona.
La estrategia ms efectiva para prevenir el CHC es evitar los factores de riesgo, y el punto principal en este sentido es la prevencin de la infeccin por VHB o VHC. Ambos virus se transmiten por contaminacin sangunea. As, cualquier accin encaminada a disminuir la transmisin potencial de productos derivados de la sangre (transfusiones no controladas, agujas compartidas, procedimientos invasivos sin las mnimas condiciones de seguridad sanitarias) disminuye la posibilidad de diseminacin. Debe remarcarse que la transfusin de sangre no es el nico factor de riesgo y que determinadas prcticas religiosas o sociales (tatuajes, piercing, afeites compartidos) pueden asimismo facilitar la transmisin viral. La disponibilidad de una vacuna para el VHB ha demostrado la eficacia de la prevencin primaria y la viabilidad de prevenir el cncer a travs de campaas de vacunacin. Estudios realizados en Taiwan, donde el VHB era endmico, han demostrado que la vacunacin universal disminuye significativamente la incidencia de CHC6. Desafortunadamente no existe vacuna contra el VHC y, por tanto, la prevencin de su diseminacin se limita a evitar el contacto con productos sanguneos contaminados. La aflatoxina es un potente carcingeno producido por hongos del gnero Aspergillus. En determinadas zonas del sudeste asitico este hongo contamina y prolifera en alimentos conservados en condiciones de humedad. Su micotoxina induce un dao gentico especfico en el codn 249 del gen p537, que facilita la replicacin celular y la transformacin oncognica. Adems de reducir la contaminacin alimentaria se han iniciado estudios para evaluar la eficacia preventiva del oltipraz en reas en las que coinciden alta incidencia de CHC y alta ingesta de aflato-
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Varela M et al. Prevencin del desarrollo de carcinoma hepatocelular
xina8. El oltipraz es un antiparasitario que disminuye la metabolizacin de la aflatoxina a productos deletreos para el DNA y potencia su eliminacin. Por tanto, puede reducir la incidencia de CHC. Otros estudios estn valorando la utilidad de la dieta (suplementos de selenio, hierbas medicinales tradicionales) para reducir las condiciones biolgicas asociadas con la oxidacin del DNA, pero por el momento no se dispone de pruebas de su eficacia. La ingesta crnica de alcohol es un problema relevante en muchos pases, y su consumo debe reducirse mediante campaas pblicas. El papel del tabaco en la patognesis del CHC es incierto, pero dados los efectos dainos que tiene sobre otros rganos es obvio no discutir los beneficios del abandono del tabaco. La cirrosis debida a la hemocromatosis hereditaria se asocia a una alta incidencia de CHC9. Aunque existen casos aislados de CHC en pacientes con hgado normal, lo habitual es que la transformacin neoplsica se limite a pacientes cirrticos. El cribaje gentico y el tratamiento para evitar el depsito de hierro y el desarrollo de cirrosis reducen el riesgo de CHC. La informacin disponible en pacientes con estetatohepatitis no alcohlica es limitada10 pero su riesgo se puede reducir si se frena la progresin de la enfermedad. Finalmente la administracin crnica de estrgenos con fines anticonceptivos no se ha demostrado que aumente el riesgo de CHC.
PREVENCIN SECUNDARIA EN PACIENTES CON FACTORES DE RIESGO
En portadores del VHB caucsicos, el CHC ocurre ms frecuentemente en el seno de una cirrosis11 de modo que los portadores sanos de VHB (con un hgado normal) no presentan un riesgo aumentado de desarrollar un CHC3. Sin embargo, en frica y sudeste de Asia, la infeccin por el VHB puede ser adquirida en la infancia y adems coincidir con otros agentes oncognicos, como la aflatoxina. En este caso, ms del 40% de los pacientes con CHC pueden no tener cirrosis subyacente12 y la edad en el momento del diagnstico del CHC es menor. El sexo masculino, la edad avanzada, la ingesta simultnea de alcohol y el deterioro de la funcin heptica son factores asociados a mayor riesgo de CHC3. Recientemente se ha descrito que la positividad del HbeAg implica un mayor riesgo13, mientras que los datos referentes a los distintos genotipos virales son an todava preliminares. La concentracin elevada de AFP comporta un riesgo oncognico elevado o simplemente refleja un CHC no reconocido todava que se diagnosticar durante el seguimiento posterior3. Hay que sealar que la infeccin crnica por VHB no presenta un curso estable y que a lo largo del seguimiento se asiste a reactivaciones transitorias de la enfermedad. Por tanto, cualquier prediccin pronstica basada en un simple corte temporal ser poco fiable y que lo ms adecuado es basar la estimacin a largo plazo en la observacin clnica peridica. La infeccin crnica por VHC presenta un curso clnico menos irregular que en el caso del VHB. La intensidad de
la inflamacin puede variar entre individuos al igual que la velocidad de progresin a la cirrosis, momento en el que se incrementa significativamente el riesgo de CHC. Se han publicado casos aislados de CHC en pacientes portadores del VHC no cirrticos14, pero la mayora de pacientes presenta fibrosis heptica extensa como consecuencia de un proceso de inflamacin-necrosis-regeneracin debido a la infeccin crnica. En algunos lugares como Japn una proporcin significativa de individuos diagnosticados en los programas de vigilancia muestra fibrosis avanzada sin cirrosis establecida, pero todava representan una minora. La incidencia de CHC aumenta con la edad, pero ello puede simplemente reflejar la duracin necesaria de la enfermedad para desarrollar una cirrosis y ms tarde una neoplasia. En individuos con cirrosis establecida, la incidencia anual de CHC oscila entre un 3% y un 8%3,15,16, y estas cifras aumentan a medida que se deteriora la funcin heptica. El sexo masculino y las fluctuaciones o aumentos de la AFP son los predictores ms potentes, junto con la cirrosis, reproduciendo los datos de los cirrticos por VHB. La importancia de los genotipos del VHC en la evolucin de la enfermedad heptica es controvertida. El genotipo 1b responde peor al tratamiento antiviral y por ello es este grupo de pacientes el que evoluciona ms a estadios avanzados de enfermedad. Todos estos datos indican que el mtodo ptimo para prevenir el CHC en pacientes infectados debe basarse fundamentalmente en la eliminacin del virus y, si esto no es posible, en la disminucin o retraso de las consecuencias a largo plazo de la infeccin crnica. En los ltimos aos se han desarrollado tratamientos antivirales efectivos y esto ha cambiado dramticamente el manejo de los pacientes con infecciones virales crnicas. Varios estudios han mostrado que el tratamiento con interfern y ribavirina puede conseguir la erradicacin del VHC en un gran nmero de pacientes17-19. Es ms, si el tratamiento no es satisfactorio en cuanto a depurar el virus, hay datos que sugieren que puede retrasar la progresin de cirrosis heptica a fases de enfermedad ms avanzadas20. En consonancia con lo anterior, la mayora de los estudios realizados sobre la prevencin del CHC se focalizan en la potencial eficacia del interfern para este propsito. El tipo ms frecuente de interfern utilizado en la prctica clnica es el interfern , y el subtipo ms activo es el interfern -2. El interfern disminuye la sntesis proteica y la replicacin viral. El interfern aumenta la expresin de los antgenos de HLA clase I y estimula los efectos citotxicos de los linfocitos, macrfagos y clulas natural killer. Adems presenta un valioso efecto antiproliferativo mediante la inhibicin de la maquinaria del ciclo celular y antiangiognico, lo que podra explicar en parte su capacidad para retrasar la aparicin de ndulos tumorales en modelos animales o incluso promover su desaparicin21,22. Como todos estos datos sugieren, la prevencin del CHC por el interfern puede ser el resultado de varios mecanismos que potencialmente conducen o bien a una accin antitumoral directa o bien a una reduccin de la tasa de creGastroenterol Hepatol 2003;26(Supl 2):40-4
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cimiento de las clonas tumorales que podran tardar ms tiempo en alcanzar importancia clnica.
Tratamiento antiviral en pacientes con VHB y la prevencin del CHC
Durante aos la nica opcin teraputica radicaba en la administracin de interfern y, por tanto, se trata del frmaco del que se dispone de mayor informacin. Su eficacia en los pacientes con VHB es reducida23. El interfern disminuye la carga viral y puede inducir la seroconversin de anti-HBe negativo a anti-HBe positivo en hasta un 40% de los pacientes. Sin embargo, slo una minora de pacientes (10%) negativiza el HbsAg. La seroconversin espontnea o la inducida farmacolgicamente se asocia con la integracin del genoma viral en el DNA de los hepatocitos, y se cree que ste es el evento gentico que promueve el desarrollo del CHC24. Por tanto, a pesar de una eficacia antiviral el riesgo oncognico podra no verse modificado. La mayor parte de estudios teraputicos fueron diseados para establecer la respuesta viral, de modo que el potencial impacto sobre la incidencia del CHC se realiza habitualmente de forma retrospectiva. La revisin sistemtica de todos los estudios incorpora ms de 1.500 cirrticos por VHB tratados o no tratados, de los cuales menos de un 10% ha desarrollado un CHC25,26. A pesar de que la heterogeneidad clnica de los pacientes, la variabilidad del tratamiento y el distinto tipo de seguimiento impiden alcanzar una conclusin slida, se observa una posible reduccin del riesgo oncognico en los pacientes tratados, fundamentalmente en pacientes asiticos. Los datos en pacientes europeos no apoyan esta posibilidad lo que puede deberse a diferencias genticas y cofactores oncognicos. Los datos con otros agentes antivirales como la lamivudina o adefovir son mucho ms difciles de evaluar. Su reciente introduccin y el hecho de que la mayora de los estudios se centran en la respuesta viral al tratamiento impiden establecer su impacto en la incidencia de CHC a largo plazo.
Tratamiento antiviral en pacientes con VHC y la prevencin del CHC
La eficacia antiviral del interfern en pacientes con VHC y, ms recientemente, la de su asociacin con ribavirina ha dado lugar a que una proporcin significativa de pacientes puedan alcanzar la curacin de su infeccin17-19. La tasa de respuesta es ms elevada en individuos jvenes con poco tiempo de evolucin en los cuales la enfermedad heptica no ha alcanzado estadios avanzados. Los pacientes varones y los portadores del genotipo 1b responden menos favorablemente al tratamiento. El tratamiento combinado actualmente con Interfern pegilado ofrece una tasa de 40% de respuesta viral sostenida (30% en el genotipo 1 y 60% en el genotipo no-1) y constituye el tratamiento estndar de los individuos afectos27. En los pacientes con cirrosis establecida la tasa de respuesta com42
pleta casi nunca excede el 10-15% y la tolerancia al tratamiento es peor. Sin embargo, esto no excluye un potencial beneficio en trminos de progresin de la enfermedad heptica o el riesgo a largo plazo de CHC. La respuesta transitoria obtenida por una gran parte de los pacientes es paralela con el descenso de la actividad inflamatoria, lo que parece traducirse en una baja tasa de progresin de la enfermedad a estadios de fibrosis ms avanzados20. Existen mltiples estudios que analizan si los pacientes tratados con interfern presentan una menor incidencia de complicaciones relacionadas con la progresin de su enfermedad heptica o de CHC durante el seguimiento. La mayora sugieren que la incidencia de CHC se reduce en pacientes tratados25,26, aunque hay que remarcar que este beneficio aparente puede ser debido a diversos aspectos metodolgicos. Por una parte, el grado de fibrosis heptica en pacientes con hepatitis crnica es heterogneo y el reclutamiento de pacientes con fibrosis mnima junto con individuos con cirrosis establecida no es adecuado. Por otra parte, la restriccin del anlisis a pacientes cirrticos tambin conlleva algunas limitaciones. La cirrosis por s misma es el principal factor de riesgo para el CHC y algunas de sus caractersticas conllevan un riesgo mayor, por lo que un anlisis adecuado de la prevencin del CHC debera tener en cuenta esta potencial heterogeneidad basal. Es ms, la duracin de la enfermedad heptica previa al tratamiento y el grado de deterioro de la funcin heptica son puntos relevantes habitualmente obviados. El trmino cirrosis compensada incluye pacientes con un perfil hematolgico normal e individuos con hipertensin portal asociada que induce trombopenia o leucopenia, que adems de reflejar un mayor deterioro funcional impidiendo la administracin de interfern, tambin implica un mayor riesgo de desarrollo de CHC. De este modo, el motivo que llev a no indicar tratamiento antiviral se corresponde con los parmetros que indican un mayor riesgo de CHC, lo que invalida las conclusiones de los estudios no aleatorizados. De hecho, slo hay dos estudios prospectivos, controlados y aleatorizados que comparan la incidencia del CHC en cirrticos tratados y no tratados28,29. El estudio realizado en Japn concluy que la incidencia de CHC en cirrticos no tratados era de un 20% y que descenda a un 4% en aquellos que reciban interfern28. La segunda investigacin (realizada en Francia) no detect ninguna diferencia entre cirrticos tratados y no tratados (10% a 3 aos en ambos brazos)29. La actual incertidumbre indica que son necesarios ensayos clnicos aleatorizados que tengan en cuenta todos los factores de riesgo independientes para el desarrollo del CHC, para evaluar correctamente el potencial beneficio del tratamiento con interfern, solo o en combinacin, o de cualquier otro agente antiviral. Hasta entonces persistir la controversia por falta de datos slidos.
Prevencin terciaria del CHC
Debido a la alta incidencia de CHC en pacientes con cirrosis y dado que el tratamiento eficaz es slo posible si
la neoplasia se detecta en estadios precoces, se aconseja que los pacientes cirrticos que pueden recibir tratamiento deben ser includos en programas de vigilancia3,5. El objetivo es diagnosticar el CHC en estadios precoces, cuando la eficacia del tratamiento implica aumento de la esperanza de vida con un coste-efectividad adecuado. Los tratamientos que pueden alcanzar una respuesta completa del CHC de acuerdo a los criterios de la OMS son el trasplante heptico, la reseccin quirrgica y el tratamiento percutneo3-5. La aplicacin de una poltica de seleccin restrictiva para el trasplante heptico conduce a una excelente supervivencia con una tasa mnima de recurrencia4. En contraste, la reseccin quirrgica y la ablacin percutnea, que tambin pueden ofrecer tasas de supervivencias por encima del 50% a 5 aos, presentan una tasa de recurrencia del tumor que excede el 50% a los 3 aos3-5. Se han ensayado mltiples opciones teraputicas para disminuir la recidiva. La administracin de retinoides se asoci a una menor tasa de recidiva y de muerte relacionada con cncer30, pero lamentablemente este resultado no se ha podido validar al no hallarse el agente disponible en la actualidad. La administracin de interferon tambin se ha asociado a una menor tasa de recidiva31,32 pero el escaso nmero de pacientes que se han incluido en los estudios impiden una conclusin slida. La inyeccin selectiva dentro de la arteria heptica de lipiodol con I-131 tambin se ha propuesto como una opcin eficaz en un estudio con un tamao muestral reducido33 por lo que requiere validacin adecuada. Finalmente, en un estudio efectuado en Japn se evala la eficacia de la inmunoterapia adoptiva mediante inyeccin de linfocitos activados con resultados prometedores34. El coste y la dificultad tcnica que comporta esta alternativa han impedido de momento su validacin y posible incorporacin en la prctica asistencial.
CONCLUSIONES
La prevencin ms eficaz del CHC se basa en la eliminacin de los hbitos de riesgo (consumo elevado de alcohol, estndares sanitarios) y de la adquisicin de la infeccin por VHB o VHC. En aquellos pacientes que han adquirido la infeccin viral y presentan enfermedad heptica activa debe ensayarse la posible erradicacin de la infeccin mediante tratamiento antiviral. Si la cirrosis ya est establecida, el beneficio del tratamiento antiviral en trminos de desarrollar un CHC no est claramente definido y debe evaluarse a travs de ensayos clnicos aleatorizados. La prevencin secundaria tras la curacin inicial es un rea de investigacin muy activa, pero no hay ningn agente que haya probado ofrecer un beneficio inequvoco para reducir el alto riesgo de recurrencia de la enfermedad durante el seguimiento.
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Trasplante heptico en grupos controvertidos

V. Cuervas-Mons y V. Snchez Turrin
Unidad de Trasplante Heptico. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Departamentos de Medicina y Ciruga. Universidad Autnoma de Madrid. Madrid.
INTRODUCCIN
El trasplante heptico es el tratamiento de eleccin de la enfermedad heptica terminal de cualquier etiologa, cuando otros tratamientos han fracasado, ya que aumenta la supervivencia del paciente y mejora su calidad de vida. En Espaa, la supervivencia del paciente al primer ao del trasplante es del 80%, y es del 68% al 5.o ao, del 60% al 10.o ao y del 57% a los 15 aos, respectivamente1. Estos resultados del trasplante heptico en nuestro pas son similares a los del Registro Europeo de Trasplante Heptico (ELTR)2 y el Registro de la Organizacin Nacional de Intercambio de rganos (UNOS) de los Estados Unidos de Norteamrica3. El trasplante heptico es un tratamiento rutinario en casi todos los pases desarrollados. Hasta diciembre de 2001 se haban realizado en Europa 46.530 trasplantes hepticos, 7.969 de ellos en Espaa (en 41.522 y 7.181 pacientes, respectivamente)1,2. El trasplante heptico es el tratamiento de eleccin para un nmero cada vez mayor de enfermedades hepticas. Las indicaciones ms frecuentes de trasplante heptico son: 1) la insuficiencia heptica crnica de cualquier etiologa; 2) la insuficiencia heptica aguda grave de cualquier causa; y 3) el carcinoma hepatocelular. Otras indicaciones menos frecuentes son la insuficiencia heptica por oclusin de las venas hepticas (sndrome de Budd-Chiari y enfermedad venooclusiva), la poliquistosis hepatorrenal, la amiloidosis familiar, los sndromes hiperamonimicos, las enfermedades por depsito de glucgeno, la colestasis intraheptica familiar progresiva, la protoporfiria eritropoytica, la oxalosis hereditaria y el sndrome de Crigler-Najjar. Los excelentes resultados obtenidos con el trasplante en trminos de supervivencia y calidad de vida sirven de argumento para extender las indicaciones a condiciones previamente no consideradas. Entre estas situaciones se encuentran los pacientes con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana, que tienen patologa heptica susceptible de trasplante. Uno de los mayores problemas del trasplante heptico es la gran disparidad existente entre el progresivamente ma-
yor nmero de pacientes en lista de espera y el relativamente esttico nmero de rganos disponibles para trasplante. As, segn datos de la Organizacin Nacional de Trasplante, durante el decenio 1991-2001 el nmero de trasplantes ha aumentado desde 412 a 972. Durante ese mismo perodo de tiempo, el nmero de pacientes incluidos en lista de espera ha pasado de 638 en el ao 1991 a 1.813 en el ao 2001, lo que ha originado un incremento en el nmero de pacientes que permanecen en lista al final del ao (120 en el ao 1991 y 522 en el ao 2001)4. Datos similares son los de los Estados Unidos de Norteamrica, con 4.500 trasplantes realizados anualmente durante los ltimos aos y ms de 16.000 pacientes en lista de espera3,5. Esta disparidad entre el nmero de candidatos potenciales y el nmero de rganos de cadver para trasplantar ha originado un aumento en la mediana de das en lista de espera (63 das en 1992 y 146 das en 2001) y la mortalidad en lista de espera (6,6% en 1991 y 9,0% en 2001). Si no hubiera esta desproporcin entre el nmero de candidatos y el nmero de rganos de cadver disponibles para trasplantar, el trasplante heptico estara indicado en todos los pacientes en los que este tratamiento mejorara el pronstico. Pero sta no es la situacin. Por ello, para utilizar bien este recurso limitado, es preciso seleccionar adecuadamente a los candidatos. De manera ideal, el trasplante heptico debera reservarse para los pacientes que cumplieran dos requisitos: muchas probabilidades de fallecer sin trasplante a corto o medio plazo, y muchas posibilidades de sobrevivir prolongadamente con el trasplante. Ello hace poco justificable la realizacin de trasplante en pacientes en los que los resultados son muy malos, ya que impide la posibilidad de trasplantarse a otros pacientes con mayores posibilidades de supervivencia a largo plazo. Segn estos criterios existen algunas indicaciones actuales, como el carcinoma hepatocelular y el retrasplante, que son discutibles. Estas tres indicaciones (carcinoma hepatocelular, retrasplante y trasplante en pacientes infectados por virus de la inmunodeficiencia humana) son las que mayor debate originan actualmente en la comunidad mdica.
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Cuervas-Mons V, et al. Trasplante heptico en grupos controvertidos
TRASPLANTE HEPTICO EN EL CARCINOMA HEPATOCELULAR
El carcinoma hepatocelular (CHC) constituye ms del 5% del total de las tumoraciones malignas, y su incidencia est aumentando en todo el mundo. El factor de riesgo ms importante para su desarrollo es la cirrosis heptica, con frecuencia asociada a infeccin por virus de la hepatitis B o de la hepatitis C. La reseccin heptica y el trasplante heptico son los dos tratamientos potencialmente curativos del CHC. No existen estudios aleatorizados que comparen la reseccin y el trasplante en el CHC sobre hgado cirrtico, y la mayora de los estudios retrospectivos publicados6-11 muestran resultados discordantes, en su mayora favorables al trasplante, incluso cuando se analizan los resultados por intencin de tratamiento, y se incluyen los pacientes en lista de espera para trasplante que posteriormente son retirados de la misma por crecimiento del tumor12. Adems, la reseccin con intencin curativa no se puede realizar en la gran mayora de los pacientes, debido a la localizacin del tumor o a la gravedad de la enfermedad heptica subyacente. Por ello, para muchos de los pacientes con CHC el trasplante heptico contina siendo la mejor opcin curativa. En los inicios del trasplante heptico, el CHC era la indicacin ms frecuente. Al analizar los resultados obtenidos con el CHC se observ que este grupo tena, globalmente, la peor supervivencia a largo plazo (18-69% a los tres aos)1,2,6-10 de todas las indicaciones, y la recidiva tumoral era la causa ms frecuente de muerte en estos pacientes. Posteriormente se comprob que la supervivencia del paciente y la tasa de recidiva tumoral despus del trasplante heptico dependan del estadio tumoral. As, los pacientes con CHC avanzado, con invasin vascular macroscpica o con diseminacin extraheptica (ganglios linfticos o metstasis a distancia), tenan supervivencias prolongadas muy bajas. Por el contrario, cuando se realizaba el trasplante en presencia de un nico ndulo tumoral, de dimetro inferior o igual a 5 centmetros y sin invasin vascular, o en presencia de tres lesiones tumorales o menos, todas ellas menores de 3 centmetros de dimetro (pauta conocida como criterios de Miln), la supervivencia del paciente a los cinco aos del trasplante era del 70%, similar a la obtenida con las enfermedades crnicas no malignas12-17, y la tasa de recidiva tumoral inferior al 15%. Entre estos dos extremos existe un estadio intermedio en el cual no es fcil establecer un pronstico y realizar una seleccin coste-efectiva. Aunque no existe consenso sobre la indicacin de trasplante heptico en el CHC, la mayora de los centros restringen el trasplante heptico para el tumor nico con dimetro tumoral igual o inferior a 5 centmetros, o hasta tres ndulos tumorales todos ellos con un dimetro inferior a 3 centmetros. Sin embargo, la aplicabilidad del trasplante heptico en el CHC utilizando estos criterios restrictivos es muy limitada, ya que utilizando estos criterios el 24% de los pacientes no pueden ser trasplantados por crecimiento del tumor mientras estn en lista de espe46
ra18. Por eso, algunos grupos han ampliado los criterios de trasplante hasta 6,5 centmetros de dimetro cuando se trata de un tumor solitario, o hasta 8 centmetros de dimetro tumoral total si son hasta tres ndulos, con dimetro menor a 4,5 centmetros cada uno, en ausencia de invasin vascular. Utilizando estos criterios de la Universidad de California San Francisco (UCSF), la supervivencia de los pacientes que sobrepasan los criterios de Miln pero cumplen los criterios de la UCSF fue de 86% a los 2 aos19, supervivencia similar a la de los pacientes trasplantados por enfermedades no tumorales. En el caso del CHC sobre hgado sano, la reseccin heptica es el tratamiento de eleccin, reservndose el trasplante para los casos en los que el tumor no es resecable. En una revisin sistemtica de toda la literatura publicada sobre trasplante en el CHC sobre hgado sano, Houben y McCall20 identificaron 126 pacientes descritos en 16 trabajos. Un tercio de los pacientes tenan hepatoma fibrolamelar y los dos tercios restantes tenan hepatoma no fibrolamelar. Existi recidiva tumoral en 27 de los 55 (50%) pacientes en los que se dispona esta informacin. El 75% de las recidivas tuvo lugar durante los primeros dos aos del trasplante. La supervivencia a los cinco aos del trasplante fue mayor en los pacientes con CHC fibrolamelar (39,4%) que en los pacientes con CHC distinto al fibrolamelar (11,2%). Por ello, el trasplante heptico en el CHC sobre hgado sano tambin es una indicacin discutida, sobre todo en la variante distinta a la fibrolamelar. En los trabajos analizados no existe suficiente informacin sobre la influencia del tamao tumoral, el estadio y la invasin vascular en la supervivencia despus del trasplante, aunque el tumor estaba avanzado en la gran mayora de los pacientes en los que se indicaron las caractersticas del tumor20.
RETRASPLANTE HEPTICO
El retrasplante constituye aproximadamente el 10% de todos los trasplantes realizados en Espaa1 y en Europa2. Es previsible que este porcentaje se incremente en el futuro, debido a la mayor frecuencia de fallos tardos del injerto recidiva de la enfermedad original, en los pacientes que sobreviven varios aos despus del trasplante, La supervivencia despus del retrasplante es significativamente inferior a la del primer trasplante, y contina disminuyendo conforme aumenta el nmero de retrasplantes realizados en un paciente determinado. As, la supervivencia al ao del primer trasplante es del 75%; y disminuye al 53% despus del primer retrasplante y al 47% despus del segundo retrasplante (ambos p < 0,0001 respecto al primer trasplante)1. El retrasplante es una indicacin discutida, ya que mientras algunos pacientes tienen posibilidad de recibir dos o ms injertos, otros pacientes fallecen esperando un trasplante, lo que va en contra del principio de justicia. Adems, la supervivencia despus del retrasplante es menor que despus del primer trasplante, lo que va en contra de la utilizacin ptima de un recurso escaso, no ofertndolo a los pacientes con mayores posibilidades de superviven-
cia prolongada. En un estudio realizado por Rosen et al21 en 900 pacientes adultos a los que se les realiz retrasplante en los Estados Unidos de Norteamrica durante los aos 1990 y 1996, se identificaron cinco variables con valor pronstico: la edad, la cifra de bilirrubina srica, el valor de creatinina srica, el estadio en la clasificacin UNOS en el momento del retrasplante y la causa de fallo del injerto. Con estas cinco variables los autores construyeron un modelo con valor pronstico, que validaron retrospectivamente en otros 435 pacientes, y que permita diferenciar pacientes de alto y bajo riesgo de fallecer despus del retrasplante. El retrasplante se debera reservar para estos pacientes con mayores posibilidades de sobrevivir prolongadamente. Estas consideraciones ticas son complejas y pueden variar dependiendo de la causa del retrasplante. En el estudio de Rosen21 la infeccin por el VHC tuvo valor pronstico independiente en el anlisis univariante (riesgo relativo 1,236, p = 0,032) y en el multivariante. Teniendo en cuenta que la cirrosis por VHC es la indicacin ms frecuente de trasplante heptico, y que un porcentaje importante de ellos perder el injerto debido a la recidiva de la hepatitis C en el injerto, no es aventurado imaginar que la recidiva de la hepatitis C pueda ser en un futuro prximo una de las causas ms frecuentes de retrasplante, y ello a pesar de que la supervivencia despus del retrasplante es inferior a la del primer trasplante y de que la tasa de recidiva de la hepatitis C y la gravedad de la misma es mayor en el retrasplante que en el primer trasplante22,23. Se precisan estudios que permitan diferenciar dentro de estos pacientes a aquellos con mayores posibilidades de xito tras el retrasplante, as como pautas de prevencin de la reinfeccin del nuevo injerto por el VHC.
TRASPLANTE HEPTICO EN PACIENTES INFECTADOS POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
Existe muy poca experiencia con trasplante heptico en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Las primeras observaciones sobre la evolucin despus del trasplante de los pacientes infectados por el VIH se realizaron en la Universidad de Pittsburgh24. Los 15 pacientes con trasplante heptico e infeccin VIH (7 pacientes infectados por el VIH antes de la intervencin, y el resto infectados durante o despus del trasplante), desarrollaron SIDA ms rpidamente que los pacientes del grupo control, constituido por hemoflicos, no trasplantados, infectados por el VIH por transfusin, con momento de seroconversin VIH conocida24. La supervivencia global a los 5 aos del trasplante de los pacientes infectados por el VIH (53%) fue inferior que la de la poblacin general (63%) trasplantada durante el mismo perodo (1980-1988). Posteriormente, Bouscarat et al25 describen la experiencia francesa con 11 pacientes que se infectaron por el VIH durante o despus del trasplante heptico. Ninguno de estos pacientes era seropositivo para el VIH antes del trasplante. Nueve de los 11 pacientes (82%) presentaron complicaciones relacionadas con la in-
feccin por el VIH, que desencadenaron la muerte en el 27% de los casos. La supervivencia de estos pacientes infectados por el VIH a los 7 aos del trasplante fue significativamente inferior (36%) que la del resto de los pacientes no infectados por el VIH trasplantados en el mismo perodo (70%, p < 0,001). En una revisin de la bibliografa realizada por Erice et al26 se describe el curso clnico despus del trasplante heptico de10 pacientes infectados por el VIH antes del trasplante. El 40% de estos pacientes desarrollaron SIDA en un perodo medio de 19 meses postrasplante (extremos: 2,5-41 meses), falleciendo el 90% de los pacientes en un perodo medio de 14 meses despus de la ciruga (extremos: 0-44 meses). La coinfeccion por virus de la hepatitis C (VHC) o de la hepatitis B (VHB) es muy frecuente en los pacientes con infeccin por VIH. Sirva como muestra que de los casos de SIDA declarados en Espaa desde el 1 de enero de 1995 al 30 de junio de 1998, el 16% tenan coinfeccin con el VHB y el 25% con el VHC27. Despus del trasplante, la infeccin por VIH potencia la gravedad de la recidiva del virus de la hepatitis C en el injerto28. Debido al mal pronstico de estos pacientes, la infeccin por el VIH se ha considerado tradicionalmente como una contraindicacin absoluta al trasplante. En el ao 1996, se introdujo el tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA), constituido por la combinacin de nuevos frmacos antirretrovirales. Con estas pautas de TARGA se ha mejorado la calidad de vida y la supervivencia de algunos pacientes infectados por el VIH, y ha disminuido de modo muy importante la mortalidad relacionada con infecciones oportunistas o con neoplasias de novo29. Con estos tratamientos tambin se ha enlentecido el desarrollo de cirrosis heptica secundaria a confeccin con el VHC o con VHB, siempre que se consiga un buen control virolgico del VIH30. El cambio del pronstico de la infeccin por el VIH con el TARGA ha originado que muchos pacientes desarrollen una enfermedad heptica terminal de origen viral. De hecho, la causa ms frecuente de muerte en los pacientes seropositivos VIH es, actualmente, la enfermedad heptica terminal, frecuentemente de etiologa viral31,32. Por este motivo cada da es mayor la demanda de trasplante heptico en los pacientes seropositivos. Despus de la infeccin por el VIH existe aproximadamente un 5% de pacientes cuyo sistema inmune se mantiene estable y competente durante perodos prolongados de tiempo, superiores a 10 aos, sin necesidad de recibir tratamiento antirretroviral33. Estos pacientes, denominados no progresores, se caracterizan por tener un recuento de linfocitos CD4 superior a 500 * 106/l y una carga viral plasmtica inferior a 3.000-10.000 copias/ml o negativa. El resto de los pacientes infectados por VIH tiene en mayor o menor medida criterios de progresin a SIDA34. Trabajos recientes sugieren que el trasplante heptico puede realizarse con buenos resultados en pacientes seropositivos no progresores, con enfermedad heptica avanzada35-38, sin mayor incidencia de la esperada de infecciones oportunistas ni tumores de novo despus del trasplante35-38.
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En un estudio retrospectivo realizado en Inglaterra, se revisaron las historias clnicas de los cinco pacientes con infeccin por VIH conocida previamente que haban recibido trasplante heptico durante el perodo 1995-199937. En tres de estos pacientes la indicacin de trasplante fue cirrosis por virus C y en los otros dos restantes el trasplante se realiz por hepatitis fulminante por hepatitis B y por hepatitis no-A, no-B, no-C, respectivamente. La infeccin por VIH era sintomtica en un paciente en el momento del trasplante y asintomtica en los cuatro pacientes restantes. Todos los pacientes recibieron tratamiento antirretroviral con zidovudina, lamivudina, estavudina, saquinavir, didanosine, nevirapina, abacavir e indinavir, en varias combinaciones de dos o ms frmacos. El tratamiento antirretroviral se inici en tres pacientes antes del trasplante (1 ao, seis das y 1 da, respectivamente) y despus del trasplante en los dos pacientes restantes (a los 5 y a los 9 meses, respectivamente). Dos de los tres pacientes con cirrosis por virus C recibieron tratamiento con ribavirina e interfern alfa como profilaxis de la reinfeccin, a las 2 semanas y a los 6 meses del trasplante, respectivamente. Todos los pacientes recibieron profilaxis antimictica, contra el pneumocistis carinii y contra el citomegalovirus. Los cinco pacientes sobrevivieron al postoperatorio inmediato, pero los 3 pacientes con cirrosis VHC fallecieron a consecuencia de la recidiva del VHC en el injerto, entre 6-25 meses despus del trasplante. Los otros dos pacientes trasplantados por hepatitis fulminante permanecan vivos a los 4 y 34 meses despus del trasplante, respectivamente, con buena funcin del injerto y sin complicaciones de la infeccin por VIH. Aunque es muy precoz para obtener una informacin adecuada, los datos preliminares disponibles hacen dudar de que la infeccin por VIH constituya una contraindicacin absoluta para trasplante, en los pacientes con hepatopata grave e infeccin VIH sin criterios de SIDA, ni carga viral detectable39.
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XXVIII Congreso Nacional de la Asociacin Espaola para el Estudio del Hgado

Barcelona, 27, 28 de febrero y 1 de marzo de 2003
COMUNICACIONES ORALES Sesin general 1

Moderadores: Isabel Fabregat (Madrid). Conrado Fernndez (Madrid)
ESTUDIO PROSPECTIVO DE LA TRANSMISIN NOSOCOMIAL DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) EN LA UNIDAD DE HEPATOLOGA DE UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL
E. Martnez-Bauer, X. Forns, A. Feliu, M. Garca-Retortillo, M. Martin, M. Navasa, J.M. Snchez-Tapias, M. Bruguera y J. Rodes.
Servicio de Hepatologa. IMD. Hospital Clinic, IDIBAPS, Universitat de Barcelona.
Conclusiones: En salas convencionales de hospitalizacin, y a pesar de la instauracin de medidas universales de prevencin, se sigue produciendo transmisin nosocomial del VHC y sta tiene lugar de paciente a paciente. Los resultados de nuestro estudio sugieren que el personal de enfermera no debera atender de manera simultnea a pacientes infectados y no infectados por el VHC.
COMPARACIN DE LIGADURA ENDOSCPICA DE VARICES ESOFGICAS FRENTE A LIGADURA MS NADOLOL DESPUS DE HEMORRAGIA VARICOSA. ESTUDIO RANDOMIZADO MULTICNTRICO. ANLISIS PRELIMINAR
A pesar de las importantes implicaciones mdicas y legales de la transmisin nosocomial del virus de la hepatitis C (VHC), no existen estudios prospectivos que analicen su impacto real. Objetivos: Evaluar de forma prospectiva la incidencia y los mecanismos implicados en la transmisin del VHC. Pacientes y mtodos: Se incluyeron todos los pacientes anti-VHC negativos ingresados en alguna de las tres salas de una unidad de hepatologa, desde agosto de 2000 hasta julio de 2002. Se registraron diariamente durante los dos aos del estudio todos los procedimientos invasivos, transfusiones de hemoderivados, as como la distribucin en las salas de los pacientes anti-VHC positivos y negativos. A los 6 meses del alta hospitalaria se volva a determinar el anti-HCV y si se produca seroconversin, se determinaba el ARN del VHC. El personal sanitario de estas salas estaba bien entrenado en el mantenimiento de las medidas universales de prevencin de transmisin de enfermedades infecto-contagiosas y se les inform de el diseo y los objetivos del estudio. Resultados: Disponemos de los resultados del primer ao, que incluyen 800 pacientes anti-VHC negativos y 1.511 ingresos. La prevalencia media de la infeccin por el VHC en las diferentes salas oscilaba entre el 35% y el 51%. En total, se llevaron a cabo 2.262 procedimientos invasivos en pacientes anti-VHC negativos y 162 pacientes (20%) recibieron transfusin de hemoderivados. En 3 pacientes se observ una seroconversin anti-VHC y en los tres se confirm la presencia de viremia. Ninguno de ellos presentaba otros factores de riesgo distintos de la hospitalizacin. La incidencia anual calculada de seroconversin a anti-VHC fue de 0,19/100 ingresos. Mediante un anlisis filogentico de la regin hipervariable 1, las cepas virales aisladas de cada uno de los pacientes infectados se relacionaron estrechamente con cepas de 3 pacientes infectados por el VHC que se encontraban hospitalizados en la misma habitacin (2 casos) o en la misma sala (1 caso). No se encontr ninguna relacin entre la seroconversin a anti-VHC y la realizacin de procedimientos invasivos o la transfusin de hemoderivados.
J. de la Pea, E. Brullet, E. Snchez Hernndez, J.L. Martn Lorente, M. Rivero, C. Garca Surez, R. Campo y M. Vergara
H.U. Marques de Valdecilla, Santander; C.S. Parc Tauli, Sabadell; C.H. Cristal Pior, Orense; H. General Yage, Burgos.
La finalidad de este estudio es comparar la eficacia de la asociacin de dos mtodos, ligadura de varices (LV) y Nadolol (N), frente a LV aislada, en la prevencin de recidiva de hemorragia varicosa (HV). Mtodos: En un perodo de cinco das tras el episodio hemorrgico, durante los que se mantuvo al paciente con Somatostatina, se randomiz a los pacientes. Se excluyeron los pacientes con hemorragia por variz fndica, portadores de hepatoma o DPPI, con contraindicacin a N o en tratamiento endoscpico en el ltimo ao. Las sesiones de LV se realizaron cada doce das hasta la erradicacin y luego a los 3, 6 y 12 meses. La dosis de N se ajust para descender la frecuencia basal un 25%. El estudio estadstico se realiz con programa Statistica 3.0 para Mc. Resultados: En un perodo de 30 meses hemos incluido a 72 pacientes, con hepatopata preferentemente de origen etlico (64%), Child A: 13%, B: 58% y C: 29%. En el 73% se realiz LV como hemostasia primaria y en el 34% esclerosis endoscpica. Durante un seguimiento medio de 12 meses (1-24) presentaron recidiva hemorrgica el 13,5% de los pacientes del grupo LV+N y el 39,4% de los pacientes del grupo LV, p: 0,005, falleciendo 3 y 2 pacientes de cada grupo respectivamente, n.s. El nmero de sesiones necesarias para erradicar las varices: 3,15 1,38 Vs 3,6 1,2, o para mantenerlas cerradas tras la erradicacin inicial: 1,32 1,72 Vs 1,8 1,25, fueron semejantes en ambos grupos. La probabilidad actuarial de reaparicin de las varices fue mayor en el grupo LV: 70%, que en el LV+N: 53%, p: 0,02, as como la de aparicin o empeora-
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XXVIII CONGRESO NACIONAL DE LA ASOCIACIN ESPAOLA PARA EL ESTUDIO DEL HGADO
miento de la gastropata de la Hipertensin Portal (GPHTP): 62% Vs 44%, p: 0,03. La aparicin de efectos secundarios fue ms frecuente en el grupo LV+N: 32% que en el LV: 3%, p: 0,001. Conclusiones: 1) La asociacin de Nadolol a la ligadura endoscpica de varices esofgicas disminuye la incidencia de recidiva hemorrgica respecto a LV aislada. 2) El tratamiento combinado diminuye la probabilidad de reaparicin de las varices tras la erradicacin inicial y de empeoramiento de la gastropata de la HTP. 3) La asociacin de N a la LV aumenta la frecuencia de efectos secundarios.
DIFERENTE EFICACIA ANTIVIRAL DE ADENOVIRUS RECOMBINANTES QUE EXPRESAN LAS PROTENAS CORE-E1, NS3 O NS4 DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) FRENTE A LA INFECCIN POR UN VIRUS VACCINIA RECOMBINANTE QUE EXPRESA LAS PROTENAS DEL VHC
EFECTO BENEFICIOSO DE LA QUERCITINA SOBRE LA GASTROPATIA DE LA HIPERTENSIN PORTAL
N. P. Marroni, A. C. Vigas, A. J. Moreira, Z.G. Zettler*, M. Garrido, C. Marrn*, M.J. Mun** y J. Gonzlez-Gallego**
Universidade Luterana do Brasil y Universidade Federal do Rio Grande do Sul, *Fundacao Faculdade Federal de Cincias Mdicas de Porto Alegre, Brasil **Universidad de Len, Espaa.
L. Arribillaga*, M. Gorraiz*, P. Sarobe*, O. Brua**, A. Vales*, F. Borrs-Cuesta*, J. Prieto*, J. Ruiz* y J.J. Lasarte*
*FIMA. Dpto. Medicina Interna. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona, Navarra; **CPqRR-FIOCRUZ, Fundacin Oswaldo Cruz, Belo Horizonte, Brasil.
La respuesta inmune celular frente a las protenas del virus de la hepatitis C (VHC) juega un papel importante en el aclaramiento viral. Por ello, el desarrollo de inmungenos capaces de inducir una respuesta inmune celular frente a las protenas VHC es de gran importancia para el desarrollo de vacunas frente a esta infeccin. En un estudio previo, estudiamos la capacidad de un adenovirus que expresa la protena NS3 para inducir una respuesta inmune antiviral. Como continuacin a este trabajo, hemos probado la eficacia antiviral de dos nuevos adenovirus, uno que expresa las protenas del core y E1 del VHC (RAdCE1) y otro que expresa la protena NS4a (RAdNS4a). Hemos estudiado de forma comparativa el efecto protector de la inmunizacin con los diferentes adenovirus frente a la infeccin in vivo por un virus vaccinia recombinante replicativo que expresa las protenas del VHC (virus vHCV1-3011). Mtodos: Se construyeron los adenovirus RAdCE1 y RAdNS4a. Inmunizamos grupos de ratones BALB/c con una dosis de 1 x 109 pfu de RAdNS3, RadCE1, RadNS4a o de RadLacZ (como adenovirus control). A los 10 das se sacrificaron los animales y se midi la respuesta celular helper (produccin de IL-2 y de IFN-) y citotxica frente a los diferentes antgenos mediante el uso de protena recombinante y pptidos sintticos. En otros experimentos, los ratones inmunizados fueron inoculados con 5 x 106 pfu del vaccinia recombinante vHCV1-3011. A los 3 das se sacrificaron los animales y se cuantific la carga viral en los ovarios (pfu/mg de tejido). Resultados: La inmunizacin con RAdNS3, RadCE1 o con RAdNS4a induce una buena respuesta celular helper y citotxica frente a los diferentes antgenos, habindose identificado determinantes T citotxicos en todas las protenas recombinantes. Sin embargo, los estudios de proteccin frente a la infeccin por un virus vaccinia recombinante que expresa las protenas del VHC mostraron que solamente el RAdNS3 era capaz de inducir una respuesta protectora eficaz frente a la infeccin. As, en el caso de los ratones inmunizados con RAdNS4a, ninguno de los ratones inmunizados qued protegido frente a la infeccin con vHCV1-3011, en el caso de RAdCE1 la proteccin fue de un 33% (3/10), mientras que en el caso de RAdNS3 la proteccin obtenida fue de 65% (13/20). Conclusiones: Los adenovirus recombinantes que expresan protenas del VHC son capaces de inducir potentes respuestas celulares helper y citotxicas frente a las diferentes protenas virales. Sin embargo, la respuesta inducida por el adenovirus RAdNS3 result ser la ms eficaz en el control de una infeccin viral que emula a la infeccin por el VHC. Este resultado sugiere que la respuesta inmune inducida frente a las diferentes protenas virales no es igual de eficaz en el control de la infeccin por el VHC. Los resultados obtenidos tienen relevancia en el desarrollo de futuras vacunas frente a la infeccin por el VHC.
La hipertensin portal es una de las complicaciones ms frecuentes en las cirrosis heptica, que se caracteriza, entre otras consecuencias, por circulacin colateral y hemorragia digestiva, incluyendo ectasias de la mucosa gstrica. En su desarrollo pueden jugar un importante papel el xido ntrico y las especies reactivas de oxgeno. Los flavonoides son molculas antioxidantes con demostradas acciones protectoras en diversas patologa hepticas. Objetivo: El objeto de nuestro estudio fue investigar en un modelo experimental en ratas el posible efecto beneficioso del tratamiento con el flavonoide quercitina en la gastropata de la hipertensin portal. Metodologa: La hipertensin portal se indujo en ratas Wistar macho mediante ligadura parcial de la vena porta. La quercitina se administr a los 7 das de la ligadura a dosis de 50 mg/kg/da durante una semana. La presin portal se determin mediante un polgrafo conectado a la arteria mesentrica. Resultados: La congestin, edema y vasodilatacin caractersticos de los animales con hipertensin portal estaban ausentes en aquellos tratados con quercitina. La presin portal se increment un 46% en el grupo con ligadura (18,4 11,6 vs 12,6 1,6 mmHg en controles; p < 0,05), mientras que no hubo diferencias significativas respecto a controles en el grupo tratado con el flavonoide (13,1 1,2 mmHg). La concentracin de productos de reaccin del cido tiobarbitrico en homogeneizados gstricos aument un 93% en los animales del grupo con hipertensin (0,52 0,30 vs 0,27 0,10 nmoles/mg protena; p < 0,05) y se normaliz en los tratados con el flavonoide (0,30 0,10 nmoles/mg protena, p < 0,05). La determinacin de la lipoperoxidacin mediante quimioluminiscencia tambin puso de manifiesto un incremento significativo en los animales con hipertensin portal (1109 610 vs 584 196 cps/mg protena; p < 0,05) y una marcada reduccin al administrar quercitina (674 386 cps/mg protena; p < 0,05). El flavonoide increment un 40% la actividad catalasa en el grupo con ligadura (0,41 0,12 vs 0,74 0,22 nmoles/mg protena; p < 0,05). Conclusiones: Los datos obtenidos sugieren que la disminucin del estrs oxidativo inducida por la administracin de la quercitina podra contribuir a su efecto protector sobre la gastropata de la hipertensin portal. Subvencionado por CAPES-Brasil, ULBRA, FAPERGS y Programa de Cooperacin con Iberoamrica.
EVOLUCIN TEMPORAL DE LA TRASLOCACIN BACTERIANA EN PACIENTES CON CIRROSIS Y ASCITIS ESTRIL NO NEUTROCTICA
J. Such, R. Francs*, C. Muoz*, P. Zapater**, J.A. Casellas, S. Pascual, F. Uceda y M. Prez-Mateo

Unidad Heptica, *Seccin de Inmunologa, **Servicio de Farmacologa Clnica. Hospital General Universitario. Alicante.
Los episodios de traslocacin bacteriana (TB) se definen como accesos repetidos de bacterias de la luz intestinal a ndulos linfticos mesentricos y otros territorios. La presencia de ADN bacteriano (ADNbact) en muestras de suero y lquido asctico en pacientes cirrticos con ascitis estril puede ser interpretada como una evidencia molecular de TB. Dado que el ADNbact es considerado inmunognico cabra esperar una desaparicin de estos fragmentos en sangre. La permanencia del ADNbact en sangre puede ser valorada mediante la deteccin y cuantificacin del material genmico bacteriano en muestras secuenciales de pacientes en los que previamente se ha identificado ADNbact.
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Objetivo: Estudiar la evolucin temporal de la TB en pacientes con cirrosis y ascitis mediante la determinacin de la permanencia residual del ADN bacteriano en suero. Pacientes y mtodo: Muestras de suero procedentes de 17 pacientes cirrticos con ascitis estril ingresados consecutivamente y obtenidas cada 8 horas durante 72 horas y recogidas en tubos libres de pirgenos. Extraccin y amplificacin de ADN bacteriano mediante PCR del gen 16S ribosomal de procariotas en condiciones estriles. Resultados: Todos los casos ADNbact positivos en la muestra inicial (Grupo I, n = 7) mantuvieron positividad hasta las 32 horas tras la paracentesis inicial. Dos casos mostraron positividad hasta las 40 horas y un caso result positivo hasta las 64 horas. Dos casos mostraron la reaparicin de ADNbact 8 horas despus de negativizarse. Ninguno de los pacientes ADNbact negativos en la muestra inicial (Grupo II, n = 10) mostr PCR positiva durante su evolucin. Conclusiones: El sistema inmune consigue el aclaramiento de los fragmentos de ADNbact en un plazo aproximado de 48 h desde la obtencin de la muestra inicial. Su reaparicin tras la negativizacin en algunos de los casos es indicativo del carcter reiterativo de los fenmenos de TB en estos pacientes. Futuros estudios de PCR cuantitativa proporcionarn un acercamiento ms preciso al conocimiento de la cintica bacteriana en los cirrticos con ascitis y su relacin con el desarrollo de infecciones bacterianas.
SUSCEPTIBILIDAD DIFERENCIAL DE LOS HEPATOCITOS A LA MUERTE CELULAR INDUCIDA POR FAS Y TNF
ron la muerte causada por Fas. La disminucin de mGSH (1,3 0,6 vs. 4,6 0,9 nmol/106cell) desenmascar la citotoxicidad del TNF con prdida de viabilidad de hasta el 40%, y aceler la causada por Fas hasta el 80% en 12 h. Conclusin: TNF y Fas pese a compartir ciertas caractersticas muestran diferencias en su sealizacin intracelular. Nuestros resultados destacan el papel clave de la mitocondria en la toxicidad inducida por TNF y en la amplificacin de la respuesta a Fas. En ambos casos, la disminucin del mGSH aumenta la susceptibilidad de los hepatocitos al tratamiento con TNF y Fas.
HISTORIA NATURAL DE LA CIRROSIS DESCOMPENSADA RELACIONADA CON EL VIRUS DE LA HEPATITIS C
S. Montoliu, M. Rivera*, B. Ballest*, M.A. lvarez, J.A. Galeras*, J. Santos, S. Coll*, R.M. Morillas, R. Planas y R. Sol*
*Hospital del Mar. Barcelona. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona.
M. Mar, A. Colell, A. Morales, O. Coll, C. Garca-Ruiz y J.C. Fernndez-Checa

Unidad de Hepatologa. Hospital Clinic de Barcelona. IDIBAPS.
En los hepatocitos, como en otras clulas tipo II, la mitocondria juega un papel crtico en la muerte apopttica inducida por ligandos. Los hepatocitos son resistentes a esta muerte celular a menos que se prevenga la expresin de factores de supervivencia. El ligando Fas y el factor de necrosis tumoral- (TNF) comparten caractersticas comunes como la unin a receptor, su oligomerizacin y ciertas vas de sealizacin, pese a ello, los hepatocitos muestran un diferente sensibilidad frente a ambas citoquinas. Para evaluar la susceptibilidad a Fas y TNF de los hepatocitos se estudiaron los procesos que convergen en la mitocondrial y sus consecuencias post-mitocondriales. El objetivo del presente estudio fue comparar las vas de sealizacin de Fas y TNF en hepatocitos y la influencia de la disminucin selectiva del glutation mitocondrial en este proceso. Mtodos: Cultivos primarios de hepatocitos de raton (8-12 semanas, C57B16) se obtuvieron tras perfusin con colagenasa. La viabilidad celular se cuantific por liberacin al medio extracelular de glutation-S-transferasa (GST) y ensayos de MTT. Apoptosis por cambios morfolgicos en la cromatina se determin con la sonda fluorescente Hoescht 33258. Protenas pro-apoptticas mitocondriales (citocromo c y smac/DIABLO) se analizaron por western blot. La actividad de caspasa 3 se cuantific fluorimtricamente en extractos celulares utilizando el pptido DEVD-AMC. La permeabilidad mitocondrial (MPT) se determin por microscopa confocal utilizando calcena y tetrametilrodamina metil ester. La disminucin especfica de glutation mitocondrial (mGSH) se obtuvo tratando con (R,S)-3-hidroxi-4-pentanoato (HP) 0,25mM (5 min). Los valores de GSH en citosol y mitocondria se midieron por HPLC. Resultados: La incubacin con TNF (0,01-0,2 g/ml) de hepatocitos de ratn no indujo muerte celular, mientras que el anticuerpo de Fas (Jo2) (0,1-0,5 g/ml) disminuy la viabilidad en un 40%. A pesar de su diferente actuacin ambas citoquinas activaron el factor de transcripcin NF-B. Cambios mitocondriales ms tempranos fueron observados por microscopia confocal en hepatocitos tratados con Fas respecto a los expuestos a TNF. La prdida de viabilidad fue precedida por la liberacin de citocromo c, Smac/DIABLO y activacin de caspasa 3. La preincubacin de los hepatocitos con inhibidor de la caspasa 8 (0,1 M) y ciclosporina A (5 M) previnie-
Objetivo: Definir la evolucin a largo plazo despus de la primera descompensacin de la cirrosis relacionada con el virus de la hepatitis C (VHC). Mtodos: Cohorte de 200 pacientes consecutivos (Child-Pugh A 22%, B 65,5%, y C 12,5%) con cirrosis relacionada con el VHC y sin hepatocarcinoma conocido (HC), hospitalizados por su primera descompensacin heptica que fueron seguidos durante un perodo medio de 3 aos (lmites: 1-78 meses). Resultados: La edad media de los pacientes (112 hombres y 88 mujeres) fue 66 (DE1) aos. Al ingreso el 70% de los pacientes presentaban una historia de ingestin diaria u ocasional de alcohol < 50 g. En 114 (57%) casos el diagnstico de la cirrosis relacionada con el VHC se estableci como consecuencia de la primera descompensacin, mientras que esta apareci 49 (DE4) meses despus del diagnstico de la cirrosis en los pacientes restantes. La ascitis fue la primera descompensacin ms frecuente (48%), seguida por la hemorragia por hipertensin portal (HPH) (32,5%), infeccin bacteriana grave (IB) (14,5%) y encefalopata heptica (EH) (5%) (p < 0,001). Durante el seguimiento se produjeron 436 readmisiones hospitalarias. La EH fue la principal causa de readmisin hospitalaria (33,7%), seguida por la ascitis (31,9%), IB (20,2%) y HPH (14,2%), (p < 0,0001). Se desarroll HC en 33 (16,5%) casos y 5 pacientes fueron trasplantados. Fallecieron 63 pacientes (31,5%). En siete pacientes (11,2%) la muerte no fue debida a la hepatopata. La probabilidad de mortalidad fue del 16,7 y 29,1% al cabo de 1 y 3 aos, respectivamente. En el anlisis multivariante (modelo de Cox), el Child-Pugh basal y la EH o la ascitis como primera descompensacin se relacionaron de forma independiente con la mortalidad. La probabilidad a 1 ao de la recurrencia de la primera descompensacin, de la readmisin hospitalaria por cualquier descompensacin y de la mortalidad en relacin con la primera descompensacin se muestra en la tabla. Recurrencia Readmisin Mortalidad Ascitis 42,3% 43,6% 20,3% Hemorragia 23,4% 42,1% 10% Infeccin EH 8,3% 62,5% 35,1% 73,3% 10,7% 41,7% Valor P < 0,001 < 0,01 0,03
Conclusiones: 1) La ascitis es la primera descompensacin ms frecuente en la cirrosis relacionada con el VHC; 2) la baja probabilidad de recurrencia y de mortalidad de la HPH probablemente refleja la eficacia de la profilaxis secundaria; 3) la HE es responsable de la mayora de las readmisiones hospitalarias, as como la complicacin asociada con una mayor probabilidad de readmisin por cualquier descompensacin; 4) la mortalidad en esta cohorte de pacientes es relativamente baja y viene condicionada fundamentalmente por el Child-Pugh basal y la HE o la ascitis como primera descompensacin heptica.
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Moderadores: Mara Martel (Barcelona). Bruno Sangro (Pamplona)
ESTUDIO COMPARATIVO DE INTERFERN ALFA-2BETA (IFN) MS RIBAVIRINA (RIB) EN PACIENTES AFECTADOS DE HEPATITIS CRNICA C (HCC) NO RESPONDERORES A IFN
EFECTO DE LA ADMINISTRACIN DE ANTI-TNF ALFA SOBRE LA TRASLOCACIN BACTERIANA EN RATAS CIRRTICAS CON ASCITIS
R. Moreno-Otero por la Asociacin Espaola para el Estudio del Hgado. Grupo multicntrico para el estudio y tratamiento del la Hepatitis C Crnica en pacientes no respondedores
Unidad de Hgado. Hospital de la Princesa. Madrid.
C. Guarner, J. Such*, M. Chiva, C. Muoz*, B. de la Puente, R. Frances*, T. Llobet, P. Zapater*, G. Soriano y X.R. Song**
Seccin de Hepatologa, Hospital de Sant Pau, Barcelona, *Unidad de Hepatologa, Hospital General Universitario de Alicante, **Research and Development, Centocor, Inc., Malvern, PA.
Antecedentes: El tratamiento combinado con IFN ms RIBAVIRINA a dosis estndar en pacientes con HCC no respondedores al tratamiento previos con IFN ha inducido una tasa respuesta viral sostenida (RVS) prxima al 16%. No se han realizado estudios amplios aumentando la dosis de IFN con el fin de obtener una mayor tasa de respuesta viral sostenida (RVS). Objetivos: Comparar la eficacia y seguridad de dos diferentes dosis de Interfern -2: 5 MU IFN tiw (Grupo A) Vs. 3 MU IFN tiw (Grupo B), en combinacin con Ribavirina. Material y mtodos: Estudio prospectivo, randomizado por bloques. El anlisis incluye la tasa de respuesta virolgica y bioqumica a los meses 6 (para definir no-respuesta) y 12 (para definir respuesta al final del tratamiento), as como a los 6 meses de seguimiento (para definir RVS). El anlisis de la respuesta se ha definido en trminos de los valores normales de transaminasas sricas y negatividad del HCV-RNA. Resultados: Eficacia
Pacientes incluidos: 471 Grupo A: (N = 240) Datos demogrficos Edad (media D.T.): 42 9,6 aos % Hombres: 80,4% % Genotipo 1: 85,9% Grupo B: (N = 231) Edad (media D.T): 42 9,8 aos % Hombres: 73,1% % Genotipo 1: 83,5% P (Chi-Cuadrado) P = 0,019 P = 0,019 P = 0,019 56/216 (25,9%) 35/209 (16,7%) 35/231 (15,1%) Tratamiento Mes 12 (ETR) 80/220 (36,4%) Seguimiento (mes 6) SR SVR por ITT 57/219 (26,0%) 57/240 (23,7%)
La traslocacin bacteriana (TB) juega un importante papel en el desarrollo de infecciones bacterianas en la cirrosis. La TB en este modelo animal se asocia a un incremento de los niveles de factor de necrosis tumoral alfa (TNF), que puede conducir a su vez al desarrollo de anomalas hemodinmicas, fallo renal y muerte. Por otra parte, niveles elevados de TNF parecen incrementar la TB en un modelo experimental de shock hemorrgico y endotoxemia. Objetivo: Evaluar el efecto de la administracin de anti TNF sobre la incidencia de TB en ratas cirrticas con ascitis. Mtodo: 35 ratas Sprague-Dawley con cirrosis inducida por la administracin de CCl4 y presencia de ascitis documentada mediante paracentesis fueron aleatorizadas en dos grupos. El Grupo I (n = 16) se trat con Anti TNF (15 mg/kg ip los das 0 y 4), y el Grupo II (n = 19) recibi agua estril (1,5 mL ip los das 1 y 4). 10 das despus del inicio del estudio se practic una laparotoma en condiciones estriles obteniendo muestras de ndulos linfticos mesentricos, hgado, bazo, lquido asctico y pleural, y sangre de cava para su cultivo. Resultados: Se excluyeron del estudio 7 ratas (2 y 5 de los grupos I y II respectivamente) debido a que el cultivo inicial del lquido asctico (LA) fue positivo, y 7 ratas (3 y 4 de los grupos I y II respectivamente) porque los animales murieron durante el perodo de estudio (pNS). Todas las ratas tenan cirrosis macroscpica en la laparotoma. La incidencia de TB fue significativamente inferior en el grupo tratado mediante la administracin de Anti TNF (Grupo I, 1/11) que en el grupo control (Grupo II, 7/10) (p < 0,05). No apreciamos variaciones en el volumen urinario en ambos grupos durante el perodo de estudio. Conclusiones: Dado que la administracin de Anti TNF reduce significativamente la incidencia de TB en ratas cirrticas con ascitis, cabe considerar que el estado inflamatorio basal en estos animales (elevados niveles de citocinas proinflamatorias y TNF) pueda favorecer a su vez el desarrollo de episodios de TB.
EL USO DE PRTESIS RECUBIERTAS DISMINUYE LA DISFUNCIN DEL TIPS: RESULTADOS DE UN ESTUDIO ALEATORIZADO MULTICNTRICO
Seguridad: La terapia combinada fue bien tolerada en ambos grupos. Conclusin: Estos resultados demuestran unas diferencias estadsticamente significativas en la tasa de respuesta virolgica sostenida en los pacientes del grupo A (23,7% Vs. 15,1%). Adems la tolerabilidad a la combinacin teraputica fue similar en ambos grupos usando diferentes dosis de IFN. stos resultados permiten especular que la terapia combinada con dosis ms altas de IFN pegilado o, probablemente, los tratamientos de mayor duracin sern ms eficaces en pacientes no respondedores.
J.C. Garca Pagn, C. Bureau, G. Pomier, P. Otal, V. Chabbert, C. Cortez, P. Perrault, J.M. Peron, J.G. Abraldes, L. Bouchard, J.I. Bilbao, J. Bosch, H. Rousseau y J.P. Vinel
Servicio de Hepatologa, Hospital Clnic, IDIBAPS, Universidad de Barcelona. CHU Toulouse Purpan, Francia. Hopital Saint Luc. Montreal, Canad. CHU Toulouse Purpan, Francia. Servicio de Radiologa Universidad de Navarra, Pamplona.
Introduccin: La disfuncin es uno de los mayores problemas del TIPS. El objetivo de este estudio fue comparar el uso de prtesis
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convencionales no recubiertas, con las nuevas prtesis recubiertas de politetrafluoroetileno (PTFE) en cuanto a disfuncin, complicaciones y mortalidad. Mtodos: Ochenta pacientes cirrticos (48 por hemorragia por varices (HDAxV) no controlada medicamente y 32 por ascitis refractaria) fueron aleatorizados a recibir prtesis recubierta (n = 39) o convencional (n = 41). Se practic US-doppler a los 7 das, al mes, y cada 3 meses. Se practic angiografa con medicin del gradiente de presin portal (GPP) cada 6 meses y siempre que exista sospecha clnica o US-Doppler de disfuncin. El diagnstico de disfuncin se estableci como GPP > 12 mmHg o recidiva clnica de la hipertensin portal. La media de seguimiento fue de 8 7 meses (0,1- 27 m). Resultados: La probabilidad anual actuarial de disfuncin del TIPS fue inferior en el grupo PTFE (13% vs 55%; p < 0,01). Ello se asoci a una menor incidencia de eventos clnicos (1 HDAxV grupo PTFE vs 9 (4 HDAxV y 5 ascitis); p < 0,05). La probabilidad anual actuarial de encefalopata heptica (EH) no fue significativamente diferente (19% grupo PTFE vs 31% no recubiertas; p = 0,2). 1 paciente en cada grupo requiri la colocacin de prtesis reductora por EH invalidante. La supervivencia anual actuarial fue superior, sin alcanzar la significacin estadstica, en el grupo PTFE (71% vs 54%, p = 0,08). Conclusin: El uso de prtesis recubiertas de PTFE disminuye la tasa de disfuncin del TIPS y el nmero de recidivas clnicas en el seguimiento sin aumentar las complicaciones.
EVOLUCIN Y FACTORES PREDICTIVOS DE SUPERVIVENCIA DEL SNDROME HEPATORENAL (SHR). IMPORTANCIA DEL SODIO SRICO
C. Alessandria, O. Ozdogan, M. Guevara, P. Gins, T. Restuccia, D. de las Heras, J. Colmenero, B. Calahorra, V. Arroyo y J. Rods
Unidad de Hepatologa. Hospital Clnic. Institut dInvestigacions Biomdiques August Pi-Sunyer (IDIBAPS). Barcelona, Catalunya.
Es bien conocido que la intensidad de la insuficiencia renal en el SHR se asocia a un mal pronstico. Sin embargo, se desconoce si existen otros factores que puedan influir en el pronstico. Tampoco han sido investigados los factores predictivos y la probabilidad de progresin de SHR tipo 2 a tipo 1. El objetivo del estudio fue evaluar los factores predictivos de supervivencia y la evolucin del SHR. Se incluyeron en el estudio 107 pacientes consecutivos con SHR admitidos en nuestra unidad durante un perodo de 10 aos (1992-2001). Al final del seguimiento solo 5 pacientes estaban vivos, por tanto este estudio muestra en forma casi completa la historia natural de esta complicacin. La supervivencia media de la serie global de pacientes fue de slo tres meses. Los factores predictivos independientes de supervivencia fueron el tipo de SHR (supervivencia media SHR tipo 1: 23 das vs. SHR tipo 2: 185 das, p < 0,0001), severidad de la insuficiencia heptica (Child Pugh score > 9: 34 das vs. 9: 256 das, p < 0,001) y concentracin srica de sodio (< 130 mEq/L: 64 das vs. 130mEq/L: 259 das, p < 0,001). Durante el seguimiento 21 de los 75 pacientes con SHR tipo 2 desarrollaron SHR tipo 1 (41% de probabilidad al ao). El nico factor predictivo independiente de desarrollo de SHR tipo 1 en pacientes con SHR tipo 2 fue la concentracin srica de sodio (< 130 mEq/L: 60% de probabilidad al ao vs 130 mEq/L: 18% de probabilidad al ao, p: 0,01). Estos resultados indican que el pronstico del SHR depende no slo de la severidad de la insuficiencia heptica y renal, sino tambin de la presencia de hiponatremia. Adems, los pacientes con SHR tipo 2 e hiponatremia tienen un riesgo muy elevado de desarrollar SHR tipo 1.
LA EXPRESIN HEPTICA DE LAS PROTENAS CORE Y E1 DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) PROTEGE FRENTE AL DAO HEPTICO INDUCIDO POR CITOQUINAS. POSIBLE MECANISMO DE CRONIFICACIN DEL VHC
de citoquinas proinflamatorias y proapoptticas en el hgado. Los mecanismos responsables de esta persistente replicacin del virus en presencia de este ambiente inflamatorio son desconocidos. Es posible que la infeccin por el VHC proteja a las clulas infectadas de la accin citotxica inducida por las citoquinas proinflamatorias. En este trabajo hemos estudiado si la expresin de las protenas core y E1 del VHC en el hgado podra reducir el dao heptico inducido por citoquinas en diferentes modelos in vivo de hepatitis fulminante. Mtodos: Inyectamos grupos de ratones BALB/c con un adenovirus que expresa las protenas core y E1 del VHC (RAdCE1), con un adenovirus que expresa el gen reportero LacZ (RadLacZ, como adenovirus control) o con suero salino. A las 24 horas de la inyeccin, administramos concanavalina-A o TNF-+D-galactosamina por va intravenosa a dosis que inducen una hepatitis fulminante. Seis horas despus de la induccin del dao, se sacrificaron los animales para medir el nivel de transaminasas y bilirrubina srica, apoptosis hepatocelular (TUNEL), translocacin de NF-kB al ncleo (EMSA), produccin de quimiocinas (RNAse protection assay) y expresin de iNOS (Western blot) en el hgado. Resultados: Hemos encontrado que la inyeccin del adenovirus RAdCE1 en ratones BALB/c es capaz de proteger a los ratones de la hepatitis fulminante inducida por la administracin de concanavalina A o de TNF- + D-galactosamina. Esta proteccin va acompaada de un bloqueo de la apoptosis hepatocelular, una inhibicin de la translocacin de NF-kB al ncleo, una reduccin de la expresin de iNOS, un descenso en los niveles de mRNA para las quimiocinas MIP-2, MCP-1 e IP-10 y una reduccin de la infiltracin leucocitaria en el hgado. Conclusiones: Estos resultados indican que los genes estructurales del VHC pueden proteger al hgado frente a los efectos proapoptticos de las citoquinas proinflamatorias. Este estado antiapopttico puede representar un mecanismo del VHC para lograr su persistencia y la cronificacin de la infeccin. Nuestros resultados sugieren que en la hepatitis crnica C, el dao hepatocelular que se observa afecta principalmente a las clulas no infectadas por el virus.
EFECTO DE LA DESCONTAMINACIN INTESTINAL SELECTIVA SECUNDARIA SOBRE LA TRASLOCACIN BACTERIANA (TB) Y LA RESPUESTA INMUNE ASOCIADA EN MACRFAGOS PERITONEALES
R. Francs, J. Duch*, C. Muoz, P. Zapater**, J.A. Casellas*, S. Pascual*, F. Uceda*, F. Carnicer*, J.M. Palazn* y M. Prez-Mateo*
Seccin de Inmunologa, *Unidad Heptica, **Servicio de Farmacologa Clnica. Hospital General Universitario. Alicante.
J.J. Lasarte, P. Sarobe, P. Boya, N. Casares, L. Arribillaga, A. Lpez-Daz de Cerio, M. Gorraiz, F. Borrs-Cuesta y J. Prieto
FIMA. Dpto. Medicina Interna. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona, Navarra.
La infeccin por el virus de la hepatitis C (VHC) presenta una alta tendencia a la cronicidad a pesar de la presencia de niveles elevados
En trabajos previos hemos comprobado que le presencia de fragmentos de ADN bacteriano (ADNbact), que consideramos episodios de TB no viable (asociada a cultivos negativos) en pacientes con cirrosis y ascitis, induce una mayor capacidad de sntesis de NO por macrfagos peritoneales (AEEH 2002). No hemos detectado episodios de TB en pacientes en tratamiento profilctico secundario de PBE (DIS), y desconocemos el comportamiento macrofgico en estos pacientes. Objetivo: Determinar los niveles basales de IL12, como ndice de activacin de la respuesta inmune Th1, y la capacidad de sntesis de NO por macrfagos peritoneales de pacientes con DIS secundaria en comparacin con el observado en pacientes sin DIS, con o sin TB. Pacientes y mtodo: Hemos estudiado un total de 20 pacientes con ascitis estril no sometidos a DIS, 11 en los que no se detect ADNbact (Grupo 1.1) y 9 en los que s se detect ADNbact (Grupo 1.2) y 6 pacientes con ascitis estril en tratamiento con DIS, en ninguno de los cuales se detect ADNbact (Grupo 2). Se cultivaron los macrfagos obtenidos mediante centrifugacin de LA siguiendo mtodos habituales. Se determin IL12 en la muestra basal, y nitritos y nitratos (NOx) como metabolitos estables del NO mediante kits comerciales (R&D Systems) en condiciones basales, y en el sobrenadante tras 24 h de cultivo con o sin adicin de LPS y PHA.
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Resultados:
LA Grupo 1.1 1.2 2 DIS NO NO SI PCR (-) (+) (-) Basal 20,5 12,6 35,6 20,8 30,1 4,4 Cult. no estimulado Cult. estimulado 54,0 24,3$ 87,7 42,7 48,2 15,0$ 83,5 26,4$* 122,3 44,5* 84,2 14,5$*
$: vs Grupo 1.2; *: vs cultivo no estimulado.
Los niveles basales de IL12 fueron significativamente superiores en pacientes del subgrupo 1.2 (70,3 7,8) con respecto a los pacientes del subgrupo 1.1 (8,9 1,9) y a los pacientes del Grupo 2 (7,8 2,3) respectivamente. Conclusiones: No hemos detectado episodios de TB no viable en pacientes recibiendo profilaxis secundaria de PBE con norfloxacino (DIS) (Grupo 2). En estos pacientes, el comportamiento macrfagico peritoneal es similar al observado en pacientes sin TB (Grupo 1.1). La presencia de fragmentos genmicos bacterianos (Grupo 1.2) modifica significativamente el comportamiento macrofgico y activa la cascada de citocinas asociada a la respuesta inmune Th1 .
COMPARACIN DE LA INMUNOSUPRESIN PRIMARIA BASADA EN TACROLIMUS RESPECTO A CICLOSPORINA EN MICROEMULSIN EN NIOS CON TRASPLANTE HEPTICO
C. Camarena, M.C. Daz, E. Frauca, A. de la Vega, G. Muoz-Bartolo, L. Hierro, M. Lpez-Santamara, M. Gmez, J. Murcia, J. Larrauri, C. Snchez-Peinado y P. Jara
Servicio de Hepatologa y Trasplantes. H. Infantil La Paz. Madrid.
Objetivo: Comparar la eficacia y seguridad de tacrolimus (TAC) frente a ciclosporina en microemulsin (CSA-ME) despus del trasplante heptico en nios. Mtodos: Desde 1998 a 2000 se realiz un estudio europeo randomizado en nios dirigido a evaluar la inmunosupresin TAC+pred frente a CSA-ME+pred+azatioprina en el plazo de un ao postrasplante. Se reporta la experiencia a largo plazo de los 29 nios (n = 15 TAC y n = 14 CSA-ME) que fueron incluidos en nuestro centro. La edad en el momento del trasplante oscil entre 4 meses y 15 aos (mediana: 2,4 aos). El injerto fue entero en 13, reducido en 13 y segmentario en 3. El seguimiento (mediana) es de 4 aos.
Resultados: 1) No hubo diferente supervivencia entre los grupos. La supervivencia del injerto fue 86,6% (TAC) y 85,7% (CSAME). Fracasaron 4 injertos debido a: trombosis arterial, fallo primario, Budd-Chiari y fallecimiento con injerto normal. La supervivencia del paciente fue de 86,6% (TAC) y 92,8% (CSA-ME). 2) Rechazo: ocurri en una proporcin similar (67% TAC, 50% CSA-ME), pero fue menor (p < 0,01) el porcentaje de episodios refractarios a esteroide en el grupo TAC (0% frente a 28,5% en CSA-ME, que fueron convertidos a TAC). No hubo prdidas de injerto por rechazo ni rechazo crnico. 3) Otros problemas del injerto: en el seguimiento hubo estenosis biliares en 3 (grupo CSAME), estenosis supraheptica en 3 (2 grupo TAC y 1 CSA-ME) y estenosis portal en 1 (CSA-ME). La funcin del injerto al final del seguimiento es normal salvo en 3 pacientes (2 esteatosis,1 idioptica). 4) Dosis de esteroide: no hubo diferencia en la dosis de prednisolona administrada entre nios del grupo TAC y CSAME. 5) Funcin renal: Al final del seguimiento el filtrado glomerular estimado por Creatinina srica y talla no fue diferente entre los grupos (media: 106 y 111 ml/min en TAC y CSA-ME respectivamente). 6) Colesterol srico: fue similar entre los grupos, con un nico paciente (CSA-ME) afecto de hipercolesterolemia, convertido a TAC. 7) Infeccin EBV y PTLD: Un 53% de los nios del grupo Tac y un 57% en CSA-ME eran seronegativos para EBV pretrasplante. Ocurri infeccin (DNA-EBV+ en sangre) en 55% de nios del grupo TAC y 44,4% del grupo CSA-ME (ns). Hubo un PTLD amigadalar (CSA-ME) y un leiomiosarcoma (bajo TAC). 8) Otros problemas: solamente en nios con TAC, en 5/15 casos originales y 2/5 convertidos desde CSA-ME, hubo en la evolucin alergias alimentarias mltiples. Tres nios en el grupo TAC presentaron hipertrofia ventricular leve asintomtica. Solamente en el grupo CSA-ME hubo hipertricosis e hipertrofia gingival. Conclusiones: La inmunosupresin basada en TAC conlleva menos riesgo de rechazo refractario a esteroide que la basada en CSA-ME, aunque la supervivencia del injerto no es influida si los pacientes afectados son convertidos a TAC. El beneficio de TAC en el mejor aspecto esttico de los pacientes tiene como contrapartida un riesgo mayor de desarrollo de alergia alimentaria mltiple en el seguimiento. No se han observado diferencias en el riesgo de infeccin EBV, PTLD, funcin renal, nivel de colesterol ni en la dosis de esteroide entre nios que reciben TAC CSA-ME.
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Moderadores: Xavier Foros (Barcelona). Rosa Mara Morillas (Badalona)
INFLUENCIA DE LA HIPERTENSIN PORTAL EN LA EVOLUCIN Y PRONSTICO DE LA HEMORRAGIA POR VARICES ESOFGICAS Y EFECTO DE LA COLOCACIN PRECOZ DE UNA DERIVACIN PORTOSISTMICA PERCUTNEA
NORMALIZACIN DE LA PRESIN PORTAL EN UN MODELO EXPERIMENTAL DE CIRROSIS MEDIANTE LA EXPRESIN INTRAHEPTICA DE UNA FORMA CONSTITUTIVAMENTE ACTIVA DE LA PROTENA AKT
A. Monescillo, F. Martnez-Lagares, L. Ruiz del Arbol*, A. Sierra, E. Jimnez, M.C. Guevara, E. Buceta, J.M. Marrero, A. Castellot, A. Cruz, M. Peate y E. Pea*
Servicio de Aparato Digestivo y Radiologa Vascular Intervencionista. Hospital Universitario Insular de Gran Canaria. *Unidad de Hemodinmica Heptica. Hospital Ramn y Cajal.
M. Morales-Ruiz, W. Jimnez, P. Cejudo-Martn, G. Fernndez-Varo, S. Tugues, J. Ros, F. Rivera, V. Arroyo*, W.C. Sessa** y J Rods*
Laboratorio de Hormonal y Unidad de Hgado-Institut de Malalties Digestives*, Hospital Clnic Universitari e Institut dInvestigacions Biomdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) Universidad de Barcelona, Barcelona. Pharmacology Department**, BCMM, Yale University School of Medicine, New Haven CT, USA
Recientemente, se ha propuesto un valor de corte del gradiente de presin venosa heptica (GPVH) como factor predictivo de mortalidad a largo plazo y mejor que la clasificacin de Child-Pugh para identificar el fracaso teraputico en pacientes cirrticos con hemorragia por varices esofgicas (HVE), si bien su utilidad y exactitud en la prctica clnica no ha sido evaluada prospectivamente ni se han estudiado posibles modificaciones de los tratamientos habituales segn dicho valor. Objetivos: 1) Evaluacin prospectiva de la sensibilidad (S) y especificidad (E) de 20 mmHg como valor de corte del GPVH durante la HVE 2) Fracaso de tratamiento, mortalidad a corto y largo plazo en los tres grupos de enfermos. Pacientes y mtodos: Se realiz consecutivamente la medicin del GPVH en las primeras 24 horas del ingreso a 116 pacientes cirrticos que ingresaron por HVE que fue tratada mediante escleroterapia en la endoscopia urgente. 64 pacientes presentaron un GPVH < 20 mmHg (Grupo de bajo riesgo BR) y 52 pacientes tuvieron un GPVH 20 mmHg (grupo de alto riesgo AR). Los pacientes de AR fue aleatorizados para recibir adems una derivacin portosistmica percutnea intraheptica (grupo AR-DPPI; n = 26) o no (grupo AR-escl; n = 26) durante las primeras 24 horas del ingreso. Resultados: Los pacientes de AR-escl mostraron mayor fracaso teraputico (50% vs 12%, p = 0,0001), necesidades transfusionales (3,7 2,7 vs 2,2 2,3, p = 0,002), estancia en UCI (16% vs 3%, p < 0,05) y peor probabilidad actuarial de supervivencia (mortalidad hospitalaria, a 6 semanas y a 1 ao: 35%, 38%, 65% vs 3%, 3%, 19%, p < 0,01, respectivamente) que los pacientes de bajo riesgo. La colocacin precoz de una DPPI en los pacientes de alto riesgo redujo el fracaso teraputico (12%, p = 0,003) y la mortalidad hospitalaria y a 1 ao (11%, 31%, respectivamente, p < 0,05). El GPVH pero no la clasificacin de Child-Pugh fue un factor predictivo independiente de fracaso teraputico y de mortalidad a las seis semanas en el anlisis multivariado. Conclusiones: La presencia de una elevada hipertensin portal durante el episodio de HVE estimado por la medicin precoz del GPVH es el principal determinante del fracaso teraputico y de mortalidad del mismo, permitiendo la estratificacin de los pacientes en diferentes grupos de riesgo. La colocacin precoz de una DPPI en pacientes de alto reduce el fracaso teraputico y mejora la supervivencia a corto y largo plazo.
La aparicin de fibrosis y la formacin de ndulos regenerativos en el tejido heptico son, sin lugar a dudas, fenmenos que contribuyen a la aparicin y mantenimiento de la hipertensin portal. Sin embargo, estudios recientes indican que otros factores intrahepticos, como la disminucin en la produccin de xido ntrico (NO), podran participar en gran medida en el desarrollo de este trastorno hemodinmico. En los ltimos aos se ha demostrado que la protena serina/treonina quinasa Akt fosforila a la sintasa endotelial del NO (eNOS) provocando su activacin enzimtica. Sin embargo, actualmente no existen estudios dirigidos a investigar cual es la implicacin de este enzima en la disminucin intraheptica de NO observada en modelos experimentales de hipertensin portal y cirrosis. Por este motivo, los objetivos de este estudio fueron: determinar si existe una disminucin de la actividad enzimtica de Akt en hgados cirrticos y determinar si este fenmeno es responsable de la disminucin en la produccin intraheptica de NO observada en la fisiopatologa de la hipertensin portal. El estudio se realizo en ratas con cirrosis inducida por inhalacin de CCl4. Los experimentos de Western blot, realizados con anticuerpos especficos para las formas fosforiladas de Akt y eNOS, mostraron una disminucin de la actividad enzimtica de las protenas Akt y eNOS en hgados de ratas cirrticas en comparacin con hgados de ratas control. Para restablecer la actividad intraheptica de Akt se utiliz una estrategia de terapia gnica utilizando un vector adenovrico que codifica para el mutante constitutivamente activo de Akt (myr-Akt). La administracin i.v. a ratas cirrticas de adenovirus que codifica la protena myr-Akt (5x10 10 p.f.u) result en la expresin transgnica de este mutante, en el incremento de fosforilacin de la protena de eNOS y en un incremento significativo de la concentracin intraheptica de cGMP (parmetro usado como marcador de la bioactividad de NO). Estos eventos estuvieron asociados a una disminucin estadsticamente significativa de la presin portal (PP) y un incremento significativo en la presin arterial media (PAM) en comparacin con ratas cirrticas infectadas con adenovirus codificante del gen -galactosidasa (7 1,5 mmHg vs 11,9 0,38 mmHg para PP, p < 0,05 y 103.5 1,5 mmHg vs 89.8 5.22 mmHg para PAM, p < 0,05). En conclusin, el restablecimiento de la actividad enzimtica de Akt en el hgado de ratas cirrticas provoc un incremento en la produc-
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cin intraheptica de NO, una normalizacin de la presin portal y un incremento de la presin arterial media. Estos hechos sugieren que la expresin intraheptica de una forma activa de Akt podra ser una terapia efectiva en el tratamiento de la presin portal en la cirrosis.
EFECTO DEL TRATAMIENTO CON INTERFERN PEGILADO MS RIBAVIRINA EN LA CINTICA VIRAL EN PACIENTES CON HEPATITIS CRNICA C
R. Corpas, M. Romero Gmez, L. Grande, S. Bernal*, E. Surez, M.C. Nogales* y M. Castro

Unidad de Hepatologa, *Servicio de Microbiologa. Hospital Universitario de Valme. Sevilla.
Propsito: Estudiar los factores que influyen en la dinmica viral en pacientes tratados con interfern pegilado (IFN-PEG) ms ribavirina (RBV). Pacientes y mtodos: Incluimos 27 pacientes con hepatitis crnica C tratados con IFN-PEG2b ms RBV a dosis ajustadas segn peso. Edad media 40 9 aos, 18 hombres y 9 mujeres. Genotipo 1a: 4, 1b: 12, 3a: 9 y 4c/4d: 2 pacientes. Estadio de fibrosis leve (F0F2) 16 pacientes y avanzado (F3-F4) 11 pacientes. Determinamos el ARNVHC (AMPLICOR HCV MONITORTM v2.0) basal(n = 27), 48 horas(n = 21) y 28 das (n = 27); Definimos 2 fases: fase 1: cambios en la carga viral a las 48 h (logCV basal logCV 48 h); fase 2: cambios entre las 48 h y 28 das (logCV 48 h logCV 28d); Dinmica viral del primer mes(DVm1) = evolucin del ARN srico en el primer mes(logCV basal logCV 28d); Respuesta viral temprana (RVT) = negativizacin del ARN srico o disminucin de al menos 2 log la carga viral a las 12 semanas. Resultados: Presentaron RVT el 78% (11/14) pacientes con fibrosis leve frente a 7/10 (70%) con fibrosis avanzada; p = ns. Un 87% de los pacientes con genotipo 3a presentaron RVT (7/8) vs 11/17 (65%) infectados por genotipo 1; p = ns. Tampoco encontramos diferencias significativas en cuanto a la influencia de la carga viral basal, sexo, ALT, GGT o la edad. Durante la fase 1 se produjo un descenso de 1,44 1,25 logCV en pacientes con RVT vs 0,55 0,23; p = 0,019 en casos sin RVT, as tambin, la cada durante la fase 2 de 2,27 1,18 logCV en RVT vs 0,25 + 0,33; p = 0,004. De forma global la cada de la DVm1 es de 3,72 1,19 logCV en genotipo 3 frente a 2,13 1,62 log CV en genotipo 1. p = 0,016. El descenso > 0,6 logCV durante la fase 2 alcanza un valor predictivo positivo de RVT del 100% (14/14) y un valor predictivo negativo del 80% (4/5), mientras que un descenso inferior a 0,3 logCV se asocia a no RVT, con un VPN del 100%. Conclusiones: Un descenso de ms de 0,6 logCV durante la fase 2 presenta un excelente valor predictivo positivo de RVT y una cada inferior a 0,3 logCV predice no respuesta Por ello, el estudio de la cintica viral en los primeros 28 das de tratamiento podra ser til en la prediccin de la RVT en pacientes con hepatitis crnica C tratados con INF-PEG2b ms ribavirina.
LA ADMINISTRACIN DE SIMVASTATINA DISMINUYE LA RESISTENCIA VASCULAR HEPTICA EN PACIENTES CON CIRROSIS
Mtodos: Protocolo 1. En 13 pacientes se midi la presin arterial, gasto cardaco, GPVH y flujo sanguneo heptico (FSH) antes y 30 y 60 min despus de recibir 40 mg de simvastatina. Protocolo 2. 17 pacientes fueron aleatorizados a recibir placebo o simvastatina (40mg) 12 h y 1 h antes del estudio. Despus de las mediciones basales, se administr una comida lquida estandarizada y se repitieron las mediciones a los 15, 30 y 45 min. Resultados: Protocolo 1. Simvastatina no modific el GPVH, pero aument el FSH (+21 13% y +14 23% a los 30 y 60 min; p = 0,04) y disminuy significativamente la resistencia heptica sinusoidal estimada (-14 11% y -11 17% a los 30 y 60 min; p = 0,01) sin modificar la hemodinmica sistmica. Protocolo 2. Respecto al placebo, simvastatina atenu significativamente el aumento postprandial de presin portal (+8 8% vs +17 7% a los 15min, +6 6% vs +18 8% a los 30min, +8 9 vs +15 8% a los 45min; p = 0,03). El FSH aument de forma similar en ambos grupos. La resistencia heptica disminuy en el grupo simvastatina pero no en el placebo (-17 10% vs 5 8% a los 30 min; p = 0,03). Conclusin: Simvastatina disminuye de forma significativa la resistencia heptica en pacientes con cirrosis sin efectos deletreos sobre la circulacin sistmica, indicando que puede reducir la disfuncin endotelial intraheptica asociada a la cirrosis.
EL GRADIENTE DE PRESIN VENOSA HEPTICA PREDICE LA RECURRENCIA PRECOZ DE LAS VARICES TRAS LIGADURA ENDOSCPICA CON BANDAS
S. Alonso, R. Baares, J.L. Calleja*, D. Rincn, M. Gonzlez**, C. Glez-Asanza, L. Ruiz del Arbol**, P. Menchn y A. Albillos**
Hospital General Universitario Gregorio Maran (Madrid), *Hospital Puerta de Hierro (Madrid), **Hospital Ramn y Cajal, Universidad de Alcal de Henares (Madrid).
C. Zafra, J. G. Abraldes, C. Cortez, A. Berzigotti, I. Tarantino, J. C. Garca-Pagn y J. Bosch

Servicio de Hepatologa, Hospital Clinic, IDIBAPS, Universidad de Barcelona.
En la cirrosis, una insuficiente produccin intraheptica de xido ntrico (ON) contribuye a aumentar la resistencia heptica y la hipertensin portal, y acenta el aumento postprandial de presin portal. Simvastatina incrementa la produccin de ON aumentando la fosforilacin AKT-dependiente de la eNOS, por lo que podra disminuir la resistencia heptica en la cirrosis. El objetivo de este estudio fue evaluar esta hiptesis en pacientes con cirrosis e hipertensin portal.
El grado de hipertensin portal es el factor principal para la formacin y desarrollo de varices esofgicas (VE). La ligadura con bandas (LB) es un procedimiento muy empleado en el tratamiento de las VE. Sin embargo, su recurrencia a corto plazo es frecuente, lo que exige endoscopias repetidas. Existe discrepancia sobre los factores que predicen la recurrencia de las VE tras LB, no habindose considerado entre ellos el grado de hipertensin portal. Los objetivos de este estudio fueron 1) determinar los factores clnicos, ecoendoscpicos y hemodinmicos asociados a la recurrencia de las VE tras su LB, y 2) evaluar los cambios hemodinmicos que causa la LB. Pacientes y mtodos: Se incluyeron 29 pacientes cirrticos tratados con LB. Para conseguir la erradicacin se realizaron un mximo de 5 sesiones de LB con un intervalo de 10 das. Antes y despus de finalizar el tratamiento endoscpico se realiz ecoendoscopia y medicin del gradiente de presin venosa heptica (GPVH). En la ecoendoscopia se analiz el tamao ( < de 5 mm) y el nmero de varices paraesofgicas ( < 3)(VPE). Las endoscopias de seguimiento se realizaron a los 3, 6 y 12 meses despus de la erradicacin. El fracaso del tratamiento fue la variable principal del estudio y se defini como la imposibilidad de erradicar las VE o su recurrencia a los 6 meses. Resultados: Las VE se erradicaron en 25 pacientes (86%) tras una media de 2,7 1,3 sesiones/paciente y un tiempo medio hasta la erradicacin de 45 23 das. El tratamiento LB fracas en 18 pacientes (62%). La hemorragia por VE recidiv en 7 pacientes (24%), en 2 casos antes y en 5 despus de la erradicacin. Las VE recurrieron a los 6 meses en 14 pacientes (56%) y en dos ms antes del ao (tiempo medio de recurrencia 160 das (IC 95%: 107-213). El GPVH fue superior en los enfermos con fracaso del tratamiento (22,5 5,4 frente a 17,7 4,2 mmHg p < 0,05). El valor del GPVH que mejor diferenciaba a pacientes con fracaso y xito del tratamiento fue de 20 mmHg coincidente con la mediana. La probabilidad de fracaso fue superior en los pacientes con GPVH > 20 mmHg (15%, 50%, 64% frente a 8%, 15%, 50% a 1, 3 y 6 meses respectivamente; p = 0,01). Las variables asociadas al fracaso de tratamiento en el anlisis univariado fueron el GPVH y el tamao y nmero de las VPE, mientras que en el anlisis multivariado la nica varia-
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ble predictiva independiente fue el GPVH (RR: 3,1, IC 95% 1,18,5). El valor predictivo positivo de GPVH > 20 mmHg para fracaso de tratamiento fue del 0,87. La LB no modific el GPVH (20,5 5 frente a 21,2 5,7 mmHg; NS), la resistencia vascular sistmica ni el tamao o nmero de las VPE. Conclusiones: La recurrencia de las VE tras LB depende del grado de hipertensin portal. Un GPVH > 20 mmHg identifica a aquellos pacientes en tratamiento con LB en los que las VE no desaparecen o recurren precozmente. Estos pacientes pueden beneficiarse de tratamiento farmacolgico alternativo o coadyuvante.
INTERACCIN DE LOS GENES TNF, HFE Y NRAMP1 EN LA PROGRESIN A CIRROSIS EN PACIENTES CON HEPATITIS CRNICA C
MORBILIDAD Y MORTALIDAD ASOCIADAS A LA EVOLUCIN DE LA HEPATITIS CRNICA C EN LA POBLACIN ESPAOLA
M. Buti, M.A. Casado*, M. Medina*, L. Fosbrook* y R. Esteban

Hospital Vall dHebrn, Barcelona; *Schering-Plough, Madrid.
D. Snchez-Muoz, M.F. Gonzlez-Escribano*, M. Montes-Cano*, B. Torres*, N. Barroso**, A. Nez-Roldan*, J. Aguilar-Reina** y M. Romero Gmez
Unidad de Hepatologa, Servicio de Inmunologa*, Seccin de Hepatologa** (Hospital Universitario Virgen del Roco). Hospital Universitario de Valme. Sevilla.
Introduccin: La influencia de mutaciones en genes como HFE, TNF o Nramp1 en la progresin de la hepatitis crnica C ha generado gran controversia, habindose comunicado resultados dispares. Objetivos: Analizar la interaccin entre los polimorfismos del promotor del TNF, con los del gen Nramp1 y las mutaciones del gen HFE en el desarrollo de cirrosis en pacientes con hepatitis crnica C. Material y mtodos: 220 pacientes con hepatitis crnica C. Edad media 42,5 12,1 (141 hombres y 79 mujeres). Se valor la fibrosis (Scheuer) desde F0-F4 (N = 220). Los pacientes se clasificaron en fibrosis avanzada [F3-F4: 54/220 (24,5%)] y fibrosis leve [F0-F2: 166/220 (75,5%)]. Mediante PCR se detectaron los polimorfismos del promotor del gen TNF, los distintos genotipos del gen Nramp1 (2.2, 2.3 y 3.3) y la distribucin de las mutaciones H63D y C282Y en el gen HFE. Resultados: Presentaban estadio F3-F4 7/11 (63,6%) con mutacin homozigota D63D en el exn 2, 19/65 (29,2%) pacientes con mutacin H63D y 28/134 (20,9%) pacientes con gen HFE no mutado (H63H); p = 0,008. La presencia de fibrosis avanzada no se asoci ni la mutacin heterozigota en el exn 4 (C282Y), con -238TNFA ni con -308TNFA. Los pacientes con genotipo 2.2 del gen Nramp1 mostraron una menor progresin a fibrosis F3-F4 que los que presentaban genotipo 2.3 o 3.3 (2/25 (8%) vs 25/64 (39,1%) y 26/82 (31,7%) respectivamente; p = 0,017. Todos los pacientes con -238 TNFA y mutacin homocigota D63D del gen HFE [3 de 3 (100%)] presentaban F3-F4, frente a 4/21 (19%) con mutacin heterocigota y 11/52 (21,1%) con exn 2 nativo; p = 0,006. As tambin, el polimorfismo -238 TNFA se asoci a cirrosis en 5 de 6 (83.3%) pacientes con genotipo 3.3 del Nramp1, mientras que en ningn paciente (0 de 6) con genotipo 2.2 o 4 de 10 (40%) con el genotipo 2.3 (p = 0,013). Conclusiones: La mutacin homozigota en el exon 2 del gen HFE se asocia a una mayor progresin a estadios avanzados de fibrosis, mientras que el genotipo 2.2 del Nramp1 parece proteger frente a dicha evolucin. Los pacientes con genotipo 3.3 del Nramp1 o con D63D en el gen HFE evolucionan casi invariablemente a fibrosis avanzada en presencia del polimorfismo -238A del TNFa. Esto podra deberse a la implicacin de estos tres genes en la regulacin de la respuesta inmune y el metabolismo del hierro.
En estudios realizados en otros pases se ha sugerido que en los prximos aos se incrementar el nmero de complicaciones asociadas a la hepatitis crnica C (HCC). Objetivo: Estimacin de la morbilidad y mortalidad de la HCC en la poblacin espaola hasta el ao 2030. Mtodos: La historia natural de la HCC se ha estudiado mediante un modelo de Markov adaptado de Bennet en la poblacin espaola (Espaa en cifras 2001; www.ine.es). Se ha aplicado una prevalencia de la infeccin por virus C del 2,5% (Domnguez. J Med Virol 2001; 65: 688-693). Se ha considerado que el 73% de los sujetos anti-VHC tenan RNA-VHC y por lo tanto lesin heptica. El grado y porcentaje de lesin heptica se ha obtenido de estudios publicados en la literatura. No se ha considerado la aparicin de nuevos casos. Resultados: Se ha calculado el nmero de pacientes con HCC en Espaa (699.823) con una distribucin por grupos con una edad media de: 29 aos (116.147 pacientes; 17%), 39 (124.376; 18%), 49 (51.730; 7%), 59 (148.308; 21%) y 75 (259.263; 37%). En la tabla se muestran el % de pacientes que evolucionan a cada estadio, segn la edad y el nmero absoluto de pacientes (en cursiva) que progresarn a cada uno de los estadios de la enfermedad (cirrosis heptica, hepatocarcinoma), as como el nmero de pacientes susceptibles de trasplante heptico y la mortalidad acumulada asociada a la HCC en los aos 2010, 2020 y 2030: Ao 2010 Ao 2020 Ao 2030 29 39 49 59 75 29 39 49 59 75 29 39 49 59 75 64 64 61 57 39 45 43 38 29 5 29 26 18 8 0 370.206 181.874 87.704 24 24 23 21 15 26 25 22 17 3 24 20 15 6 0 139.365 105.500 70.178 4 0 4 3 3 2 21.011 0 0 0 0 2.219 0 0 0 0 2.538 5 5 4 3 1 19.696 1 1 1 1 0 4.474 0 0 0 0 0 1.931 5 4 3 1 0 14.236 2 1 1 0 0 4.626 0 0 0 0 0 1.289
Estadios Hepatitis crnica C Cirrosis Cirrosis descompensada Trasplante heptico
Hepatocarcinoma 0 Muerte (causa heptica) Muerte (otras causas) 5 1
5 5 5 4 17 17 16 15 9 31 29 26 21 9 34.260 93.772 141.061 2 5 12 39 4 7 17 35 82 8 17 35 62 91 126.258 287.237 375.858
En el ao 2010, el modelo proyecta 34.260 muertes debidas a causas hepticas relacionadas con la HCC (5% del total), mientras que en el ao 2030 este nmero se incrementar a 141.061 (20% del total). Resultados similares se observan con la morbilidad. Conclusin: La hepatitis crnica C es un problema sanitario de primera magnitud con un gran impacto en morbilidad y mortalidad, que se van a incrementar en los prximos aos, produciendo un aumento en el gasto sanitario.
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Moderadores: Julio Santoyo (Mlaga). Manolo Morales (Barcelona)
LA DILISIS CON ALBMINA DISMINUYE LOS NIVELES CIRCULANTES DE AMINOCIDOS AROMTICOS Y MEJORA LA ENCEFALOPATA EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA HEPTICA
A. Pars, R. Deulofeu, L. Cisneros, A. Escorsell, JM. Salmern, J. Caballera, A. Mas y J. Rods

Unidad de Hepatologa, Institut de Malaties Digestives. Hospital Clinic. IDIBAPS, Barcelona.
Los efectos de la dilisis con albmina sobre la encefalopata heptica y los niveles circulantes de amonio y de aminocidos se han evaluado en 9 pacientes (23 sesiones) con hepatitis alcohlica grave (HA) y en un grupo control de 4 pacientes (8 sesiones) con cirrosis biliar primaria (CBP) y funcin heptica normal, tratados con el sistema de recirculacin con adsorbentes moleculares (MARS). Adems de las pruebas rutinarias de funcin heptica, inmediatamente antes y despus de cada sesin MARS de 7 horas de duracin, se determinaron los niveles de amonio, y las concentraciones de aminocidos totales (AAT), de aminocidos ramificados (AAR), de aminocidos aromticos (AAA) y de triptfano, mediante cromatografa lquida de alta resolucin. La presencia e intensidad de encefalopata heptica as como el test de conexin numrica se evalu antes y despus de cada sesin. Se observaron 8 episodios de encefalopata heptica en los pacientes con HA. Los niveles basales de bilirrubina, albmina y tasa de protrombina estaban muy alterados en los pacientes con HA (20,6 1,5 mg/dl; 24,4 g/l; 34 2%) y eran normales en los pacientes del grupo control (1,0 0,1 mg/dl; 37,4 0,7 g/l; 92 5%). La dilisis con albmina se acompa de una notable mejora de la encefalopata heptica (p = 0,02), y de una disminucin de los AAT (de 2490 152 a 2229 114 M, p < 0,001). El ndice de Fisher (AAR/AAA) estaba disminuido en los pacientes con HA (1,32 0,08) en comparacin a los controles (3,2 0,16), y aument el 17% despus de la dilisis con albmina (1,47 0,05, p < 0,02). Este hecho se debi fundamentalmente a una disminucin significativa de los AAA (193 17 to 165 9 M, p = 0,04). Estos cambios todava fueron ms notables cuando se corrigieron por la concentracin de albmina. La dilisis con albmina no se asoci con cambios significativos en los niveles circulantes de amonio (de 46 6 a 41 5 mM) ni de triptfano (de 28 2 a 26 1 M). Los cambios en los niveles de AAA y en el ndice de Fisher fueron ms evidentes en los pacientes con encefalopata y en aquellos en quienes la dilisis consigui una mayor extraccin de bilirrubina. La dilisis con albmina no modific el perfil de los aminocidos en el grupo control. En conclusin, la dilisis con albmina disminuye la concentracin de aminocidos aromticos circulantes y mejora la encefalopata heptica en los pacientes con insuficiencia heptica.
EFECTOS DE LA DILISIS DE ALBMINA (MARS) SOBRE LA HEMODINMICA HEPTICA Y SISTMICA EN PACIENTES CON DESCOMPENSACIN AGUDA SOBRE ENFERMEDAD CRNICA
vienen distintos mediadores circulantes que pueden ser aclarados por el MARS. Adems la resistencia portal intraheptica es, en parte, reversible y tambin est probablemente mediada por estas sustancias vasoactivas. Objetivos: Evaluar la accin del MARS sobre la presin portal, la hemodinmica sistmica y los sistemas vasoactivos endgenos. Pacientes y mtodos: Se trataron 7 pacientes con MARS (5 hombres/2 mujeres) con una edad media de 39,7 5 aos. La indicacin del tratamiento fue: 5 hepatitis agudas alcohlicas graves (con confirmacin histolgica), una esteatohepatitis no alcohlica y una cirrosis VHC y alcohlica. Todos los pacientes eran Child-Pugh C (11 1,3 puntos). Se realizaron 3,4 2,5 sesiones por paciente (duracin media 6,4 horas; rango 3-8 horas) en das consecutivos. Antes y despus de las dos primeras sesiones se midi: presin supraheptica libre (PSHL), presin supraheptica enclavada (PSHE), presin arterial pulmonar (PAP), presin capilar pulmonar (PCP), presin de aurcula derecha (PAD), presin arterial media (PAM) y gasto cardiaco (GC). Basalmente, al finalizar las sesiones y a los 10 das se determin la actividad de renina plasmtica (ARP) y la norepinefrina (NE). Resultados: Todos los pacientes presentaban basalmente hipertensin portal grave (GPVH = 26.7 8.1 mmHg) y marcada circulacin hiperdinmica (GC 10,9 1,8 L/min; RVS 506 157 din.sg.cm-5). El GPVH disminuy al final de la primera sesin en todos los pacientes (24,7 6,5 frente a 18,2 9,5 mmHg; p = 0,015; porcentaje de descenso 30,4%) a expensas de un descenso de la PSHE (40,5 6,5 frente a 34,2 8,8 mmHg; p = 0,09). La realizacin de una sesin adicional no increment el descenso del GPVH obtenido al final de la primera sesin (26 5.3 frente 23,7 0,6 mmHg). La aplicacin de MARS atenu de manera significativa la circulacin hiperdinmica, como refleja el descenso del GC (15,9%; p = 0,014), el incremento de la PAM (6,5%; p = 0,08) y de la RVS (20,8%; p = 0,05) y el descenso de la ARP (19,2 14,8 frente a 4,3 2,5 ng/ml/h; p = 0,04; porcentaje de descenso 17,9%) y de los niveles de NE (1464 867 frente a 539 263 pg/ml; porcentaje de descenso 48%). El descenso de la ARP se correlacion con la elevacin de la PAM (r = -0,82, p = 0,02) y de la RVS (r = 0,99, p = 0,03). Los valores de los sistemas vasoactivos endgenos se elevaron de nuevo a los 10 das de haber iniciado el tratamiento. Conclusiones: El MARS disminuye la presin portal y atena la circulacin hiperdinmica en pacientes con AoC, probablemente a travs de la depuracin de sustancias vasoactivas implicadas en su patogenia. Estos resultados deben ser confirmados en estudios posteriores.
PRODUCCIN DE ADENOVIRUS REPLICANTES SELECTIVAMENTE EN TUMORES COMO AGENTES TERAPEUTICOS EN EL HEPATOCARCINOMA (HCC)
S. Bortolanza, P. Marrades, H. Villanueva, B. Sangro, G. Kramer, J. Prieto y C. Qian

Divisin de Hepatologa y Terapia Gnica, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina y Clnica Universitaria, Universidad de Navarra, Pamplona.
M.V. Catalina, J. Barrio, F. Anaya*, D. Rincn y R. Baares

Servicio de Aparato Digestivo, *Servicio de Nefrologa, Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid.
Introduccin: En el fallo heptico agudo sobre enfermedad crnica (AoC) es caracterstica la circulacin hiperdinmica, en la que inter-
Introduccin: La eficiencia de transduccin de tumores slidos con vectores adenovirales es un obstculo importante para la aplicacin
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de la terapia gnica. Una posible solucin es la construccin de adenovirus con capacidad de replicacin selectiva en tumores lo que permitira a las clulas malignas producir partculas virales que infectaran a las clulas vecinas diseminndose as el vector por todo el tejido tumoral. Mtodos: Hemos construido un adenovirus recombinante en el que el promotor de E1A fue sustituido por el promotor de la transcriptasa reversa telomerasa (hTERT), una secuencia que est silenciada en los tejidos sanos mientras esta activa en el 85% de los tumores. Se investigaron la actividad replicativa y ltica en varias lneas de HCC telomerasa-positivas y en fibroblastos telomerasa negativos como control. Los resultados se compararon con el adenovirus salvaje (WT-Ad) y con adenovirus deleccionados de E1 (AddelE1) que se usaron como controles positivos y negativos respectivamente. Resultados: Tras la infeccin con AdTE1, se pudo detectar expresin de E1A solo en las clulas HCC telomerasa-positivas pero no en fibroblastos telomerasa negativos. La infeccin de clulas tumorales HCC con AdTE1 resulto en una replicacin adenoviral activa y en la muerte de las clulas transducidas aun a moi de infeccin (partculas virales por clulas infectables) muy baja. El nivel de replicacin fue semejante al de WT-Ad. Por el contrario no se observ replicacin de AdTE1 ni efecto citoptico en fibroblastos telomerasa negativos. Por otra parte AddelE1 fue incapaz de replicarse ni de causar citotoxicidad en ninguno de los tipos celulares estudiados. Conclusiones: La sustitucin del promotor de E1A por el de la telomerasa permite obtener adenovirus con capacidad de replicarse selectivamente en HCC pero n en tejido heptico n tumoral En el momento actual estamos investigando en modelos animales de HCC el efecto antitumoral de adenovirus de replicacin selectiva que contienen adems los genes de la interleucina 12.
ENDOCANNABINOIDES ENDGENOS CIRCULANTES Y HEMODINMICA SISTMICA, PORTAL, RENAL Y ACTIVACIN NEUROHORMONAL EN LA CIRROSIS
Pugh, el GPVH, la resistencia vascular renal, la actividad de renina plasmtica ni la concentracin plasmtica de aldosterona. Aunque la N-acetil-glicina se correlacion directamente con el filtrado glomerular (r: 0,47; p: 0,05) y la EFNa (r: 0,58; p < 0,03), no existi correlacin alguna entre estos parmetros de funcin renal y la anandamida y NA-alanina Conclusiones: Los endocannabinoides endgenos se encuentran elevados en la circulacin perifrica de pacientes con cirrosis heptica. Sin embargo, esta elevacin no se relaciona con la intensidad de la vasodilatacin perifrica, la hipertensin portal ni el deterioro de la funcin heptica o renal. Aunque no se puede descartar un efecto autocrino o paracrino, nuestros resultados no apoyan un papel relevante de este sistema en la vasodilatacin perifrica ni en los trastornos de la funcin renal en la cirrosis.
PARACENTESIS CON BAJO FLUJO DE EXTRACCIN DE LA ASCITIS: ESTUDIO CONTROLADO
S. Coll, M. Piqueras*, L. Molina**, M.D. Gimnez, M.C. Vila, X. Torras*, C. Guarner* y R. Sol
Secciones de Hepatologa y Servicio de Cardiologa**. Hospital de Sant Pau* y Hospital del Mar. Barcelona.
C.M. Fernndez Rodrguez, J. Romero, T.J. Petros*, J.L. Lled y J.M. Walker*
Unidad de Aparato Digestivo y Apoyo a la investigacin, Fundacin Hospital Alcorcn. *Departamento de psicologa, Providence University, Rhode Island, USA.
Se ha sugerido que la disminucin del flujo de salida de la ascitis podra evitar el descenso de las resistencias vasculares sistmicas (RVS) que aparece en los cirrticos con disfuncin circulatoria (DCIP) tras paracentesis total (PT) Objetivo: Comparar la eficacia y seguridad de la PT con bajo flujo de extraccin (20 cc/min) sin albumina i.v. (Grupo 1; n = 22), y PT (100 cc/min) con albmina i.v. (8 gr/l) (Grupo 2; n = 19). Mtodo: La PT en el Grupo 1 fue realizada con un aparato diseado para mantener un flujo fijo de extraccin de la ascitis. Antes y despus de la PT se determinaron tensin arterial media (TAM), presin intra-abdominal (PIA), gasto cardaco (GC) y RVS (Doppler-US). Antes y al 6 dia de la PT se evaluaron actividad de renina plasmtica (ARP) y aldosterona (ALD). Resultados: Las caractersticas basales fueron similares en ambos grupos. El volumen de ascitis extrada fue de 7,9 0,5 y 7,1 0,4 L resp. (P: NS). La duracin media del procedimiento fue de 7,4 y 4 horas, y el coste medio por paciente fue de 27,3 y 290 Euros resp. (P < 0,0001). La tabla muestra las variaciones de los parmetros hemodinmicos y hormonales.
Grupo 1 (n = 22) Basal PIA (mmHg) TAM (mmHg) GC (L/m) 14,2 0,9 81 2 6,3 0,6 Post-PT 5,8 0,8 78 2 6,1 0,4 Grupo 2 (n = 19) Basal 84 4 5 0,3 Post-TP NS NS 0,003 NS 80 3 5,6 0,3 12,2 0,8 2,1 0,5 Anova
Introduccin: El sistema cannabinoide endgeno participa en la homeostasis de la presin arterial. Los monocitos son una fuente importante de algunos endocannabinoides circulantes como la anandamida. Este compuesto posee un potente efecto vasodilatador probablemente mediado por los receptores vanilloides. Recientemente, se ha propuesto que este sistema puede jugar un papel clave en la vasodilatacin perifrica de la cirrosis. Objetivos y mtodos: Conocer si los cannabinoides endgenos se encuentran elevados en la circulacin perifrica de pacientes cirrticos y si sus niveles se relacionan con la intensidad de la vasodilatacin arterial perifrica, la hipertensin portal, la disfuncin renal y la activacin de los sistemas vasoactivos endgenos de estos pacientes. Se han determinado los endocannabinoides anandamida, N-acetil-Glicina y NA-alanina en 18 pacientes con cirrosis, 11 de ellos con ascitis y 8 sujetos sanos como grupo control. El filtrado glomerular se determin mediante 99mTc-DTPA y el flujo plasmtico renal efectivo mediante aclaramiento de 125 I-hipuran. Resultados: Los niveles de anandamida y N-Acetil-Glicina se encontraban mas elevados en los pacientes que en los sujetos sanos (605 210 vs 366 134 fMol/ml; p > 0,01 y 512 350 vs 281 295; p > 0,01, respectivamente), si bien su concentracin no fue mayor en los pacientes con ascitis que en los compensados. No se observ correlacin entre las concentraciones de anandamida, Nacetil-Glicina ni NA-alanina con la tensin arterial sistlica, diastlica ni tensin arterial media, con la frecuencia cardiaca, los ndices cardiaco y de resistencia vascular sistmica, el grado de Child-
RVS (dyn/sec/cm-5) 1058 58 1033 70 Basal ARP (ng/ml.h) ALD (mg/dl) 6,8 1,7 64 15 6 da 8,6 2,2 84 19
1053 92 860 71 Basal 5,3 1,1 88 16 6 da 5,9 1,8 94 24
NS NS
P ANOVA referida a las variaciones de los parmetros entre ambos grupos.
Tres pacientes del Grupo 1 (13,6%) y 2 pacientes del Grupo 2 (10,5%) desarrollaron disfuncin circulatoria (aumento del 50% de la ARP a los 6 das con valor final > 4 ng/ml.h) (P:NS). Se observaron complicaciones durante la hospitalizacin en 4 pacientes de cada grupo. Conclusin: La paracentesis con bajo flujo de extraccin de ascitis y sin albmina puede ser un mtodo seguro y econmico de tratamiento de la ascitis tensa.
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EFECTO DEL CONIVAPTAN, UN ANTAGONISTA DUAL DE LOS RECEPTORES V1A/V2 DE LA VASOPRESINA, SOBRE EL METABOLISMO RENAL DEL AGUA Y LA HEMODINMICA SISTMICA EN RATAS CIRROTICAS CON ASCITIS
DISEMINACIN HEMATOGENA DE HEPATOCITOS NEOPLSICOS DURANTE EL TRASPLANTE HEPTICO
G. Fernndez-Varo, J. Ros, P. Cejudo-Martn, C. Cano, V. Arroyo, F. Rivera, W. Jimnez y J. Rods

Laboratorio Hormonal, Unidad de Hepatologa, Hospital Clnic Universitari, Institut dInvestigacions Biomdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Universidad de Barcelona e Instituto Reina Sofa de Investigaciones Nefrolgicas (IRSIN), Barcelona.
A. Guerra*, J. Crespo*, A. Cayn*, F. Gonzlez**, M. Silvn** y F. Pons-Romero*

* Servicios de Aparato Digestivo y **Radiodiagnstico. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander.
La vasopresina (AVP) es un nonapptido cclico producido y secretado por el sistema hipotlamo-neurohipofisario en respuesta a un incremento de la osmolalidad plasmtica a un descenso de la presin arterial. Esta hormona interviene en la homeostasis del lquido extracelular y tiene gran importancia en la patognesis de la retencin acuosa y la hiponatremia dilucional en la cirrosis con ascitis. Los antagonistas selectivos del receptor V2 de la vasopresina son efectivos induciendo acuaresis en humanos y ratas con cirrosis, hiponatremia y retencin de agua. Sin embargo, no se conoce si los antagonistas duales V1a /V2 de la AVP son tambin eficaces como agentes acuarticos en estas condiciones. Esto es importante ya que el bloqueo de los receptores V1a-AVP podra agravar la funcin cardiovascular en la cirrosis descompensada. El objetivo del presente estudio fue evaluar los efectos renales, hormonales y hemodinmicos inducidos por la administracin oral crnica (10 das) de Conivaptan (0,5 mg/Kg), un antagonista V1a /V2 de la AVP, en ratas cirrticas con ascitis, hiponatremia y retencin de agua severa. La cirrosis fue inducida en ratas Wistar mediante inhalacin crnica de CCl4 y administracin de fenobarbital. Las ratas control recibieron nicamente fenobarbital. El volumen urinario (UV), la osmolalidad urinaria (UOsm) y la excrecin de sodio (UNaV) fueron medidos diariamente. Al final del estudio se determin la presin arterial media. El Conivaptan produjo un incremento agudo del UV y una reduccin de la UOsm durante los 5 primeros das de tratamiento. Al final del estudio, las ratas cirrticas que recibieron el antagonista del receptor V1a /V2 de la AVP no presentaron hiponatremia o hipoosmolalidad srica. El Conivaptan tambin normaliz la UNaV sin afectar el aclaramiento de creatinina ni la presin arterial. En conclusin, los resultados del presente estudio indican que la administracin oral crnica de Conivaptan tiene efecto acuartico en ratas cirrticas con ascitis, retencin acuosa e hipoosmolalidad. Estos datos sugieren que los antagonistas duales del receptor V1a /V2 podran ser utilizados en el tratamiento de la retencin de agua y la hiponatremia dilucional en la cirrosis heptica humana.
La recidiva del carcinoma hepatocelular despus del transplante heptico depende de la existencia de metstasis ocultas en el momento del mismo o de la diseminacin de clulas neoplsicas en el momento de efectuar el mismo. Objetivo: Analizar la diseminacin de hepatocitos neoplsicos durante la realizacin del transplante heptico (TH), tanto en los pacientes sometidos previamente a ablacin mediante radiofrecuencia (RF) como en aquellos en los que no se efectu este tratamiento previo. Material y mtodos: Se investig la presencia del mensajero de la alfafetoprotena (AF) mediante RT-PCR en los siguientes grupos de pacientes: 1) 11 pacientes sometidos a TH por una enfermedad no maligna (grupo control); 2) 15 pacientes sometidos a TH por un hepatocarcinoma uninodular, de los que 6 haban sido tratados previamente mediante radiofrecuencia y, 3) 8 pacientes sometidos a tratamiento por radiofrecuencia de forma exclusiva. En los pacientes transplantados, se obtuvieron muestras de sangre perifrica, central y del campo quirrgico en las fases de reseccin, anheptica y de reperfusin (9 muestras por paciente). En los pacientes sometidos a RF, se obtuvieron muestras antes y despus del procedimiento. En todos los casos, se detect la presencia de mRNA-AF en tejido heptico mediante RT-PCR. Resultados: En 7 de los 15 pacientes con una CH se detect la presencia del mRNA-AF en al menos 1 de las muestras analizadas; ninguno de estos pacientes haba sido tratado antes del TH con radiofrecuencia. Por el contrario, en los 6 pacientes sometidos a ablacin por RF no se detect la presencia de mRNA-AF (0/6 vs 7/9, p < 0,05). No se observ expresin de la AF en ningn paciente tratado mediante radiofrecuencia, ni antes ni despus del procedimiento. En dos pacientes del grupo control se detect la presencia de mRNA-AF despus del TH. En todos los pacientes en los que se detect en sangre mRNA-AF, se observ expresin de la misma en tejido heptico. Conclusiones: Nuestros resultados sugieren que: 1) el TH puede contribuir a la diseminacin de clulas neoplsicas y, eventualmente, contribuir a la recidiva de la enfermedad neoplsica, y 2) el tratamiento mediante radiofrecuencia no se asocia a diseminacin de clulas neoplsicas y, de hecho, la ablacin antes del TH evita la diseminacin de las mismas.
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Moderadores: Evaristo Varo (Santiago de Compostela). Jos Ignacio Herrero (Pamplona)
INMUNOTERAPIA GNICA BASADA EN INTERLEUQUINA 12 DEL HEPATOCARCINOMA Y METSTASIS HEPTICAS DE TUMORES DIGESTIVOS. RESULTADOS DE UN ENSAYO CLNICO EN FASE I UTILIZANDO UN VECTOR ADENOVIRAL MEDIANTE INYECCIN INTRATUMORAL
sugieren actividad biolgica en algunos casos. La eficacia de la inyeccin intratumoral de AF-IL12 en el tratamiento de estos tumores debe evaluarse en ensayos de fase II.
TRATAMIENTO PERCUTNEO DEL CARCINOMA HEPATOCELULAR NO QUIRRGICO. PREDICTORES DE SUPERVIVENCIA A LARGO PLAZO EN UNA COHORTE DE 274 PACIENTES
B. Sangro, G. Mazzolini, M. Herraiz, J.I. Herrero, J. Quiroga, A. Benito, J. Larrache, J. Pueyo, J.C. Subtil, I. Sola, B. Sdaba, I. Melero, C. Qian y J. Prieto
Clnica Universitaria de Navarra. Pamplona.
M. Sala*, J.M. Llovet*, R. Vilana**, Ll. Bianchi**, C. Ayuso**, C. Br** y J. Bruix*

Oncologa Heptica*. Servicio de Hepatologa. Departamento de Radiodiagnstico**. IDIBAPS. Hospital Clnic. Universitat de Barcelona.
Introduccin: Muy pocos son los tratamientos eficaces para el hepatocarcinoma multicntrico y las metstasis hepticas de tumores digestivos como el cncer colorrectal o el pancretico. AF-IL12 es un vector adenoviral de primera generacin que contiene los genes de la interleuquina 12 (IL12) humana, que en estudios pre-clnicos ha mostrado una gran potencia antitumoral. Objetivo: Evaluar la factibilidad y la seguridad del tratamiento con AF-IL12 en pacientes con tumores hepticos avanzados, primarios o secundarios. La evaluacin de la actividad biolgica del producto y la respuesta tumoral se consideraron objetivos secundarios. Pacientes y mtodos: AF-IL12 se administr mediante inyeccin intratumoral en dosis escaladas desde 2,5x1010 a 3x1012 partculas virales a 7 cohortes de 3 pacientes. En cada sesin se inyectaba una sola lesin y la inyeccin se repiti al cabo de 30 das en ausencia de reacciones adversas graves y enfermedad en progresin (mximo de 3 dosis por paciente). Se realiz un seguimiento clnico y analtico exhaustivo de los pacientes por un perodo mximo de un ao. Resultados: 21 pacientes recibieron 44 inyecciones de AF-IL12. La distribucin de tumores fue la siguiente: hepatocarcinoma 8, colangiocarcinoma 1, colorrectal 5, y pancreatico 7. La administracin intratumoral pudo efectuarse con xito en el 100% de los casos y fue guiada por ecografa (37 casos), TAC (2 casos) o ecoendoscopia (5 casos). Las reacciones adversas ms frecuentes fueron fiebre, astenia, sudoracin y linfopenia, todos ellos transitorios y de intensidad leve a moderada. No se observ toxicidad limitante de dosis. El ttulo de anticuerpos antiadenovirus totales aument en todos los pacientes. Se detect presencia de secuencias virales en sangre y secreciones corporales de forma transitoria y con un perfil dependiente de dosis. No se detectaron niveles sricos de IL-12 e interfern gamma (IFN-) de rango txico, pero se observ un ascenso precoz y no dependiente de dosis en los niveles de IFN- presumiblemente debido a la infeccin viral. Sin embargo, en algunos pacientes que recibieron las dosis ms altas se detect produccin de IL-12, con niveles sricos mximos de 520 pg/ml. Desde el punto de vista de la respuesta tumoral, en 3 pacientes se observ una reduccin 25% en los niveles sricos de marcadores tumorales, y se detectaron una remisin parcial y 6 estabilizaciones. Conclusiones: En este grupo de pacientes, la inyeccin intratumoral de AF-IL12 fue factible y segura. Algunas de las observaciones
Los predictores de supervivencia a largo plazo de pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) tratados con ablacin percutnea no son conocidos. Se ha evaluado de forma prospectiva la eficacia antitumoral, supervivencia y predictores de supervivencia de una cohorte de 274 pacientes con CHC tratados mediante inyeccin intratumoral de alcohol etlico (IIAE, 196), radiofrecuencia (RF, 48), o embolizacin seguida de IIAE (EA-IIAE, 30) de acuerdo con un esquema teraputico pre-establecido, durante un perodo de 15 aos. Todos los pacientes (edad 67 7 a; 179 varones; 227 VHC +; Child Pugh A/B: 190/84; BCLC-A: 256) eran cirrticos. Estadio tumoral: nicos 238 (< 3 cm: 146, 3-5 cm: 81, > 5 cm: 11), 2-3 ndulos 36 (< 3 cm: 21, cualquiera > 3 cm: 15). La respuesta completa (RC) se alcanz en 187 pacientes (68%) estando relacionada de forma independiente con el estadio tumoral (p = 0,001) y dimetro del ndulo principal (p = 0,001) (< 3 cm: 84%, > 3 cm: 56%, 2-3 ndulos: 40%), pero no del tipo de tratamiento. 74 pacientes (28%) consiguen una respuesta completa mantenida. Con una mediana de seguimiento de 25 meses, 157 pacientes haban fallecido, con una supervivencia a 1, 3, 5 y 10 aos del 86%, 50%, 30% y 5%, respectivamente. Los predictores independientes de supervivencia fueron la clasificacin de Child Pugh (OR: 1,6, 95% IC: 1,1-2,4, p = 0,006), la respuesta completa (OR: 1,8, 95% IC: 1,2-2,6, p = 0,002), la actividad de protrombina (OR: 0,65, 95% IC 0,45-0,95, p = 0,028) y el nitrgeno ureico srico (BUN) (OR: 1,6, 95% IC 1,1-2,3, p = 0,008). A partir de estos resultados, se identificaron cuatro grupos de pacientes: los mejores candidatos (Child A seleccionados con RC = 34), los candidatos intermedios (Child A no seleccionados con RC = 98), los malos candidatos (Child A con fracaso = 56 o Child B con RC = 55) y los peores candidatos (Child B con fracaso = 27) que alcanzan una supervivencia a los 5 aos del 65%, 35%, 20%, y 5%, respectivamente (log-rank = 0,0001). Conclusin: La ablacin percutnea puede mejorar la supervivencia en pacientes bien seleccionados con tumores de pequeo tamao en los cuales el tratamiento induce una respuesta completa.
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INHIBICIN DEL ESTRES OXIDATIVO Y DE LA ACTIVACIN DE NF-KB EN UN MODELO EXPERIMENTAL DE HEPATOCARCINOGENESIS EN LA RATA
F. Jorquera, J.L. Matriz*, P. Linares, J. L.Olcoz, R.I.R. Macias**, P. Gonzlez* y J. Gonzlez-Gallego*

Hospital de Len, *Departamento de Fisiologa, Universidad de Len, y **Departamento de Fisiologa y Farmacologa, Universidad de Salamanca.
El estrs oxidativo causado por los radicales libres est implicado en diversas fases del proceso de hepatocarcinognesis. La reduccin de la vascularizacin tumoral podra, por medio de la disminucin del aporte de oxgeno a las clulas, reducir el estrs oxidativo y su efecto estimulador sobre la activacin del factor de transcripcin nuclear kappa B (NF-B). El TNP-470 es un anlogo sinttico de la fumagilina que acta como un potente inhibidor de la angiognesis. Objetivos: Evaluar si la inhibicin de la angiognesis por el TNP470 resulta en una disminucin del estrs oxidativo e inhibicin de la activacin de NF-B y evaluar la contribucin de dichos cambios al efecto antitumoral del tratamiento en un modelo experimental de hepatocarcinognesis en la rata. Mtodos: La hepatocarcinogenesis se indujo mediante la administracin de dinitrosamina, 2-acetilamino fluoreno y hepatectoma parcial. Los experimentos se llevaron a cabo a las 28 semanas de iniciado el tratamiento. El TNP-470 se administr a a una dosis de 30 mg/kg, tres veces por semana, desde las semanas 20 a 28. Resultados: En animales con induccin de la hepatocarcinognesis se observ la presencia de ndulos displsicos y crecimiento de tejido carcinomatoso, as como una expresin marcada de la enzima glutation S-transferasa placentaria (GST-P). Se detect un incremento significativo en la concentracin de productos de reaccin del cido tiobarbitrico (+54%), de glutatin reducido (+13%) y de glutatin oxidado (GSSG) (+39%). La relacin GSSSG/GSH aument significativamente (+24%). La hepaticarcinognesis experimental indujo una marcada activacin de NF-B (+53%) y un aumento en la degradacin proteoltica del inhibidor IB. Todos estos efectos estaban ausentes en animales tratados con TNP-470. Conclusiones: Nuestros resultados indican que el TNP-470 inhibe el estrs oxidativo y la activacin de NF-B inducidos por la hepatocarcinognesis experimental. Estos cambios contribuiran a los efectos beneficiosos del TNP-470 en el tratamiento del cncer.
IMPACTO DEL TRATAMIENTO DEL SNDROME HEPATORRENAL (SHR) CON ANLOGOS DE LA VASOPRESINA ANTES DEL TRASPLANTE HEPTICO SOBRE LA EVOLUCIN POST-TRASPLANTE. ESTUDIO CASO-CONTROL
SHR y 1579 das en el grupo control. Ningn paciente requeri hemodilisis despus del TH. No existieron diferencias significativas entre el grupo con SHR y el grupo control en cuanto a incidencia de insuficiencia renal post-TH (22% vs 30%, respectivamente), infecciones graves (22% vs 44%, respect.), rechazo agudo (33% vs 41%, respect.), das en UCI (6 0,6 vs 8 1, respect.), das totales de hospitalizacin (27 4 vs 31 4, respect.) y requerimientos transfusionales (11 3 vs 10 2 unidades, respect.). La supervivencia a los tres aos fue similar en ambos grupos (SHR 100% vs controles 85%, p = 0,16). Estos resultados sugieren que los pacientes con SHR tratados con anlogos de la vasopresina tienen una evolucin post-TH similar a la de los pacientes trasplantados sin SHR. En conclusin, el presente estudio sugiere que los pacientes con SHR deberan ser tratados antes del trasplante con la finalidad de mejorar la funcin renal.
EFECTOS DEL TRATAMIENTO CON TERLIPRESINA SIN ALBMINA EN ENFERMOS CON SNDROME HEPATORRENAL TIPO 1. ESTUDIO PROSPECTIVO
L. Cid, L. Ruiz del rbol, R. Serradilla, M. Gonzlez-Garca, A. Albillos, R. Gonzlez-Alonso, M.P. Valer, E. Carrera, A. Cano y V. Moreira
Servicio de Gastroenterologa. Hospital Ramn y Cajal. Universidad de Alcal de Henares.
T. Restuccia, M. Guevara, P. Gins, C. Alessandria, D. de las Heras, B. Calahorra, R. Ortega, M. Navasa, A. Rimola, J.C. Garca-Valdecasas, V. Arroyo y J. Rods
Institut Clnic de Malalties Digestives. Hospital Clnic. Institut dInvestigacions Biomdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona.
La funcin renal pre-trasplante heptico (TH) es el factor predictivo de supervivencia ms importante despus del trasplante. Los pacientes con SHR tienen una peor evolucin tras el TH comparados con los pacientes trasplantados sin SHR. El objetivo de este estudio fue analizar el impacto del tratamiento del SHR antes del TH sobre la evolucin post-TH. La evolucin de pacientes con SHR (n = 9, 3 con SHR tipo I y 6 con SHR tipo II) tratados con anlogos de la vasopresina antes del trasplante fue comparada con un grupo control de pacientes sin SHR (n = 27) trasplantados en el mismo perodo y pareados (ratio 1:3) en cuanto a edad, severidad de enfermedad heptica y tipo de inmunosupresin. En los pacientes con SHR la funcin renal mejor marcadamente despus del tratamiento con anlogos de la vasopresina. No se observaron diferencias significativas en las caractersticas basales entre ambos grupos antes del TH. La mediana del seguimiento post-TH fue de 1137 das en el grupo con
Introduccin: El Sndrome Hepatorrenal (SHR) tipo 1 es una grave complicacin de la cirrosis avanzada siendo su supervivencia inferior a dos semanas. La terlipresina un vasoconstrictor con accin sistmica y esplcnica, puede revertir la funcin renal aunque no est bien definido su efecto sobre la supervivencia. El objetivo del presente estudio prospectivo fue investigar la eficacia del tratamiento, los factores predictivos de respuesta, la recurrencia del SHR tipo1 y la supervivencia despus del tratamiento con terlipresina. Mtodos: Diecisis enfermos con SHR tipo 1 fueron incluidos en un estudio piloto con terlipresina. Despus de la normalizacin de la presin venosa central mediante la administracin de albmina intravenosa (sin observarse modificacin en la funcin renal), la terlipresina fue administrada a la dosis de 0,5-2 mg/4 h i.v. segn su efecto sobre la funcin renal. El tratamiento fue realizado hasta que se obtuvo una reduccin en los niveles de creatinina srica inferior a 1,5 mg/dL (respuesta completa) o durante 15 das. Resultados: La terlipresina (5,2 1,3 mg/da) fue administrada durante 15 4 das. Ocho de 16 enfermos (50%) tuvieron respuesta completa. El tratamiento en estos enfermos se asoci a un descenso en la creatinina srica (3,6 0,6 vs 1,1 0,1 mg/dl, p < 0,001), incremento en la presin arterial media (70 8 vs 78 7 mmHg, p < 0,05) y supresin en la activacin de los sistemas vasoactivos endgenos (actividad de renina plasmtica 11,4 2 vs 4,5 1,6 ng/mlh y norepinefrina plasmtica 1071 386 vs 497 180 pg/ml, respectivamente, p < 0,05). Por el contrario no se observaron cambios significativos en estos parmetros en los enfermos sin respuesta al tratamiento. La funcin heptica no se modific (Child-Pugh: 10,2 1,3 vs 9,8 1,3 puntos) durante la administracin de terlipresina, en los enfermos con respuesta completa. Un enfermo present efectos isqumicos adversos. El factor predictivo de mejora en la funcin renal fue el grado de insuficiencia heptica (Child-Pugh) al tiempo del diagnstico del SHR. La recurrencia del SHR tipo 1 sucedi en 2 enfermos (25%) con respuesta completa. Diez enfermos (62,5%) fallecieron a los 60 das del diagnstico. La supervivencia en los enfermos sin respuesta fue 14 3 das y en los que tuvieron respuesta al tratamiento 136 47 das (media ES). Entre los supervivientes, 2 enfermos recibieron trasplante heptico. El factor predictivo de supervivencia fue la mejora en la funcin renal durante el tratamiento con terlipresina (p < 0,01). Conclusiones: En los enfermos con cirrosis y SHR tipo1, la terlipresina puede revertir el deterioro de la funcin renal y aumentar la supervivencia. Sin embargo, el grado de insuficiencia heptica es un factor predictivo en la respuesta al tratamiento.
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AUMENTO DE LA PRODUCCIN DE TNF-ALFA (TNF) POR LOS MONOCITOS Y HOMEOSTASIS ANORMAL DE CLULAS T EN SANGRE PERIFRICA EN PACIENTES CIRRTICOS CON ASCITIS: MEJORA CON NORFLOXACINO
genes, y apenas contribuye al nivel de TNF circulante. La mejora de estas anomalas con norfloxacino sugiere que productos bacterianos entricos contribuyen al deterioro de la inmunidad innata y adquirida en la cirrosis con ascitis.
INDUCCIN DE LA EXPRESIN DE LA XIDO NTRICO SINTASA INDUCIBLE EN HEPATOCITOS HUMANOS POR LA PROTENA NS5A DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C
A. Albillos, A. de la Hera, E. Reyes, J. Monserrat, L. Muoz. M. Nieto, L. Ruiz del rbol, E. Sanz y M. lvarez-de-Mon
H. Ramn y Cajal. Unidad I+D Asociada CIB-CSIC. Dpto. Medicina. Universidad Alcal. Madrid.
La contribucin de los productos bacterianos entricos, como endotoxina, a las alteraciones del sistema inmune ex vivo en la cirrosis es desconocida. Tampoco se conoce la clula responsable del aumento de TNF circulante en cirrosis, cuyo nivel aumentado se relaciona con las anomalas hemodinmicas de dicha enfermedad. Objetivo: Investigar en pacientes con cirrosis la distribucin y estado de activacin de los monocitos y clulas T, su contribucin a la produccin de TNF, y la implicacin de bacterias de origen entrico a la patogenia de estas alteraciones. Pacientes y mtodos: Basalmente y tras 4 sem de norfloxacino o placebo se estudiaron los monocitos (CD14+) y linfocitos T (CD3+) de sangre perifrica de 54 pacientes con cirrosis alcohlica (28 con ascitis) y 25 controles, mediante tincin de citoquinas, antgenos superficiales de diferenciacin y citometra de flujo cuantitativa. Resultados expresados como clulas/l (c/l) y 103 molculas/clula (m/c). Resultados: Comparados con los controles, los pacientes con ascitis muestran expansin de monocitos (758 73 vs 456 42 c/l, p <.01), aumento en la expresin de molculas presentadoras de antgeno (HLA-DR, 41 2 vs 28 2 m/c, p <.01) y de coestimulacin (CD80, 36 3 vs 17 2 m/c, p <.01), e incremento en la cuanta de TNF producido por monocito espontneamente (94 10 vs 36 4 m/c, p <.01) y tras estimulacin con endotoxina. En estos pacientes, existi correlacin entre el TNF circulante y el producido por los monocitos (r = 0,80, p <.01). El compartimento T de los cirrticos con ascitis muestra expansin de clulas cooperadoras (Tc) memoria (589 61 vs 442 54 c/l, p <.01), colapso de Tc vrgenes (128 114 vs 472 46 c/l, p <.01) y de supresoras (Ts) vrgenes (52 5 vs 224 28 c/l, p <.01) y, en consecuencia, alteracin de la relacin memoria/virgen de clulas Tc y Ts. La contribucin de clulas T al nivel de TNF circulante es escasa. Las clulas supresoras CD4+CD25+ estn expandidas en pacientes con ascitis (294 24 vs 20 4 c/l, p <.01). En cirrticos sin ascitis, no existe expansin ni activacin monocitaria y tampoco expansin de clulas Tc memoria. En cirrticos con ascitis, el norfloxacino, pero no el placebo, normaliza el nmero de monocitos, reduce su fenotipo de activacin y la produccin espontnea de TNF, y aminora las anomalas en la homeostasis de clulas T. Conclusin: Los monocitos son la mayor fuente de produccin de TNF entre las clulas circulantes en cirrticos con ascitis, y muestran signos de activacin relacionados con la expresin de molculas presentadoras de antgeno. El compartimento de clulas Tc muestra marcada expansin de clulas memoria y retraccin de vr-
P.L. Majano, M. Gmez*, A. Apolinario, M. Lpez Cabrera*, O. Nez, L. Santos, M. Salcedo, A. Matilla, D. Rincn, G. Clemente y C. Garca Monzn
Instituto de Hepatologa Clnica-Experimental y Trasplante Heptico, Unidad Funcional Interhospitalaria Gregorio Maran-Santa Cristina y Unidad de Biologa Molecular*, Hospital Universitario de la Princesa, Madrid.
Introduccin: En la hepatitis crnica C existe un incremento en la expresin intraheptica de la enzima xido ntrico sintasa inducible (ONSi). La protena no estructural 5A (NS5A) del virus de la hepatitis C (VHC), a travs de su capacidad transactivadora de la transcripcin, puede modificar la expresin de distintos genes. Algunos de estas acciones estn mediadas por la capacidad de NS5A para activar factores de transcripcin como NF-B y STAT-3, que a su vez son determinantes en el control de la expresin de la ONSi. Objetivo: Analizar la influencia de la protena NS5A del VHC sobre la expresin de la ONSi en lneas celulares derivadas de hepatocitos humanos. Mtodos: 1) Anlisis por Northern blot de los niveles de ARN mensajero (ARNm) de la ONSi en lneas celulares derivadas de hepatocitos humanos (Hep G2 y Chang liver) establemente transfectadas con la protena NS5A, estimuladas o no con una mezcla de citoquinas proinflamatorias (TNF-, IL-1 e IFN-; 250 UI/ml de cada una) 2) Estudio de la influencia de la expresin de la protena NS5A sobre la regin promotora del gen de la ONSi, determinando la actividad luciferasa en experimentos de transfeccin transitoria en las mismas lneas celulares. Resultados: A pesar de que basalmente el ARNm de la ONSi no se detect en clulas transfectadas con la protena NS5A, tras la estimulacin con citoquinas proinflamatorias los niveles detectados en estas fueron superiores a los observados en clulas transfectadas con plsmidos control. Adems, la protena NS5A fue capaz de inducir la actividad transcripcional de la regin promotora proximal del gen de la ONSi de manera dosis dependiente. Conclusiones: Nuestros experimentos demuestran que la protena NS5A del VHC induce la expresin de la ONSi, al menos a nivel transcripcional, en clulas derivadas de hepatocitos humanos. Estos datos sugieren una participacin directa del VHC en la marcada induccin de esta enzima observada en el tejido heptico de pacientes con hepatitis crnica C. Los mecanismos a travs de los cuales NS5A induce la expresin del gen de la ONSi estn siendo analizados.
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Moderadores: Vicente Felipo (Valencia). Remedios Giner (Valencia)
EFECTO BENEFICIOSO DE FRMACOS ANTAGONISTAS DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA SOBRE LA FIBROSIS HEPTICA EN LA RECIDIVA DE HEPATITIS C POST-TRASPLANTE HEPTICO
Conclusin: La administracin de frmacos que interfieren el sistema renina-angiotensina podra ser de utilidad en reducir la progresin de la fibrosis heptica asociada a la recidiva de la hepatitis C en el TH.
MECANISMOS PATOGNICOS EN UN MODELO EXPERIMENTAL DE FALLO HEPTICO FULMINANTE DE ETIOLOGA VRICA
A. Rimola, G. Guevara, M. Londoo, M. Navasa, X. Forns, M. Garca-Retortillo, J. Fernndez, J.C. Garca-Valdecasas y J. Rods
Unidad de Trasplante Heptico. Hospital Clnic. IDIBAPS. Barcelona.
Introduccin: El desarrollo de fibrosis heptica acelerada es el fenmeno ms relevante en la recidiva de la hepatitis por virus C despus del trasplante heptico (TH). En distintos modelos experimentales y situaciones clnicas se ha demostrado que los frmacos antagonistas del sistema renina-angiotensina (inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina [IECAS] y antagonistas de los receptores de la angiotensina II [ARA-II]) son eficaces para disminuir el grado de fibrosis, incluida la fibrosis heptica. Estos frmacos son administrados en una proporcin notable de receptores de TH ya que este tipo de pacientes presenta hipertensin arterial con frecuencia. Objetivo: Investigar si la administracin de IECAS y/o ARA-II disminuye el desarrollo de fibrosis heptica en pacientes con TH y recidiva de hepatitis C. Pacientes y mtodos: Se analizaron retrospectivamente las historias clnicas de 134 pacientes con TH y recidiva de hepatitis C, y se clasificaron en dos grupos de acuerdo a si fueron tratados con IECAS y/o ARA-II (Grupo A,n = 30) o no (Grupo B,n = 104). Los pacientes del Grupo A recibieron captopril (n = 2), enalapril (n = 18), lisinopril (n = 2), losartan (n = 2), valsartan (n = 5) e irbesartan (n = 1). A todos los pacientes se les practic biopsia heptica cada 1-2 aos durante su seguimiento post-TH hasta el desarrollo de cirrosis, muerte del paciente, re-trasplante o el fin del seguimiento (Septiembre de 2002). Estos dos grupos se compararon en relacin a las siguientes variables: caractersticas demogrficas de los receptores y donantes, hepatocarcinoma en el momento del TH, grado de compatibilidad HLA entre receptores y donantes, ao de realizacin del TH, inmunosupresin de base, duracin de tratamiento con corticoides, incidencia y tratamiento de rechazo, incidencia de enfermedad por CMV, genotipo de virus C, tratamiento con interfern (solo o asociado a ribavirina) y respuesta al mismo, existencia de fibrosis severa (fibrosis en puentes o cirrosis) en la ltima biopsia heptica realizada, y tiempo de seguimiento histolgico (tiempo desde el trasplante hasta la ltima biopsia heptica). Resultados: Los Grupos A y B no difirieron significativamente en relacin a las variables anteriormente mencionadas, a excepcin de dos: 1) incidencia de fibrosis heptica severa en la ltima biopsia, menos frecuente en el Grupo A que en el Grupo B (6/30, 20%, y 57/104, 55%, respectivamente; p = 0,001), y 2) tiempo de seguimiento histolgico, que fue ms prolongado en el Grupo A que en el Grupo B (medianas: 82 y 55 meses, respectivamente; p = 0,001). El mayor tiempo de seguimiento histolgico en el grupo A fue debido a que en estos pacientes se pudieron realizar biopsias hepticas durante un perodo ms prolongado al presentar fibrosis severa con menor frecuencia.
S. Snchez Campos, J. M. Culebras*, J. Gonzlez Gallego y M.J. Tun

Departamento de Fisiologa, Universidad de Len y *Hospital de Len.
La falta de modelos animales adecuados constituye un factor limitante en el estudio de los mecanismos fisiopatolgicos y en el desarrollo de nuevas modalidades teraputicas en el fallo heptico fulminante (FHF). El virus de la enfermedad hemorrgica vrica del conejo (RHDV) origina una enfermedad mortal caracterizada por alteraciones hepticas similares al FHF en la cual hemos demostrado previamente la existencia de importantes alteraciones en diversos parmetros sanguneos, y de una encefalopata e hipertensin intracraneal que reproducen adecuadamente las alteraciones clnicas y bioqumicas del FHF. Objetivos: El propsito del estudio fue confirmar la utilidad del modelo animal de FHF en lo que se refiere a las posibles modificaciones en la produccin de xido ntrico y citoquinas proinflamatorias, desarrollo de estrs oxidativo y expresin de mediadores de la regeneracin heptica. Metodologa: Se utilizaron conejos de 9 meses de edad se inocularon i.m. con 2 x 104 unidades hemaglutinantes de un aislado del RHDV. Los estudios en hgado se llevaron a cabo en grupos de animales testigo e infectados sacrificados a las 24, 36 y 48 horas p.i. (n = 5 animales por grupo). Resultados: Entre las 36 y las 48 horas postinfeccin se produjo un aumento en la relacin glutatin oxidado/reducido, una disminucin de la actividad de las enzimas antoxidantes y un incremento en la expresin de la xido ntrico sintetasa inducible. Se observ una activacin del factor de transcripcin NF-B, a la cual podran contribuir tanto el estrs oxidativo como la produccin de citoquinas proinflamatorias. La expresin del factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF) se redujo desde las 24 horas p.i. y no se observ en los perodos posteriores, lo que indicara una ausencia de actividad regeneradora del hgado. Este fenmeno podra explicarse por el incremento detectado en la expresin de TGF-1, el inhibidor fisiolgico ms importante de la proliferacin de clulas epiteliales, bien sea como consecuencia de la produccin de citoquinas proinflamatorias o debido a su menor aclaramiento heptico. Por otra parte, la reduccin de los niveles de glutatin y la mayor produccin de xido ntrico inhiben la actividad metionina adenosil transferasa, lo que tambin dificultara la progresin del proceso de regeneracin heptica mediada por HGF. Conclusiones: Nuestros resultados confirman que los animales infectados con el RHDV pueden constituir un excelente modelo animal para el estudio de la patognesis y tratamiento del FHF.
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LA PRESENCIA DE ALTERACIONES REVERSIBLES DE LA VA CORTICO-ESPINAL EN LA CIRROSIS SUGIERE LA PARTICIPACIN DEL EDEMA CEREBRAL LEVE EN LA ENCEFALOPATA HEPTICA
J. Crdoba, M. Ortiz, N. Ragu*, A. Rovira**, J. Alonso**, R. Esteban y J. Guardia

Servicio de Hepatologa, Servicio de Neurofisiologa Clnica*, Unidad de Resonancia Magntica**, Hospital Vall dHebron, Barcelona.
En un estudio previo describimos mediante resonancia magntica la presencia de hiperintensidad T2 a lo largo de la va cortico-espinal en pacientes con cirrosis heptica. Esta alteracin parece corresponder a edema cerebral leve a lo largo de esta va. Una hiptesis reciente ha propuesto que la encefalopata heptica es la consecuencia de la disfuncional neuronal ocasionada por el edema astrocitario. Objetivo: Estudiar las consecuencias funcionales del edema a lo largo de la va cortico-espinal para estudiar la posible participacin del edema cerebral leve en la encefalopata heptica. Sujetos: Pacientes con cirrosis heptica (Child A/B/C: 3/11/6) con examen neurolgico normal y sin encefalopata heptica, en lista de espera de trasplante heptico (n = 20). El estudio se repiti 6 meses despus del trasplante heptico (n = 14) y se compar con un grupo control sano (n = 9). Mtodos: Estudio neurofisiolgico de la va cortico-espinal con estimulacin magntica transcortical con determinacin de la amplitud del potencial motor (APM), tiempo de conduccin central (TCC) y umbral necesario para inducir un potencial motor (UI). Resonancia magntica con cuantificacin de la intensidad de la seal T2 en la va cortico-espinal mediante FLAIR y estimacin del agua cerebral mediante el ndice de transferencia de magnetizacin (ITM). Investigacin de la compartimentacin intra- o extra-celular mediante el coeficiente de difusin aparente (CDA). Resultados: Los pacientes con cirrosis (tabla) mostraron disminucin de la funcin de la va cortico-espinal (disminucin de la APM, prolongacin del TCC, incremento del UI), hiperintensidad T2 y alteraciones de la va cortico-espinal compatibles con edema cerebral leve (disminucin del ITM) sin compartimentacin (sin cambios de CDA). Estas alteraciones fueron reversibles despus del trasplante heptico. El grado de mejora de la funcin cortico-espinal se correlacion con el grado de mejora de las alteraciones de la resonancia magntica (T2-FLAIR vs. TCC, R = 0,8, p = 0,007; T2FLAIR vs. APM, R = 0,5, p = 0,07).
1-Control APM (%) TCC (msec) UI (%) ITM CDA 0,49 0,1 6,4 0,8 54 4 37,2 0,4 75 3 2-Cirrosis 0,36 0,1 8,3 2,2 67 15 31,6 2 77 5 3-PostTx 0,48 0,1 7,3 0,9 52 8 36 0,8 78 4 P < 0,05 2 vs 1,3 1 vs 2 2 vs 1,3 2 vs 1,3
la cadena respiratoria mitocondrial (CRM) y est implicada en la hiperinsulinemia e insulinorresistencia que presentan los pacientes con EHNA. Objetivos: determinar si existe un aumento en los niveles sricos de TNF en la EHNA y si stos se correlacionan con la actividad de la CRM y el ndice de insulinorresistencia (IR). Material y mtodos: Se incluyeron 43 pacientes con EHNA (13 m, 30 v; edad media: 44 11 aos) y 16 controles (6 m, 10 v; edad media: 41 13 aos), en los que se determin la actividad heptica de los 5 complejos de la CRM (espectrofotometra), la concentracin srica de TNF (radioinmunoensayo) y la insulinemia (inmunoensayo). Se calcul el ndice de IR mediante un modelo homeosttico: [HOMAIR = insulinemia basal (IU/ml) x glucemia basal (mmol/ml)/22,5]. Para el anlisis estadstico se utiliz el paquete SPSS, calculando las correlaciones mediante el coeficiente de Pearson. Se consideraron significativos los valores de p < 0,05. Resultados: En el grupo con EHNA la actividad del complejo I estaba disminuida al 63 20%, la del II al 58,5 16,7%, la del complejo III al 70,6 10,3%, la del IV al 62,5 13% y la de la ATPsintasa al 42,4 9,1%; p < 0,01. La concentracin srica de TNF( y el HOMAIR estaban significativamente aumentados en los pacientes con EHNA (TNF: 36,3 23,1 vs. 6,5 4,3 pg/ml; HOMAIR: 4,5 2,38 vs. 1,41 0,71; p < 0,001). Hallamos una correlacin positiva del TNF srico con la actividad de los complejos de la CRM y el HOMAIR (r, 0,72; p < 0,001). Conclusiones: el TNF est aumentado en el suero de los sujetos con EHNA. Dicho aumento se correlaciona con la actividad disminuida de la CRM y con la IR presente en estos pacientes.
IMPORTANCIA DE LA COINFECCIN VHG Y VTT EN LA TRANSMISIN VERTICAL DEL VHC
A. Ruiz Extremera*, E. Cervilla, P. Muoz de Rueda, E. Ocete*, A. Palacios, M.A. Lpez Garrido, J. Salmern
Servicio de Pediatra* y Aparato Digestivo. Hospital Universitario San Cecilio. Granada
Conclusin: Los pacientes con cirrosis heptica presentan signos compatibles con edema cerebral leve y alteraciones subclnicas de la funcin de la va cortico-espinal que revierten despus del trasplante heptico. Estos resultados apoyan la hiptesis que propone que el edema astrocitario causa alteraciones en la funcin neuronal. De acuerdo con estos hallazgos, es posible que el edema cerebral leve participe en la patognesis de la encefalopata heptica.
LOS NIVELES SRICOS DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA (TNFALFA) SE CORRELACIONAN CON LA ACTIVIDAD DE LA CADENA RESPIRATORIA MITOCONDRIAL Y LA INSULINORESISTENCIA EN LA ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHLICA (EHNA)
M. Prez-Carreras, P. del Hoyo*, M.A. Martn*, J.C. Rubio*, G. Castellano, A. Martn, F. Colina**, J. Arenas* y J.A. Sols Herruzo
Servicio de Medicina del Aparato Digestivo, Centro de Investigacin y Departamento de Anatoma Patolgica. Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid. Madrid.
Existen mltiples evidencias de que el TNF participa en la patogenia de la EHNA. Dicha citoquina es capaz de inhibir la actividad de
En la gestacin y el parto existe una situacin de tolerancia inmunolgica. La coinfeccin del VHC con el VHG o el VTT podra jugar algn papel en la replicacin del VHC, como se ha sugerido en la infeccin por VIH, y de esta manera condicionar la transmisin vertical del VHC. El objetivo fue conocer si la coinfeccin con el VTT y VHG influyen en la transmisin vertical del VHC y estudiar el curso de la infeccin en sus hijos. Mediante PCR se determin el ARN-VHC, ARN-VHG y ADN-VTT en muestras congeladas a 80C de suero en 80 gestaciones de 70 mujeres anti-VHC positivas y VIH negativas. Se estudi el ARN-VHC en los 80 hijos, y el ARN-VHG y ADN-VTT en los hijos de madres positivas cada 2 meses el primer ao, cada 6 el segundo y luego anualmente. El seguimiento medio de los nios fue de 33 31 meses (6 96 meses). Un total de 43 (54%) gestantes fueron VHG y VTT negativas (grupo I), 18 (22%) VHG positivas (grupo II) y 19 (24%) VTT positivas (grupo III). El ARN-VHC fue ms frecuente en los grupos II (89%) y III (84%) que en el I (58%), p < 0,01 y p < 0,05 respectivamente. La concentracin de ARN-VHC fue mayor en el grupo I (1,4 2,3 x 106 copias/ml) con respecto al II (0,39 0,5 x 106 copias/ml, p < 0,1) y al III (0,09 0,09 x 106 copias/ml, p < 0,05). La TV fue del 50% para el VHG, 32% para el VTT y 12,5% para el VHC. Considerando solo las gestantes ARN-VHC positivas (n = 25, grupo I; n = 16, grupo II y n = 16, grupo III), el 32% del grupo I transmiti el VHC a sus hijos frente al 6% de los grupos II y III, p < 0,05. Ningn hijo de madre ARN-VHG /ADN-VTT negativa fue positivo para estos virus. La viremia en los hijos VHC positivos fue espordica e intermitente aclarndose en todos ellos, no hubo seroconversin a anti-VHC. El 66% de estos nios presentaron aumento de ALT. El VHG y VTT se mantuvieron positivos entre los 4 y 13 meses, eliminndose la viremia en 6 de 9 y 2 de 6 nios respectivamente. La ALT aument en el 44% de los nios VHG positivos y 33% de los portadores del VTT, con posterior normalizacin. En conclusin la coinfeccin por VHG o VTT en gestantes VHC positivas podra in-
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hibir la replicacin del VHC, lo que explicara la menor carga viral en estas gestantes y la menor transmisin del VHC a sus hijos. Los hijos infectados por VHG y VTT presentan viremias prolongadas sin repercusin heptica a largo plazo.
EL HAPLOTIPO HLA EXTENDIDO EH18.1 INFLUYE EN LA PROGRESIN AL DESARROLLO DE HEPATOCARCINOMA EN PACIENTES CON INFECCIN CRNICA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C
CA-A4/B18, especialmente el alelo HLA-B18, puede representar un importante factor de progresin a formas ms avanzadas de enfermedad heptica crnica, especialmente relacionadas con la aparicin de hepatocarcinomas multinodulares o difusos.
ACTIVIDAD GLUTAMINASA MITOCONDRIAL DEL ENTEROCITO EN LA ENCEFALOPATA HEPTICA INCIPIENTE
V. Cadahia, A. Lpez-Vzquez, L. Rodrigo, J. Martnez-Borra, D. Fuentes, M. Rodrguez, R. Prez, A. Linares, S. Gonzlez y C. Lpez-Larrea
Servicios de Digestivo e Inmunologa. Hospital Central de Asturias. Oviedo.
L. Grande, R. Ramos Guerrero***, L. Collantes****, I. Camacho*, R. Corpas, D. Daz**, J.D. Bautista**** y M. Romero Gmez
Unidad de Hepatologa, S. Bioqumica*, S. Ciruga**, S. Farmacia*** (H. Virgen del Roco) y Dpto. Bioqumica y Bromatologa**** (Facultad de Farmacia). Hospital Universitario de Valme. Sevilla.
Introduccin: Varios factores pueden condicionar la evolucin a largo plazo de la infeccin crnica por el virus de la hepatitis C (VHC); dentro de ellos, los ambientales y dependientes del husped, tales como los genes del sistema HLA, pueden desempear un importante papel en el pronstico de la infeccin. Objetivos: La finalidad del presente trabajo fue la de explorar si diferentes genes pertenecientes al sistema HLA, pudieran estar relacionados con un aumento en la susceptibilidad, o por el contrario pudieran ser considerados como un factor de proteccin, frente a la infeccin crnica por el VHC. Pacientes y mtodos: Se extrajo el DNA de 137 pacientes infectados crnicamente por el virus C, distribuidos en los siguientes grupos (50 portadores con pruebas de funcin heptica (PFH) normales, 47 pacientes con cirrosis establecida diagnosticada en base a criterios clnico-analticos y morfolgicos y 40 pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) implantado sobre cirrosis y confirmado mediante PAAF o BAAF), que fueron comparados con 116 controles sanos de la misma edad y sexo (donantes de sangre y/o mdula sea) y fueron todos ellos tipados para los alelos HLA-B y HLADRB1 por tcnicas de PCR-SSO. Se llev a cabo adems, un anlisis del polimorfismo de los microsatlites situados en la regin transmembrana del MICA. Resultados: La expresin del alelo HLA-DR11 estaba significamente aumentada en los portadores del VHC con PFH normales, comparados con los que presentaban enfermedad heptica avanzada (30% vs. 3%, pc = 0,0002, OR = 12), especialmente con los que presentaban un CHC (30% vs. 0%, pc = 0,003, OR = 35,37). Por el contrario, el alelo HLA-B18 estaba significamente aumentado en el grupo del CHC y totalmente ausente en el de los portadores del VHC con PFH normales (pc = 0,003, OR = 39,37). Adems el alelo MICA-A4 estaba tambin muy expresado en los pacientes con CHC, en comparacin con los portadores asintomticos (pc = 0,0002, OR = 11,58), pero esta asociacin no era independiente del HLA-B18. Finalmente, el haplotipo DR3/MICA-A4/B18, se encontraba asociado con la presencia de enfermedad heptica avanzada, debido al hecho de encontrarse notablemente aumentado en los pacientes con CHC (pc = 0,01, OR = 26,41), especialmente en los que presentaban una afectacin multinodular o difusa del hgado. Conclusiones: El alelo HLA-DR11 parece desempear un papel protector frente a la aparicin de formas avanzadas de hepatopata relacionadas con el VHC. Por el contrario, el haplotipo DR3/MI-
Propsito: Conocer la actividad glutaminasa fosfato dependiente mitocondrial del enterocito en pacientes con cirrosis heptica y su posible papel patognico en la encefalopata heptica (EH). Pacientes y mtodos: Incluimos 22 pacientes con cirrosis heptica. Edad media 52,6 7 aos, 20 hombres y 2 mujeres. Etiologa alcohlica 13 casos, vrica 7 y AIH 2 casos. Presentaban encefalopata heptica incipiente (EHI) 4/22 (18,3%). Se realiz prueba de sobrecarga oral de glutamina (SOG) encontrndose alterada en 8/22 (36,6%) (patolgico 128 gr/dl a los 60 minutos). Mediante endoscopia se tom biopsia intestinal para medir la actividad especfica glutaminasa mitocondrial del enterocito (AEGME) por mg de protena total, mediante mtodo enzimtico especfico cuantificando la oxidacin o reduccin de NAD/NADH. Mostraban comunicaciones portosistmicas 18/22 (82%). En estadio A de Child 18 (82%) y B 4 (18%) pacientes. Determinamos los niveles de glutamina, glutmico y el cociente AAR/AAA. Mediante resonancia magntica espectroscpica (RMs) valoramos los niveles de glutamina (glx/cr), mioinositol (mI/cr) y colina (co/cr) intracerebral. Adems estudiamos un grupo de 26 controles sanos y otro de 8 pacientes cirrticos en tratamiento con lactulosa. Resultados: Los pacientes con cirrosis heptica presentan una AEGME superior que los controles (2,93 1,59 vs 0,75 0,66 U/mg de protena; p < 0,0001), con una actividad ms elevada en aquellos pacientes con EHI (4,61 1,34 vs 2,56 1,42; p = 0,026), as como con una SOG alterada (3,52 0,81 vs 2,25 1,57; p = 0,045). La AEGME se encuentra aumentada en pacientes en estadio B de Child frente al estadio A (4,63 0,29 vs 2,69 1,67; p = 0,036), as como en pacientes con varices F2-F3 (3,83 1,55 vs. 2,4 1,43; p = 0,05). Los niveles de Co/cr intracerebral se relacionan con la actividad enzimtica (r = -0,90; p = 0,037). Los 8 pacientes en tratamiento con lactulosa mostraron niveles significativamente disminuidos de actividad glutaminasa (1,44 1,36 vs 2,93 1,59; p = 0,024) en comparacin con los cirrticos no tratados. Conclusiones: a) Los pacientes con cirrosis heptica presentan una actividad especfica glutaminasa mitocondrial del enterocito cuatro veces superior que los controles sanos, dicha actividad se relaciona con los niveles descendidos de Colina intracerebral, la prueba de sobrecarga oral de glutamina alterada y la encefalopata heptica incipiente. b) Existe correlacin entre la actividad glutaminasa y los factores predisponentes de la EH (disfuncin heptica y comunicaciones portosistmicas). c) El tratamiento con lactulosa disminuye la AEGME. d) La inhibicin de la glutaminasa podra ser una nueva diana en el diseo de tratamientos para la encefalopata heptica incipiente.
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COMUNICACIONES SELECCIONADAS PARA PSTERS
OPTIMIZACIN DE UN SISTEMA PARA REGULAR LA EXPRESIN DE INTERLEUQUINA 12 EN EL HGADO Y SU APLICACIN AL TRATAMIENTO DE TUMORES HEPTICOS
M. Zabala, L. Wang, C. Qian, J. Prieto y M. G. Kramer

Universidad de Navarra. Fac. de Medicina. Dep. Medicina Interna. Divisin de Hepatologa y Terapia Gnica
La interleuquina 12 (IL-12), administrada como producto gnico en el hgado, posee un potente efecto antitumoral frente a tumores hepticos primarios y de origen metastsico. Dado que la produccin de esta citoquina en cantidades altas puede desencadenar respuestas adversas en el organismo, el desarrollo de sistemas que permitan regular su expresin es esencial para elaborar protocolos de terapia gnica en los que se requiera la presencia prolongada del gen teraputico. El sistema tet on se compone de una protena trans-activadora (rtTA2S-M2) que, en presencia de tetraciclina o de su anlogo doxiciclina, se une a un promotor mnimo y activa la transcripcin. Sin embargo, este sistema presenta una expresin considerable del gen que se desea regular, en ausencia del inductor, y ello podra condicionar su utilizacin. Con el fin de mejorar el sistema y disminuir su expresin basal, hemos sustituido la regin mnima del promotor inducible por una secuencia menos activa. Para restringir su funcin al tejido heptico, hemos insertado el gen rtTA2S-M2 bajo un promotor especfico de hgado constituido por la regin enhancer del gen de la albmina de ratn fusionado al promotor del gen de la alfa 1antitripsina humana. A continuacin, hemos construido un plsmido que lleva los genes de la IL-12 humana y rtTA2S-M2 de forma integrada. Este vector se transfiri al hgado de ratones mediante el mtodo de inyeccin hidrodinmica y se efectuaron estudios de la cintica de expresin in vivo a largo plazo administrando distintas dosis del frmaco. Hemos observado que la sustitucin del promotor mnimo consigui reducir notablemente los niveles de expresin de IL12 medida en ausencia del inductor. Mediante la administracin de doxiciclina se consigui activar la sntesis de la citoquina de manera dosis dependiente y sta pudo ser re-inducida incluso varios meses despus de la inyeccin del plsmido. Por otro lado, se consigui mantener la sntesis de IL-12 de forma estable mediante la infusin constante de doxiciclina. En conclusin, se describe aqu un vector que permite la expresin controlada de IL-12 en el hgado por un largo perodo de tiempo. Localizando la produccin de esta citoquina, se conseguir activar los mecanismos necesarios para combatir el tumor evitando efectos txicos en el organismo y mediante su regulacin, se conseguir mantener los niveles ptimos de expresin segn los requerimientos teraputicos. Adems, el sistema tet on modificado representara una herramienta valiosa para dirigir la expresin de otros genes con actividad teraputica para el tratamiento de diversas infecciones y enfermedades hepticas.
LAS ARTERIAS DE RESISTENCIA MESENTRICAS DE RATAS CIRRTICAS SON HIPERSENSIBLES Y CONSTITUYEN UNA DIANA PREFERENCIAL PARA LA ACCIN VASORELAJANTE DEL CANNABINOIDE ENDGENO ANANDAMIDA
perifricos. La anandamida es el cannabinoide endgeno ms importante descubierto hasta el momento y se encuentra presente en concentraciones altas en el suero de enfermos y de ratas con cirrosis heptica. El objetivo del estudio fue investigar si en el lecho vascular mesentrico existe una respuesta alterada a la anandamida en ratas cirrticas con ascitis. Se aislaron ramas de tercer orden de la arteria mesentrica de 7 ratas cirrticas (CH) y de 7 animales control (CT). Las arterias se cortaron en anillos de 2 mm de longitud y 250350 m de dimetro y se montaron en un migrafo. Los anillos fueron contrados con fenilefrina y se test la vitalidad endotelial mediante la relajacin inducida por acetilcolina. A continuacin, los anillos fueron expuestos a concentraciones crecientes acumulativas de anandamida (de 10-8 hasta 5 x 10-5 M). Estos experimentos tambin se realizaron en presencia de un antagonista especfico del receptor cannabinoide CB1 (SR141716A, 3 M), despus de inhibir con L-NAME (100 M) la va metablica dependiente del xido ntrico y en vasos desprovistos de endotelio. Tambin se estudio la reactividad vascular a la anandamida en arterias femorales dstales de 3 ratas CH y de 3 ratas CT para comprobar s el efecto de los cannabinoides endgenos en la circulacin perifrica es comparable con el resultado obtenido en el lecho vascular mesentrico. La vasorelajacin inducida por la anandamida fue marcadamente superior en las arterias mesentricas de las ratas CH que de las ratas CT. El bloqueo del receptor CB1 fue capaz de prevenir el efecto vascular de la anandamida. Sin embargo la inhibicin de la sntesis de xido ntrico o la destruccin del endotelio no modific la accin vasorelajante del endocannabinoide en las arterias mesentricas de ratas cirrticas. Adems, la anandamida no ejerci ningn efecto sobre la reactividad vascular en las arterias femorales distales de las ratas cirrticas ni de los animales control. Estos resultados indican que la anandamida es un vasodilatador muy potente y selectivo para el territorio vascular esplcnico en las ratas cirrticas y sugieren que este endocannabinoide podra jugar un importante papel en la patognesis de la vasodilatacin esplcnica en la cirrosis.
RELACIN ENTRE DISFUNCIN CIRCULATORIA Y SEVERIDAD DE LA INSUFICIENCIA RENAL EN EL SNDROME HEPATORRENAL (SHR)
M. Guevara, D. de las Heras, O. Ozdogan, P. Gins, C. Alessandria, T. Restuccia, J. Colmenero, B. Calahorra, V. Arroyo y J. Rods
Unidad de Hepatologa. Hospital Clnic. Institut dInvestigacions Biomdiques August Pi-Sunyer (IDIBAPS). Barcelona, Catalunya.
M. Domenicali, J. Ros, M. Crespo*, P. Cejudo-Martn, G. Fernndez-Varo, M. Morales-Ruiz, V. Arroyo**, J.M. Campistol*, W. Jimnez y J. Rods**
Laboratorio Hormonal, *Unidad de Trasplante Renal, * *Unidad de Hepatologa (ICMD). Hospital Clnic Universitari. Institut dInvestigacions Biomdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Universitat de Barcelona. Barcelona.
Los cannabinoides endgenos inducen una marcada hipotensin mediante la activacin de la va de los receptores cannabinoide CB1
El SHR se produce en el contexto de una alteracin muy intensa de la hemodinmica sistmica y una activacin de los sistemas vasoconstrictores endgenos que producen vasoconstriccin renal. Se han definido 2 formas clnicas de SHR: tipo 1 y tipo 2. Se desconoce si estas distintas formas clnicas reflejan cambios en la intensidad de la disfuncin circulatoria o son exclusivamente debidas a cambios en la circulacin intrarrenal independientes de la hemodinmica sistmica y de la activacin de los sistemas vasoconstrictores. El objetivo de este estudio fue investigar la relacin entre la funcin renal y la alteracin circulatoria en pacientes con SHR. Se incluyeron 59 pacientes con SHR (23 tipo 1 y 36 tipo 2) en los cules se determinaron parmetros de funcin renal, presin arterial y concentracin plasmtica de los principales factores vasoactivos. Comparados con los pacientes con SHR tipo 2, los pacientes con SHR tipo 1 presentaron concentraciones sricas significativamente superiores de norepinefrina (1,224 136 vs. 695 72 pg/mL, p < 0,01), vasopresina (4,6 0,6 vs. 2,8 0,3 ng/L, p < 0,01), endotelina (36 5 vs. 22 4 pmol/L, p < 0,05), y pptido natriurtico atrial (128
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19 vs. 57 7 fmol/mL, p < 0,01). A pesar de tener una activacin ms intensa de los sistemas vasoactivos, los pacientes con SHR tipo 1 tenan una presin arterial media significativamente inferior a la de los pacientes con SHR tipo 2. Estos resultados sugieren que en el SHR cuanto mayor es la alteracin circulatoria mayor es la intensidad de la alteracin de la funcin renal. Por tanto, es probable que la progresin de SHR tipo 2 a tipo 1 sea debida a factores que produzcan un empeoramiento de la funcin circulatoria.
EL FACTOR DE CRECIMIENTO SEMEJANTE A LA INSULINA TIPO I (IGF-I) MODULA LA PRODUCCIN DE IL-10 Y TNF-ALFA POR MACRFAGOS: IMPLICACIN EN LAS PROPIEDADES HEPATOPROTECTORAS DEL IGF-I
S. Sanz, C.M. Rodrguez-Ortigosa, J. Quiroga y J. Prieto

Divisin de Hepatologa y Terapia Gnica. Universidad de Navarra. Pamplona
Estudios previos de nuestro laboratorio han mostrado que IGF-I reduce la fibrognesis y protege contra el dao hepatocelular en el modelo de cirrosis inducida por tetracloruro de carbono, en ratas. Para investigar los mecanismos implicados en los efectos hepatoprotectores y antifibrognicos del IGF-I, analizamos la influencia de este factor sobre la sntesis de IL-10 (que es una citoquina antiinflamatoria y antifibrognica) y de TNF (citoquina proinflamatoria), para lo que utilizamos clulas no parenquimatosas que expresan el receptor para IGF-I tipo I (IGF-IR). As, en los experimentos se utiliz la lnea celular tipo macrfago, RAW 264.7. Las clulas fueron activadas con LPS, y a las dos horas se aada IGF-I a diferentes concentraciones. Se utiliz indometacina y Rp-cAMP para verificar la influencia de las prostaglandinas y del AMPc, respectivamente. La administracin de IGF-I, a bajas concentraciones, indujo la sntesis de IL-10, pero no modific significativamente la produccin de TNF. Sin embargo, la preincubacin de las clulas con un anticuerpo frente a IL-10 dio lugar a un marcado aumento de los niveles de TNF. Es de destacar que cuando las clulas fueron incubadas con un anticuerpo frente al receptor IGF-IR, la produccin de IL-10 disminua significativamente, sugiriendo que IGF-I puede ser un factor autocrino que regule positivamente la sntesis de IL-10. La incubacin con indometacina inhibi completamente la produccin de PGE2, y esto se asoci con una reduccin en los niveles de IL-10 y un aumento en los de TNF. Por el contrario, RpcAMP no modific la sntesis de IL-10. En conclusin, la interaccin de IGF-I con su receptor IGF-IR induce la sntesis de la citoquina antiinflamatoria y antifibrognica IL-10, en macrfagos. La induccin de IL-10 por IGF-I modula la produccin de TNF por estas clulas. Nuestros resultados sugieren que IGF-I acta autocrinamente dentro de un proceso de retroalimentacin negativa, para reducir la sntesis de citoquinas proinflamatorias en las clulas macrofgicas. Estos datos proveen una explicacin para los efectos antiinflamatorios y hepatoprotectores del IGF-I.
SEGUIMIENTO PROLONGADO DE PACIENTES TRASPLANTADOS HEPTICOS POR VHB: ESTUDIO RANDOMIZADO PROSPECTIVO COMPARANDO LAMIVUDINA CON LAMIVUDINA + HBIG PARA EVITAR LA RECURRENCIA DE LA INFECCIN POR VHB
HBIg mensualmente durante 18 mes. Todos haban recibido durante las primeras 4 semanas despus del trasplante lamivudina y HBIg. A partir del mes 18, siguieron tratamiento a criterio de cada investigador. Resultados: 29 pacientes (edad media: 54 aos) fueron seguidos durante 37 9 meses. De ellos, 15 fueron randomizados a recibir lamivudina y 14 lamivudina y HBIg. Ningn paciente se reinfect durante estos 18 meses. A partir del mes 18, 8 continuaron con HBIg y lamivudina y 21 con lamivudina. Actualmente todos los pacientes viven, excepto uno (fallecido por causas no hepticas mes 19). Tres pacientes presentaron recurrencia de la infeccin por VHB, definida por la reaparicin del HBsAg y el DNA-VHB durante el seguimiento (mes 23, 25 y 48). Dos pertenecan al grupo de HBIg y lamivudina y 1 al grupo de lamivudina, pero al momento de la reinfeccin todos ellos estaban con lamivudina. Antes del trasplante, los tres eran anti-HBe positivo y DNA negativo. Uno curs en forma de hepatitis aguda detectndose mutaciones en la regin YMDD. Los otros dos presentaron una enfermedad heptica leve. Conclusiones: 1) La supervivencia postrasplante de los pacientes trasplantados por cirrosis por VHB a los 3 aos es excelente 2) A pesar del tratamiento profilctico existe riego de reinfeccin tarda tanto con lamivudina como con lamivudina y HBIg (30%) 3) El seguimiento a largo plazo de estos pacientes es importante para diagnosticar reinfeccin tarda y modificar el tratamiento.
LA EXPRESIN DE LAS PROTENAS CORE Y E1 DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C EN CLULAS DENDRTICAS DISMINUYE SU CAPACIDAD DE INDUCCIN DE RESPUESTAS INMUNES CELULARES IN VIVO
P. Sarobe, J.J. Lasarte, A. Zabaleta, L. Arribillaga, A. Arina, I. Melero, F. Borrs-Cuesta y J. Prieto

FIMA, Divisin de Hepatologa y Terapia Gnica, Universidad de Navarra, Pamplona.
M. Buti1, A. Mas2, M. Prieto3, F. Casafont4, A. Gonzlez5, M. Miras6 Y J.I. Herrero7

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Vall dHebron, 2Clnic (Barcelona), 3La Fe (Valencia), 4Marqus de Valdecilla (Santander), 5Ntra. Sra. de la Candelaria (Canarias), 6 Virgen de la Arrixaca (Murcia), 7Clnica Universitaria de Navarra.
Objetivo: Analizar la eficacia de dos pautas teraputicas (LAM vs. LAM +HBIg) en la prevencin a largo plazo de la reinfeccin postrasplante en una serie de pacientes trasplantados hepticos (TH) por VHB. Pacientes y mtodos: 29 pacientes trasplantados hepticos por cirrosis por VHB fueron randomizados a seguir profilaxis con lamivudina 100 mg/da o lamivudina 100 mg/da y 2000 IU i.m. de
La infeccin crnica por el virus de la hepatitis C (VHC) se caracteriza por la nula o muy dbil respuesta inmune celular frente a los antgenos virales. Algunos trabajos sugieren que algunas protenas virales podran tener un papel inmunomodulador, suprimiendo la induccin de respuestas celulares. As, se ha descrito que las clulas dendrticas (CD) obtenidas de pacientes infectados por VHC, y tambin las CD obtenidas de donantes sanos pero transducidas con un adenovirus que expresa protenas core y E1 del VHC (AdCE1), presentan una disminucin en su capacidad de estimulacin de linfocitos T in vitro. En el presente trabajo estudiamos el efecto in vivo de las protenas core y E1 (CE1) en la induccin de respuestas celulares. La inmunizacin de ratones con un adenovirus que expresa estas protenas (AdCE1) indujo respuestas T CD4 contra el transgen de magnitud similar a la inducida por un adenovirus que expresa NS3 (AdNS3). Adems, las respuestas humorales y celulares inducidas frente a las protenas adenovirales fueron similares en ambos casos. Sin embargo, la inmunizacin con CD inmaduras transducidas con AdCE1 (CD-CE1) indujo respuestas T CD4 de una magnitud inferior a la inducida con CD transducidas con AdNS3 (CDNS3). Esta disminucin de la respuesta T CD4 estuvo acompaada de una disminucin en la induccin de la respuesta T CD8. Experimentos de induccin de respuestas T CD8 realizados en un sistema independiente de clulas T CD4, demostraron que la expresin de CE1 no afectaba a la induccin de estas respuestas, lo que sugiere que el defecto anteriormente observado es consecuencia de la disminucin de las respuestas T CD4. Finalmente, la inmunizacin con CD maduradas previamente a la transduccin con AdCE1, mostr que estas clulas presentaban la misma capacidad de estimulacin que clulas equivalentes transducidas con NS3. Estos resultados sugieren que las protenas CE1 ejercen un efecto inmunomodulador a travs de la infeccin de CD, disminuyendo su capacidad de induccin in vivo de respuestas celulares CD4 y CD8, posiblemente a travs de la interferencia de los procesos que llevan a la maduracin de CD.
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CEFTRIAXONA VERSUS NORFLOXACINO EN LA PROFILAXIS DE LAS INFECCIONES BACTERIANAS EN LA HEMORRAGIA DIGESTIVA DE LOS PACIENTES CON CIRROSIS HEPTICA. RESULTADOS INICIALES
J. Fernndez1, M. Navasa1, R. Gonzlez2, L. Ruiz del Arbol2, C. Gmez3, C. Guarner3, R. Durandez4, R. Planas4, A. Pardo5, E. Quintero5, J. Such6 y J. Rodes1
IMD. Hospital Clnic Barcelona1; Servicio de Digestivo. Hospital Ramn y Cajal, Madrid2; Servicio de Digestivo. Hospital Santa Creu i Sant Pau, Barcelona3; Servicio de Digestivo. Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona4; Servicio de Digestivo. Hospital Universitario de Canarias, Tenerife5; Servicio de Digestivo. Hospital Universitario de Alicante6.
La eficacia de la administracin oral de norfloxacino en la prevencin de las infecciones bacterianas en pacientes cirrticos sangrantes disminuye en la cirrosis descompensada. Objetivos: Estudiar la eficacia profilctica de la administracin endovenosa de ceftriaxona en este subgrupo de pacientes. Mtodos: Estudio prospectivo, aleatorizado, abierto y multicntrico en 206 pacientes cirrticos sangrantes con al menos 2 de los siguientes factores de riesgo: ictericia, ascitis, encefalopata y desnutricin. Comparacin de dos esquemas profilcticos: norfloxacino 400 mg/12 h vo y ceftriaxona 1 gr/24 h EV durante 7 das. Resultados: Hasta el momento se han incluido 79 pacientes, 40 recibieron norfloxacino (Grupo I) y 39 ceftriaxona (Grupo II). No existieron diferencias significativas en la probabilidad de presentar infecciones bacterianas demostradas entre ambos grupos (20% en el grupo I vs. 15% en el grupo II). Sin embargo, la probabilidad de presentar episodios de sospecha de infeccin que requirieron un cambio en la pauta antibitica fue significativamente mayor en los pacientes del Grupo I (10% vs 0%, Log-rank: p: 0,03). No existieron diferencias significativas entre ambos grupos en el tipo de infecciones bacterianas presentadas, siendo la ITU la ms frecuente. Los grmenes ms frecuentemente aislados en las infecciones del Grupo I fueron los BGN resistentes a quinolonas (56% de los episodios con cultivo positivo). El 75% de las infecciones con cultivo positivo del Grupo II fueron causadas por CGP. El anlisis univariado identific como factores de riesgo de infeccin, una tensin arterial diastlica baja al diagnstico de la hemorragia (pacientes infectados: 51 13 mmHg vs. 65 14 mmHg en pacientes sin infeccin, p: 0,01)) y unos requerimientos transfusionales iniciales altos (pacientes infectados: 857 644 ml vs. 468 537 ml en pacientes sin infeccin, p: 0,02). Conclusiones: Ceftriaxona no disminuye la incidencia de infecciones demostradas en pacientes cirrticos sangrantes en comparacin con norfloxacino, pero s los episodios de sospecha de infeccin. La finalizacin del presente estudio permitir establecer con ms exactitud su verdadera utilidad.
EFECTO DE LA DILISIS CON ALBMINA SOBRE LA HEMODINMICA SISTMICA, EL SISTEMA RENINAANGIOTENSINA Y EL XIDO NTRICO EN LOS PACIENTES CON HEPATITIS ALCOHLICA GRAVE
xido ntrico en pacientes con insuficiencia heptica crnica. Para ello se han evaluado 26 sesiones de recirculacin con adsorbentes moleculares (MARS) realizadas en 10 pacientes (7V/3M, edad: 48,4 aos) con hepatitis alcohlica grave, definida por unos niveles de bilirrubina superiores a 10 mg/dl y una tasa de protrombina inferior al 50%. Adems de las pruebas rutinarias de laboratorio, antes y despus de cada sesin MARS se determin la hemodinmica sistmica y la actividad renina plasmtica (ARP) la concentracin de angiotensina II y los productos catablicos de xido ntrico (NOx). Ningn paciente estaba infectado ni tena una hemorragia digestiva en el momento del tratamiento. Adems de los efectos favorables sobre la disminucin de la bilirrubinemia, el tratamiento con MARS se asoci a un aumento de la presin arterial media (PAM) y del ndice de resistencias vasculares sistmicas (IRVS). Estos efectos circulatorios se acompaaron de una disminucin significativa de la ARP (de 5,6 0,9 a 3,1 0,5 ng/mL/h, p < 0,01), de la angiotensina II (de 61,0 8,8 a 44,8 6,1 pg/mL, p < 0,05) y de NOx (de 55,4 4,0 a 45,9 2,9 nM/mL, p < 0,01). La PAM aument en 19 sesiones (grupo I) y disminuy en 7 (grupo II). La disminucin de la ARP, angiotensina II y NOx fue mas notable en los pacientes del grupo I, que fueron aquellos con un recuento leucocitario basal significativamente menor (grupo I: 11,7 1,4; grupo II: 17,3 2,4 leucocitos 109/l, p < 0,05). No se observaron otras diferencias basales entre los dos grupos. Conclusin: La dilisis con albmina se asocia a unos importantes cambios en la hemodinmica sistmica y a una disminucin de los agentes vasoactivos. Estos cambios pueden explicar, en parte, los efectos favorables de este procedimiento teraputico en los pacientes con insuficiencia heptica grave.
EXPRESIN DE CITOCINAS PROFIBROGNICAS EN LA ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHLICA
A. Cayn, J. Crespo, A. Guerra, A. Orive, A. Cuadrado y F. Pons-Romero

Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander.
A. Pars, A. Escorsell, L. Cisneros, JM. Salmern, A. Mas, W. Jimnez, A. Torras, J. Caballera y J. Rods
Unidad de Hepatologa, Institut de Malalties Digestives, Hospital Clnic, IDIBAPS, Barcelona.
En los ltimos aos ha aparecido un nuevo procedimiento teraputico basado en la capacidad adsorbente de la albmina y que consiste, bsicamente en la dilisis de la sangre del paciente frente a una solucin de albmina. Con este procedimiento se han reportado efectos beneficiosos, como la mejora de la supervivencia a corto plazo, y a ciertas modificaciones circulatorias y mejora de la encefalopata heptica. Sin embargo, los estudios se han efectuado en grupos reducidos y poco homogneos de pacientes. El objetivo de este estudio ha sido evaluar los efectos de la dilisis con albmina sobre la hemodinmica sistmica, el sistema renina-angiotensina y sobre el
La infiltracin por clulas inflamatorias y la secrecin de citocinas potencialmente fibrognicas es uno de los elementos claves en la patogenia de la esteatohepatitis no alcohlica (EHNA). Objetivos: Analizar la expresin gnica de las citocinas profibrognicas implicadas en el desarrollo de la fibrosis en los pacientes con EHNA. Materiales y mtodos: Se han estudiado 90 sujetos con obesidad mrbida (BMI: 46,35 8,14 Kg/ m2) sometidos a ciruga baritrica (76 mujeres y 14 hombres). Se investigaron: 1) Expresin del mRNA del CTGF (connective tissue growth factor) mediante RT-PCR semicuantitativa. 2) Expresin de mRNA-leptina y mRNA-receptor de la leptina en hgado mediante RT-PCR semicuantitativa. 3) Expresin mRNA-TGF 1. Posteriormente, correlacionamos estos resultados con: a) la expresin gnica del mRNA-TNF y, b) con la actividad inflamatoria y el estadio de fibrosis de la EHNA. Resultados: Observamos una sobreexpresin del CTGF en el hgado de los pacientes con EHNA respecto a los pacientes con esteatosis simple (0,9 1 vs 0,52 0,6 p < 0,036), siendo esta expresin significativamente superior en los pacientes con fibrosis severa con respecto a aquellos con fibrosis leve o sin fibrosis (1,14 1,2 vs 0,6 0,6 p < 0,011). Del mismo modo, objetivamos sobreexpresin del receptor de la leptina en todos los pacientes con EHNA, siendo tambin superior en los pacientes con fibrosis marcada (2,1 1,9 vs 1,3 1 p < 0,016). Por el contrario, no se observ una clara sobreexpresin de la leptina en el hgado de los pacientes estudiados. Tanto la expresin del CTGF como la del receptor de la leptina se correlacionaron con la expresin del TGF 1 (p < 0,0001 y p < 0,016, respectivamente). No existi relacin entre la sobreexpresin de estos genes y la del TNF. Conclusiones: 1) Existe una sobreexpresin de TNF, TGF 1 y CTGF mRNA en el tejido heptico de los pacientes con EHNA. 2) Esta sobreexpresin es mayor en los pacientes con estadios ms
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avanzados de fibrosis. 3) La regulacin al alza del receptor de la leptina se asocia al desarrollo de fibrosis. 4) Estos resultados sugieren la implicacin del TNF, TGF 1, CTGF y leptina en la patognesis de la fibrosis heptica de los pacientes con EHNA.
EL INTERFERN ALFA (IFNA) AUMENTA LA EXPRESIN GENTICA DE LA METALOPROTEINASA-13 (MMP-13) EN CULTIVOS DE FIBROBLASTOS
M.T. Daz San Juan, M.P. de la Torre, I. Garca Ruiz y J.A. Sols Herruzo
Centro de Investigacin. Servicio de Gastroenterologa. Hospital 12 de Octubre. Madrid.
Diversos autores han sugerido que el IFN pudiera poseer efectos antifibrosantes directos, independientes de sus efectos antivirales o sobre la respuesta inflamatoria a la infeccin viral. Objetivos: Conocer los efectos del IFN sobre la expresin gentica del colgeno 1(I) (col1a1) y de la MMP-13 en cultivos de fibroblastos. Material y mtodos: Fibroblastos de ratas son cultivados en ausencia y presencia de dosis crecientes (50-500 UI/ml) de IFN durante 1 a 48 horas y con o sin bloqueo de las vas de transmisin de seal. Valoramos los efectos del IFN sobre el ARNm del Col1a1, MMP13, c-fos y c-jun, la produccin de las protenas MMP-13 y TIMP-1 y la expresin de plsmidos MMP-13-Luciferasa en clulas transfectadas. Resultados: 1) El IFN no modifica la expresin gentica del ARNm-Col1a1 pero aumenta la expresin del ARNm-MMP-13 y de la protena MMP-13 de forma proporcional a la dosis y al tiempo de exposicin al IFN (Figura). Estos efectos los realiza sin modificar significativamente la expresin de TIMP-1. 2) El IFN no influye sobre la vida media del ARNm-MMP13. 3) El IFN aumenta la actividad luciferasa en clulas transfectadas con plsmidos dirigidos con el promotor de la MMP-13. 4) Los efectos estimulantes del IFN desaparecen en clulas pretratadas con cicloheximida. 5) El IFN aumenta precozmente la expresin de los componentes de AP-1, c-fos (30 minutos) y c-jun (60 minutos). 6) Los efectos del IFN sobre el ARNm-MMP-13 desaparecen en las clulas pretratadas con inhibidores de ERK (PD98059).
Objetivos: Conocer la evolucin durante los ltimos 20 aos de la proporcin de pacientes con HAB que presentaron coinfeccin por VHD y determinar los motivos de los cambios si los hubiera. Pacientes y mtodos: Se estudi la existencia de coinfeccin por VHD en todos los pacientes diagnosticados de HAB entre 1982 y 2001. El diagnstico de HAB se bas en la positividad del anti-HBc IgM y el de coinfeccin por VHD en la presencia de al menos uno de los siguientes marcadores: HDAg, antiHD IgM y antiHD. En todos los pacientes se realiz al menos una determinacin de los tres marcadores del VHD. Resultados: Durante los 20 aos del estudio se diagnosticaron 274 HAB, de las que 7 (2,5%) desarrollaron una insuficiencia heptica aguda y 7 (2,5%) evolucionaron a la cronicidad. Del total de 274 episodios, 66 (24%) presentaron coinfeccin por VHD. 60/66 (91%) episodios con coinfeccin ocurrieron en CDVP. La tasa de coinfeccin fue del 28% (57/205) en el perodo 1982-91 y del 13% (9/69) en 1992-2001 (p = 0,02). Dicha tasa, en perodos de 5 aos, fue del 33,6% en 1982-86, 18,1% en 1987-91, 13,5% en 1992-96 y 12,5% en 1997-2001. Un 53% (108/205) de las HAB diagnosticadas en 1982-91 ocurrieron en CDVP, mientras que la proporcin fue del 26% (18/69) en 1992-2001 (p < 0,001). Entre los CDVP con HAB se constat la existencia de coinfeccin en 55/108 (51%) diagnosticados en 1982-91 y en 5/18 (28%) diagnosticados en 1992-2001 (p = 0,05). El 96% (55/57) de las HAB con coinfeccin por VHD diagnosticadas en 1982-91 ocurrieron en CDVP, mientras que la proporcin fue del 55% (5/9) en 1992-2001 (p = 0,002). La edad media de los pacientes coinfectados en 1982-91 fue de 22,5 3,6 aos y la de los coinfectados en 1992-2001 fue de 35,7 11,2 (p = 0,007). Conclusiones: Durante los ltimos 20 aos se ha observado un descenso progresivo en la tasa de coinfeccin por VHD en pacientes con HAB, que ha sido debido fundamentalmente a una disminucin en la proporcin de pacientes que adquieren la infeccin por VHB como consecuencia del consumo de drogas por va parenteral y en menor medida a un descenso en la tasa de coinfecciones en este tipo de pacientes. No obstante, en los ltimos aos aproximadamente un 10% de los pacientes con HAB presentan coinfeccin por VHD y la misma no est restringida a consumidores de drogas por va parenteral.
LA FIBRONECTINA CONFIERE PROPIEDADES ANGIOGNICAS IN VITRO E IN VIVO AL LQUIDO ASCTICO DE PACIENTES CIRRTICOS
P. Cejudo-Martn, M. Morales-Ruiz, J. Ros, F. Rivera, V. Arroyo*, W. Jimnez y J. Rods*

Conclusiones: El IFN estimula la expresin gentica de la MMP13 sin modificar la del Col1a1, lo que sugiere que los efectos antifibrosantes los pudiera ejercer mediante el estmulo de la degradacin del colgeno. Estos efectos los realiza aumentando previamente la sntesis de de novo de protenas, probablemente c-fos y c-jun, lo que sugiere que utilizara como elemento de actuacin el de respuesta a AP-1.
EVOLUCIN EN LOS LTIMOS 20 AOS DE LA TASA DE COINFECCIN POR EL VHD EN PACIENTES CON HEPATITIS AGUDA B Laboratorio de Hormonal y Unidad de Hgado-Institut de Malalties Digestives*, Hospital Clnic Universitari e Institut dInvestigacions Biomdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) Universidad de Barcelona, Barcelona.
M. Moreno, M. Rodrguez, A. Martnez*, L.G. Diguez, M. Rodrguez*, M.G. Espiga, E. Ballina, A. Linares y L. Rodrigo
Servicio de Digestivo y Microbiologa*. H. Central de Asturias. Oviedo.
Introduccin: La infeccin por el VHD fue frecuente en la dcada de los 80, afectando casi exclusivamente a consumidores de drogas por va parenteral (CDVP). En los ltimos aos se ha observado un descenso en la prevalencia del anti-HD en portadores crnicos del VHB, pero no se ha estudiado la evolucin de la incidencia de coinfeccin por VHD en pacientes con hepatitis aguda B (HAB).
Diversos estudios han demostrado la existencia de concentraciones significativas de factores de crecimiento y citocinas en el lquido asctico de pacientes cirrticos. Puesto que la mayora de estas sustancias presentan propiedades proangiognicas, el objetivo del presente estudio fue investigar si la ascitis es capaz de regular las propiedades moleculares, morfolgicas o fisiolgicas del endotelio vascular peritoneal. Se analiz la actividad biolgica del lquido asctico de pacientes cirrticos en clulas endoteliales humanas (HUVECs). El lquido asctico activ la protena Akt, estimul la migracin celular (66 3 vs. 10 1 [P < 0,01], clulas/campo) y la formacin de estructuras endoteliales tubulares sobre matrigel (211,17 25 vs. 10,5 5 [P < 0,01], m de la longitud total de estructuras tubulares) en HUVECs, en comparacin con el tratamiento con vehculo. El pretratamiento de las clulas con un inhibidor especfico del enzima fosfatidilinositol-3-quinasa (LY294002, 10 M) o la expresin de un mutante dominante negativo de Akt (AA-Akt) en HUVECs dio lugar a una disminucin del 24% de las propiedades quimiotcticas de HUVECs [P < 0,05] y una reduccin del 80% en la formacin de estructuras tubulares [P < 0,01]. Adems, las propiedades angiog-
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nicas de la ascitis fueron estudiadas in vivo mediante el ensayo de la membrana corioalantoidea del embrin de pollo (CAM). Los resultados obtenidos mostraron que la ascitis indujo angiognesis en la CAM. Adems, este efecto fue inhibido por la droga LY294002 (10 M). El lquido asctico de pacientes cirrticos contiene concentraciones significativas de fibronectina (FN) que a parte de ser un potente factor angiognico es un activador de la protena Akt. La preincubacin de la ascitis con anticuerpos anti FN produjo una disminucin del 50% de la quimiotaxis y formacin de estructuras tubulares inducida por ascitis en HUVECs. Por el contrario, la preincubacin del lquido asctico con anticuerpos anti-VEGF, IL-8 o bFGF no produjo ningn efecto en las propiedades angiognicas estudiadas. En conclusin, estos resultados indican que el lquido asctico de pacientes cirrticos induce angiognesis a travs de la activacin de la protena serina/treonina quinasa Akt y que este mecanismo es mediado, al menos en parte, por FN.
FACTORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO ANTIVIRAL EN PACIENTES CON HEPATITIS C CRNICA: IMPORTANCIA DE LAS CUASIESPECIES
para predecir el tipo de respuesta, incluso puede diferenciar el tipo de respuesta en los pacientes con un mismo genotipo o parecida carga viral.
MUTACIONES EN EL PROMOTOR BSICO DEL CORE DEL VIRUS DE LA HEPATITIS B (VHB). RELACIN CON LAS VARIANTES DEL PRECORE Y GENOTIPOS DEL VHB
F. Rodrguez, M. Buti, R. Jardi, X. Costa, A. Valdes, R. Galimany, R. Esteban y J. Guardia

Departamentos de Bioqumica y Hepatologa. Hospital Universitario Vall dHebron. Barcelona.
J. Salmern, A. Ruiz Extremera*, P. Muoz de Rueda, M.C. Bernal**, M.A. Lpez Garrido, J. Casado, L. Rodrguez y D. Quintero
Hospital Universitario San Cecilio. Servicio de Aparato Digestivo, Pediatra* y Microbiologa**. Granada.
Aunque son pocos los estudios publicados, debido a las dificultades tcnicas, se piensa que las cuasiespecies son un factor de resistencia al IFN. El objetivo fue estudiar los factores predictivos virales en 41 pacientes con hepatitis C crnica tratados con IFN: 12 respondedores (R) y 29 no respondedores (NR) y en 84 con IFN ms ribavirina (I+R): 36 R y 48 NR. Solo se incluyeron enfermos con genotipo 1 (n = 95) y genotipo 3a (n = 30) (AUTO-LiPA, Innogentics). En condiciones basales se estudiaron las cuasiespecies (SSCP), el antgeno core total de la nucleocpside (Agc VHC, Ortho) y la carga viral (Monitor-HCV V2.0, Roche). Aunque en el grupo tratado con IFN los R presentaban menos carga viral (4,1 2,7 frente a 6,4 6,5 x 105 UI/ml), menos Agc VHC (65 77 frente a 123 105 pg/ml) y menor proporcin de genotipo 1, las diferencias no fueron significativas; en cambio, haba menos cuasiespecies (3,3 1,6 frente a 4,8 2,1 nmero de bandas, p < 0,05). En la regresin logstica la nica variable independiente fue las cuasiespecies. En el grupo de I+R los R presentaban menos carga viral (6,7 5,4 frente a 9,4 9 x 105 UI/ml, p = 0,07), menos Agc VHC (111 114 frente a 162 120 pg/ml, p < 0,05) y menos cuasiespecies (3,3 1,6 frente a 5 1,7 nmero de bandas, p < 0,001); el genotipo 1 predominaba en los NR (n = 42, 67%) y el 3a en los R (n = 15, 71%), p < 0,01. En la regresin logstica del grupo I+R las variables independientes fueron las cuasiespecies (p < 0,0001), el genotipo (p < 0,001) y la carga viral (p < 0,001). Al comparar los R de ambos grupos entre s y los NR no se demostraron diferencias significativas. Se agruparon a todos los pacientes con genotipo 1 segn criterio de respuesta (R = 29, NR = 66), los factores predictivos de respuesta fueron menor carga viral (4,9 4,3 frente a 8,6 8,1 x105 UI/ml, p < 0,01), menor AgcVHC (120 25 frente a 145 15, p < 0,01) y menos cuasiespecies (3 1,7 frente a 4,7 1,8 bandas, p < 0,001), pero solo las cuasiespecies (p < 0,001) y el log. Agc VHC (p < 0,05) se demostraban como variables independientes. En el genotipo 3a (R = 19, NR = 11) las cuasiespecies (3,7 1 frente a 6 2 bandas) fue la nica variable independiente (p < 0,01). Tambin en la regresin logstica las cuasiespecies diferenciaban qu tipo de respuesta presentaban los pacientes con una carga viral inferior a 500.000 UI/ml o superior a 500.000 Ul/ml. Se realiz un modelo matemtico (respuesta = 1 / 1 + e-(1.7376 - 0,6784 x n bandas + 2.0304 x genotipo) para predecir el tipo de respuesta: con el genotipo y las cuasiespecies se poda predecir el 80% de los pacientes (p = 0,0002). Las otras combinaciones o eran menos potentes o haba que incluir ms determinaciones sin aumentar significativamente la potencia. En conclusin, las cuasiespecies son un factor importante
Objetivo: Determinar la prevalencia y el significado de las mutaciones del promotor bsico del core (PBC) del virus de la hepatitis B (VHB) y establecer su relacin con las mutaciones del precore (preC), genotipos virales y concentracin del ADN-VHB. Pacientes y mtodos: Se incluyeron en el estudio 116 pacientes con hepatitis crnica B (HCB): 30 HBeAg (+) con elevacin persistente de la ALT, 58 HBeAg (-) con elevacin persistente de la ALT, 28 HBeAg (-) con ALT fluctuante, y 66 portadores asintomticos del VHB. Las mutaciones en el PBC, preC y los genotipos del VHB se determinaron mediante PCR y secuenciacin. La concentracin de ADN-VHB se realiz mediante PCR a tiempo real. Resultados: Las mutaciones en el PBC se detectaron en 83% de los 28 HBeAg (-) con ALT fluctuante y en 76% de los 58 HBeAg (-) con elevacin persistente de la ALT; la prevalencia fue mas baja, pero similar, (aproximadamente 55%) en los HBeAg (+) y portadores asintomticos (p < 0,05). La frecuencia de mutaciones en el preC fue mayor en las hepatitis HBeAg (-) con ALT elevada (80%) que en los portadores asintomticos (65%). Entre los HBeAg (-) con HCB, los pacientes con ALT elevada y mutaciones en el nt 1896 del preC mostraban las concentraciones mas altas de ADN-VHB (p < 0,05), independientemente de las mutaciones en el PBC. La deteccin de mutaciones en el PBC fue similar en los genotipos A y D mientras que las mutaciones en el preC fueron ms frecuentes en el genotipo D (82% vs. 40%). Las mutaciones en el PBC y preC se asociaron con el grado de lesin histolgica heptica, la significacin estadstica era ms evidente en el caso de las mutaciones en el nt 1762 del PBC y nt 1899 del preC (p < 0,05). El anlisis combinado de las regiones del PBC y preC permiti la diferenciacin molecular entre los HCB HBeAg (-) con ALT fluctuante y portadores asintomticos, ya que estos grupos mostraban porcentajes similares de mutaciones en el preC pero diferentes en el PBC. Conclusiones: Estos resultados evidencian la importancia del anlisis combinado de las regiones del PBC y preC para el estudio virolgico de la infeccin por el VHB. En este sentido se encontr que el incremento de la replicacin viral estaba asociado con mutaciones en el preC independientemente de las mutaciones en el PBC, y que la severidad de la lesin histolgica heptica estaba asociada con mutaciones en el PBC y el preC.
LA VALIDACIN DE LA VERSIN ESPAOLA DEL CUESTIONARIO CLDQ APOYA SU UTILIZACIN COMO NDICE ESTANDAR DE CALIDAD DE VIDA EN PACIENTES CON HEPATOPATA CRNICA
J. Crdoba, G. Oliv, M. Flavi, V. Vargas, M. Ferrer*, J. Alonso*, R. Esteban y J. Guardia

Servicio de Hepatologia, Hospital Vall dHebron, Universidad Autnoma de Barcelona e Instituto de Investigacin Mdica*, Barcelona.
El CLDQ (Chronic Liver Disease Questionnaire) es un cuestionario especfico que evala el impacto de la enfermedad heptica en la calidad de vida. La versin original, desarrollada por Younossi y Guyat (Gut 1999), ha mostrado una buena fiabilidad y validez. Objetivo: Desarrollar la versin espaola del CLDQ y determinar sus caractersticas mtricas. Mtodos: 1) Adaptacin del CLDQ mediante el mtodo de traduccin (ingls-espaol) y retro-traduccin (espaol-ingls) de las 29
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preguntas por 4 traductores profesionales y comparacin con la versin original con ayuda de los autores, junto con pruebas de comprensin en pacientes. 2) Estudio de la las caractersticas mtricas en pacientes con enfermedad heptica crnica de diversas etiologas (viral = 83, alcohol = 32, viral+alcohol = 19, otras = 15) y diferentes grados de enfermedad (no cirrosis = 38, cirrosis Child A = 67, Child B = 31, Child C = 13). Estudio de fiabilidad a corto plazo (1 semana, n = 61) y largo plazo (seis meses, n = 34) en pacientes con hepatopata estable. Comparacin de los resultados con un cuestionario genrico de calidad de vida (SF-36), estadio de la enfermedad heptica (Child) y sntomas de hepatopata determinados por el mdico (fatiga, prurito, nausea, dolor abdominal, calambres musculares). Resultados: La versin espaola del CLDQ mostr una buena consistencia interna (alfa de Cronbach = 0,93) y unos buenos ndices de fiabilidad a corto plazo (coeficiente de correlacin intraclase = 0,92) y largo plazo (coeficiente de correlacin intraclase = 0,88). El deterioro del CLDQ se asoci al empeoramiento de la enfermedad heptica (no cirrosis = 5,6 0,7; Child A = 5,3 0,6; Child B = 5,1 0,7; Child C = 4,4 0,7) y se correlacion con la intensidad de los sntomas determinados por el mdico (R entre 0,35-0,66 y p < 0,001 para los diversos sntomas). El ndice final del CLDQ se correlacion con el componente fsico (R = 0,54, P < 0,001) y mental del SF-36 (R = 0,60, P < 0,001). Conclusiones: La adaptacin transcultural del CLDQ dio lugar a una versin espaola de adecuada fiabilidad y validez. La validacin de la versin espaola del CLDQ apoya su utilizacin como ndice estndar de calidad de vida en pacientes con hepatopata crnica.
LA SEGUNDA FASE EN LA CADA DEL RNA-VHC ES EL MEJOR PREDICTOR DE RESPUESTA SOSTENIDA AL TRATAMIENTO CON PEG-INTERFERN-A-2B Y RIBAVIRINA EN LOS PACIENTES INFECTADOS POR GENOTIPO 1
0,001) y con la RVS (P < 0,0001) independientemente de la dosis. Una cada de > 0,3 log IU/ml por semana present un VPP = 100% y VPN = 100%.
Dosis Baja Alta Baja Alta Baja Alta Criteria Vmin < -1.2 log Vmin < -2.4 log Vmax < -0,4 log Vmax < -1.0 log 2 cada > 0,3 log/sem 2 cada > 0,3 log/sem N con criteria 14/26 9/26 12/26 9/26 17/26 15/22 VPP 100% 89% 100% 100% 100% 100% VNP 75% 54% 64% 62% 100% 100% P 0,001 0,05 0,001 0,004 0,0001 0,0001
Conclusiones: Una cada rpida de la carga viral durante los tres primeros das de tratamiento con interfern pegilado-a2b y ribavirina y la ausencia de un incremento importante al final de la 1 semana se correlaciona con la RVS con un VPN del 75%.Sin embargo, la segunda cada del RNA-VHC posee un VPN y VPP del 100% permitiendo predecir fielmente la RVS a las 4 semanas del tratamiento combinando.
EVALUACIN DEL ANTGENO DEL CORE DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C (AG-VHC) EN LA PREDICCIN DE LA RESPUESTA VIROLGICA TEMPRANA AL TRATAMIENTO COMBINADO CON INTERFERN PEGILADO ALFA 2-A (PEG-IFN) Y RIBAVIRINA (RBV)
E. Padilla, R. Planas, V. Gonzlez, V. Lorenzo-Ziga, L. Matas, E. Cabr, R.M. Morillas, M.A. Gassull y V. Ausina
Servicios de Microbiologa y Digestivo. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona.
M. Buti*, Y. Lurie**, A. Valds*, R. Esteban* y A.U. Neumann***

Hospital Vall d`Hebron*, Faculty of Life Sciences, Bar-Ilan University**, Tel-Aviv Sourasky Medical Center, Tel- Aviv, Israel***
El estudio de la cintica viral precoz es capaz de predecir la respuesta sostenida RVS) al tratamiento con distintos regmenes de interfern. Objetivo: Estudiar el valor predictivo de la cintica viral precoz en la RVS durante el tratamiento con Peg-interferon-a-2b y ribavirina. Mtodos: 55 pacientes con hepatitis crnica C y genotipo 1 fueron randomizados a) una dosis alta de PEG-IFN-a-2b, 3.0 a 1 g/Kg y ribavirina 800 mg/da x 48 sem (27 pacientes) b) dosis baja 0,5 g/Kg/sem y Ribavirina 800 mg/da x 48 sem. (28 pacientes). El RNA-VHC se detecto por RT-PCR basalmente, 24,48, diario en la 1era semana, semanalmente hasta la semana 8, semanas 12, 18, 24, y 48 del tratamiento. Resultados: En las primeras 24 h, la cada del RNA-VHC fue dosis dependiente mnima carga viral (Vmin) media-1.4 log IU/ml para la dosis baja y -2.3 log para la dosis alta. Alas 48 h, independientemente de la dosis, todos los pacientes tuvieron un aumento hasta una carga viral mxima (Vmax) entre los das 5-7 con una media -0,28 log para la dosis baja y 0,9 log para la dosis alta (P < 0,03). Ambas Vmin y Vmax, se correlacionaron significativamente son la RVS. El VPP en la 1era semana fue del 100% (Tabla). Todos los pacientes con una cada por debajo del umbral Vmin (-1,2 dosis baja y 2.4 dosis alta) tuvieron una RVS y los que presentaron un rebrote inferior a Vmax (0,4 log desde basal-dosis baja y 1.0 log dosis alta) alcanzaron una RVS. El VPN durante la 1 semana fue del 75%, ya que algunos pacientes con RVS tuvieron una mala respuesta durante la 1 semana. Despus de la 1 semana, la cada de la carga viral fue dosis independiente, ms lenta con fluctuaciones y una larga variacin entre pacientes (media 0,57 log UI/semana). La 2 cada durante la 1-4 semana se correlaciono significativamente con la carga viral entre los das 1-7(R > 0,6, P <
Introduccin: La respuesta virolgica temprana (RVT) (3 meses) al tratamiento combinado con PEG-IFN y RBV, al ser capaz de predecir la respuesta virolgica persistente, es til tanto para poder insistir en la necesidad de cumplir el tratamiento en los pacientes con RVT (ARN-VHC no detectable o descenso > 2 log respecto al valor basal) como para interrumpir el tratamiento en los pacientes sin RVT. Se ha sugerido que la determinacin del Ag-VHC podra ser una alternativa menos costosa y ms fcil de realizar que la monitorizacin de la viremia mediante la determinacin del ARN-VHC. Objetivo: Analizar si existe correlacin entre la determinacin del Ag-VHC y el ARN-VHC, as como evaluar si los niveles del AgVHC basales y al mes del tratamiento son capaces de predecir la RVT en pacientes con hepatitis crnica C tratados con la combinacin de PEG-IFN y RBV. Material y mtodos: Se ha determinado el Ag-VHC (ELISA; Ortho Clinical Diagnostics) y el ARN-VHC cualitativo y cuantitativo (Amplicor Monitor COBAS Versin 2 Roche Diagnostics) en muestras basales, al mes y a los 3 meses del tratamiento combinado con PEG-IFN y RBV en 17 pacientes (9 varones) con hepatitis crnica C, causada por genotipo 1 en 12 casos y no 1 en los 5 casos restantes. Resultados: Se consigui RVT global en el 76% (13/17) de los casos, siendo del 66,6% (8/12) en genotipo 1 y del 100% (5/5) en genotipo no 1. Existi una excelente correlacin entre ambas tcnicas, tanto en el global de las 102 muestras analizadas (ARN-VHC: 217.803 319.511 UI/mL, Ag-VHC: 46,3 73,3 pg/mL; r = 0,93; p < 0,0005), como en los valores basales (585.411 288.100 UI/Ml y 124,3 80,2 pg/mL, r = 0,85; p < 0,0005), al mes (49.885 124.388 UI/mL y 7,07 11,8 pg/mL, r = 0,70; p = 0,002) y a los 3 meses (18.111 68.115 UI/mL y 1,6 3,9 pg/mL, r = 0,99; p < 0,0005). Adems, los valores del Ag-VHC, pero no los del ARNVHC, al mes del tratamiento fueron significativamente superiores en los pacientes sin RVT que en los pacientes con RVT (26,3 9,9 frente a 1,1 0,7 pg/mL; p = 0,014). Conclusiones: La determinacin del Ag-VHC es un nuevo marcador de la infeccin por el VHC fcil de realizar y de bajo coste que presenta una excelente correlacin con el ARN-VHC. Adems, los niveles bajos del Ag-VHC al mes del tratamiento combinado con PEG-IFN y RBV permiten predecir la RVT.
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UTILIDAD DE LA ULTRASONOGRAFA-DOPPLER PARA PREDECIR LA DISFUNCIN DEL TIPS
J.G. Abraldes, J.C. Garca-Pagn, A. Berzigotti, R. Gilabert, C. Nicolau, J. Aponte, J. Bosch y J. Rodes
Servicio de Hepatologa, Centro de Diagnstico por la Imagen y Unidad de Epidemiologa, Hospital Clnic, IDIBAPS, Universidad de Barcelona.
Un 50-80% de TIPS disfuncionan en el primer ao, con el consiguiente riesgo de aparicin de complicaciones de la hipertensin portal. Si bien se han utilizado parmetros de ultrasonografa-Doppler (US-Doppler) no validados, el nico mtodo fiable para detectar disfuncin de TIPS es mediante cateterismo y medicin del gradiente de presin portal (GPP), lo que obliga a seguimientos peridicos con procedimientos caros e invasivos. El objetivo de este estudio fue desarrollar un modelo US-Doppler para predecir la disfuncin del TIPS. Mtodos: En 117 controles de permeabilidad del TIPS (34 pacientes) se determin mediante US-Doppler velocidad portal (VP), velocidad intra-TIPS y direccin de flujo en ramas portales intrahepticas (DF), y posteriormente el GPP. El criterio hemodinmico de disfuncin fue GPP > 12 mmHg (n = 57). Se obtuvo un modelo predictivo mediante regresin logstica con efectos aleatorios para medidas repetidas, seleccionando puntos de corte a partir de la curva ROC del modelo. El modelo fue validado en una muestra independiente de 64 controles US-Doppler/GPP consecutivos (de los que 17 tenan GPP > 12 mmHg). Resultados: VP y DF demostraron valor predictivo independiente para disfuncin del TIPS. Una VP < 28cm*s-1 cuando DF es hepatofugal, o < 39cm*s-1 cuando DF es hepatopetal, tiene una sensibilidad de 91% y especificidad de 45% para el diagnstico de disfuncin. En la muestra de validacin, estos valores tuvieron una sensibilidad y especificidad de 82% y 55% respectivamente, con un valor predictivo negativo de disfuncin del 90%. El 45% de los estudios hemodinmicos se hubiesen ahorrado usando estos criterios, mientras que slo habran pasado desapercibidas el 18% de las disfunciones. Conclusin: La medicin de la VP y de la DF permiten predecir la disfuncin del TIPS con una sensibilidad elevada. La aplicacin de estos criterios para seleccionar qu pacientes requerirn cateterismo podra evitar casi la mitad de los estudios hemodinmicos rutinarios en estos pacientes.
EXPRESIN INTRAHEPTICA DE QUIMIOQUINAS ESPECFICAS DE LINFOCITOS T EN LA HEPATITIS CRNICA POR VIRUS C: RELACIN CON EL NDICE DE ACTIVIDAD HISTOLGICA Y LA RESPUESTA TERAPUTICA
lgico y su clasificacin segn el ndice de Scheuer. La otra parte de las biopsias se proces para la tincin inmunohistoqumica de criosecciones y/o para la extraccin de ARN mensajero (ARNm) y su posterior anlisis mediante una tcnica de hibridacin de cidos nucleicos con proteccin a nucleasas (Ribonuclease Protection Assay). Se observ una marcada expresin hepatocelular de RANTES e IP-10 en todos los casos de hepatitis crnica por virus C, mientras que slo se objetivo una dbil expresin de estas QQ en el hgado normal. RANTES adoptaba un patrn de distribucin difuso en el lobulillo heptico mientrs que IP-10 adoptaba un patrn ms focal, en relacin con las areas de mayor actividad necroinflamatoria. Un dato a destacar fue que tanto la expresin de RANTES como de IP10 era ms intensa en aquellas biopsias hepticas con mayor grado de inflamacin. Ms interesante fue el hecho de que el nivel de expresin de estas QQ en el hgado de los pacientes con respuesta sostenida al tratamiento combinado, tanto a nivel de protena (RANTES e IP-10) como de ARNm (IP-10), fue similar al observado en el hgado normal. Por el contrario, en los no respondedores la expresin intraheptica de estas QQ fue similar a la observada en los pacientes no tratados. En conclusin, la intensa expresin intraheptica de RANTES e IP-10 en la hepatitis crnica por virus C, as como su relacin con el grado de inflamacin de la enfermedad heptica, sugiere que estas QQ especficas de linfocitos T juegan un importante papel en la patogenia de la inflamacin heptica inducida por el virus de la hepatitis C, y las identifica como potenciales dianas teraputicas en aquellos pacientes no respondedores a la terapia combinada antiviral.
EL TRATAMIENTO CON BETABLOQUEANTES O DIURETICOS ES MAS IMPORTANTE QUE LA FUNCION COGNITIVA EN DETERMINAR LA CALIDAD DE VIDA DE LOS PACIENTES CON HEPATITIS C AVANZADA
J. Crdoba, M. Flavi, C. Jacas*, V. Vargas, R. Esteban y J. Guardia

Servicio de Hepatologia y Unidad de Geriatria*, Hospital Vall dHebron, Universidad Autnoma de Barcelona.
A. Apolinario, P.L. Majano, O, Nez, L. Santos, M. Salcedo, A. Matilla, D. Rincn, G. Clemente y C. Garca Monzn
Instituto de Hepatologa Clnica-Experimental y Trasplante Heptico, Unidad Funcional Interhospitalaria Gregorio Maran-Santa Cristina, Madrid.
El proceso de extravasacin y migracin de leucocitos hacia los focos de inflamacin se debe en parte a la produccin in situ de diferentes quimioquinas (QQ). Dado que en el hgado de pacientes con hepatitis crnica por virus C existe una marcada infiltracin por linfocitos T activados, los objetivos del presente estudio han sido: 1) Determinar el patrn de expresin de QQ especficas de linfocitos T, como RANTES e IP-10, en el tejido heptico de estos pacientes. 2) Analizar la posible relacin entre el patrn de expresin intraheptico de estas QQ y, por un lado, el ndice de actividad histolgica de la enfermedad heptica y, por otro, el tipo de respuesta histolgica al tratamiento antiviral. Para ello, se han seleccionado 27 biopsias hepticas de pacientes con hepatitis crnica por virus C, 5 biopsias hepticas de pacientes con respuesta sostenida al tratamiento con interferon alfa-2b + ribavirina, 5 biopsias hepticas de pacientes no respondedores y 7 biopsias hepticas de pacientes con hgado histolgicamente normal. Las biopsias hepticas se dividieron en 2 partes. Una de ellas se utiliz siempre para el diagnstico histopato-
La hepatitis C se asocia a una disminucin de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS). Se ha propuesto que la disminucin de la CVRS sea debida a alteraciones neuropsicolgicas ocasionadas por el virus de la hepatitis C o por la insuficiencia heptica. Objetivos: Estudiar la relacin entre calidad de vida y funcin heptica en pacientes con hepatitis C y diversos estadios de enfermedad heptica. Sujetos: 120 pacientes con hepatitis C y diferentes estadios de enfermedad heptica (HC: hepatitis crnica leve, CC: cirrosis compensada. CD: cirrosis con descompensacin previa; n = 40 por grupo) y 40 controles sanos (CS). Los 4 grupos fueron apareados por edad (56 6), sexo (20/20) y nivel de estudios (7,5 2). Se excluyeron pacientes con comorbilidades sintomticas. Mtodos: Evaluacin de la CVRS mediante el cuestionario SF-36 y estudio de la funcin cognitiva mediante una batera de mltiples pruebas neuropsicolgicas, cuestionarios de depresin (Beck) y ansiedad (STAI). Resultados: Los pacientes con hepatitis crnica o cirrosis compensada mostraron una disminucin en el componente fsico (CF) del SF-36 (tabla), pero no presentaron alteraciones en el componente mental (CM) ni en las pruebas neuropsicolgicas. Los pacientes con CD presentaron una mayor disminucin del CF y alteraciones neuropsicolgicas compatibles con encefalopata heptica mnima. En el anlisis univariado, la disminucin del CF se asoci a alteraciones en los parmetros de funcin heptica (bilirrubina, protombina, albmina) alteraciones neuropsicolgicas y tratamiento con betabloqueantes o diurticos. Sin embargo, en el anlisis multivariado slo el tratamiento con betabloqueantes o diurticos se correlacion de forma independiente con el CF del SF-36. La CF fue menor en los pacientes con CD y tratamiento betabloqueante o diurtico (32 10, n = 32) que en los que no recibieron estos tratamientos (47 7, n = 8, p < 0,001).
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SF-36 CF CM
CS 54 7 45 12
HC 46 9 47 11
CC 43 10 45 13
CD 35 11 41 15
IMPLANTACIN ORTOTPICA DE CARCINOMA HEPATOCELULAR HUMANO EN RATONES Y ESTABLECIMIENTO DE LA LNEA CELULAR BCLC-9
C. Armengol1, G. Tarafa2, M. Sol1, R. Queralt3, L. Boix1, D. Costa3,4, O. Bachs5 J. Bruix1 y G. Capell2

Oncologa Heptica. Unidad de Hepatologa. Hospital Clinic. IDIBAPS. 2Laboratori de Recerca Translacional, Institut Catal dOncologia, LHospitalet del Llobregat, Barcelona. 3Servicio de Gentica y 4Hematopatologa. Hospital Clnic. Barcelona. 5 Departamento de Biologa Celular y Anatoma Patolgica, Facultad de Medicina, IDIBAPS, Universidad de Barcelona.
1
Conclusin: La hepatitis C se asocia a una disminucin de la CVRS que empeora en la cirrosis descompensada. En pacientes con enfermedad heptica moderada se observa una disminucin de la CVRS que no se debe a trastornos neuropsicolgicos. En la enfermedad heptica grave los pacientes presentan, adems de una disminucin de la CVRS, alteraciones cognitivas compatibles con encefalopata heptica mnima. Sin embargo, el tratamiento con betabloqueantes o diurticos es ms importante que los trastornos cognitivos en determinar la calidad de vida.
ANLISIS DE MODELOS PRONSTICOS DE SUPERVIVENCIA DESPUS DEL RETRASPLANTE HEPTICO
V. Vargas, E. Hidalgo, M. Ortiz, Ll. Castells, C. Margarit, R. Esteban y J. Guardia

Unidad de Hepatologa y de Trasplante heptico. Hospital Vall dHebron. Universidad Autnoma. Barcelona.
Debido a la escasez de rganos para el trasplante heptico y la baja supervivencia obtenida, la indicacin de retrasplante heptico es controvertida. Se han diseado modelos pronsticos especficos para predecir la supervivencia de los pacientes despus de un retrasplante heptico (Rosen, Hepatology 2002;36:209A) y se ha hipotetizado que la la gravedad de la insuficiencia heptica valorada por parmetros como MELD o Pugh-Child se correlacionara con la mortalidad post retrasplante (Hepatology 2002;36:228A). Objetivo: Utilizar en un grupo de retrasplantados hepticos los modelos pronstico de Rosen, MELD y Pugh-Child con la hiptesis de que puedan correlacionarse con la mortalidad post-retrasplante heptico tardo; y valorar cual de ellos predice mejor la mortalidad post-retrasplante tardo. Pacientes y mtodos: Entre octubre de 1988 y octubre de 2002; 460 pacientes adultos recibieron 500 trasplantes hepticos. 39 pacientes recibieron 40 retrasplantes, incluyendo 1 paciente con 3 injertos hepticos. Se incluyeron en el estudio 22 pacientes a los que se les practic retrasplante heptico despus de 90 das del primer trasplante. Las indicaciones de retrasplante fueron: rechazo crnico (7 pacientes), trombosis arteria heptica (9 p), cirrosis VHC (3 p.), complicaciones biliares (2 p.) y rechazo agudo (1 p.). Fueron retrasplantados 15 varones y 7 mujeres con una mediana de edad de 54 aos (intervalo: 16 - 66 aos). La mediana (intervalo) de los parmetros bioqumicos incluidos en los modelos pronsticos fueron: bilirrubina: 9,4 mg/dl (0,5-61), INR: 1,1 (1-1,8), creatinina: 1,4 mg/dl (0,2-5,9), albmina: 3,44 g/dl (1,95-4,5). En el modelo de Rosen, R = 0,096*(edad)+0,054*(raiz cuadrada de bilirrubina)+1,96*(loge creatinina). La mediana de la puntuacin MELD fue de 19,3; la de la puntuacin de Pugh-Child fue de 8 y la de la R de Rosen de 0,73. Resultados: El porcentaje de supervivencia estimado por curvas de Kaplan Meier fue de 68%. a los 3 meses y de 54,5% al ao posttrasplante. El mejor modelo estadstico para predecir la supervivencia a los 90 das post-retrasplante fue el modelo de Rosen con un estadstico c (rea bajo la curva ROC) de 0,705; mientras que la puntuacin de Pugh-Child y MELD no tuvieron utilidad para predecir supervivencia post-retrasplante (estadstico c de 0,50 para la puntuacin de Pugh-Child y de 0,59 para el modelo MELD). Los 11 pacientes con menor R de Rosen (< 0,73) presentaban una supervivencia del 91% (10/11) a los 3 meses y del 73% (8/11) al ao, mientras que los 11 con mayor R (> 0,73) tuvieron una supervivencia del 45% (5/11) a los 3 meses y del 36% (4/11) al ao. Conclusiones: Este estudio valida en nuestro centro un modelo especfico para predecir supervivencia despus del retrasplante heptico, mientras que no demuestra utilidad de modelos ms genricos como el MELD o la puntuacin de Pugh-Child.
La investigacin de los mecanismos asociados con la progresin del carcinoma hepatocelular (CHC) requiere modelos experimentales que reproduzcan la evolucin del CHC en humanos. El principal objetivo del estudio consisti en desarrollar un modelo murino de CHC a partir de la implantacin ortotpica de fragmentos tumorales obtenidos de pacientes tratados en un estadio tumoral inicial y secundariamente, en establecer nuevas lneas celulares derivadas de dicho modelo. Pequeos fragmentos tumorales de 2 x 2 mm se implantaron en el hgado de ratones atmicos de 4-6 semanas de edad. La progresin tumoral se estudi mediante el anlisis de la actividad proliferativa por inmunohistoqumica de Ki67 y la expresin de reguladores del ciclo celular (ciclinas E y A, p21Cip1, p27Kip1, p16INK4a, pRb) por Western blot. Cinco de los 10 (50%) CHC primarios desarrollaron pequeos injertos (xenografts) de crecimiento lento, dos de los cuales sobrevivieron algunos pases (hasta 15 meses) mientras el resto se mantienen viables despus de 48 meses. La progresin de los xenografts se caracteriz por la adquisicin de un fenotipo ms agresivo: prdida de diferenciacin celular, proliferacin intensa, desregulacin del ciclo celular y en pases finales, diseminacin a distancia. Un xenograft con lento desarrollo present sobreexpresin de p27kip1 asociada a una inhibicin de la actividad cdk2 sugiriendo la aparicin de una va inhibidora del crecimiento. La lnea celular BCLC-9 (VHB-DNA positiva) se estableci mediante el aislamiento de hepatocitos tumorales a partir de xenografts. sta muestra un cariotipo humano (48XX, +7, -13, +mar1, +mar2) con amplificaciones cromosmicas (5pter-p11, 6q24-qter, 7, 9q22.3-q34). Las clulas BCLC-9 son tumorognicas, presentan un crecimiento independiente de adhesin, preservan la expresin de E-caderina y expresan VEGF e iNOS pero no AFP. Por tanto, la implantacin de fragmentos de CHC en ratones atmicos proporciona un modelo ortotpico que permite estudios longitudinales de la evolucin tumoral y facilita el establecimiento de nuevas lneas celulares humanas, dos instrumentos de relevante inters para evaluar nuevos agentes teraputicos.
ESTUDIO DE LA ASOCIACIN ENTRE MOLCULAS HLA DE CLASE II Y DESARROLLO DE HEPATOTOXICIDAD IDIOSINCRSICA
R.J Andrade1, M.I. Lucena2, R. Bentez2, A. Alonso2, M. Garca-Corts1, E. Garca-Ruiz1, M.C. Fernndez3, G. Pelaez3, L. Rodrigo4, J. Salmern5, M. Jimnez-Saenz6, J.A. Durn6, M. Romero7 y J.M. Navarro8
Unidad de Hepatologa y 2Servicio de Farmacologa Clnica H. Universitario, F. Med. Mlaga; 3Servicio de Farmacologa Clnica H. Torrecrdenas, Almera; 4S. Ap. Digestivo, Hospital Central de Asturias, Oviedo; 5Servicio Aparato Digestivo H.S. Cecilio, Granada; 6 Servicio Aparato Digestivo Hospital H. V. Macarena, Sevilla; 7 Servicio Aparato Digestivo H. Valme, Sevilla; 8Servicio Aparato Digestivo H. Costa del Sol, Marbella-Mlaga.
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Introduccin: Las molculas HLA de clase II juegan un papel fundamental en el reconocimiento de los antgenos por los linfocitos T y por ello podran mediar, en teora, la hepatotoxicidad idiosincrsica de base inmune. La posible asociacin de alelos HLA y el desarrollo de hepatotoxicidad idiosincrsica ha sido explorada
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en algunos estudios con resultados no concluyentes debido al reducido nmero de pacientes analizados y/o a la utilizacin de tcnicas serolgicas para el tipaje. Recientemente se ha establecido una relacin entre la hepatotoxicidad por amoxicilina-clavulnico y el haplotipo DRB1*1501 y DQBI*0602 en pacientes del norte de Europa. Objetivos: Determinar si existe asociacin entre determinadas variantes allicas HLA y la predisposicin a desarrollar hepatotoxicidad idiosincrsica. Material y mtodos: Se han analizado 140 casos de toxicidad heptica remitidos al Registro de Hepatopatas asociadas a medicamentos, recogidas en protocolo estructurado. La imputabilidad se estim por la escala diagnstica de CIOMS. A todos los pacientes se les realiz el tipaje genmico HLA DR y DQ por SSO, previa extraccin de ADN. Como controles se utilizaron 635 voluntarios donantes de sangre o mdula sea. Las frecuencias fenotpicas se calcularon como n de alelos/n total de individuos. Resultados: Las frecuencias de HLA-DRB y DQB en pacientes con hepatotoxicidad no fueron diferentes a los controles (Tabla). Ni la presencia de manifestaciones de hipersensibilidad ni el tipo de dao (colestsico/mixto) consistentes ambos con un mecanismo inmunoalrgico, ni el anlisis individual de los casos de hepatotoxicidad por amoxiclavulnico se asociaron con una molcula de HLA especfica.
DRB1* 01 15-16 03 04 07 11 13 14 Casos n = 140(%) 23,4 35,2 20,0 26,9 23,4 17,9 24,1 9,0 Controles n = 635(%) 20,0 22,9 25,2 23,9 35,4 22,5 22,9 5,2 DQB1* 05 06 02 03 Casos n = 140(%) 42,5 43,8 42,5 51,4 Controles n = 635(%) 36,1 40,8 55,8 53,4 -
Resultados: Se detectaron concentraciones sricas elevadas de sTNFRI y sTNFRII en los cirrticos frente a los controles sanos. En los pacientes cirrticos se observaron las siguientes correlaciones significativas:
ndice Act. renina Child-Pugh plasmtica STNFRI STNFRII IL6 R = 0,664 R = 0,613 R = 0,831 R = 0,574 R = 0,554 R = 0,560 ADH R = 0,428 R = 0,402 R = 0,475 Aldosterona R = 0,558 R = 0,560 R = 0,400 PAM R = -0,303 R = -0,315
Adems las concentraciones sricas de estas citocinas se encontraban significativamente ms elevadas en los pacientes con ascitis vs. sin ascitis y en los pacientes con ascitis e hiponatremia vs. sin hiponatremia. Para determinar el valor pronstico de las citocinas proinflamatorias se transformaron estas variables en categricas binarias mediante anlisis ROC. El anlisis de las curvas de supervivencia demostr que los pacientes cirrticos con concentraciones sricas de IL6 18 ng/ml, sTNFRI 188 ng/ml, o sTNFRII 408 ng/ml presentan una mortalidad significativamente mayor. Se realiz un anlisis multivariante en el que las nicas variables con significacin pronstica independiente resultaron ser el ndice de Child-Pugh y los niveles sricos de sTNFRI 188 ng/ml. Conclusiones: 1) Existe una activacin del sistema de las citocinas proinflamatorias en la cirrosis heptica. 2) Los niveles sricos de estos mediadores se correlacionan con la funcin heptica y con variables indicativas del grado de disfuncin hemodinmica. 3) Las concentraciones sricas de citocinas proinflamatorias parecen tener significacin pronstica en los pacientes cirrticos.
EFECTOS HEMODINMICOS DE GLIPRESINA Y DOSIS ALTAS DE SOMATOSTATINA DURANTE EL EPISODIO AGUDO DE HEMORRAGIA POR VARICES ESOFGICAS
Conclusiones: No existe asociacin entre hepatotoxicidad idiosincrsica en su conjunto y genotipo HLA de la clase II. Estudio financiado por beca FIS n: 01/1088.
IMPLICACIN DE LAS CITOCINAS PROINFLAMATORIAS EN LA HISTORIA NATURAL DE LA CIRROSIS HEPTICA
C. Aracil, M. Planella, J.M. Lpez-Balaguer, D. Monfort, M. Piqueras, E. Fort, B. Gonzlez, J. Miana, C. Villanueva y J. Balanz
Unidad de Sangrantes. Servicio de Patologa Digestiva. Hospital Sant Pau. Barcelona.
C. Rodrguez Ramos, J.A. Girn Gonzlez*, M.C. Martnez Sierra, M.A. Macas, P. Rendn, C. Fernndez Gutirrez**, F. Daz y L. Martn Herrera
Servicios de Aparato Digestivo, Medicina Interna* y Microbiologa**. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz.
Introduccin: En la cirrosis heptica existe una activacin basal de los sistemas inflamatorios, entre los que se encuentra el sistema de las citocinas proinflamatorias. A su vez estos mediadores pueden participar en la activacin endotelial, de forma que las citocinas proinflamatorias podran intervenir en la fisiopatologa de las alteraciones hemodinmicas de la cirrosis. Ya que existe una relacin entre la intensidad de estas alteraciones hemodinmicas y el estadio evolutivo de la cirrosis, sera de inters conocer si las citocinas proinflamatorias desempean algn papel en la historia natural de la cirrosis. Objetivos: 1) Investigar la correlacin de los niveles sricos de citocinas proinflamatorias con parmetros de hemodinmica sistmica y de funcin heptica. 2) Determinar el valor pronstico de las citocinas proinflamatorias en estos pacientes. Pacientes y mtodos: Se incluyeron 72 pacientes cirrticos y 25 controles sanos. Se determinaron parmetros de funcin heptica y de funcin renal; niveles de hormonas vasoactivas; niveles sricos de interleucina 6 (IL6), factor de necrosis tumoral alfa (TNF), receptor soluble tipo I del TNF (sTNFRI) y receptor soluble tipo II del TNF (sTNFRII); presin arterial media (PAM).
Tanto somatostatina (SMT) como glipresina disminuyen el flujo y la presin portal por diferentes mecanismos. Ambas son opciones vlidas en el tratamiento de la hemorragia por varices esofgicas. Se ha sugerido que SMT a dosis doble consigue una mayor reduccin de la presin portal. Objetivos: Evaluar los efectos hemodinmicos de glipresina y SMT a dosis doble durante la hemorragia aguda, en pacientes no-respondedores a SMT a dosis estndar. Mtodos: Se incluyeron 60 pacientes con cirrosis heptica y hemorragia aguda por varices esofgicas. El estudio hemodinmico se realiz durante los 3 primeros das del ingreso. Una vez obtenidas las mediciones basales, se inici perfusin contnua ev con SMT (250 g/h despus de un bolus incial de 250 g). A los 10 minutos se repitieron las mediciones. Se consider buena respuesta (N = 21) cuando el GPSH disminuy a < 20 mmHg (cuando fuera mayor) o > 10% con respecto al valor basal. Los no-respondedores fueron randomizados a doble ciego, en 3 grupos: 1) control (tratado con SMT a 250 g/h, N = 6); 2) SMT a dosis doble (500 g/h, N = 15) y 3) glipresina (2 mg en bolus ev, N = 18). 40 minutos despus, se repitieron las mediciones. Resultados: El gradiente de presin portal (GPSH) no se modific en el grupo control. Glipresina caus una disminucin significativa del GPSH (de 22,9 4 a 19,5 4 mmHg, P < 0,001) y de la frecuencia cardaca (P < 0,001) mientras que aument la tensin arterial (P < 0,01). La perfusin de 500 g/h de SMT, caus una disminucin del GPSH (de 21,9 3 a 19,6 3 mmHg, P < 0,001), que fue sensiblemente menor a la inducida por glipresina (14 11% vs 9 7%, P = 0,1). Un 67% de los pacientes tratados con glipresina
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fueron respondedores vs ninguno en el grupo control (P = 0,014). Un 53% de los tratados con SMT a 500 g/h fueron respondedores vs 0 controles (P = 0,045). Conclusiones: Tanto glipresina como SMT a dosis doble disminuyen de forma significativa el gradiente de presin portal en pacientes que no responden a dosis estndar de SMT. La tasa de respondedores aumenta significativamente con estos dos tratamientos.
EXPRESIN DEL GEN WILMS TUMOR 1 (WT1) EN LA CIRROSIS HEPTICA: RELACIN CON LA FUNCIN HEPATOCELULAR Y PROGRESIN DE LA ENFERMEDAD
C. Berasain, J.I. Herrero, J.M. Mato, J.I. Esteban* y J. Prieto

Divisin de Hepatologa y Terapia Gnica. Clnica Universitaria. Universidad de Navarra. Pamplona. *Departamento de Medicina Interna. Hospital Vall dHebron. Universidad de Barcelona. Barcelona.
Introduccin: El WT1, es un factor morfognico presente en el hgado fetal pero no en el adulto. En este trabajo hemos investigado la expresin y funcin de WT1 en pacientes con hepatitis crnica y cirrosis. Mtodos: Utilizando tcnicas de PCR cuantitativo a tiempo real y de inmuhistoqumica, hemos analizado el RNAm y protena WT1 en hgados normales y enfermos. Adems se investig la regulacin y funcin de WT1 en hepatocitos aislados de rata. Resultados: Detectamos RNAm de WT1 en el 18% de los hgados normales, 49% de los que presentan hepatitis crnica con fibrosis F3 y en 71% de hgados cirrticos. En estos la protena WT1 se hall en el citoplasma y/o en el nucleolo de los hepatocitos. Los niveles de RNAm de WT1 fueron superiores en pacientes con cirrosis Child B/C que en Child A (p = 0,001) y se correlacionaron inversamente con el tiempo de protrombina (p < 0,04) y directamente con la bilirrubina (p < 0,002) y con el ndice MELD de severidad de la enfermedad (p = 0,001). En ratas, no se detect la expresin de WT1 en hgado normal pero s en hepatocitos fetales y en hgado cirrtico. Los estudios con hepatocitos primarios mostraron que la expresin de WT1 es inducible por TGFbeta y que WT1 se expresa espontneamente cuando se prolonga el tiempo de cultivo y las clulas pierden sus marcadores de diferenciacin. Igualmente se observ que la sobre-expresin de WT1 hace descender el RNAm de HNF4, un factor esencial en la maduracin hepatocitaria. Conclusiones: WT1 es un factor morfognico fetal que se reexpresa en el hgado cirrtico en paralelo con la progresin de la enfermedad. WT1 es inducible por TGFbeta y hace descender HNF-4 favoreciendo la desdiferenciacin hepatocelular. Nuestros datos sugieren que WT1 puede jugar un papel en el desarrollo de la insuficiencia heptica en la cirrosis.
EFECTO DEL CONSUMO MODERADO DE ALCOHOL Y LA ESTEATOSIS HEPTICA SOBRE LA VELOCIDAD DE PROGRESIN DE LA FIBROSIS EN LA HEPATITIS CRNICA POR VHC
ra valoracin de tratamiento antiviral. A todos los pacientes seleccionados se les realiz biopsia heptica y se pudo establecer con un alto grado de fiabilidad la fecha de la infeccin. Se descartaron los que tenan ms de una fuente potencial de infeccin y en caso de uso de drogas intravenosas, se consider la fecha del comienzo del uso de las mismas. En todos los pacientes se determinaron el ndice de masa corporal, la carga viral, el genotipo, los ndices histolgicos (Scheuer y METAVIR), grado de esteatosis, siderosis (Perl) y niveles sricos de ferritina, Fe, TIBC, ALT, AST, glucemia, lpidos, fecha de infeccin y consumo diario de alcohol. El consumo de 20 y 30 gramos diarios de alcohol se consider positivo en pacientes del sexo femenino y masculino, respectivamente. La tasa de progresin de la fibrosis se calcul del cociente entre el estadio F del METAVIR y el nmero de aos transcurridos desde la infeccin a la biopsia heptica. Resultados: Mediante anlisis multivariante, la presencia de esteatosis heptica, el consumo de alcohol y la edad de infeccin superior a 40 aos se asociaron de forma independiente a la tasa de progresin de la fibrosis. La mediana de progresin de la fibrosis fue mayor en los consumidores de alcohol que en los no bebedores: 0,1 vs 0,086 U/ao (p < 0,01). El riesgo de progresin a cirrosis en un perodo de 12 ao fue significativamente mayor en bebedores que en no bebedores, OR 7,5 (IC95% 1,08-71,8). Los bebedores con esteatosis presentaron una progresin a cirrosis en ese perodo mas rpida que los bebedores sin esteatosis: 0,33 vs 0,1 U/ao (p > 0,01), OR 4,5 (IC95% 2,06-9,27). La presencia e intensidad de la esteatosis fue mayor en pacientes infectados por el genotipo IIIa. Conclusiones: Estos resultados sugieren un efecto sinrgico de algunos factores de riesgo sobre la velocidad de progresin de la fibrosis en pacientes con hepatitis crnica por VHC. La intervencin sobre factores de riesgo potencialmente modificables puede tener importantes implicaciones en el manejo de estos pacientes.
LA ACTIVIDAD ADYUVANTE DE AM3 (INMUNOFERN) A LA VACUNA DE LA HEPATITITS B EN PACIENTES HEMODIALIZADOS ES DEBIDA A SU CAPACIDAD PARA RESTAURAR TANTO LA INMUNIDAD INNATA CMO LA ADAPTATIVA EN ESTOS PACIENTES
E. Reyes, A. Prieto, J. Montserrat, S. Gonzlez*, V.G. Villarrubia** y M. lvarez-Mon

Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa. Dpto de Medicina. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Universidad de Alcal, Madrid; * Harvard Medical School, Boston USA; ** Departamento de Inmunologa, I. F. Cantabria, Madrid.
C.M. Fernndez Rodrguez, M.L. Gutirrez, J.L. Lled, C. Santander, G. Cacho, E. Toms y M.T. Prez Fernndez
Unidad de Aparato Digestivo. Fundacin Hospital Alcorcn, Madrid.
Introduccin: La evolucin a cirrosis en pacientes con hepatitis crnica por virus C, se ha relacionado con la edad de la infeccin, el gnero masculino y el consumo de alcohol. Sin embargo, el conocimiento de otros factores que pueden influir en la progresin como la esteatosis heptica y la sobrecarga frrica es an incompleto. Objetivos: Conocer los factores que se asocian a una mayor velocidad de progresin de la fibrosis en un grupo de pacientes con hepatitis crnica por VHC, en los que se pudo establecer la fecha de la infeccin con fiabilidad. Mtodos: Se seleccionaron 123 pacientes con viremia positiva de un total de 745 pacientes remitidos a nuestra unidad desde 1998 pa-
Introduccin: Los pacientes con uremia crnica en tratamiento con hemodilisis tienen alteraciones severas en los mecanismos de inmunidad celular, lo que incrementa el riesgo de contraer una infeccin por el virus de la hepatitis B (VHB) y disminuye sus posibilidades de respuesta protectora a la vacuna frente al mismo. Con el fin de potenciar la respuesta humoral en un protocolo acelerado de vacunacin frente a la hepatitis B, se evalu la habilidad de un inmunomodulador, AM3, para incrementar las tasas de seroconversin en estos pacientes. Igualmente, y dado que la eficacia de la vacunacin requiere de la normalizacin de su funcin inmune, investigamos tambin si AM3 fue capaz o no de restaurar algunas funciones inmunolgicas relacionadas con la respuesta a la vacuna. Pacientes y mtodos: En un ensayo multicntrico, doble ciego, se estudiaron 269 pacientes, que recibieron una vacuna ADN recombinante (40 g HBsAg/da) los das 0, 10, 21 y 90 del estudio. AM3 o placebo (3 g/da) fueron administrados por va oral durante 30 das consecutivos, comenzando 15 das antes de la primera dosis de vacuna. Los ttulos de anti-HBsAg se midieron los das 120 y 270 tras el comienzo del ensayo. Adems, en un ensayo aleatorizado, dobleciego, controlado con placebo en 17 pacientes, se analizaron varios parmetros inmunolgicos, antes de los tratamientos, al final de los mismos y 30 das despus de la vacunacin. 25 sujetos sanos de
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edades similares fueron utilizados como grupo control. En 5 de los sujetos control los parmetros inmunolgicos se midieron de acuerdo al mismo esquema propuesto para los pacientes con uremia crnica. Resultados: Al mes, 207 pacientes pudieron ser evaluados y 132 a los 6 meses. Al mes de la vacunacin tanto el placebo como el grupo AM3 exhibieron tasas similares de seroconversin y de respuesta protectora. Sin embargo, solamente el grupo tratado con AM3 mantuvo los ttulos protectores a los 6 meses de la vacunacin, siendo el porcentaje de respondedores idneos (anti-HBsAg > 100 IU/L) y la media de los ttulos de anti-HBsAg significativamente ms altos en el grupo que recibi AM3. De igual manera, solamente el grupo que recibi AM3 mostr incrementos significativos en la respuesta proliferativa T a la PHA y a anti-CD3 al final de los tratamientos. Igualmente, la citotoxicidad NK se increment solamente en el grupo que recibi AM3. Conclusiones: AM3 es un agente oral seguro y bien tolerado, que potencia la inmunidad a largo plazo frente a la hepatitis B en pacientes hemodializados vacunados. Adems, el tratamiento con AM3 normaliza parcialmente el estado de inmunodeficiencia caracterstico del paciente con uremia crnica, lo que contribuye a explicar su actividad adyuvante a la vacuna. Finalmente, de estos y otros estudios con el frmaco se deduce que la restauracin de la inmunidad innata es crucial para el desarrollo de la inmunidad adaptativa en pacientes inmunocomprometidos.
HISTORIA NATURAL DE LA CIRROSIS ALCOHLICA DESCOMPENSADA
Ascitis Recurrencia Reingreso Mortalidad 33,7 40,5 7,1
Hemorragia HAG Infeccin Encefalopata 19,8 43,8 11,7 32,6 64,7 18,5 7,1 27,3 17,6 28,9 16,7 16,7
p 0,01 n.s. n.s.
Conclusiones: 1) En las tres cuartas partes de los pacientes con cirrosis alcohlica el diagnstico se establece tras presentar su primera descompensacin heptica; 2) la ascitis es la primera descompensacin ms frecuente y la que causa ms descompensaciones y reingresos; 3) la supervivencia sin HCC de esta cohorte estuvo influenciada por la edad, la puntuacin basal de Child-Pugh y la abstinencia alcohlica durante el seguimiento, por lo que es probable que conseguir aumentar el grado de abstinencia en estos pacientes se acompae de un aumento de su supervivencia.
ESTN CONDICIONADAS GENTICAMENTE LA TRASLOCACIN BACTERIANA Y LA PERITONITIS BACTERIANA ESPONTNEA EN PACIENTES CON CIRROSIS? DATOS PRELIMINARES SOBRE POLIMORFISMOS EN LOS PROMOTORES DE CITOCINAS
R. Francs, C. Muoz, J. Duch*, P. Zapater*, D. Martnez* y M. Prez-Mateo

Seccin de Inmunologa y *Unidad Heptica. Hospital General Universitario. Alicante.
I. Cirera, M.A. lvarez*, M. Rivera, S. Montoliu*, B. Ballest, J. Santos*, J.A. Galeras, S. Coll, R.M. Morillas*, R. Planas* y R. Sol
*Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona. Hospital Universitari del Mar. Barcelona.
Objetivo: Estudiar la evolucin a largo plazo de la cirrosis alcohlica descompensada e identificar los factores relacionados con la supervivencia. Mtodos: Cohorte de 200 pacientes consecutivos (Child-Pugh A 13%, B 73,5% y C 13,5%) con cirrosis alcohlica y sin hepatocarcinoma (HCC) hospitalizados por presentar la primera descompensacin seguidos durante una media de 47 3 meses. Se excluyeron otras etiologas de la cirrosis mediante parmetros serolgicos e histolgicos cuando fue posible. Resultados: La edad media de los pacientes (158 varones) fue de 55 0,7 aos. En el momento de la inclusin en el estudio (primer ingreso por descompensacin) el 35% de los pacientes presentaban una ingestin diaria de alcohol entre 50 y 100 g y el 65% ms de 100 g. Durante el seguimiento el 40% siguieron con ingestin alcohlica. En 157 (78,5%) pacientes el diagnstico de cirrosis se realiz con motivo de la primera descompensacin, mientras que sta se produjo tras 65 8 meses del diagnstico de cirrosis en los 43 pacientes restantes. La ascitis fue la primera descompensacin ms frecuente (52%), seguida de la hemorragia por hipertensin portal (23,5%), hepatitis alcohlica grave (HAG: 11,5%), infeccin bacteriana grave (8,5%) y encefalopata (4,5%). El 54% de los pacientes presentaron ms de una descompensacin en la primera hospitalizacin. Durante el seguimiento se produjeron 443 reingresos hospitalarios (2,2/paciente) y 745 descompensaciones (3,7/paciente) siendo la ascitis la principal causa de dichos eventos. La estancia hospitalaria media fue de 41 2 das/paciente. En la Tabla se muestran las probabilidades al ao de recurrencia, reingreso y mortalidad en funcin de la primera descompensacin. Nueve pacientes (4,5%) desarrollaron HCC con una probabilidad a 1 y 5 aos del 2 y del 6,5%, respectivamente. Fallecieron 50 pacientes (25%). La probabilidad de supervivencia sin HCC a 1 y 5 aos fue del 89 y 73%, respectivamente. En el anlisis multivariante los factores que se correlacionaron con la mortalidad fueron la edad, la puntuacin basal de Child-Pugh y la ingestin alcohlica durante el seguimiento.
Introduccin: Los pacientes con cirrosis avanzada desarrollan frecuentemente peritonitis bacteriana espontnea (PBE) como consecuencia de episodios reiterados de traslocacin bacteriana (TB). La respuesta inflamatoria desarrollada por el paciente parece estar condicionada genticamente al asociarse la presencia de polimorfismos en los promotores de ciertas citocinas con la especificidad de la respuesta inmune. Objetivo: Valorar el nivel de asociacin entre polimorfismos en los promotores de las principales citocinas y el desarrollo de infecciones en pacientes con cirrosis. Pacientes y mtodo: pacientes con evidencia de TB (n = 8) (TB+), pacientes con ausencia de TB que nunca desarrollaron PBE (n = 8) (TB-) y pacientes que han superado episodios previos de PBE y reciben profilaxis secundaria con norfloxacino (n = 6) (PBE). La TB fue definida por la presencia de ADN bacteriano en sangre y lquido asctico mediante PCR (Such, J. et al, Hepatology 2002;36:135141). La extraccin de ADN de macrfagos peritoneales se realiz a partir de una paracentesis evacuadora y centrifugacin. La amplificacin y deteccin de polimorfismos se realiz mediante Cytokine Genotyping Tray (One Lambda, Inc. CA, USA). Resultados: (ver tabla).
Grupos TB+ (n=8) TNF alfa G/G (8) (bajo) IL-10 GCC/ATA (3) (int) ACC/ACC (3) (bajo) ACC/ATA (2) (bajo) GCC/GCC (2) (alto) GCC/ACC (2) (int) GCC/ATA (1) ACC/ATA (2) ATA/ATA (1) (bajo) GCC/ATA (3) ACC/ACC (2) GCC/GCC (1) IL-6 IFN gamma*
G/G (4) (alto) T/T (5) (alto) C/G (3) (alto) T/A (2) (int) C/C (1) (bajo) A/A (1) (bajo) G/G (5) C/G (2) C/C (1) T/T (1) T/A (6) A/A (1)
TB (n=8)
G/G (6) G/A (2) (alto)
SID (n=6)
G/G (5) G/A (1)
G/G (4) C/G (1) C/C (1)
T/T (4) (alto) A/A (2)
Poliformismos presentes y nivel de especificidad asociado a la respuesta de cada citocina. * p < 0,05 entre pacientes TB+ y pacientes TB-.
Conclusiones: Estos resultados preliminares sugieren que la predisposicin a desarrollar TB o finalmente PBE puede estar condicionada genticamente, al menos en parte, conduciendo a una sntesis excesiva de IFN. No obstante, nuevos estudios con un mayor nmero de casos ayudarn a valorar la importancia de estos resultados.
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LA ACTIVACIN DE LA CLULA HEPTICA ESTRELLADA PERIPORTAL Y EL DESARROLLO DE ESTEATOSIS HEPATOCITARIA CONDICIONAN LA PROGRESIN DE LA FIBROSIS EN LA HEPATITIS CRNICA C
M.V. Galn, VM. Castellano*, L. Grande, E. Surez, T. Vzquez*, M. Castro, C. Aranda* y M. Romero Gmez
Unidad de Hepatologa y Patologa*. H. Universitario de Valme. Sevilla.
Propsito: Estudiar el impacto de factores virales y del husped en la activacin de la clula heptica estrellada (CHE) y la progresin de la fibrosis en la hepatitis crnica C. Pacientes y mtodos: Incluimos 133 pacientes con fecha de infeccin conocida, diagnosticados de hepatitis crnica C mediante biopsia. Edad media 38+11 aos, 86 hombres y 47 mujeres. ADVP: 53, transfundidos 45, tatuajes 14, ciruga 19 y accidente sanitario 2. El tiempo medio de infeccin fue de 16+10 aos. Analizamos el consumo de alcohol, genotipo y edad en el momento de la infeccin. En las biopsias se valor el porcentaje de hepatocitos con vacuolas grasas y estadio de fibrosis segn Scheuer (F0-F4). La activacin de la clula heptica estrellada periportal CHE) se valor mediante inmunohistoqumica con anticuerpos anti--actina especfico. Calculamos el ndice de progresin fibrtica (IPF), el ndice de desarrollo de esteatosis (IDE) y el ndice de activacin de la CHE periportal (IACHE), dividiendo cada uno de los parmetros por los aos estimados de infeccin. Determinamos las cifras basales de ALT, AST, viremia (Amplicor-HCV-Monitor) y el genotipo por Innolipa. Resultados: Tanto el IPF como el IACHE fue mayor en pacientes infectados por el genotipo 3, (IPF: 0,25 0,25 vs. 0,12 0,14; p < 0,001), (IACHE: 0,27 0,29 vs 0,15 0,2;p < 0,003), en los pacientes que consuman alcohol (IPF: 0,25 0,25 vs 0,12 0,15;p < 0,001.), (IACHE: 0,25 0,29 vs 0,16 0,2; p < 0,003), y en aquellos que adquirieron la infeccin con ms de 16 aos (IPF: 0,18+ 0,21 vs 0,06 0,035; p < 0,01), (IACHE: 0,19+0,25 vs 0,1 0,09; p = 0,026). El IDE es 10 veces mayor en el genotipo 3 (2,8 3,4 que en el genotipo 1 (0,26 0,65); p < 0,001. En el anlisis multivariante, utilizando regresin lineal mltiple, las variables independientes relacionadas con la progresin de la fibrosis fueron el IDE (p < 0,005) y el IACHE (p < 0,001). Conclusiones: La activacin de la CHE periportal juega un papel fundamental en la progresin de la fibrosis en la hepatitis crnica C, aumentando con el consumo de alcohol, el genotipo 3a y la infeccin en la edad adulta. Los pacientes con genotipo 3 presentan una progresin ms rpida de la fibrosis, en posible relacin con una mayor activacin de la clula heptica estrellada y el desarrollo de esteatosis.
CARACTERIZACIN Y VALIDACIN DE UN MODELO MURINO DE HIPERTENSIN PORTAL
clica), y del grado de circulacin colateral porto-sistmica (GCCPS, %; mediante inyeccin de microsferas radiactivas en la pulpa esplnica, seguida de medicin de la radiactividad retenida en hgado y pulmn). La constriccin de la vena porta fue inmediatamente seguida por un aumento de la PP (17,15 1,84 mmHg a da 1 tras la LPVP), alcanzando un valor mximo a da 2 (22,31 1,25 mmHg), y disminuyendo progresivamente a partir de entonces hasta llegar a un plateau a da 5 (14,58 0,60 mmHg). Por otra parte, el GCCPS fue negligible a da 1 tras la LPVP (0,67 0,3%), y aument gradualmente hasta un mximo de 96,73 1,7% a da 7. En resumen, estos resultados indican que los ratones sometidos a LPVP desarrollan hipertensin portal preheptica y colaterales portosistmicas, que alcanzan valores estables a los 7 das. Por tanto, el modelo murino de hipertensin portal por LPVP es un modelo reproducible y consistente, que puede abrir nuevas lneas de investigacin en la fisiopatologa de esta enfermedad.
TRATAMIENTO CON LAMIVUDINA EN PACIENTES CON CIRROSIS HEPTICA POR VHB DESCOMPENSADA
L. G. Diguez, M. Rodrguez, A. Linares, M.G. Espiga, E. Ballina, M. Moreno y L. Rodrigo

Servicio Digestivo. Hospital Central de Asturias. Oviedo.
M. Frnndez, F. Vizzutti, M. Pars, M.N. Campos*, A. Ruiz*, J. Bosch y J. Rods

Laboratorio de Hemodinmica Heptica, Unidad de Hepatologa, Hospital Clnic, Institut dInvestigacions Biomdiques August Pi i Sunyer, Barcelona. *Departamento de Medicina Nuclear, Hospital Clnic, Barcelona.
La disponibilidad actual de ratones knockouts para molculas clave en la fisiopatologa de la hipertensin portal puede permitir ampliar grandemente nuestro conocimiento sobre los mecanismos moleculares implicados en esta enfermedad. Hasta ahora, sin embargo, prcticamente no se han utilizado ratones knockout para este tipo de estudios debido fundamentalmente a la falta de un modelo bien caracterizado de hipertensin portal en ratn. Por ello, nuestro objetivo fue poner a punto y caracterizar un modelo murino de hipertensin portal preheptica, inducida mediante ligadura parcial de la vena porta (LPVP). La LPVP se realiz, en ratones C57BL anestesiados, ligando la vena porta junto a una aguja 27G que luego se retir de la ligadura, produciendo una constriccin calibrada de la vena porta. Los estudios subsecuentes se realizaron, bajo anestesia, a das 1, 2, 3, 4, 5 y 7 tras la ciruga inicial, y consistieron en la medicin de la presin portal (PP, mmHg; mediante canulacin de la vena porta a travs de una vena ileo-
Introduccin: La mortalidad en pacientes con cirrosis heptica por VHB descompensada y con replicacin viral activa es elevada. El tratamiento de eleccin en estos pacientes es lamivudina (LAM), que permite inhibir la replicacin y hace factible la realizacin de trasplante heptico, aunque con el riesgo de la aparicin de resistencias. Objetivo: Analizar los resultados del tratamiento con LAM en pacientes con cirrosis por VHB descompensada. Pacientes y mtodos: Entre julio/95 y abril/02, 20 pacientes (15V, 5M) con cirrosis por VHB descompensada (10 HBeAg + y 10 antiHBe +) iniciaron tratamiento con LAM (100 mg/da). Todos los pacientes fueron DNA-VHB + (branched-DNA) antes del inicio del tratamiento y fueron seguidos a intervalos regulares hasta el fallecimiento o hasta octubre/02. La puntuacin media inicial de ChildPugh fue de 8,4 2,2 (6-13). 18 pacientes presentaban ascitis, 5 de los cuales haban tenido un episodio de PBE y 9 encefalopata heptica. Se estableci la existencia de resistencia a LAM cuando se observ reaparicin del DNA-VHB. Resultados: En todos los pacientes que completaron 3 meses de tratamiento se objetiv una negativizacin del DNA-VHB. Cuatro (20%) fallecieron por insuficiencia heptica 1,1 0,9 (0,3-2,5) meses despus de iniciado el tratamiento y 5 (25%) fueron trasplantados 6,3 2,0 (4,5-9) meses tras su instauracin. En los pacientes que sobrevivieron sin trasplante un mnimo de 6 meses el Child pas de 6,7 0,7 al inicio a 5,2 0,4 a los 6 meses (p = 0,0002) y la cifra de albmina srica aument desde 3,0 0,7 a 3,6 0,4 g/dl (p = 0,003). El seguimiento medio de los pacientes que han sobrevivido sin trasplante fue de 35 19 (6-65) meses. La puntuacin inicial de Child fue significativamente mayor en los pacientes que fallecieron o que precisaron trasplante (10,4 1,5) que en los que sobrevivieron sin trasplante (6,7 0,7) (p < 0,001). La supervivencia acumulada del total de pacientes a los 6, 12 y 24 meses fue del 80, 69 y 69%. La probabilidad de sobrevivir sin trasplante heptico a los 6, 12 y 24 meses fue del 65, 54 y 54%. Cuatro pacientes desarrollaron resistencia a LAM, con una probabilidad acumulativa a los 18, 24 y 36 meses del 23, 35 y 43%. En ninguno de estos pacientes se observaron cambios en la puntuacin de Child durante el seguimiento tras la aparicin de la resistencia (13,5 17,0 meses). En los 3 ltimos aos ningn paciente ha fallecido o precisado trasplante heptico como consecuencia de una cirrosis heptica por VHB descompensada. Conclusiones: El tratamiento con lamivudina en pacientes con cirrosis heptica por VHB descompensada debe iniciarse en fases precoces, ya que los fallecimientos y la necesidad de trasplante heptico se producen en los primeros meses de tratamiento en aquellos pacientes con puntuaciones elevadas de Child-Pugh. Una mejor utilizacin de los nuevos antivricos permitir en un futuro reducir las indicaciones de trasplante heptico en pacientes con cirrosis por VHB.
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TRATAMIENTO ENDOSCPICO CON ARGN-GAS EN LA GASTROPATA POR HIPERTENSIN PORTAL REFRACTARIA A LA TERAPUTICA FARMACOLGICA
D. Monfort, B. Gonzlez-Surez, M. Piqueras, M. Planella, C. Aracil, A. Gallego, X. Torras, J.M. Lpez-Balaguer, C. Villanueva y J. Balanz
Hospital Sant Pau. Barcelona.
Introduccin: La gastropata por hipertensin portal (GTP) es una causa poco frecuente pero relevante de hemorragia gastrointestinal, para la que se disponen de pocas opciones teraputicas. El argngas (AG) es un mtodo endoscpico de electrocoagulacin, de fcil aplicacin. No precisa contacto con la superficie tisular y tiene una profundidad de penetracin limitada por lo cual se puede utilizar en el tratamiento de lesiones vasculares difusas como la GTP. Objetivo: Analizar la eficacia del tratamiento con AG en el sangrado crnico por GTP en pacientes cirrticos no respondedores al tratamiento farmacolgico de la hipertensin portal. Pacientes y mtodos: Incluimos 22 pacientes, 11 Pugh A, 10 Pugh B y 1 Pugh C. 16 de ellos presentaban GTP con anemia recurrente y 6 hemorragia aguda a pesar de tratamiento con -bloqueantes Mononitrato de isosorbide. La GTP era difusa en 9 pacientes y de predominio antral en 13 pacientes. El tratamiento con AG se realiz mediante la aplicacin de mltiples y breves pulsos sobre las reas de ectasia vascular. Se realizaron sesiones de tratamiento cada 3 semanas. Resultados: Se realizaron una media de 5,8 sesions de AG durante un perodo de 9 7 meses. El tiempo de seguimiento fue de 36 24 meses. El valor de la hemoglobina mejor significativamente despus del tratamiento (75 12 g/l pre-tratamiento vs 106 17 g/l post-tratamiento, P < 0,001) aunque solamente 2 pacientes pudieron abandonar el tratamiento con hierro. Los requerimientos transfusionales disminuyeron de una media de 5 4 CH en los 12 meses previos al tratamiento a 1 2 CH en los 12 meses despus de iniciar AG (P < 0,001). La severidad endoscpica de la GTP (clasificada en leve(1)/moderada(2)/severa(3)) tambin mejor (de 2,7 0,4 a 2 0,5, P < 0,001). Dos pacientes presentaron complicaciones secundarias al tratamiento (1 hemorragia leve por lcera post-argn y 1 microperforacin que se resolvi con tratamiento conservador). 5 pacientes tuvieron dolor autolimitado despus del procedimiento. 3 pacients fueron xitus debido a insuficiencia heptica avanzada. Conclusiones: El tratamiento endoscpico con argn-gas es un mtodo seguro y efectivo en la GTP que no responde al tratamiento farmacolgico de la hipertensin portal. Es por tanto un procedimiento a considerar antes de evaluar tratamientos ms agresivos.
IMPLICACIONES CLINICAS DE LAS ALTERACIONES EXTRAPIRAMIDALES EN LA CIRROSIS HEPTICA
una batera de tests neuropsicolgicos (Trail-Making, Block design, Digit symbol oral y Stroop test) y una combinacin de tests neurofisiolgicos, con realizacin de potenciales evocados somatosensoriales, visuales, auditivos de tronco y cognitivos (P300). Se evalu la calidad de vida de los pacientes con la escala SF-36. En 14 enfermos se realiz Resonancia Magntica Nuclear, con determinacin del ndice plido (relacionado con el depsito de manganeso en los ganglios basales) y la tasa de transferencia de magnetizacin para determinar la existencia de edema cerebral de bajo grado. Resultados: 26 pacientes (56,5%) presentaban sntomas extrapiramidales significativos. Estos pacientes tuvieron una puntuacin significativamente peor en los tests neuropsicolgicos, tanto manuales (Trail-Making: 112,3 91,0 vs 56,9 21,9;p = 0,01; Block Design: 19,2 8,1 vs 27,0 8,2; p = 0,003), como no manuales (Digit Symbol oral: 20,6 10,7 vs 38,3 13,9;p < 0,0001; Stroop colores 26,1 14,9 vs 37,5 12,3;p = 0,008). Asimismo los pacientes con sntomas extrapiramidales tienen una latencia de la onda P300 ms prolongada (363 29,7 ms vs 335,0 32,6 ms; p = 0,008). La puntuacin en la escala UPDRS correlacion con la parte referida a la salud mental de la escala SF-36 de calidad de vida (r = -0,42; p = 0,003). No hubieron diferencias entre pacientes con y sin sntomas extrapiramidales en lo referente a la edad, el nivel educativo o la puntuacin en la escala de Child-Pugh. En los estudios de RMN no se observ correlacin entre las presencia de sntomas extrapiramidales y el ndice plido (r = -0,3; p = 0,3) o la tasa de transferencia de magnetizacin medida en la sustancia gris subcortical (r = -0,2; p = 0,4). Conclusiones: 1) Los pacientes con sntomas extrapiramidales presentan alteraciones en los tests neuropsicolgicos utilizados para el diagnstico de EHM y en los potenciales evocados cognitivos (latencia P300). 2) Este hecho sugiere una relacin fisiopatolgica entre el extrapiramidalismo leve y el deterioro cognitivo que los pacientes cirrticos presentan. 3) Existe relacin entre las alteraciones extrapiramidales y la calidad de vida de los pacientes con cirrosis.
LA ESFINGOMIELINASA ACIDA DISMINUYE LA EXPRESION DE METIONINA-ADENOSIL TRANSFERASA HEPATICA INDUCIDA POR EL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL -ALFA (TNF)
M. Mar, A. Colell, A. Morales, C. Paneda*, I. Varela-Nieto*, C. Garca-Ruiz y J.C. Fernndez-Checa

Unidad de Hepatologa. Hospital Clinic de Barcelona. IDIBAPS. *CSIC-UAM, Madrid.
R. Jover, L. Compay, A. Gutirrez1, M. Lorente2, F. Ferrandis2, L. Concepcin3, M.J. Poveda, P. Zapater4 y M. Prez-Mateo
Departamento de Aparato Digestivo, Hospital General Universitario, Alicante; 1Departamento de Aparato Digestivo, Hospital General, Elche; 2Servicio de Neurofisiologa, Hospital General Universitario, Alicante; 3Innscanner Resonancia Magntica Nuclear, Alicante; 4 Servicio de Farmacologa Clnica, Hospital General Universitario, Alicante.
Los pacientes con cirrosis heptica presentan con frecuencia leves alteraciones extrapiramidales secundarias al depsito de manganeso en los ganglios basales cuya repercusin clnica no se conoce. Tampoco est claro si esta afectacin en los ganglios basales est o no involucrada en la patognesis de la encefalopata heptica mnima (EHM). Mtodos: Se ha estudiado a 46 pacientes (31 hombres y 14 mujeres) con una edad media de 58,7 9,0 (intervalo 41-73), diagnosticados de cirrosis heptica (26 de origen alcohlico), 15 en estadio A de Child-Pugh, 19 en estadio B y 10 en estadio C. Para la evaluacin de los sntomas extrapiramidales se aplic la escala UPDRS y el test Grooved-Pegboard. Para el diagnstico de EHM se utiliz
La MAT1A, isoforma heptica de MAT, es un enzima clave para el metabolismo de la metionina en hgado que cataliza la sntesis de Sadenosilmetionina (SAM). La SAM participa en la sntesis de poliaminas y glutation y en el ciclo del folato. Estudios previos en hepatocitos de rata han indicado que el TNF disminuye la transcripcin de MAT1A (Frago et al, 2001, J Hepatology 34: 192-201). La ceramida permeable C2 mimetiza el efecto regulador del TNF en la expresin de la MAT1A. Las esfingomielinasas (SMasas) generan ceramida y es sabido que parte de los efectos provocados por el TNF son mediados por SMasas. Por ello, el objetivo del presente estudio fue explorar los mecanismos de regulacin de MAT1A en cultivos primarios de hepatocitos y determinar el papel individual de cada SMasa, cida (ASMasa) y neutra (NSMasa), en dicho proceso. Mtodos: Cultivos primarios de hepatocitos de rata (Sprague-Dawley) y ratn deficiente en ASMasa (cepa C57Bl6) se obtuvieron tras perfusin con colagenasa. Los hepatocitos se trataron con NSMasa de Bacillus cereus, ASMasa de placenta humana (0,1-1,0 U/ml) o TNF humano recombinante (14 ng/ml). El RNA total se aisl a diferentes tiempos (hasta 24 h) con reactivo de TRIzol y las expresiones de MAT1A y MAT2A se determinaron por RT-PCR y Northern blot. La expresin de mRNA de gliceraldehdo-3-fosfato deshidrogenasa se utiliz como control de carga. La expresin de MAT se estabiliz aadiendo SAM (3 mM) a los hepatocitos en cultivo. Resultados: La adicin de NSMasa no afect a la expresin de los mRNAs de MAT1A o 2A comparado con los controles. En contraste, los hepatocitos tratados con ASMasa mostraron un menor nivel
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de mRNA de MAT1A con respecto al control (30% con 0,1 U/ml y 70% con 1,0 U/ml). Este efecto se empez a detectar a las 3-4h post-incubacin. El efecto inhibidor de la ASMasa fue similar al inducido por el TNF (80% respecto control). Adems, para comprobar la influencia de la ASMasa en la regulacin de la MAT1A debida al TNF utilizamos ratones knockout en ASMasa. Nuestros resultados mostraron que el tratamiento con TNF redujo los niveles de mRNA de MAT1A en un 70-80% en ratones control (ASMasa+/+) a las 6 h, mientras que los hepatocitos ASMasa-/- no manifestaron variacin en los niveles de mRNA de MAT1A tras el tratamiento con TNF. En un modelo de hepatitis fulminante inducido por galactosamina ms TNF la disminucin de MAT1A se acompa de la reduccin de los niveles de SAM del 85%, mientras que en los ratones ASMasa-/- se observ un menor descenso del nivel de SAM (35-40%) y mnimo dao heptico. Conclusin: El TNF reprime la expresin de la MAT1A a nivel transcripcional a travs de la ceramida generada por la ASMasa.
LAS CITOQUINAS TH1 INDUCEN LA PRODUCCION DE QUIMIOQUINAS EN LINEAS CELULARES DERIVADAS DE HEPATOCITOS HUMANOS
INTERFERN ALFA-2A CON DOSIS DE INDUCCIN ASOCIADO A RIBAVIRINA Y/O AMANTADINA EN PACIENTES CON HEPATITIS C CRNICA C NO RESPONDEDORES AL INTERFERN
J. Salmern, M. Diago, R. Andrade, R. Prez, R. Sol, M. Romero, M. de la Mata, R. Granados, V. Torrente, J. Aguilar, R. Planas, J. Prez Moreno y T. Casanovas
H. Clnico San Cecilio, Granada. H. General de Valencia. H. Virgen de la Victoria, Mlaga. H. Central de Asturias, Oviedo. H. del Mar, Barcelona. H. Ntra. Sra. de Valme Sevilla. H. Reina Sofa, Crdoba. H. Dr. Negrn, Las Palmas. H. Sant Joan, Reus (Tarragona). H. Virgen del Roco, Sevilla. H. Universitario Germans Tras i Pujol, Badalona (Barcelona). H. de Puerto Real (Cdiz). H. Universitario de Bellvitge, Barcelona.
A. Apolinario, P.L. Majano, O. Nez, L. Santos, M. Salcedo, A. Matilla, D. Rincn, G. Clemente y C. Garca Monzn
Instituto de Hepatologa Clnica-Experimental y Trasplante Heptico, Unidad Funcional Interhospitalaria Gregorio Maran-Santa Cristina, Madrid.
Las quimioquinas son protenas que ejercen una potente accin quimiotctica sobre distintas poblaciones celulares, como los neutrfilos, monocitos y linfocitos, desempeando una funcin primordial en el proceso de migracin y reclutamiento de clulas inflamatorias. Recientemente, se ha comunicado que los hepatocitos de pacientes con hepatitis crnica C expresan niveles anormalmente elevados de una quimioquima especfica de linfocitos T, como RANTES, lo que sugiere que esta proteina quimiotctica podra jugar un papel crucial en el reclutamiento intraheptico de linfocitos T efectores en la hepatitis crnica C. No obstante, se desconocen los mecanismos responsables de la expresin hepatocelular de RANTES en estos pacientes, pero el hecho de que los niveles intrahepticos de citoquinas Th1, como TNF- e IFN-, se encuentran elevados en estos pacientes apoya la hiptesis de que estas citoquinas pudieran estar implicadas. Por ello, el objetivo del presente trabajo fue determinar si las citoquinas Th1, como TNF- e IFN-, y otras citoquinas proinflamatorias, como IL-1-, inducen la expresin de RANTES en lneas celulares derivadas de hepatocitos humanos. Se analiz la cintica de induccin de los niveles de RANTES, tanto a nivel de ARNm (por RT-PCR cuantitativa) como de protena (ELISA), en dos lneas celulares hepticas (Hep G2 y CCL13) a las 6, 24, 48 y 72 horas tras la estimulacin con las citoquinas TNF-, IL-1 e IFN- (250U/ml). En condiciones basales, RANTES se expresaba dbilmente en las clulas Hep G2 y CCL13 mientras que, en ambos tipos celulares, se observ una marcada induccin del ARNm de RANTES tras la estimulacin con las tres citoquinas, aunque los mayores niveles de ARNm se detectaron en las clulas CCL13 tras 48 horas de estimulacin con IFN-. De igual forma, los niveles ms altos de RANTES (2,1 pgr/ml/gr de protena total) se encontraron en el sobrenadante de las mismas clulas tras 72 horas de estimulacin con IFN-. Un dato a destacar es que los niveles mximos de RANTES, tanto a nivel de ARNm como de protena (3,5 pgr/ml/gr de protena total), se observaron cuando las clulas CCL13 se estimularon con la mezcla de las tres citoquinas. En todas las condiciones experimentales analizadas, los niveles de expresin de RANTES fueron siempre superiores en las clulas CCL13 que en las Hep G2. En conclusin, las citoquinas Th1, y fundamentalmente el IFN- , inducen la produccin de RANTES en clulas hepticas, lo que sugiere que este podra ser uno de los mecanismos por el que las citoquinas Th1 juegan un papel central en la patogenia de la inflamacin heptica en la hepatitis crnica C.
Los pacientes no respondedores al IFN son un grupo muy resistente al tratamiento, por lo que se ha ensayado dosis de induccin con IFN y la combinacin de diferentes frmacos antivirales. El objetivo fue comparar la eficacia de cuatro pautas teraputicas, con dosis de induccin de interfern alfa-2a slo y asociado a ribavirina y/o amantadina, en pacientes que no han presentado respuesta a la terapia con IFN. Un total de 331 pacientes con hepatitis C crnica, no respondedores a IFN, fueron aleatorizados en 4 grupos (1:2:2:2): 1) IFN alfa2a, 9MUI/da durante 4 semanas seguido de IFN 3MUI/3veces/semana durante 44 semanas (I, n = 43); el resto de los grupos recibieron la misma dosis de IFN durante las 48 semanas. 2) IFN asociado a amantadina 200 mg/da oral (I+A, n = 97). 3) IFN asociado a ribavirina 1000-1200 mg/da (I+R, n = 96). 3) IFN asociado a amantadina 200 mg/da oral y ribavirina.1000-1200 mg/da (I+A+R, n = 95). La eficacia se determin por los niveles indetectables de ARN-VHC en suero y valores normales de ALT 24 semanas tras la finalizacin del tratamiento. Los datos fueron analizados por intencin de tratar. Las caractersticas demogrficas, bioqumicas y virolgicas basales de los pacientes fueron similares en los 4 grupos de tratamiento. La respuesta virolgica al tratamiento fue del 7% en I, 5% en I+A, 18% en I+R (p < 0,01 con respecto a I e I+A) y de 27% en la triple terapia (p < 0,001 con respecto a I e I+A). A pesar de que la tasa de respuesta en la triple terapia fue mayor, las diferencias no fueron estadsticamente significativas al compararlo con I+R (p = 0,149). Se registr una alta tasa de abandonos (54% en I, 68% en I+A, 63% en I+R y 51% en I+A+R debido en su mayora al fallo del tratamiento en el tercer mes (condicin del ensayo), a una decisin voluntaria del paciente o a los efectos adversos habituales en este tipo de terapia. En conclusin el retratamiento durante 48 semanas con dosis de induccin de IFN el primer mes asociado a ribavirina con o sin amantadina puede ser una opcin de tratamiento para los pacientes con hepatitis C crnica resistentes al IFN. Sin embargo, la triple terapia no se muestra claramente superior a la doble terapia.
PRIORIZACIN DE LA LISTA DE ESPERA DE TRASPLANTE HEPTICO BASADA EN LA GRAVEDAD DEL RECEPTOR. ESTUDIO PROSPECTIVO MULTICNTRICO
M. de la Mata1, M. Alonso2, A. Bernardos3, J.A. Bonda4, J.M. Castillo2, E. Fraga1, A. de la Fuente4, R. Hinojosa3, J. Maldonado4, G. Solrzano1 y J.M. Sousa3
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Hospital Reina Sofa de Crdoba), 2Coordinacin Autonmica SAS, Hospital Virgen del Roco de Sevilla, 4Hospital Carlos Haya de Mlaga.
La creciente diferencia entre el n de candidatos a trasplante heptico y el n de trasplantes realizados se traduce en una prolongacin de los tiempos de espera y en una mortalidad en lista activa que vara entre el 10 y el 20%. La gestin de la lista de espera y los criterios de distribucin de donantes son muy variables y materia de controversia. La puntuacin MELD predice con fiabilidad el riesgo de muerte a corto plazo. Tres unidades de trasplante heptico han adoptado un sistema comn de distribucin de donantes con criterios homogneos, basados en la gravedad de la enfermedad pretrasplante. Se establecieron como criterios de preferencia: 1) Disfuncin heptica grave, con puntuacin MELD igual o superior a 24 puntos, y 2) Diagnstico de hepatocarcinoma (CHC). Los pacientes con criterios de preferencia
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seran trasplantados con prioridad local en cada centro. Si en el plazo de tres meses no reciban un injerto, seran incluidos en una lista comn para los tres centros, donde los pacientes ms graves seran trasplantados con prioridad regional. Entre el 01-02-02 y el 01-08-02 fueron incluidos en lista de espera 166 pacientes en los tres centros, de los que 41 (24,7%) cumplan criterios de preferencia. El presente anlisis se realiza con fecha 0110-02, al objeto de valorar la supervivencia a corto plazo con un mnimo de dos meses de seguimiento. Han sido trasplantados 68 pacientes (un 41% de los receptores). De estos, 28 se encontraban en lista preferente (26 local y 2 comn) (21 por CHC y 7 por MELD > 24), 37 recibieron el injerto con carcter electivo y 3 en cdigo 0. No se ha excluido a ningn paciente de la lista de espera por gravedad o extensin del CHC. La mortalidad en lista activa ha sido del 4,2%. La supervivencia de los pacientes trasplantados en lista preferente ha sido del 67%, frente a 86% para los pacientes electivos (p = NS) Conclusiones: La priorizacin de la lista de espera basada en la gravedad de la enfermedad pretrasplante puede reducir la mortalidad en lista activa sin reducir la supervivencia postrasplante.
HETEROGENEIDAD GENTICA DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) EN EPTOPOS DE LINFOCITOS T DE LA REGIN NS3 TRAS EL TRASPLANTE HEPTICO
F.X. Lpez-Labrador1, M. Berenguer2, A. Sempere3, M. Prieto2, R. Sirera4, A. Gonzlez-Molina4, V. Ortiz2, M.L. Marty3, J. Berenguer2 y M. Gobernado1
Servicios de 1Microbiologa, 2Hepatogastroenterologa, 3HematologaHemoterapia, e 4Immunologa Experimental. Hospital Universitari La Fe y Centro de Investigacin. Valencia.
Introduccin/objetivos: La asociacin entre la gravedad de la hepatitis C y la variabilidad gentica del VHC es controvertida. En el transplante heptico, muchos estudios analizan la regin HVR-1, pero pocos se centran en eptopos de linfocitos T. Mtodos: 21 pacientes HLA-A2 con hepatitis crnica C (7 inmunocompetentes -IC-, 14 transplantados hepticos TH-). Determinacin de ALT, AST, genotipo, viremia, y tasa de progresin de la fibrosis. Se compar la distancia gentica de los aislados virales y la variacin en los eptopos NS3-1393 (LIFCHSKK) y NS3-1406 (KLVALGINAV) entre pacientes con progresin lenta o rpida. Resultados: Los aislados de TH con progresin rpida mostraron un valor superior de divergencia gentica (p = 0,03) y de variaciones sinnimas (dS) (p = 0,02), y la mayora se diferenciaron de los aislados de TH con progresin lenta en un rbol filogentico. El eptopo HLA A2 NS3-1406 fue ms variable (20/21 aislados distintos del virus prototipo) que el eptopo A3 NS3-1392 (19% vs. 1,25% variacin). El porcentaje de variacin de aminocidos basal fue similar en IC y TH. No se detect antigenic shift en un subgrupo de TH, pero s en 2/3 IC con seguimiento. No hubo correlacin entre variaciones de aminocidos concretas y progresin en TH o IC. Conclusiones: Estos resultados sugieren que (1) existen cepas del VHC-1b divergentes asociadas con la progresin de la fibrosis (2) la inmunosupresin tiene poco impacto en general sobre la variacin de aminocidos en el eptopo NS3-1406, y (3) las variaciones de aminocido en el seguimiento son ms frecuentes en IC, probablemente debido a una mayor presin selectiva de los linfocitos T.
MEDICIN PRECOZ Y TARDA DEL GRADIENTE DE PRESIN VENOSA HEPTICA TRAS PROPRANOLOL EN LA PROFILAXIS PRIMARIA Y SECUNDARIA DEL SANGRADO POR VARICES ESOFGICAS
vorable el que el gradiente de presin venosa heptica (GPVH) se reduzca a < 12 mmHg, o bien una disminucin > 20% tras la administracin crnica de propranolol oral. Segn este criterio hasta un 60% de pacientes podran no ser respondedores sin que se hayan identificado los factores hemodinmicos y/o farmacolgicos implicados en este hecho. No est bien establecida la relacin entre esta respuesta tras tratamiento crnico, y la medicin del GPVH tras dosis nica de B. Objetivo: Estudiar las caractersticas hemodinmicas y farmacodinmicas de pacientes cirrticos al inicio y transcurridos 3 meses de tratamiento con B para PP y PS del sangrado por varices esofgicas. Material y mtodos: Se incluy a pacientes cirrticos con varices esofgicas a los que se midi el GPVH basal y tras propranolol iv ajustado a peso en la Unidad Heptica del HGUA durante el perodo 2001-2002. Tras tres meses de tratamiento con propranolol oral ajustado segn frecuencia cardaca, se repiti la medida del GPVH. Muestras de sangre se obtuvieron antes y despus de cada determinacin del GPVH. En estas muestras se evalu la actividad de la adenilato-ciclasa asociada al receptor 2 adrenrgico en las membranas de hemate del paciente midindose la produccin de AMPc antes y tras el estmulo con el agonista isoproterenol (ISO). Resultados: 10 Pacientes fueron tratados con B para PP y 16 para PS tras un episodio hemorrgico. No hubo diferencias en la funcin heptica entre los dos grupos de pacientes (Child-Pugh: 7,8 1,8 en PP vs 8,2 2,0 en PS). El GPVH medio basal (16,7 4,0 en PP vs 20,1 3,3 en PS; p < 0,05) y tras el propranolol iv (13,7 3,7 vs 17,8 3,0; p < 0,05) fue significativamente inferior en los pacientes en PP. Tras 3 meses de tratamiento oral con B el valor del GPVH (14,7 2.3 en PP y 18,6 2,3 en PS) no tuvo diferencias e.s. respecto al conseguido tras la administracin del propranolol iv al inicio del tratamiento. El 56% de los pacientes en PP fueron respondedores frente al 25% en PS. El estmulo de los receptores 2 con ISO aument la produccin de AMPc en los pacientes en PP (de 27,8 24,2 a 40,9 44,1) pero no en los pacientes en PS en los que la produccin basal de AMPc ya estaba incrementada (60,4 81,9 a 41,8 43,3). Conclusiones: 1) En pacientes en profilaxis primaria el GPVH basal es menor que en profilaxis secundaria. 2) Los pacientes en profilaxis primaria respondieron con mayor frecuencia que los pacientes en profilaxis secundaria. 3) La capacidad de respuesta al estmulo adrenrgico de los receptores 2 tiende a ser mayor en los pacientes en profilaxis primaria. 4) Tras 3 meses de tratamiento oral con propranolol vo, el valor de GPVH es similar al obtenido tras una dosis de propranolol iv de forma precoz.
TRATAMIENTO DEL CARCINOMA HEPATOCELULAR MEDIANTE QUIMIOEMBOLIZACION TRANSARTERIAL
A. del Val, C. Molins*, D. Almenar*, I. Ortiz, A. Lpez, J. Martnez** y E. Moreno-Osset

Servicio de Medicina Digestiva. *Unidad de Oncologa. **Seccin de Radiologa Vascular. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia.
E. de Madaria, F.T. Hernndez*, P. Zapater*, J.M. Palazn, F. Espaa**, J. Irurzun**, S. Pascual y M. Prez-Mateo
Unidad Heptica, *Unidad de Farmacologa Clnica, **Unidad de Radiologa Vascular e Intervencionista, Hospital General Universitario de Alicante
Los frmacos beta-bloqueantes (B) se utilizan en la profilaxis primaria (PP) y secundaria (PS) del sangrado por varices esofgicas en pacientes cirrticos, siendo el mejor predictor de una respuesta fa-
Introduccin: La mayora de pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) son diagnosticados en fases intermedias-avanzadas en las que no se pueden aplicar tratamientos curativos. Entre las terapias paliativas la quimioembolizacion transarterial (QEA) ha sido una de las ms utilizadas pero los beneficios sobre la supervivencia continan siendo controvertidos. Objetivo: Evaluar de forma retrospectiva la eficacia y tolerancia de la QEA. Pacientes y mtodo: Entre diciembre de 1993 y agosto de 2002 se incluyeron 77 pacientes diagnosticados de CHC irresecable (59 hombres y 18 mujeres). El diagnstico se realiz mediante puncinbiopsia en 23 pacientes (30%) o por dos mtodos de imagen en 54 pacientes (70%). La edad media fue de 70 aos (42-84). El 97% de pacientes fueron catalogados como status performance (PS) 0-1. Un 91% tenan cirrosis heptica: 88% por virus C, 7% alcohlica y 3% ambas. El CHC fue multinodular en 25,3% de los pacientes y el dimetro del tumor fue > 5 cm en 37,8%. Ningn paciente tena plaquetas < 50.000, I. QuicK < 50%, enfermedad diseminada extraheptica
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u obstruccin de la arteria heptica. Solo 4 pacientes tenan trombosis portal parcial. La tcnica ms empleada fue la cateterizacin de la arteria heptica a travs de la arteria femoral, tras comprobar la permeabilidad de la vena porta, se inyectaron 60 mg de Doxorrubicina junto con 10 ml de lipiodol, seguido de la embolizacin con partculas de gelatina (Gelfoam). La respuesta al tratamiento se valor con la TC o resonancia magntica. La magnitud se defini de acuerdo a los criterios de WHO. Los pacientes fueron valorados cada 6 meses hasta su muerte, con una mediana de 15 meses. Resultados: De los 77 pacientes, la QEA se repiti en 27 pacientes (35%) con una media de sesiones de 1,66 (1-6). La estancia hospitalaria media fue de 2,5 das. Las complicaciones ms frecuentes fueron nauseas y vmitos en 22 (29%), dolor abdominal en 19 pacientes (25%), febrcula en 15 pacientes (20%), y hematoma en 5 (7%). No hubo complicaciones en 34 (44%). 20 pacientes (30%) recibieron tratamiento coadyuvante: 10 etanolizacin, 6 trasplante heptico, 4 reseccin quirrgica y 3 ablacin por radiofrecuencia. En 6 pacientes no se pudo valorar la respuesta (4 muertes y 2 prdidas). En 53 pacientes (75%) se alcanz respuesta objetiva. (26 completa y 27 parcial), 11 mostraron estabilizacin del tumor y 8 progresin tumoral. Durante la duracin del anlisis, 23 pacientes estaban vivos (12 libres de enfermedad) y 54 (70%) murieron. La probabilidad de supervivencia fue a los 1, 2 y 3 aos del 63%, 46% y 36%. La supervivencia media fue 21 meses (IC 95%, 10,3-31,9). El PS (p = 0,0001), el nmero de quimioembolizaciones (p = 0,0246) y la respuesta al tratamiento (p = 0,0111) se asociaron a una mejor supervivencia. Conclusiones: La QEA, es segura y efectiva como terapia del CHC irresecable con un mayor beneficio en pacientes con PSE 0-1 y buena respuesta al tratamiento.
PERITONITIS BACTERIANA ESPONTNEA: IDENTIFICACIN DE GRUPOS DE RIESGO DE DETERIORO DE LA FUNCIN RENAL Y MORTALIDAD
del diagnstico, (b) mortalidad hospitalaria: DFR, urea basal, bilirrubina, sodio plasmtico y (c) mortalidad tercer mes: DFR, bilirrubina. Los pacientes con urea < 45 mg/dl y bilirrubina < 8 mg/dl presentaron la menor mortalidad hospitalaria: 1 paciente (4%). Conclusiones: La presencia de insuficiencia renal en el momento del diagnstico es el factor predictivo de DFR siendo ste el factor pronstico de mortalidad ms importante durante la PBE. En los pacientes con funcin renal normal y menor deterioro de la funcin heptica, los cuales presentan escasa mortalidad hospitalaria, se podra prescindir de la infusin de albmina iv.
PAPEL ETIOLGICO DEL FACTOR VIII:C ELEVADO EN EL DESARROLLO DE TROMBOSIS PORTAL EN PACIENTES CON CIRROSIS HEPTICA
D. Snchez-Muoz, M. Castro, G. Garca-Dona*, C. Couto*, R. Gutirrez-Tous* y M. Romero Gmez

Unidad de Hepatologa, *Servicio de Hematologa. Hospital Universitario de Valme. Sevilla.
A. Cruz, E. Garca, A. Castellot, M. Peate, A. Monescillo, M.C. Guevara, E. Jimnez, J.M. Marrero y A. Sierra
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Insular de Gran Canaria.
Introduccin: La peritonitis bacteriana espontnea (PBE) es una complicacin frecuente y grave de la cirrosis heptica. Un tercio de los pacientes desarrollan deterioro de la funcin renal (DFR), a pesar del tratamiento antibitico y la curacin de la infeccin, siendo el factor predictivo ms importante de mortalidad. Se sabe que el tratamiento con antibiticos y albmina iv reduce la incidencia de DFR y la mortalidad. (Sort et al; N J Med 1999). Sin embargo, parece existir un subgrupo de enfermos con escaso deterioro de la funcin renal y mortalidad, en los que pudiera no precisarse la administracin de albmina. Objetivos: Identificar el subgrupo de enfermos que presenten el menor DFR y mortalidad hospitalaria y al tercer mes. Pacientes y mtodos: Estudio retrospectivo de 64 pacientes cirrticos con PBE tratados con cefotaxima iv desde 1995 hasta 2001. Criterio de inclusin: 250 ms leucocitos polimorfonucleares/mm3 en lquido asctico. Criterios de exclusin: pacientes tratados con albmina iv. Se analizaron variables clnicas, funcin renal y heptica, mortalidad hospitalaria y a los tres meses. El DFR se defini como el deterioro irreversible (estable o progresivo) durante el ingreso. En pacientes con funcin renal previa normal: incremento mayor del 50% del basal, si valor final de urea 50 mg/dl y/o creatinina 1,5 mg/dl. En pacientes con insuficiencia renal al ingreso (urea 50 mg/dl y/o creatinina 1,5 mg/dl): incremento de ms del 50% del valor basal de urea y/o creatinina. Resultados: La edad media fue: 59 11 (38-81), hombres (49 pacientes), siendo la cirrosis de origen alcohlico (65%) y el 58% de las PBE fueron adquiridas en la comunidad. 28 pacientes (44%) presentaron insuficiencia renal en el momento del diagnstico y el 22% (14 p) desarrollaron DFR durante el ingreso. La mortalidad hospitalaria y al tercer mes fue: 28% y 44% respectivamente, siendo significativamente mayor en los pacientes que desarrollaron DFR. Los factores predictivos independientes de: (a) DFR: urea en el momento
Introduccin: La existencia de trombofilia gentica, anticuerpos antifosfolpidos a ttulos altos o hiperhomocisteinemia se han encontrado en casi la mitad de los casos de trombosis portal. No obstante, ms de la mitad de los pacientes cirrticos con trombosis portal no muestran ninguna de estas alteraciones. Recientemente se ha implicado la sobreexpresin de factor VIII, IX y XI y el dficit de factor XII en el desarrollo de complicaciones trombticas. Propsito: Conocer la implicacin de los factores de la coagulacin en el desarrollo de trombosis portal en cirrticos. Pacientes y mtodos: Incluimos 48 pacientes con cirrosis heptica ingresados en nuestra unidad. Edad media 59,6 11,1 aos, 40 hombres y 8 mujeres. Estadio A de Child-Pugh A 8 pacientes, B 17 y C 23 casos. MELD: 14,8 6. Haban sido sometidos a esclerosis de varices 7/48 (14,6%). En todos los pacientes se determin la actividad de los factores II, VIII:C, IX, XI y XII, as como los niveles de homocistena, anticuerpos antifosfolipidicos y la presencia de mutaciones G20210A de la protrombina y factor V de Leiden (FVL). Se realiz el diagnstico de trombosis portal mediante ecografa-doppler y confirmacin con TC helicoidal. Resultados: Presentaban trombosis portal 12/48 pacientes (25%), de ellos 7 (14,6%) tenan datos de trombosis reciente. Detectamos la mutacin G20210A en un paciente, otro present antifosfolipidos a ttulos altos, y otro hiperhomocisteinemia, mientras que ninguno mostraba mutacin en el FVL. Los pacientes con trombosis mostraban unos niveles de factor VIII:C de 211 39 UI/ml frente a 174 41 UI/ml en los cirrticos controles (p = 0,04). Todos los pacientes con trombosis portal reciente presentaban elevacin de factor VIII por encima de 180 UI/ml (7/7 vs. 14/28; p = 0,01). Ningn paciente presentaba datos de sepsis o elevacin de reactantes de fase aguda. No detectamos ningn caso de dficit de factor XII ni concentracin de factores IX o XI superiores a 150 UI/ml. En 3/12 (25%) pacientes con trombosis portal se haba realizado EVE mientras que en slo 4 de 36 (11,1%) controles (p = 0,32). Los niveles de factor VIII no correlacionaron con el MELD ni el estadio de Child. Conclusiones: Los niveles elevados de factor VIII coagulante pueden estar implicados en el desarrollo de trombosis portal en los pacientes cirrticos. Dado que sus niveles no se modifican con la funcin heptica, una alteracin gentica podra explicar esta anomala.
EFECTO DE LA PRTESIS RECUBIERTA SOBRE LA DISFUNCIN DE LA DERIVACIN PORTOSISTEMICA PERCUTANEA INTRAHEPTICA
J. Barrio, M.V. Catalina, A. Echenagusa*, J.L. Prez-Calle, G. Sim*, M. Salcedo, F. Camez* y R. Baares
Unidad de Hemodinmica Heptica. Servicio de Aparato Digestivo. *Departamento de Radiodiagnstico. Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid.
Introduccin: La derivacin portosistmica percutnea intraheptica (DPPI), es una alternativa de tratamiento para las complicaciones de la hipertensin portal. Sin embargo, la frecuente aparicin de
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disfuncin de la derivacin limita su eficacia. El diseo de un nuevo tipo de prtesis recubiertas (PR) con politetrafluoretileno pudiera modificar la historia natural de la DPPI. Objetivos: Comparar la presencia de disfuncin y encefalopata despus de DPPI realizada con prtesis no recubierta (PNR) o con PR. Pacientes y mtodos: Desde septiembre de 1998 a mayo de 2002 se han realizado 70 DPPI de las cuales las ltimas 20 fueron realizadas con PR. Se ha analizado la existencia de disfuncin de la DPPI (gradiente portocava (GPC) > 12 mmHg), la aparicin de encefalopata y la presencia de insuficiencia heptica precoz, definida por un incremento de bilirrubina superior a 5 mg/dl en los 30 primeros das en ausencia de otra causa de hiperbilirrubinemia. Resultados: Ambos grupos fueron similares en cuanto a edad, grado de Child y etiologa de la cirrosis, indicacin de la DPPI y presencia de trombosis portal. El GPC previo a la colocacin de la prtesis fue similar (PR: 19,4 3,8 frente a PNR: 20,5 4,9 mmHg), as como el GPC posterior (6,8 2,8 frente a 7,6 2,9 mmHg). En la revisin realizada en el primer mes no existieron diferencias significativas en el GPC (9,4 3,6 frente a 9,7 4,6 mmHg; p = 0,86). Sin embargo el GPC al sexto mes fue significativamente inferior en los pacientes con PR (7 1 frente a 14,2 5,6 mmHg; p < 0,0001). Ningn paciente del grupo de PR present disfuncin frente al 69% de PNR (p < 0,0001). La probabilidad de presentar disfuncin en el grupo de PNR fue de 32% a los 6 meses y 82% al ao (p = 0,03). No hubo diferencias en la probabilidad de presentar encefalopata (PR: 41%, 44% y 44% frente a PNR: 20%, 34% y 40% al primer, tercer y noveno mes). Se objetiv insuficiencia heptica precoz en 3 pacientes con PR frente a ninguno del grupo PNR. Los pacientes con PR presentaron un incremento medio de bilirrubina a los 30 das superior a los pacientes de PNR (6,7 3,5 frente a 0,5 0,3 mg/dl, p = 0,01). La mortalidad fue similar en ambos grupos (31% frente a 28%). Conclusiones: La presencia de disfuncin de la DPPI con PR es excepcional. Sin embargo, el desarrollo de insuficiencia heptica precoz tras su colocacin es ms probable. Es necesaria la realizacin de estudios prospectivos que confirmen estos resultados.
PAPEL DE LA INHIBICIN DE LA ACTIVACIN DE NF-KB DURANTE LA PROTECCIN POR PGE1 FRENTE A LA APOPTOSIS INDUCIDA POR D-GALACTOSAMINA EN UN CULTIVO PRIMARIO DE HEPATOCITOS DE RATA
iNOS en hepatocitos, as como la concentracin de los productos finales del xido ntrico (NO), nitrito+nitrato (NOx), en el medio de cultivo. Resultados: D-GalN increment la actividad caspasa-3, la fragmentacin del DNA y la liberacin de LDH. PGE1 estimul la degradacin de IkBalfa y la activacin de NF-kB, con reduccin de todos los parmetros asociados a la induccin de apoptosis por DGalN. PSI bloque la proteccin por PGE1 frente a la fragmentacin del DNA y la actividad caspasa-3 inducida por D-GalN. Este efecto de PSI se asoci con una reduccin de la activacin de NFkB y de la expresin de iNOS inducida por PGE1 en los hepatocitos tratados con D-GalN. Conclusiones: 1) D-GalN indujo apoptosis y necrosis en el cultivo de hepatocitos. 2) PGE1 redujo la apoptosis inducida por D-GalN. 3) Este efecto citoprotector de la PGE1 se asoci con un aumento de la activacin de NF-kB y de la expresin de iNOS. 4) La inhibicin de la activacin de NF-kB bloque el aumento de la expresin de iNOS y la citoproteccin frente a la apoptosis por D-GalN observada con el tratamiento con PGE1.
EVALUACIN IN VITRO DE LA ACTIVIDAD VIROSTTICA ANTI-VHB DE COMPUESTOS DERIVADOS DE LA MEDICINA TRADICIONAL CHINA
M.R. Romero, T. Efferth*, M. Vallejo, A. Martnez-Fernndez, M. Vicns, M.A. Serrano y J.J.G. Marn.
Universidad de Salamanca. *Universidad de Mainz, Alemania.
D. Fouad, J.L. Montero, M. de la Mata y J. Muntan

Unidad Clnica Aparato Digestivo. Hospital Universitario Reina Sofa. Crdoba.
Introduccin: El tratamiento con prostaglandina E1 (PGE1) reduce la citotoxicidad in vivo e in vitro por D-galactosamina (D-GalN). Se ha demostrado que NF-kB ejerce un efecto citoprotector frente a la muerte celular inducida por diversos agentes. El xido ntrico (NO) producido por la xido ntrico sintasa inducible (iNOS), gen regulado principalmente por NF-kB, es capaz de reducir o incrementar la citotoxicidad celular dependiendo de las condiciones experimentales. El objetivo del presente trabajo fue el estudio del papel de la activacin de NF-kB en la proteccin por PGE1 frente a la muerte celular inducida por D-GalN en el cultivo primario de hepatocitos de rata. Asimismo, se estudio la asociacin existente entre la activacin de NF-kB y la regulacin de la expresin de iNOS en nuestras condiciones experimentales. Materiales y mtodos: Los hepatocitos de rata se aislaron por el mtodo clsico de perfusin heptica con colagenasa. El papel de NF-kB se estudi mediante la utilizacin de un inhibidor de su activacin como es el inhibidor del proteosoma de tipo 1 (PSI) administrado antes que la PGE1- y/o D-GalN en los hepatocitos en cultivo. La apoptosis se evalu mediante la fragmentacin del DNA y la actividad caspasa-3 en hepatocitos, y la necrosis por la liberacin de lactato deshidrogenasa (LDH) al medio de cultivo. La activacin de NF-kB se determin por la degradacin de IkBalfa y la translocacin de NF-kB al ncleo. Se evalu la expresin de la
Antecedentes: La experiencia acumulada durante siglos en la medicina de culturas diferentes a la nuestra ha seleccionado una serie de mtodos basados en la existencia de principios activos contenidos en productos naturales. Algunos de los compuestos derivados de la medicina tradicional china han sido aislados recientemente y han demostrado su actividad citosttica y antiviral frente a ciertos virus que producen infecciones en humanos. Objetivo: Investigar en un modelo de replicacin in vitro del virus de la hepatitis B (VHB) el efecto txico de 10 derivados de la medicina tradicional china sobre las clulas hospedadoras y su capacidad de inhibir la multiplicacin del virus. Mtodos: Los anlisis se realizaron en clulas HepG2-2.2.15 (clulas de hepatoblastoma humano permanentemente infectadas con el VHB) tras 21 das de exposicin a concentraciones entre 0,01 y 100 M de uno de los siguientes compuestos: artesunato, berberina, quercitina, disulfuro de dialilo, cido tnnico, cido glizirricnico, puerarina, baicalina, baicaleina y MTC-7 (nombre en clave por razones de patentabilidad). El tamao de la poblacin celular relativo al control no tratado, se determin por el test de Rojo Neutro. La cantidad de partculas virales completas e incompletas liberadas al medio de cultivo se determin por medida de la abundancia de la protena de superficie (HBsAg) mediante ELISA y del ADN viral por PCR cuantitativa a tiempo real. La presencia de formas maduras e inmaduras de ADN viral se investig por southern-blot. Resultados: Slo se observ una reduccin significativa (p < 0,01) de la poblacin celular a concentraciones superiores a 10 M de los siguientes compuestos: el artesunato, la berberina y el cido tnnico, lo que sugiere un efecto txico de estos compuestos sobre las clulas hospedadoras. Algunos de los compuestos se mostraron como ineficaces virostticos anti-VHB, puesto que no afectaron a la liberacin de viriones al medio de cultivo (quercitina y baicaleina). Otro grupo de compuestos (cido glizirricnico, puerarina, baicalina y disulfuro de dialilo) slo la reducan cuando se utilizaban a elevadas concentraciones ( 100 M). Por ltimo, el artesunato, la berberina, el cido tnnico y el MTC-7 indujeron un marcado descenso dosis-dependiente de la liberacin de viriones. Para el artesunato, la berberina y el cido tnnico el rango de concentraciones en las que se produca un efecto virosttico, en ausencia de un efecto txico sobre las clulas hospedadoras, fue estrecho y por lo tanto sin inters farmacolgico. Sin embargo, el MTC-7 present un marcado efecto anti-VHB en ausencia total de efecto citotxico, lo que sugiere que este compuesto debe ser investigado en etapas posteriores
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de evaluacin preclnica como un candidato potencial para el desarrollo de futuras estrategias quimioteraputicas para el tratamiento de la hepatitis B.
MORTALIDAD HOSPITALARIA POR FALLO HEPTICO CRNICO EN PACIENTES INFECTADOS POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH) (1992-2002)
E. Ortega, A. Baixauli, P. Herrera, V. Abril, A. Martn, M. Garca Deltoro, E. Ballester, I. Valero, M. Garca Rodrguez y A. Herrera
Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital General Universitario. Valencia.
Introduccin: Un alto porcentaje de pacientes VIH estn coinfectados por el VHC debido a la similitud en las vas de transmisin. La historia natural de la hepatitis C crnica (HCC) se ve modificada de forma determinante en los pacientes infectados por VIH. Con la introduccin de las terapias de combinacin antirretrovirales, la esperanza de vida de los pacientes VIH-positivo ha aumentado significativamente, se ha producido un descenso de la morbilidad y de la mortalidad, as como una disminucin de los ingresos hospitalarios debidos a las infecciones oportunistas y se observa una progresiva relevancia de algunas entidades, como son las hepatitis crnicas de causa vrica que precisan de un mayor tiempo de evolucin para desarrollar complicaciones. Objetivo: Evaluar la mortalidad proporcional hospitalaria por fallo heptico crnico debido al VHC en los pacientes infectados por el VIH. Mtodos: Se revisan las causas de defuncin en los pacientes infectados por el VIH, ingresados en la Unidad de Enfermedades Infecciosas, en el periodo comprendido entre los aos 1992-2002. Resultados: Entre los aos 1992-95, previos a la utilizacin sistemtica de la terapia antirretroviral frente al VIH altamente efectiva (TARGA) se observo una mortalidad hospitalaria del 3,91%, en 5 de las 58 muertes (8,62%) la muerte se produjo por cirrosis heptica y/o sus complicaciones. En todos los casos el VHC estaba implicado. En este periodo supona la cuarta causa de muerte tras la infeccin por Micobacterias, Cncer, encefalitis relacionada con el VIH y la neumona por Pneumocistis Carinii. En el ao 1996 la mortalidad proporcional por fallo heptico crnico-VHC se incremento al 15,38% de la mortalidad hospitalaria global de los pacientes VIH de nuestra Unidad. Esta fue del 20% en el 1997; 18,75% en el 1998; 14, 28% en 1999; 19,04% en 2000; 21,78% en 2001 y 20% en el perodo trascurrido del 2001. Conclusin: El fallo heptico crnico supone un importante impacto como causa ascendente de mortalidad en los pacientes infectados por el VIH.
ES SEGURA LA UTILIZACIN DE INJERTOS HEPTICOS DE DONANTES ANTI-HBC POSITIVOS?
cin de profilaxis farmacolgica con gammaglobulina antihepatitis B (GGHB) y/o lamivudina (Lam). Mtodos: Desde enero de 1999, en nuestro centro los injertos antiHBc+ han sido utilizados preferentemente en pacientes trasplantados por cirrosis VHB o en receptores que fueran anti-HBc+ y/o anti-HBs+ pre-TH. En estos casos, no se ha administrado profilaxis farmacolgica excepto en los pacientes trasplantados por cirrosis VHB. En caso de no existir este tipo de receptores, los hgados antiHBc+ se han ofrecido a pacientes sin marcadores serolgicos VHB pre-TH, administrndose en estos casos profilaxis con GGHB y/o Lam. Resultados: Desde el 1-1-1999 al 31-6-2002, 62 pacientes han recibido un hgado de un donante anti-HBc+ (edad media: 55 16 aos). El anlisis se limita a 53 pacientes con seguimiento serolgico VHB mnimo de 90 das post-TH (mediana: 426 das, 90-1409 das). 24 (45%) de estos hgados fueron dirigidos a receptores con cirrosis VHB (n = 5), con marcadores serolgicos de infeccin VHB previa (n = 17, anti-HBc+ aislado en 9 y asociado a antiHBs+ en 8) o con anti-HBs+ aislado (n = 2). Ninguno de los pacientes trasplantados por cirrosis VHB o con anti-HBs+ aislado desarrollaron hepatitis B post-TH definida por la aparicin de HBsAg. En los receptores anti-HBc+ pre-TH, apareci hepatitis B en 0 de los 8 ptes con anti-HBs+ asociado frente a 2 de los 9 sin anti-HBs+ (p = 0,5). Veintinueve hgados de donantes anti-HBc+ fueron utilizados en receptores anti-HBs(-) anti-HBc(-) pre-TH. Se administr profilaxis farmacolgica en 23 pacientes (GGHB en 9, Lam en 11, GGHB+Lam en 3), ninguno de los cuales desarroll hepatitis B. En los 6 pacientes restantes, no se administr profilaxis por resultado tardo del anti-HBc del donante, apareciendo hepatitis B en 2 (33%). Globalmente, 4 (7,5%) de los 53 receptores de un injerto anti-HBc+ desarrollaron hepatitis B. Conclusiones: En nuestro medio, la adopcin de una estrategia consistente en emparejar los donantes anti-HBc+ con receptores apropiados y, en ausencia de stos, la administracin de profilaxis farmacolgica permite una optimizacin de estos donantes.
TRATAMIENTO COMBINADO CON INTERFERN PEGILADO Y RIBAVIRINA EN PACIENTES COINFECTADOS VIH-VHC
M. Romero, M. Prez-Olmeda, J. Garca-Samaniego, J. Gonzlez*, J.R. Arribas*, J. Pedreira** y V. Soriano

Hospitales Carlos III y *La Paz. Madrid. **Hospital Juan Canalejo. La Corua.
M. Prieto*, M. Pastor*, M. Berenguer*, MD Gmez**, R. Moreno*, D. Carrasco*, J. Mir*** y J. Berenguer*

Hospital Universitario La Fe, Valencia. *Servicio de Medicina Digestiva, **Servicio de Microbiologa, ***Unidad de Ciruga y Trasplante Heptico.
La utilizacin de injertos hepticos procedentes de donantes HBsAg(-) anti-HBc(+) se asocia con un riesgo alto (40-95%) de hepatitis B de novo despus del trasplante heptico (TH). Se ha sugerido recientemente que el uso de estos hgados en determinados receptores podra resultar en un aprovechamiento ptimo de estos injertos con un riesgo mnimo de hepatitis B, aspecto de gran importancia en nuestro pas donde la prevalencia de donantes anti-HBc+ es 1015%. Sin embargo, apenas existen datos sobre la eficacia y seguridad de estas estrategias nuevas. Objetivos: Analizar la eficacia de una estrategia dirigida al aprovechamiento de los hgados anti-HBc+, basada en dirigir estos injertos a receptores apropiados y, en ausencia de stos, en la administra-
Introduccin: El tratamiento de la hepatitis crnica C (HCC) en pacientes infectados por el VIH ha cobrado gran relevancia en los ltimos aos debido a que el pronstico de estos pacientes ha mejorado de manera significativa desde la introduccin de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), y a que se est incrementado el porcentaje de pacientes que desarrollan enfermedad heptica terminal. Estudios previos en pacientes sin infeccin por VIH han sugerido una mayor eficacia del tratamiento con interfern pegilado (PEG-IFN) en combinacin con ribavirina (RBV) en el tratamiento de la HCC. Objetivo: Analizar la seguridad y eficacia de la administracin de PEG-IFN y RBV en pacientes VIH+ con HCC Mtodos: Se han evaluado un total de 68 pacientes VIH+ naives para VHC incluidos en un estudio piloto multicntrico nacional. Todos los pacientes tenan CD4 > 300 cell/l y una carga viral VIH < 5000 cop/ml. El 95% de los pacientes reciban TARGA con 3 o ms frmacos. El 55% tena niveles de RNA-VHC > 800.000 UI/ml. Se administraron 150 g de PEG-IFN alfa-2b semanalmente durante tres meses y posteriormente 100 g hasta completar el tratamiento (6 meses en genotipo 3 y 1 ao en genotipos 1 y 4) y ribavirina a dosis fija (800g/da). Se realizaron controles analticos peridicos que incluyeron determinaciones del RNA VHC en los meses 1,3,6,12 y 6 meses tras finalizar el tratamiento. Resultados: La edad media fue de 37 aos. Los genotipos se distribuyeron de la siguiente manera: VHC-1: 56%, VHC-3: 30%, VHC4: 14%. La respuesta al final de tratamiento fue del 39,7% (81% en
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genotipo 3, 30% en genotipo 1 y 4). El 27,9% de los pacientes tuvo respuesta sostenida (52,3% en genotipo 3, 24,2% en genotipo 1 y 4). Los factores predictores de respuesta fueron: genotipo 3 y carga viral < 800.000 UI/ml. Los efectos adversos ms frecuentes fueron: sndrome flu-like, astenia, manifestaciones gastrointestinales, depresin y prdida de peso. Conclusiones: La combinacin de PEG-IFN y RBV es relativamente bien tolerada en pacientes HIV+ con HCC. La respuesta virlogica es inferior a la de los pacientes infectados exclusivamente por el VHC. Existe un porcentaje importante de recidivas en genotipo 3, lo cual pudiera sugerir que en este grupo de pacientes la duracin del tratamiento debiera ser mayor.
TRATAMIENTO COMBINADO CON PEG-INTERFERON ALFA2B Y RIBAVIRINA EN NIOS CON HEPATITIS CRNICA C
ANLISIS COMBINADO DEL EFECTO DEL ACIDO URSODESOXICLICO SOBRE LA PROGRESIN HISTOLGICA DE LA CIRROSIS BILIAR PRIMARIA
A. Pars1, R.E. Poupon2, K.D. Lindor3, O. Chazouillres4, R. Poupon4, y E.J. Heathcote5

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Unidad de Hepatologa, Hospital Clnic, Barcelona, 2INSERM 370, Paris, 3Departamento de Gastroenterologa y Hepatologa, Clnica Mayo, Rochester, USA, 4Servicio de Hepatologa, Hospital Saint-Antoine, Paris, Francia, 5Departamento de Medicina, Toronto Western Hospital, Toronto, Canada.
P. Jara, L. Hierro, C. Camarena, M.C. Daz, A. de la Vega, E. Frauca, G. Muoz-Bartolo, C. Ladrn de Guevara, M. Rueda* y L. Serrano-Sordo*
Servicio Hepatologa H. Infantil La Paz, Madrid. *Schering-Plough.
Objetivo: Valorar la eficacia y seguridad de PEG-IFN alfa2b combinado con ribavirina en nios con hepatitis crnica C. Pacientes y mtodos: Ensayo clnico iniciado en Enero 2002, dirigido a tratar pacientes peditricos con Peg-IFN alfa2b (1 g/kg semanal) y ribavirina (15 mg/kg/da), durante 48 semanas. Se aportan los datos de 20 pacientes (edad 4-16 aos) observados 4-10 meses desde el inicio del tratamiento. Basalmente presentaban ALT: 61 24 UI/L, Knodell: 2-8 (mediana 3), carga viral (COBAS AMPLICOR) media: 3,2 x 105 ui/ml. El 70% adquirieron la infeccin por va vertical. En 18 casos (90%) el VHC era genotipo 1. Resultados: 1) Eficacia: El valor de ALT tuvo un descenso significativo desde la 3 semana (ALT = 34 15 UI/L), mantenido en el seguimiento posterior. En la tabla se detalla la respuesta virolgica intratratamiento. Se consigui RNA-VHC negativo en el 73,3% de los nios al 6 mes.
Momento (intratratamiento) 1m Genotipo-1 (n = 17) 14 nave Genotipo-3 (n = 2) nave RNA-VHC negativo RNA-VHC negativo 2m 3 m 4m 5 m 6m 11,7% 41,1% 52,9% 64,7% 71,4% 69,2% (2/17) (7/17) (9/17) (11/17) (10/14) (9/13) 50% (1/2) 100% (2/2) 100% (2/2) 100% (2/2) 100% (2/2) 100% (2/2)
2) Seguridad: 1 nio abandon voluntariamente el tratamiento tras la 1 dosis de Peg-IFN que produjo fiebre alta con alucinaciones (paciente no considerado para valoracin de eficacia). En los nios que mantuvieron la terapia no hubo efectos adversos severos ni inesperados. Al 6 mes se detectaron alteraciones leves en TSH, T4 libre y/o anticuerpos antitiroideos positivos en un 20%, sin requerir tratamiento. Se observ un descenso medio de hemoglobina de: -1,2 g/dl al mes de tratamiento, sin modificaciones significativas en el seguimiento posterior. En ningn caso fue preciso disminuir la dosis de ribavirina. Para mantener una cifra de neutrfilos > 1000/mm3 se disminuy la dosis de PEG-IFN (a 0,5-0,7 g/kg/semana) en 4 pacientes (21%). El tratamiento fue suspendido al 8 mes en 2 casos no respondedores con genotipo 1 (1 paciente por asociar anti-tiroideos +, 1 paciente por empeoramiento de ALT asociado a recada virolgica en el 6 mes). Los dos pacientes de genotipo 3 respondedores finalizaron el tratamiento al 6 mes. Conclusiones: Los datos preliminares muestran que en pacientes peditricos el tratamiento con Peg-IFNalfa2b (1 g/kg semanal) asociado a ribavirina (15 mg/kg/da) es bien tolerado y tiene una elevada respuesta virolgica al 6 mes intratratamiento (100% en genotipo-3 y 69% en genotipo-1).
El tratamiento estndar de la cirrosis biliar primaria (CBP) se basa en la administracin de cido ursodesoxiclico (AUDC), debido a que se ha reportado que este frmaco alarga la supervivencia y retrasa la progresin hacia las fases finales de la enfermedad. En algunos estudios se ha demostrado un efecto del AUDC sobre la progresin histolgica. La informacin disponible, sin embargo, es escasa y se basa en estudios que incluyeron un nmero reducido de pacientes, un tiempo variable de tratamiento o bien utilizando un modelo de Markov. Debido a estas limitaciones se ha realizado el presente anlisis para evaluar el efecto del tratamiento con AUDC en la progresin histolgica de la CBP utilizando los hallazgos histolgicos individuales de los pacientes que disponan de dos biopsias hepticas con un perodo de 36 meses entre las dos biopsias, y procedentes de cuatro ensayos clnicos AUDC-placebo (Espaol, Francs, Clnica Mayo y Canadiense). Resultados: De los cuatro ensayos clnicos se han evaluado los cambios histolgicos de 367 pacientes (200 AUDC y 167 placebo) (91% mujeres, entre 30 y 78 aos de edad) que se trataron durante dos aos. No existieron diferencias demogrficas, bioqumicas o del ndice pronstico de la clnica Mayo en el momento de entrada en los ensayos teraputicos. Tambin fueron similares los estadios histolgicos iniciales entre los pacientes tratados con AUDC o placebo (estadio I, 19% y 23%, estadio II, 30% y 25%; estadio III, 32% y 34% y estadio IV, 21% y 20%). En el anlisis global no se observaron diferencias significativas en la progresin histolgica entre los dos grupos. Por el contrario, en los pacientes con estadios iniciales (N = 177) se observ una menor progresin del estadio histolgico en el grupo que recibi AUDC frente al grupo placebo (p < 0,03). En el anlisis global se observ un retraso significativo en la progresin de las lesiones necroinflamatorias periportales (p = 0,02) en el grupo tratado con AUDC. No existieron diferencias significativas respecto a la progresin de otras lesiones. Conclusin: La administracin de AUDC durante dos aos disminuye la inflamacin y necrosis periportal, mejora la colestasis y retrasa la progresin del estadio histolgico cuando se tratan los pacientes con estadios iniciales de la enfermedad. Estos resultados apoyan que el AUDC debe administrarse en las fases iniciales de la cirrosis biliar primaria. Cuando el tratamiento se inicia en las fases tardas, puede mejorar la inflamacin y la colestasis, pero no revierte la fibrosis.
LA MEDICIN PRECOZ DE LA PRESIN PORTAL PREDICE LA SUPERVIVENCIA DE LOS ENFERMOS CON CIRROSIS Y HEMORRAGIA AGUDA POR VARICES ESOFGICAS
R. Gonzlez-Alonso, L. Ruiz-del-Arbol, A. Monescillo*, J. Urman, M. Gonzlez-Garca, M.P. Valer, L. Cid, A. Albillos, A. Cano y V. Moreira
Unidad de Hemodinmica Heptica. Servicio de Gastroenterologa. Hospital Ramn y Cajal. Universidad de Alcal de Henares. Madrid. *Hospital Insular de Las Palmas de Gran Canaria.
Introduccin: La hemorragia por varices esofgicas es una de las principales causas de mortalidad en los enfermos con cirrosis e hipertensin portal. Sin embargo, no se ha investigado si la medida precoz de la presin portal predice la supervivencia de los enfermos con hemorragia aguda por varices esofgicas. Mtodos: En un estudio prospectivo, 67 enfermos con cirrosis y hemorragia por varices esofgicas fueron tratados mediante ligadura endoscpica asociada a somatostatina (bolo de 250-g + perfusin
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de 250-g/hora/5 das). El gradiente de presin venosa heptica (GPVH) se midi despus del tratamiento endoscpico en las primeras 24 horas del ingreso. Se defini fracaso del tratamiento al fallo en la obtencin de la hemostasia en las primeras 48 horas o a la recidiva hemorrgica precoz (5 das). Resultados: Once enfermos fallecieron (16%) en las primeras 6-semanas. El anlisis de regresin de Cox demostr que el GPVH, la puntuacin Child-Pugh y el fracaso del tratamiento fueron factores predictivos independientes de la supervivencia. El GPVH 20 mmHg identific a los enfermos con elevado riesgo de mortalidad. Nueve de 26 enfermos que presentaban GPVH 20 mmHg fallecieron vs. 2 de 41 enfermos que no fallecieron, [odds ratio 10,32 (95% intervalo de confianza, 2,0-52,9; P = 0,002)]. El anlisis multivariado identific el GPVH como la nica variable independiente que predeca el fracaso del tratamiento, el cual ocurri en 14 (54%) y en 5 (12%) enfermos con GPVH mayor y menor de 20 mmHg, respectivamente (P = 0,0002). Finalmente, los enfermos con GPVH 20 mmHg tuvieron una estancia en cuidados intensivos y hospitalaria ms prolongada, as como mayor necesidad de transfusiones. Conclusiones: En los enfermos con cirrosis y hemorragia por varices, la medida precoz del GPVH puede predecir la supervivencia e identificar aquellos enfermos con mayor riesgo de fracaso del tratamiento.
DETERMINACIN CUANTITATIVA DE ADN-VHB Y DETECCIN DE LOS GENOTIPOS DEL VHB EN MUESTRAS DE SANGRE ABSORBIDA EN PAPEL
sean especialmente adecuados para conocer los niveles de replicacin del VHB y para el estudio de la relacin entre el genotipo y la respuesta al tratamiento antiviral.
PREVALENCIA DE LA INFECCIN POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) EN EL LINFOMA NO HODGKINIANO DE TIPO B (LNH-B). REVISIN SISTEMTICA Y METAANLISIS
J.P. Gisbert, M.L. Garca-Buey, J.M. Pajares y R. Moreno-Otero

Servicio de Gastroenterologa y Hepatologa. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid.
R. Jardi, F. Rodriguez, M. Buti, X. Costa, A. Valdes, R. Galimany, R. Esteban y J. Guardia

Departamentos de Bioqumica y Hepatologa. Hospital Universitario Vall dHebron. Barcelona.
Introduccin: Las muestras de sangre absorbidas en papel (GSP) se han empleado en particular para el cribaje de enfermedades genticas. Los especmenes en GSP permiten el envo fcil y cmodo de muestras con problemas de estabilidad a un laboratorio central de referencia. Objetivos: En este estudio se describe el uso de muestras de GSP para la determinacin cuantitativa de ADN-VHB y la identificacin de los genotipos del VHB. Los resultados obtenidos se han comparado con los observados utilizando muestras de suero. Pacientes y mtodos: Se estudiaron muestras de GSP y suero de 40 pacientes con infeccin crnica por el VHB (20 HBeAg (+) y 20 anti-HBe (+)) y de 20 portadores asintomticos. Para la preparacin de GSP, 30 L de sangre capilar se aplicaron en de discos de papel de 3 mm dimetro. Se prepar una muestra de GSP para cada paciente, de la que se obtuvo el ADN-VHB mediante incubacin con 200 L de solucin tamponada y extraccin en columna de silica gel. La cuantificacin de ADN-VHB se determin mediante PCR a tiempo real en el sistema LightCycler, combinacin de termociclador y fluormetro. El anlisis de los genotipos del VHB se realiz mediante RFLP. Resultados: La detecin de ADN-VHB fue lineal en un rango de 103 a 108 copias /mL. Los coeficientes de variacin intra e inter-ensayo fueron < 5% y < 10%, respectivamente. La mediana de la concentracin de ADN-VHB en GSP fue de 2x108 copias/mL en las hepatitis crnica HBeAg (+), 1,1x107 copias/mL en las anti-HBe (+) y de 2x104 copias/mL en los portadores asintomticos (P < 0,05). Dos casos ADN-VHB positivo (mediana 2x103 copies/mL) fueron negativos en la determinacin realizada en los especmenes de GSP. El coeficiente de correlacin entre la concentracin de ADN-VHB en GSP y suero fue de R2 = 0,9 (p < 0,001). De los 60 pacientes estudiados, 27 (45%) tenan el genotipo A, 30 (50%) genotipo D y 3 (5%) genotipo F. Se obtuvo una concordancia absoluta entre el genotipaje del VHB utilizando muestras de GSP y el observado con las muestras de suero. Conclusiones: La sensibilidad y especificidad de los mtodos para la determinacin de ADN-VHB y de los genotipos del VHB en muestras de GSP as como su excelente correlacin con las determinaciones realizadas en muestras de suero hace que estos mtodos
Objetivo: Diversos estudios han demostrado una elevada prevalencia de infeccin por VHC en los pacientes con LNH-B, sugiriendo su implicacin etiopatognica en el proceso de linfomagnesis. Nuestro objetivo fue realizar una revisin sistemtica de los estudios que evalan la prevalencia de infeccin por el VHC en el LNH-B y efectuar un metaanlisis de los estudios de casos y controles en los que se compara dicha prevalencia con un grupo de referencia. Mtodos: Se consideraron todos los estudios en los que se valoraba la prevalencia de VHC en pacientes con LNH-B. En el metaanlisis se incluyeron aquellos estudios en los que se comparaba la prevalencia de VHC en el LNH-B (casos) y en un grupo de referencia (controles). Entre estos ltimos se consideraron por separado los controles sanos y los que padecan otros procesos hematolgicos distintos del LNH-B que pudieran compartir con ste un mecanismo que justificara la mayor prevalencia de VHC (inmunodepresin, hospitalizacin, diversas exploraciones diagnsticas, trasfusiones, quimioterapia, etc.). Se llev a cabo una bsqueda bibliogrfica en diversas bases de datos electrnicas (Cochrane Libray, MEDLINE, EMBASE y CINAHL). Se calcul el porcentaje (media ponderada) de infeccin por VHC y se realiz un metaanlisis combinando las Odds Ratios (OR) de los estudios individuales en una OR global, empleando un modelo de efectos aleatorios. Se plane a priori realizar subanlisis en funcin del pas de publicacin y del tipo de controles incluidos. Resultados: Se identificaron 49 estudios que evaluaban la infeccin por VHC en un total de 5.629 pacientes, resultando una prevalencia media del 14% [intervalo de confianza del 95% (IC 95%): 13-15%). Esta cifra fue ms elevada en Italia (20%) y Japn (16%), en comparacin con el resto de los pases (7%). Diez de estos estudios compararon la prevalencia de infeccin por VHC en el LNH-B (17%) y en donantes de sangre o sujetos sanos (1,5%), con una OR de 10,8 (IC 95%: 7,4-16), siendo los resultados homogneos; la OR ascendi a 14 cuando se consideraron nicamente los estudios italianos y japoneses. Por su parte, 15 estudios compararon dicha frecuencia en pacientes con LNH-B (13%) y otras neoplasias hematolgicas distintas del LNH-B (3%), con una OR de 4,2 (IC 95%: 2,57), sin existir tampoco heterogeneidad en los resultados; de nuevo, esta cifra ascendi hasta 6 cuando se realiz el subanlisis de los estudios italianos y japoneses. Conclusiones: La prevalencia media de infeccin por el VHC en los pacientes con LNH-B es de aproximadamente el 15%, cifra significativamente ms elevada que la descrita no slo en la poblacin general (1,5%) sino tambin en otras neoplasias hematolgicas (3%), lo que sugiere un papel de este virus en el proceso de linfomagnesis. La marcada variabilidad geogrfica sugiere la participacin de otros factores genticos o ambientales en el desarrollo de los LNH-B.
LA ELEVACIN PRECOZ DE LA GPT TRAS EL TRASPLANTE HEPTICO PREDICE EL DESARROLLO DE FIBROSIS E HIPERTENSIN PORTAL EN LOS PACIENTES INFECTADOS POR EL VHC
M. Garca-Retortillo, X. Forns, M. Navasa, J.C. Garca-Pagn, J. Bosch, J.C. Garca-Valdecasas, A. Rimola y J. Rods
Unidad de Hepatologa, Institut de Malalties Digestives (IMD). Hospital Clnic. Barcelona.
Introduccin: La recurrencia de la infeccin por el virus de la hepatitis C (VHC) es universal despus del trasplante heptico (TH) y
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evoluciona a hepatitis crnica y cirrosis en una proporcin significativa de pacientes meses despus de la intervencin. Objetivo: Identificar variables predictivas de recurrencia grave de la infeccin por el VHC sobre el injerto heptico. Pacientes y mtodos: 40 trasplantados hepticos por cirrosis secundaria a la infeccin por el VHC fueron seguidos de forma prospectiva al menos durante un ao tras el TH. Se practic biopsia heptica y estudio hemodinmico a los 3 y 12 meses post-TH. Los pacientes fueron clasificados en dos grupos dependiendo del grado de fibrosis (clasificacin de Scheuer) presente en la biopsia de los 12 meses: grupo 1 (estadio 0 y 1) y grupo 2 (estadio 2-4). Resultados: Se obtuvieron biopsias a los 12 meses del TH en 37 pacientes; 15 de ellos (40%) se clasificaron dentro del grupo 2 (fibrosis que se extiende ms all del espacio portal). Los niveles de GPT al tercer mes post-TH fueron significativamente ms altos en los pacientes del grupo 2 (mediana: 99 U/L) comparados con los del grupo 1 (mediana: 54 U/L; p: 0,03). Se encontr una excelente correlacin entre los niveles de GPT al tercer mes post-TH y el gradiente de presin portal a los 12 meses post-TH (R = 0,64; p: 0,001). De hecho, ms del 60% de los pacientes con valores de GPT a los tres meses por encima de 99 U/L desarrollaron hipertensin portal a los 12 meses del TH. Conclusin: Los pacientes con elevacin de la GPT a los tres meses post-TH desarrollan con frecuencia una recurrencia grave de la infeccin por el VHC sobre el injerto y por tanto seran tributarios de tratamiento antiviral precoz.
PAPEL DEL TGF [BETA] EN LA FIBROSIS ASOCIADA A LA RECIDIVA DE HEPATITIS C EN EL TRASPLANTE HEPTICO
habitualmente observada en los pacientes trasplantados. La expresin del TGF [beta] en los pacientes trasplantados no depende del anticalcineurnico utilizado.
REVISIN SISTEMTICA DE ENSAYOS CLNICOS CONTROLADOS PARA EL CARCINOMA HEPATOCELULAR IRRESECABLE. EVIDENCIA DE MEJORA EN LA SUPERVIVENCIA MEDIANTE QUIMIOEMBOLIZACIN
J.M. Llovet y J. Bruix

BCLC Group, Servicio de Hepatologa, IDIBAPS, Institut de Malalties Digestives, Hospital Clinic, Universitat de Barcelona.
C. Blasco, A. Rimola, L. Cisneros, J. Caballera, A. Pars, J. Fuster*, J.C. Garca-Valdecasas*, M. Navasa, J. Visa* y J. Rods
Unidad de Hepatologa y *Servicio de Ciruga. Institut de Malalties Digestives. Hospital Clnic. IDIBAPS. Barcelona.
La fibrosis acelerada es la caracterstica ms relevante de la recidiva de hepatitis C (recidiva-C) en el trasplante heptico (TH). Sin embargo, no se conocen los mecanismos que favorecen la fibrognesis en esta entidad. El TGF [beta] es uno de los factores ms importantes que intervienen en la fibrognesis y se ha sugerido que la ciclosporina (CsA) aumentara su produccin, mientras que el tacrolimus (FK) la disminuira. El objetivo del estudio ha sido investigar si existe una sobreexpresin heptica de TGF [beta] en la recidiva-C post-TH y si sta se relaciona con el grado de fibrosis y con el anticalcinernico utilizado. Para ello se han estudiado muestras de tejido heptico de 46 pacientes con TH y recidiva-C (CsA n = 30, FK n = 16), de 35 pacientes con hepatitis crnica C no trasplantados y 17 controles (tejido normal obtenido en el curso de una laparotoma). En todas las muestras se determin el RNAm del TGF [beta], mediante extraccin de RNA, retrotranscripcin a cDNA y PCR, el grado histolgico de fibrosis (I-IV) y el ndice de fibrosis (grado/ao). No existieron diferencias significativas en relacin al RNAm del TGF [beta] entre los pacientes con y sin TH tras ser clasificados en distintos subgrupos segn el grado de fibrosis, aunque ambos grupos mostraron valores superiores al grupo control (0,34, 0,40 y 0,19 unidades arbitrarias, respectivamente, p < 0,05). Tampoco hubo diferencias en el RNAm del TGF [beta] de los pacientes trasplantados tratados con CsA o FK (0,33 y 0,34 u). Sin embargo, entre los pacientes trasplantados existi una relacin significativa entre el grado de fibrosis y el RNAm del TGF [beta] (fibrosis 0-II: 0,25; fibrosis III-IV: 0,43 u, p = 0,02). Asimismo, la expresin del RNAm del TGF [beta] fue ms intensa en los pacientes con TH y fibrosis rpida (ndice de fibrosis > 0,704) que en los con fibrosis lenta (ndice de fibrosis < 0,704) (0,45 y 0,29 u, respectivamente, p = 0,034). En conclusin el TGF [beta] se halla involucrado en la fibrosis asociada a la recidiva-C post-TH, aunque la falta de diferencia entre los pacientes trasplantados y no trasplantados con hepatitis crnica C no apoya la hiptesis de que una sobreexpresin de TGF [beta] pueda explicar la fibrosis acelerada
El impacto del tratamiento sobre la supervivencia de los pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) no quirrgico es controvertido, no habiendo en la actualidad un tratamiento estndar para ellos. Esta revisin sistemtica y meta-anlisis evala la evidencia actual del beneficio de los tratamientos mdicos. Mtodo: Se incluyeron ensayos clnicos controlados (ECC) publicados como artculos en ingls entre 1978 y Mayo del 2002 que evaluaran el impacto del tratamiento sobre la supervivencia del CHC irresecable. Se utiliz una bsqueda mediante MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library database y bsqueda manual. El objetivo primario fue la supervivencia, y el secundario la respuesta objetiva. Los efectos del tratamiento fueron evaluados de acuerdo al random effects model. El anlisis de sensibilidad incluy la evaluacin de la calidad metodolgica. Resultados: Se identificaron 61 estudios, pero slo 14 reunan los criterios para realizar el meta-anlisis evaluando embolizacin arterial (7 estudios, 545 pacientes) o tamoxifeno (7 estudios, 898 pacientes). La embolizacin arterial mejor la supervivencia a dos aos comparada con el grupo control [Odds ratio (OR), 0,53; 95% intervalo de confianza [IC]: 0,32-0,89, p = 0,017)]. El anlisis de sensibilidad mostr un beneficio significativo de la quimioembolizacin con cisplatino o doxorubicina [OR, 0,42 (95% IC: 0,200,88)], pero no con embolizacin sola [OR, 0,59 (95% IC: 0,291,20)]. La embolizacin arterial indujo respuesta objetiva en el 35% de los pacientes (rango 16-61%). El tamoxifeno no mostr ni efecto anti-tumoral ni impacto sobre la supervivencia [OR, 0,65 (95% IC: 0,37-1,15)], y slo los ensayos de baja calidad metodolgica sugirieron una mejora en la supervivencia al ao. En conclusin, la quimioembolizacin mejora la supervivencia de los pacientes con CHC irresecable, y puede constituir el tratamiento estndar para ellos. El tamoxifeno no modifica la supervivencia de los pacientes con CHC avanzado.
VALOR DEL ANTGENO DEL CORE DEL VHC EN LA MONITORIZACIN Y PREDICCIN DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO COMBINADO CON PEG-IFN Y RIBAVIRINA
M. Buti, J.I. Esteban, A. Valds, R. Jard*, S. Sauleda**, F. Rodrguez-Fras*, R. Esteban y J. Guardia

Servicio de Hepatologa. Departamento de Bioqumica* y Banco de Sangre**. Hospital General Universitari Vall d`Hebron. Barcelona.
La monitorizacin del tratamiento de la hepatitis crnica C requiere de la determinacin del RNA del VHC. Se ha propuesto que la determinacin del Ag del core del VHC podra ser til para su monitorizacin. Objetivo: Analizar el Ag del core del VHC en 168 de muestras de 28 pacientes con hepatitis C tratados con interfern pegilado y ribavirina. Se ha determinado el Ag del core en muestras basales, al mes 1, 3, 6, 12 del tratamiento y 6 meses despus (M 18) del tratamiento. Los resultados se han correlacionado con la presencia de RNA-VHC determinado por un test cuantitativo (Amplicor Monitor COBAS Versin 2 Roche) El Ag del core se ha estudiado por ELISA (Ortho Clinical Diagnostics; cut-off 1,5 pg/ml). Resultados: Diez y seis pacientes presentaron una respuesta virolgica sostenida (RVS) y 12 fueron no respondedores (10) o recidivas (2). La correlacin entre ambas tcnicas fue muy buena (R: 0,889, p
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< 0,001) El Ag del core se detect en todos los pacientes basalmente y se negativizo al mes en 10 (62,5%) de los 16 con RVS y persisti positivo durante el tratamiento en el 100% de los no respondedores. Los niveles basales de Ag del core fueron inferiores en los respondedores que en los no respondedores (189 302,79 vs. 331,05 272,09, p < 0,03) as como la concentracin del RNAVHC (5,8 0,9 vs. 6,5 0,5 logs). A los 3 meses, el Ag del core fue negativo en el 100% de los pacientes con RVS. El VPN del Ag del core al mes fue del 63% mientras que el VPN del RNA a los 3 meses (cada de < 2 logs) fue del 98%. Conclusiones: La determinacin del Ag del core se correlaciona con el RNA-VHC. Los niveles bajos de Ag del core del VHC se asocian a respuesta virolgica sostenida. La determinacin del antgeno total del core es de fcil realizacin y de asequible coste.
ESTUDIO PRELIMINAR DE ACTIVACIN MACROFGICA IN VIVO EN LQUIDO ASCTICO DE PACIENTES CIRRTICOS CON ASCITIS ESTERIL MEDIANTE CITOMENTRA DE FLUJO
APLICACIN DE LA VISUALIZACION INTERPOLADA BN/PC EN EL ANLISIS DE IMGENES DE RESONANCIA MAGNTICA CEREBRAL PARA EL DIAGNSTICO DE ENCEFALOPATA HEPTICA INCIPIENTE
M. Romero Gmez, E. Gmez Gonzlez*, L. Grande, R. Aznar Mndez**, M. Vera Valencia* y M. Fernndez Lpez**
Unidad de Hepatologa, Departamento de Fsica Aplicada III* (ESI, Universidad de Sevilla) y Servicio de Radiologa**. Hospital Universitario de Valme. Sevilla.
R. Francs, E. Rodrguez, J. Duch*, C. Muoz, M. de la Sen, P. Zapater**, J.A. Casellas*, S. Pascual*, F. Uceda* y M. Prez-Mateo*
Seccin de Inmunologa, *Unidad Heptica, **Servicio de Farmacologa Clnica. Hospital general Universitario. Alicante.
Estudios previos de nuestro grupo han mostrado la existencia de un estado de activacin basal en macrfagos peritoneales como respuesta a la presencia de fragmentos genmicos bacterianos en el lquido asctico de pacientes cirrticos con ascitis estril. Las evidencias alcanzadas in vitro pueden ser valoradas in vivo mediante el estudio de citoquinas intracelulares por citometra de flujo. Pacientes y mtodos: Muestras obtenidas por centrifugacin tras paracentesis evacuadora de 16 pacientes cirrticos con ascitis estril divididos en dos grupos: Grupo ADNbact+ (n = 7) y Grupo ADNbact- (n = 9). Valoracin de IL-1, IL-6, IL-8 y TNF- mediante citometra de flujo (FACSort, Becton Dickinson) en muestras basales y cultivos de 24 horas estimulados con LPS. Resultados: Las diferencias a nivel basal entre ambos grupos no fueron significativas para ninguna de las citoquinas estudiadas. Comparando estos valores, expresados en porcentajes de activacin, frente a los cultivos estimulados con LPS se observ un incremento con respecto a los casos ADNbact- para TNF- (p = 0,01). IL-6 mostr igualmente una tendencia de incremento no significativa, mientras que en los positivos no hubo diferencias.
Grupo ADNbactIL-1 Basal 24h + LPS IL-6 IL-8 TNF- 12,85 6,38 29,57 13,78$ 32,85 29,95 5,42 4,27 41,71 30,81 25,57 19,77 11,57 13,98 30,14 22,56
$:p < 0,05 frente a basal; valores expresados como media DS Grupo ADNbact+ IL-1 Basal 24h + LPS IL-6 IL-8 TNF- 31,66 25,03 36,55 23,13 40,88 29,47 15,11 14,88 52,00 33,26 35,44 27,25 16,22 16,50 41,22 32,54
Propsito: Conocer la utilidad del anlisis de imgenes de resonancia magntica cerebral (IRMC) de pacientes cirrticos en el diagnstico de encefalopata heptica incipiente (EHI) mediante la utilizacin de un software de visualizacin interpolada blanco-negro y pseudocolor (VI BN/PC). Material y mtodos: Se incluyen 16 pacientes con cirrosis heptica con una edad de 55+10,7 aos, 13 hombres y 3 mujeres, 5 cirrosis alcohlica y 11 VHC, 12 en estadio A y 4 en estadio B de Child-Pugh. La EHI se defini calculando el ndice psicomtrico de encefalopata heptica (IPEH) utilizando cinco test (test de conexin numrica A y B, test de smbolos y nmeros, lnea quebrada y serie de puntos). Las secuencias T1 de la IRMC (TE = 20 ms, TR = 600 ms) constaban de 4 cortes axiales de 5 mm de espesor separados 1 mm. Se digitalizaron a 300 dpi, 8 bpp y se convirtieron en sus correspondientes matrices numricas de niveles de intensidad de seal definidos por una ventana de nivel = 300 y ancho = 600 (unidades de seal RM). Mediante el software de visualizacin interpolada desarrollado por EGG*, definimos cuatro rangos de niveles numricos de seal RM: Tipo 1 (491 600), Tipo 2 (481 490), Tipo 3 (471 - 480) y Tipo 4 (461 - 470), basndonos en la hiperintensidad evaluada por 2 radilogos expertos. De forma automtica, extrajimos un cuadrado de 10 cm de lado centrado sobre el globus pallidus y medimos el rea de cada Tipo (nmero de pixeles con valor de seal en ese rango multiplicado por el rea de cada pixel) en cada imagen. Se realiz espectroscopia de ganglios basales midiendo mioInositol, colina y glutamina. Determinamos los niveles de manganeso en sangre por espectrofotometra de absorcin atmica. Realizamos la prueba de la sobrecarga oral de glutamina (SOG) y medimos la presin parcial de amonio basal y a los 60 minutos de la ingesta de 10g de L-glutamina. Resultados: El rea de tejido con seal Tipo 1 correlacion con el IPEH (r = -0,61; p < 0,01), as como con los niveles de manganeso en sangre (r = 0,66; p < 0,01), con la concentracin de mioinositol en ganglios basales (r = -0,62; p > 0,01) y con la presin parcial de amonio tras la SOG (r = 0,61; p < 0,01). No encontramos relacin entre el rea de seal Tipo 1 y el MELD o el estadio de Child-Pugh. El rea media de seal de Tipo 1 fue de 183+35 en pacientes con EHI frente a 35+46 en pacientes sin EHI. La presencia de un rea superior a 67 Unidades muestra una sensibilidad del 62,5% y una especificidad del 100% en el diagnstico de EHI. Conclusiones: La visualizacin interpolada BN/PC es un software para el procesado de IRMC que puede ser til en el diagnstico de la EHI, ya que permite visualizar la localizacin y extensin de la lesin al tiempo que correlaciona con el estado del metabolismo del amonio y la presencia de EHI.
RESULTADOS PRELIMINARES DE UN ESTUDIO ABIERTO SOBRE LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA COMBINACIN DE INTERFERN ESTNDAR ALFA-2A (IFN) MS RIBAVIRINA (RBV) EN PACIENTES COINFECTADOS POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH) Y EL VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC)
Conclusiones: Nuestros resultados basales muestran un mayor porcentaje de poblacin macrofgica activada productora de citocinas en los pacientes con presencia de fragmentos de ADN bacteriano, sin llegar a ser significativas con respecto a la observada en pacientes ADNbact- por el nmero limitado de casos estudiados. El hecho de que los valores basales y tras estimulacin con LPS no difieran en el grupo ADNbact+ indican la existencia de una capacidad muy limitada de reserva funcional in vivo dentro del grupo, mientras que los pacientes ADNbact- mantienen intacta esta capacidad. Esta tcnica parece resultar vlida para el estudio de la actividad inmune celular en respuesta a la presencia de ADNbact en lquido asctico de pacientes cirrticos y representa una nueva aproximacin con aplicaciones a otros tipos celulares.
J.A. Galeras, C. Tural, L. Force, S. Montull, J.A. Rodrguez de Castro, S. Coll, D. Fuster, P. Barrufet, M.D. Domnguez, R. Planas y R. Sol
Hospitales del Mar (Barcelona), Germans Trias i Pujol (Badalona), Matar, Granollers y Verge del Toro.
Introduccin: El tratamiento anti-retroviral de gran actividad (TARGA) ha aumentado las expectativas de vida de los pacientes
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VIH positivo y, consecuentemente, ha aumentado la morbi-mortalidad de la hepatopata crnica por VHC. Dado que estos pacientes suelen presentar una hepatopata ms avanzada que en los no infectados por el VIH, es posible que la respuesta antivrica contra el VHC sea inferior en los pacientes coinfectados por VIH y VHC. Objetivo: Evaluar, en un estudio prospectivo abierto en pacientes con hepatitis crnica C con transaminasas elevadas (ALT: 145 13 UI/mL) previamente no tratados y coinfectados por VIH, la eficacia y seguridad del tratamiento combinado con IFN (3 mU/tres veces a la semana) ms RBV (1.000-1.200 mg/da) durante 12 meses, independientemente del genotipo responsable de la infeccin en la hepatitis crnica C. Pacientes y mtodos: Hasta el momento actual se han incluido 72 pacientes con coinfeccin VIH/VHC. La edad media de los pacientes (62,5% varones) fue de 39 1 aos (lmites: 27-60 aos). La infeccin por el VHC estuvo causada por el genotipo 1 en el 43,1% de los casos, 2 en el 4,1%, 3 en el 37,5% y 4 en el 15,3%, con una carga vrica basal del VHC de 996.000 242.000 UI/mL. El 86,9% de los pacientes reciban tratamiento anti-retroviral de gran actividad (TARGA). Los CD4 basales y el ARN-VIH basales fueron de 648 30/mm3 y 3,351 1.197 copias/mL, respectivamente. Resultados: Abandonaron el tratamiento 10 pacientes (17,2%): cinco por efectos adversos (depresin: 3, brote psictico: 1; hipotiroidismo: 1), cuatro por recidiva de la toxicomana previa y voluntaria en el caso restante. Durante el perodo de tratamiento se observ una disminucin no significativa del ARN-VIH (de 3.351 1.147 basal a 2.692 1.191 a los 3 meses y 1.466 622/copias/mL a los 6 meses) y una reduccin significativa de los CD4 (de 648 30 basal a 489 29 a los 3 meses y 469 34/mm3 a los 6 meses; p = 0,0001). Hasta el momento actual el ARN-VHC a los 6 meses ha sido negativo en el 45,5% de los casos (25/55: 37,1% en genotipo 1+4 y 60% en genotipo 2+3), a los 12 meses en el 30,8% (12/39: 25% en genotipo 1+4 y 40% en genotipo 2+3) y la respuesta virolgica persistente ha sido del 25,9% en los 27 pacientes evaluables. Conclusiones: El tratamiento combinado con IFN estndar y RBV en pacientes coinfectados por VIH y VHC, a pesar de que se abandona en casi el 20% de los casos, consigue una respuesta virolgica persistente en un porcentaje relativamente elevado de pacientes (26%), especialmente en los infectados por genotipo no 1 no 4, aunque parece ser algo inferior que en los pacientes sin coinfeccin por VIH.
ALTA INCIDENCIA DE TRASLOCACIN BACTERIANA NO VIABLE (PRESENCIA DE ADN BACTERIANO CIRCULANTE) EN RATAS CIRRTICAS CON CULTIVOS CONVENCIONALES NEGATIVOS
cuando la presencia de ascitis fue evidente, obteniendo muestras de ndulos linfticos mesentricos, hgado, bazo, lquido asctico y pleural, y sangre de cava para su cultivo. Simultneamente se obtuvo una muestra de sangre y de ascitis para la deteccin por PCR de ADNbact. Resultados: Observamos TB por grmenes viables, definida por la positividad de cultivos, en 0/6 animales del Grupo I, y en 9/21 (42,8%) animales del Grupo II. En cambio, observamos TB no viable (cultivos negativos, ADNbact+) en 6/6 (100%) animales del Grupo I, y en 18/21 (85,7%) animales del Grupo II. En todos los animales con cultivos positivos se detect la presencia de ADNbact. Conclusiones: La deteccin de ADNbact puede convertirse en un mtodo complementario en el estudio de la TB en modelos animales. Las consecuencias patognicas derivadas de la deteccin de bacterias no viables (detectadas por PCR) deben ser evaluadas en estudios futuros.
PAPEL DE LA INMUNOSUPRESIN EN LA PERITONITIS BACTERIANA ESPONTNEA POR E. COLI DEL CIRRTICO
F. Cereto, I. Molina, A. Gnzalez, O. del Valle*, R. Esteban, J. Guardia y J. Genesc

Servicio de Hepatologa, Departamento de Microbiologa*, Hospital Universitari Vall dHebron, Universidad Autnoma, Barcelona.
J. Such, C. Guarner*, M. Chiva*, R. Francs, C. Muoz, B. de la Puente*, T. Llobet*, P. Zapater y G. Soriano*

Unidad de Hepatologa, Hospital General Universitario de Alicante, *Seccin de Hepatologa, Hospital de Sant Pau, Barcelona.
La traslocacin bacteriana (TB) juega un papel importante en la patogenia de las infecciones bacterianas en la cirrosis, y se estudia experimentalmente mediante el cultivo de ndulos linfticos mesentricos y otros tejidos obtenidos en el curso de la laparotoma. Sin embargo, datos recientes muestran que aproximadamente el 40% de los pacientes cirrticos con ascitis estril no neutroctica muestran episodios de TB (presencia de ADN bacteriano en suero y LA, con cultivo negativo), que consideramos que representan episodios de TB no viable. Objetivo: Comparar la incidencia de TB estudiada mediante cultivo tradicional frente a la deteccin de ADNbact en un modelo experimental de rata cirrtica. Mtodos: 27 ratas Sprague-Dawley con cirrosis inducida por Cl4C fueron estudiadas antes (Grupo I, n = 6), o despus del desarrollo de ascitis (Grupo II, n = 21). Se practic una laparotoma en condiciones estriles 16 semanas despus del inicio de administracin de Cl4C en ratas del Grupo I, y en animales del Grupo II
La profilaxis con norfloxacino disminuye la incidencia de peritonitis bacteriana espontnea (PBE) en los pacientes cirrticos, pero facilita la aparicin de cepas de E. coli resistentes a quinolonas (RQ) en heces. A pesar de ello, la prevalencia de PBE por E. coli RQ es baja. El objetivo de este estudio fue averiguar la prevalencia, caractersticas y factores desencadenantes de la PBE por E. coli RQ en nuestro medio. Mtodos: Los pacientes con PBE por E. coli RQ fueron identificados seleccionando todos los cultivos de lquido asctico positivos para E. coli en nuestro hospital durante un perodo de 6 aos. Se recogieron los datos clnicos de inters y se compararon las PBE por E. coli RQ con las PBE por E. coli sensible a quinolonas (SQ). Resultados: Se identificaron 102 cultivos de lquido asctico positivos para E. coli, 67 de ellos (66%) en pacientes con cirrosis heptica. De stos 9 eran peritonitis secundarias, 11 bacterioascitis y 47 (70%) eran PBE. Las PBE correspondan a 35 (74%) por E. coli SQ y a 12 (26%) a E. coli RQ. Como era esperado, la profilaxis previa con norfloxacino era ms frecuente en los pacientes con PBE por E. coli RQ (92%) comparado con los pacientes con PBE por E. coli SQ (6%) (p < 0,001). La tasa de resistencia a trimetoprim-sulfametoxazol fue muy elevada en ambos grupos (> 45%). Se encontr una elevada prevalencia de factores que condicionan inmunosupresin significativa (tratamiento inmunosupresor, infeccin por HIV y cncer) asociados a la PBE por E. coli RQ (92%) comparado con la PBE por E. coli SQ (20%) (p < 0,001). No hubo diferencias entre ambos grupos en grado de funcin heptica, etiologa de la cirrosis, caractersticas de la PBE, tratamiento antibitico administrado y mortalidad relacionada con la PBE. La presencia de inmunosupresin asociada era el nico factor independientemente correlacionado a la PBE por E. coli RQ en un anlisis multivariado (p = 0,002). La mortalidad relacionada a la PBE se correlacion de forma independiente con las variables que se muestran en la tabla: p Puntos de Chile Inmunosupresin Insuficiencia renal 0,038 0,027 0,015 OR (CI 5%-95%) 3,3 (1,06-10,3) 18 (1,3-248) 73 (2,3-2339)
Conclusin: La presencia de immunosupresin significativa juega un papel fundamental en el desarrollo de PBE por E. coli RQ y es un cofactor importante para la mortalidad asociada a la PBE por E. coli.
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PAPEL DEL TIPAJE HLA DE CLASE II EN EL DAO HISTOLGICO Y PATRN SEROLGICO DE LA COLANGITIS AUTOINMUNE
M. Romero Gmez, D. Snchez-Muoz, F. Gonzalez Escribano**, VM. Castellano*, L. Rodrigo***, P. Snchez-Pobre***, R. Andrade***, R. Martn-Vivaldi***, J. Aguilar***, M. Diago***, R. Corpas y A. Nez-Roldan**
*Unidad de Hepatologa, Anatoma Patolgica. **Servicio de Inmunologa (Hospital Universitario Virgen del Rocio). ***Grupo Espaol para el estudio de la Colangitis Autoinmune. Hospital Universitario de Valme. Sevilla.
Introduccin: Recientemente se ha clasificado la colangitis autoinmune (CAI) en tres tipos segn el patrn serolgico. El tipo I CAI con AMA+ o ANA especficos de CBP (antiSp100/antiGp210), el tipo II CAI con AMA- ANA+ (inespecficos) y el tipo III CAI con anticuerpos especficos de hepatitis autoinmune. Propsito: Comparar la frecuencia de los diferentes alelos de HLA de clase II en los distintos tipos de CAI, as como su implicacin en el patrn serolgico y el desarrollo de lesiones histolgicas. Pacientes y mtodos: Incluimos 69 pacientes con CAI; 41 CAI tipo I, 25 CAI tipo II y 3 CAI tipo III, y 194 controles. Edad media: 56 13 aos, 63 mujeres y 6 hombres. Se determin HLA-II por PCRSSP. Analizamos la relacin entre HLA y alteraciones bioqumicas (AST, ALT, FA, GGT), patrn serolgico (ANA, AMA) e histologa (lesin ductal florida, granulomas, necrosis erosiva, ductopenia y estadio [Ludwig]). Resultados: Los pacientes con CAI presentan una mayor frecuencia de HLA DRB1*14 que los controles (10/69 (14,5%) vs 8/194 (4,1%); O.R: 3,94 (IC 95%:1,35-11,57);p = 0,003. Los pacientes con CAI tipo I presentaban DRB1*03 15/41 (36,6%) frente a 41/194 (21,1%) en los controles y 3/25 (12%) en la CAI tipo II; p = 0,01. El DRB1*03 se asoci a la presencia de AMA en suero 13/18 (72,2%) frente a 21/51 (41,2%) O.R: 3,71 (1,01-14,25); p = 0,02. Los 2 pacientes con antiGp210+ presentaban DRB1*13 (O.R: p = 0,043). Ningn paciente con CAI tipo II y DRB1*07+ presentaba lesin ductal florida frente a 7/17 (41,2%) DRB1*07 negativo; p = 0,05. Conclusiones: El alelo DRB1*14 parece asociarse a susceptibilidad a padecer CAI tanto tipo I como tipo II, mientras que DRB1*03 aumenta la susceptibilidad a padecer CAI tipo I. El HLA DRB1*07 parece modular el desarrollo de lesiones histopatolgicas en pacientes con CAI tipo II. El HLA DRB1*03 puede estar implicado en la produccin de AMA mientras que DRB1*13 en la aparicin de antiGp210. Por tanto, el HLA puede jugar un papel importante en la modulacin de la respuesta inmune que conduce al dao histolgico y el patrn serolgico de la colangitis autoinmune.
ECOGRAFA Y AGENTES DE CONTRASTE ULTRASONOGRFICO: UTILIDAD EN LA CARACTERIZACIN DE HEPATOCARCINOMAS, HEMANGIOMAS Y METASTSIS HEPTICAS
Objetivo: Investigar con ecografa y agente de contraste US el patrn de realce de hepatocarcinomas (HCC), angiomas (HG) y metstasis (MTS) hepticas. Pacientes y mtodo: Se incluyeron 31 pacientes con 37 LFH. El diagnstico fue confirmado con biopsia en HCC (13 casos; dimetro 34 9 mm) y MTS (10 casos; dimetro 26 12 mm) y mediante TAC y/o RMN en HG (14 casos; dimetro 31 17 mm). Ecorrealzador: Se inyect Levovist en bolo rpido (12 ml de solucin; 300 mg/ml). Tcnica US: Se utiliz un equipo ATL HDI 5000 con transductor convex 2-5 Mhz. Procedimiento: 1- Se configur con Armnica-Inversin de Pulso y alto ndice mecnico (1,3). 2- Se obtuvo un registro basal de la lesin. 3- Se administr el ecorrealzador. 4- Transcurridos 30 se barri la totalidad de la lesin. El procedimiento se repiti cada 30 durante 5, guardndose en cine-loops 5- Estos se transfirieron a una PC personal para su evaluacin con un programa de investigacin. Anlisis cualitativo: El realce de las lesiones fue definido como ausente (A), perifrico globular (PG), perifrico en anillo (PA) e intralesional (IL). Anlisis cuantitativo: se cuantific en decibeles (dB) el realce lesional para cada momento del estudio. Anlisis estadstico: se utiliz media DS y como pruebas de significacin test de t y X2. Resultados: Anlisis cualitativo y cuantitativo: Tablas 1 y 2 respectivamente. Tabla1 A PG PA L Tabla 2 DB DS HCC N = 13 25,3 7,1 HG N = 14 21,5 5,3 MTS N = 10 20,3 3,3 p NS HCC N = 13 0 0 0 13 (100%) HG N = 14 8 (57,2%) 6 (42,8%) 0 0 MTS N = 10 5 (50,0%) 0 5 (50,0%) 0 p < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05
Conclusin: Con ecografa y agentes de contraste US las LFH estudiadas mostraron diferencias en su patrn de realce, sugiriendo que este TCNICA puede ser de utilidad para establecer su diagnstico diferencial.
NEOPLASIAS INTERNAS DE NOVO EN PACIENTES CON TRASPLANTE HEPTICO
S. Benlloch, R. Moreno, M. Berenguer, M. Prieto, F. San Juan, M. Rayn, J. Mir y J. Berenguer

Servicios de Medicina Digestiva, Anatoma Patolgica y U. Trasplante Heptico, Hospital la FE, Valencia.
V. Catal, R. Adrover, D. Cocozzella, S. Borzi, M. Albuquerque y J. Curciarello

Instituto de Cardiologa de La Plata y Centro de Diagnstico y Tratamiento de Enfermedades Hepticas. La Plata, Argentina.
La deteccin de lesiones focales hepticas (LFH) genera la necesidad de una definicin diagnstica, recurrindose comnmente a la TAC y/o RMN ya que han demostrado ser superiores a la ecografa convencional para su caracterizacin. Esta superioridad deriva fundamentalmente de la capacidad para definir los patrones vasculares de las LFH. Recientemente se incorporaron al uso clnico los agentes de contraste ultrasonogrfico (US), burbujas gaseosas de dimetro inferior a 10 m, que introducidas en el torrente circulatorio provocan al interaccionar con la onda de ultrasonido, un aumento de la seal proveniente de los vasos sanguneos. La evaluacin con estos agentes es un procedimiento simple, que prolonga la exploracin ecogrfica escasos minutos, y no presenta efectos adversos importantes. Su aplicacin podra reemplazar otras tcnicas de imagen ms costosas.
Introduccin: La aparicin de neoplasias de novo posterior al trasplante de rganos slidos es una complicacin descrita que ocurre con una frecuencia superior a la de la poblacin general. Objetivos: Determinar la incidencia de neoplasias internas de novo (excluyendo tumores cutneos y recurrencia del hepatocarcinoma) en pacientes que han recibido trasplante heptico (THO) en nuestro centro, as como las variables que influyen en su aparicin, tipo y gravedad. Pacientes y mtodo: Anlisis retrospectivo de 815 pacientes a los que se les ha practicado un THO en nuestro centro entre 1991 hasta diciembre del 2001. Mediana de edad al trasplante: 51 aos (29-61). Indicacin de trasplante: etiologa viral en el 44%, etlica en el 22%, mixta en el 9%, CBP en el 3,4%, criptognica en el 3%, fulminante en el 2,5%, tumoral en el 1,6% y otras en el 14,5%. Las variables analizadas fueron el sexo, edad, indicacin de trasplante, antecedentes de tabaquismo y/o ingesta relevante de alcohol, serologa de donante y receptor de los virus VHS, VHZ, CMV, VEB, VHC y VHB, frecuencia de rechazo agudo, tratamiento antirrechazo e inmunosupresin de induccin y mantenimiento. Resultados: Se han detectado 43 neoplasias internas, con una distribucin por sexos de varn/mujer = 60%/40%, y con una mediana
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de edad al diagnstico del tumor de 54 aos (38,8-67,8). La mediana de tiempo transcurrido desde el THO hasta el diagnstico fueron 36 meses (1,6-94,5). Los tumores fueron de origen hematolgico (n=5) y de rgano interno (n=37): pulmn (n=10), amgdala (n=5), hgado (n=3), vejiga (n=3), lengua (n=2), mama (n=2), intestino (n=2), otros rganos y sistemas (n=10). El diagnstico histopatolgico fue de linfoma (n = 5), adenocarcinoma (n = 8), carcinoma epidermoide (n = 18), sarcoma (n = 1) y otros tipos (n = 4). Los tumores hematolgicos aparecieron ms precozmente que los tumores slidos (1,5 aos vs 3,3 aos respectivamente, p = 0,08). Se observ mayor incidencia de la etiologa viral en el grupo de tumores hematolgicos y mayor incidencia de etiologa alcohlica en el grupo de tumores slidos, sobre todo en la esfera de cabeza y cuello. No existieron diferencias por sexos, edad, antecedentes de tabaquismo o alcoholismo, antecedentes familiares de neoplasia ni rechazo entre la aparicin de tumores slidos y hematolgicos. Veinte pacientes han fallecido (14 a causa del tumor y 6 por causa ajena). Conclusin: La incidencia de neoplasias internas de novo en nuestro medio en trasplantados hepticos es de 5,7%. El momento de aparicin del tumor es variable, siendo los tumores hematolgicos los que aparecen ms precozmente. Es preceptivo un despistaje exhaustivo de neoplasias en pacientes con trasplante heptico de forma sistemtica sobre todo de neoplasias de pulmn y de la esfera ORL.
INFLUENCIA DE FACTORES GENTICOS EN EL DESARROLLO DE FIBROSIS EN LA HEPATITIS CRNICA POR VIRUS C
BAJO RENDIMIENTO EN LA APLICACIN DEL TRATAMIENTO ANTIVRICO EN LA INFECCIN CRNICA POR VHC
J.A. del Olmo, A. Escudero, F. Rodrguez, M.A. Serra, M.L. Garca-Torres y J.M. Rodrigo
Hospital Clnico Universitario. Valencia.
N. Barroso Relinque1, F. Gonzlez-Escribano2, M. Romero-Gmez3, D. Snchez Muoz3, F. Gaviln4, L. Gmez4, A. Nez-Roldn2 y J. Aguilar-Reina1
Seccin Hepatologa (Servicio Aparato Digestivo), 2Servicio Inmunologa. 4Servicio de Anatoma Patolgica. Hospital Universitario Virgen del Roco. 3Servicio Aparato Digestivo. Hospital Universitario Virgen de Valme. Sevilla.
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Objetivos: Estudiar la relacin de los alelos HLA I y II, y los polimorfismos del promotor del gen TNF alfa y la protena-1 quimiotctica de monocitos (MCP-1) en el desarrollo de la fibrosis asociada a la infeccin por el VHC. Pacientes y mtodos: Incluimos 231 pacientes con infeccin por VHC y biopsia heptica previa a tratamiento, y un grupo control sano de 194 pacientes. Se valor la fibrosis segn el IK (ndice de Knodell). En 146 pacientes se conoca la fecha de infeccin, establecindose el ndice de progresin anual de la fibrosis (valor F/aos de infeccin hasta la biopsia). Se determin el HLA de clase I por microlinfotoxicidad y el HLA-II por PCR-SSO. Detectamos dos polimorfismos biallicos en la regin promotora del locus TNFalfa (A/G en posicin 308 y 238) y un polimorfismo en la regin reguladora del gen MCP-1 (G/A en posicin 2518) mediante PCR. Resultados: El tiempo medio de infeccin hasta la biopsia fue de 16,82 9,93 aos (1-44). No encontramos relacin entre los diferentes alelos HLA I y II, los polimorfismos del TNF y MCP-1, y la existencia de fibrosis leve (0-1) o avanzada (3-4), ni con la ausencia de fibrosis (F 0). En relacin con la existencia de cirrosis, se observ una relacin significativa con el polimorfismo AG en 238 del TNF (p = 0,009, OR 4,07 IC 95% [1,33-12,20]), siendo la ausencia del alelo A protectora frente a la misma (p = 0,003, OR 0,22 IC 95% [0,08-0,64]). Ni el sexo, ni el tiempo de infeccin, ni la edad a la biopsia se relacionaron con la existencia de cirrosis. Al valorar la progresin anual de la fibrosis, la presencia del polimorfismo AG en 238 del TNF se asoci a mayor velocidad de progresin (0,28 0,53 vs. 0,14 0,18 con GG; p = 0,04). Conclusiones: La presencia del polimorfismo G/A en la posicin 238 del promotor del gen del TNF se asocia, en esta serie, con la existencia de cirrosis y una mayor progresin anual de la fibrosis en los pacientes con hepatitis crnica C. Este polimorfismo ha sido implicado en la tendencia a la cronificacin de la infeccin VHC y estos resultados podran interpretarse como consecuencia de dicho mecanismo.
La teraputica antiviral se viene mostrando efectiva pero existe poca informacin de la cantidad de pacientes con Infeccin Crnica por VHC a la que puede administrarse. Objetivo: Valorar el rendimiento en la aplicacin de la teraputica antiviral en los pacientes con infeccin crnica por VHC. Mtodos: Recogimos todos los pacientes con infeccin crnica por VHC atendidos en nuestro Servicio entre los meses de julio 2001 y julio 2002 valorando, entre los que no haban recibido tratamiento, la causa, y, entre los que haban recibido tratamiento, la respuesta sostenida y el tipo de medicacin. Resultados: De un total de 1.528 pacientes con infeccin crnica por VHC, habamos aplicado un total de 561 tratamientos a 476 (31,2%) pacientes, encontrndose 60 de ellos an en tratamiento. La mayora de los pacientes (1052; 68,8%) no haban recibido tratamiento antivrico, siendo las causas: Cirrosis Heptica (33%) descompensada o con alteracin de la morfometra hemtica, Normalidad Analtica de enzimas hepticos (19%) Existencia de otras enfermedades (17%), Edad superior a 60-65 aos (12%) y otras causas (19%) como alcoholismo o adiccin a drogas activo, no aceptacin del paciente, etc. En 124 casos (30% de los pacientes tratados y 24,7% de los tratamiento efectuados) habamos obtenido una respuesta sostenida. La respuesta sostenida se obtuvo en el 6% de los que recibieron Interfern durante 6 meses, 12% Interfern 12 meses, 38% Interfern mas Ribavirina y 47% Peginterfern mas Ribavirina. Entre el total de pacientes con infeccin crnica por VHC (1468: 1528 menos 60 con tratamiento actual) slo conseguimos la eliminacin del virus en 124 (8,5%). Conclusiones: 1) La mayora de los pacientes (70%) con infeccin crnica por VHC quedan fuera de las indicaciones actuales de la teraputica antiviral. 2) Se necesitan nuevas orientaciones teraputicas para los pacientes con infeccin crnica por VHC.
INFLUENCIA DEL CUMPLIMIENTO TERAPUTICO EN LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRNICA C (HCC) CON PEG-IFN ALFA-2A (40KD) Y RIBAVIRINA (RBV)
M. Diago, J. Garca-Samaniego, J. Enrquez, R. Prez-lvarez, C. Arocena, R. Brcena, M.A. Castro e I. Galnares

Hospital General de Valencia. Hospital Carlos III, Madrid. Hospital Santa Creu y Sant Pau, Barcelona. Hospital Central de Asturias, Oviedo. Fundacin Jimnez Daz. Hospital Ramn y Cajal, Madrid. Hospital Juan Canalejo, La Corua. Departamento Mdico Roche Farma, Madrid.
Introduccin y objetivos: Un estudio reciente (Hadziyannis S, et al. EASL 2002) ha permitido establecer la pauta teraputica de combinacin con PEG-IFN alfa-2a y RBV en funcin del genotipo en pacientes con HCC. El estudio compar cuatro regmenes de tratamiento con PEG-IFN alfa-2a (180 g/semana) + RBV que variaban en la duracin y en la dosis de RBV:
Grupo A: PEG-IFN alfa 2a + RBV (800 mg/da) durante 24 semanas. Grupo B: PEG-IFN alfa 2a + RBV (1.000-1.200 mg/da) durante 24 semanas. Grupo C: PEG-IFN alfa 2a + RBV (800 mg/da) durante 48 semanas. Grupo D: PEG-IFN alfa 2a + RBV (1.000-1.200 mg/da) durante 48 semanas.
En el citado estudio se incluyeron 1.284 pacientes con HCC sin tratamiento previo y la tasa de RVS comunicada en el grupo D fue del 61% (51% en genotipo 1). Se analizan los parmetros de eficacia (RVS) y la tasa de cumplimiento teraputico en el subgrupo de pacientes espaoles incluidos en el estudio. Mtodos: Se incluyeron 87 pacientes (85% V; edad media: 37 + 7,9 aos); Grupo A (n = 13); Grupo B (n = 20); Grupo C (n = 26) y Grupo D (n = 28), con genotipo 1 (n = 52; 60%) vs. no-1 (n = 35; 40%). La RVS se defini por la negatividad del ARN-VHC en la
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semana 48 para los grupos A y B, y en la semana 72 para los grupos C y D. Las caractersticas demogrficas, histologa heptica, cifras basales de viremia C y distribucin de genotipos del subgrupo analizado fueron similares a los de la poblacin global del estudio. Resultados: La tasa de RVS (anlisis por ITT) en el grupo D fue del 82% (76% en genotipo 1, 91% genotipo no-1). Cinco pacientes (6%; 2 en el grupo C y 3 en el grupo D) no completaron el tratamiento por diversas causas frente al 15% en la poblacin global. Treinta (34%) de los pacientes precisaron reduccin de la dosis de PEG-IFN alfa2a y 33 (38%) de la dosis de RBV. El tiempo medio de tratamiento de cada uno de los frmacos del estudio fue superior en el subgrupo espaol en comparacin con el de la poblacin global (PEG-IFN: 93% vs 86%; RBV: 94% vs 84%) al igual que la dosis media acumulada (PEG-IFN: 89% vs 81%; RBV: 92% vs 78%). No hubo diferencias relevantes en la tasa de RVS entre los que precisaron reduccin de dosis y los que recibieron la dosis total establecida. Conclusiones: La elevada tasa de RVS observada en esta poblacin de pacientes se asoci con un alto grado de cumplimiento teraputico (93%), superior al observado en la poblacin global del estudio. La disminucin de la dosis de PEG-IFN alfa 2a no influye en la tasa de RVS. Estos resultados subrayan la importancia del cumplimiento en la optimizacin de la respuesta al tratamiento de la HCC.
CORRELACIN ENTRE EL RNA-VHC Y EL ANTIGENO C EN SUERO DE PACIENTES SOMETIDOS A TERAPIA ANTIVRICA
tivizacin de la viremia, aunque s puede ser til en el diagnstico de la infeccin aguda y crnica por VHC dado que resulta menos laboriosa y menos costosa que la PCR.
ESTUDIO ABIERTO, MULTICNTRICO DE FASE III PARA EVALUAR LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE PEGINTERFERN ALFA-2A EN MONOTERAPIA O EN COMBINACIN CON RIBAVIRINA EN PACIENTES CON HEPATITIS C CRNICA COINFECTADOS CON EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
E. Ortega, A. Martin1, C. Barros2, J.A. Garca3 y K. Aguirrebengoa4

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Hospital General Universitario de Valencia; 2Hospital de Mstoles, Madrid; 3Hospital Virgen del Rosell, Cartagena (Murcia); 4Hospital de Cruces, Bilbao.
J.A. Lorenzo*, A. Castro*, A. Aguilera**, S. Lpez-Calvo*, B. Regueiro** y J.D. Pedreira*

*Servicio Medicina Interna B. Hospital Juan Canalejo y Dpto. Medicina. Universidad de A Corua. **Departamento de Microbiologa. Facultad de Medicina. Santiago de Compostela
Recientemente se ha introducido en la prctica clnica posibilidad de la cuantificacin de la carga viral del VHC por medio del antgeno core total. Deseamos validar dicha tcnica en la prctica clnica comparndola con la PCR. Material y mtodos: A partir de una seroteca previa seleccionamos 86 muestras de 16 pacientes con hepatitis crnica C sometidos a terapia combinada con interferon + ribavirina + amantadina. Se determinaron en paralelo RNA HCV por medio de Amplicor Cobas Monitor (Laboratorios Roche) versin 2.0 y antgeno core total medido con el kit Chiron-Ortho-Track ELISA. Los resultados obtenidos se evaluaron con el fin de determinar coeficiente de correlacin de ambas tcnicas, describir de las variaciones de dicha correlacin en funcin de la carga viral y del genotipo. Tambin se determinan sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativos para la negativizacin de la viremia en el curso del tratamiento. Resultados: La distribucin de las muestras por genotipos fue 1b: 51%, 1 a: 20%, 2a/2c:18%, 3 a: 11%. En lo que se refiere a la carga viral, medida por PCR: 24 de las muestras eran > 5,84 logs, 9 entre 5,83-5,69 logs, 11 entre 5,68-5,47 logs, 12 entre 5,46-5 logs y 30 menores de 5 logs UI/ml RNA. El coeficiente de correlacin calculado para el total de las muestras fue de 0,887 (entre 0,943 y 0,781 para una p < 0,01); todo el rango se encuentra dentro de la significacin para p < 0,01. El coeficiente de correlacin para cada uno de los rangos descritos fue de: 0,157, -0,129, 0,41, 0,669 y 0,321. Existe una diferencia significativa entre los valores correspondientes al intervalo entre 5 y 5,45 logs sin que esa diferencia se observe entre los otros rangos establecidos. La correlacin calculada para cada genotipo es de: 3 a: 0,72-0,98, 1 a: 0,97- 1, 1b: 0,79-0,94 y 2a/2c 0,5-0,95. Se observa una diferencia significativa entre la correlacin observada en los pacientes con genotipo 1a y el resto sin que existan diferencias entre stos. Por ltimo, la sensibilidad calculada es de 0,4 con una especificidad de 0,959. Conclusiones: Ambas tcnicas muestran una correlacin notable. sta es mayor en el genotipo 1a y en valores de RNA comprendidos entre 100.000 y 300.000 UI/ml. El mtodo tiene una especificidad notable pero muestra falsos negativos en valores de viremias muy bajos, por lo que no resulta de gran utilidad en la monitorizacin de la terapia antivrica a la hora de valorar el momento exacto de nega-
Antecedentes: La infeccin por el virus de la hepatitis C (VHC) es frecuente en pacientes infectados por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), debido a que sus vas de transmisin son similares dando lugar a un aumento de la mortalidad por las enfermedades asociadas con cirrosis heptica. Con la introduccin de las terapias de combinacin antirretrovirales, la esperanza de vida de los pacientes VIH-positivo ha aumentado significativamente, motivo por el cual, fallecen ms frecuentemente a consecuencia de las complicaciones de la enfermedad heptica. Esto constituye la razn de ser del tratamiento de la HCC en pacientes infectados conjuntamente por VIH. Se ha demostrado que ribavirina tiene unos efectos secundarios importantes, reduce la calidad de vida del paciente, y posiblemente inhiba la terapia antirretroviral. Ribavirina asociada a interferon alfa mejora los resultados del tratamiento de la HCC en pacientes VIHseronegativo, esta terapia tambin se debe considerar en pacientes VIH-seropositivo y en la combinacin con interferon pegilado. Objetivo: Evaluar la eficacia del tratamiento con interfern alfa 2-a pegilado en monoterapia o en combinacin con ribavirina a partir de la semana 4 si no hay respuesta a la monoterapia en ese momento, en el aclaramiento de la viremia por VHC 24 semanas despus de terminar el tratamiento (respuesta virolgica sostenida). Resultados: Se ha reclutado 230 pacientes. Todos comienzan el tratamiento con peginterferon alfa-2a en monoterapia hasta la semana 4. Si ARN-VHC se negativiza el paciente contina el tratamiento con peginterferon alfa-2a en monoterapia durante 44 semanas ms, si no se negativiza se contina en combinacin con ribavirina hasta completar 48 semanas de tratamiento. Un 70,6% de los pacientes fueron varones, la edad media de los mismos fue de 38,8 aos, el peso medio 68,2 kg, una media en los valores de ALT de 114,6, el 49,3% tenan carga viral basal del VHC > 2 x 106 copies/ml, un 49,6% eran genotipo 1, el 35,1% genotipo 2-3 y el 15,4% genotipo 4. De los 230 pacientes, 223 tenan un estadio F3-F4 de fibrosis. La media de los CD4 fue de 638,2/ml y el 83,5% de los pacientes estaban en terapia TARGA. 1) 230 pacientes completan 4 semanas de tratamiento y 49 (21,3%) tuvieron respuesta virolgica y continuaron en monoterapia. 2) 177 completan 12 semanas de tratamiento (35 en monoterapia y 142 en combinacin con ribavirina) y 88 (49,7%) tuvieron respuesta virolgica (33 pacientes en el brazo de monoterapia y 55 en el de combinacin). 3) 140 completan 24 semanas de tratamiento (25 en monoterapia y 115 en combinacin con ribavirina) y 90 (64,3%) tuvieron respuesta virolgica (21 pacientes en el brazo de monoterapia y 69 en el de combinacin).
LAMIVUDINA EN NIOS Y JVENES CON HEPATITIS CRNICA B EN FASE HBEAG +
L. Hierro, A. de la Vega, M.C. Daz, C. Camarena, E. Frauca, G. Muoz-Bartolo, C. Ladrn de Guevara y P. Jara
Servicio de Hepatologa. H. Infantil La Paz. Madrid.
Objetivos: Analizar la respuesta y tolerancia a lamivudina (LAM) en nios y jvenes con hepatitis crnica B en fase replicativa (HBeAg+ y DNA-VHB+).
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Pacientes y metodos: Fueron tratados con lamivudina 24 pacientes (edad: 3-21 aos) con hepatitis crnica B. Nueve casos haban recibido interfern alfa en aos anteriores, sin respuesta. Los antecedentes epidemiolgicos fueron: adopcin desde otro pas (n = 11), madre HBsAg+ (n = 7), otro familiar HBsAg+ (n = 3), transfusin por enfermedad oncolgica (n = 3). Un paciente presentaba hepatopata avanzada no descompensada. Todos mostraban HBeAg+ y DNA-VHB+ por hibridacin (Digene). El DNA-VHB basal fue (mediana): 2000 pg/ml (rango 50-8328 pg/ml). La cifra basal de ALT era mediana: 81 UI/L (rango 29-660). En la biopsia (n = 20) se observ Knodell de 1-16 (mediana: 4). Se administr LAM 3 mg/kg/da (dosis mxima 100 mg/da), con controles clnico-analticos trimestrales. Se exponen los resultados con un tiempo de tratamiento de 4 a 38 meses, en 15 casos mayor de 1 ao. Resultados: 1) Ningn paciente ha presentado efectos adversos del frmaco. 2) Se observ seroconversin antiHBe en 5 nios (20,8%), a los 2, 3, 6, 9 y 24 meses de LAM respectivamente. En 4 casos no hubo aumento de ALT intratratamiento precediendo a la seroconversin. LAM fue suspendida al menos 3 meses despus de la deteccin de antiHBe, sin recada. 3) En los 24 pacientes se observ una reduccin rpida de DNA-VHB que fue como mediana indetectable desde el 1 al 12 mes de tratamiento (rango: indetectable a 105 pg/ml). La cifra de ALT mediana fue normal desde el 3 al 12 mes. 4) Resistencia a LAM: La probabilidad actuarial de recada virolgica para toda la poblacin de tratados fue 0,40 al 18 mes. Reapareci DNA-VHB+ en nivel significativo en 8/15 (53%) tratados ms de 1 ao, tras 14-27 meses de LAM. El nivel de DNA-VHB aument, desde un rango comprendido entre indetectable y 59 pg/ml 3 meses antes, a 908-8848 pg/ml (mediana: 1887) en la recada. En 4 de esos 8 casos hubo elevacin de ALT (81-159 UI/L). LAM fue suspendida en todos los recaedores, sin empeoramiento funcional a corto plazo. Conclusiones: El beneficio de lamivudina se observ en todos los nios y jvenes tratados por hepatitis crnica B HBeAg+, con un descenso de ALT, y DNA-VHB indetectable o mnimo en el primer ao. En el segundo ao de terapia un 53% muestran resistencia al frmaco, con adquisicin rpida de niveles muy altos de DNAVHB. La estimacin de la seguridad de LAM en nios precisa un mayor conocimiento de las posibles repercusiones de la recada por VHB resistente.
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA INYECCIN INTRATUMORAL PERCUTNEA DE ETANOL COMO TERAPIA ADYUVANTE DEL CARCINOMA HEPATOCELULAR EN LISTA DE ESPERA DE TRASPLANTE HEPTICO
pacientes trasplantados durante el perodo de seguimiento se analiz la pieza de hepatectoma, expresndose el volumen de necrosis en porcentaje respecto al volumen tumoral total. Resultados: Se incluyeron 16 pacientes (13 varones, 3 mujeres, edad media 60 aos). Las lesiones eran nicas en 15 pacientes, localizadas en el lbulo heptico derecho en 9, y con un dimetro medio de 32 mm. Se trataron 17 lesiones, con una media de 3 sesiones (rango 1-9) con inyeccin de un volumen medio de 31,8 cc de etanol por lesin (rango 6-121 cc). 11 pacientes fueron sometidos a trasplante heptico durante el perodo de seguimiento. El tiempo medio transcurrido entre la inyeccin de etanol y el trasplante fue de 4 meses. Tras analizar la pieza de hepatectoma se observ necrosis tumoral completa en 5 casos, superior al 50% en 4 y no se observ necrosis en los 2 restantes. En los pacientes no trasplantados, 3 presentaron RC, 1 RP y 1 EP. Las complicaciones incluyeron dolor en 9 casos, hipotensin y sndrome vagal en 2, y fiebre en 2. Tres pacientes fallecieron durante el perodo de seguimiento, 2 de ellos en lista de espera, por progresin tumoral y peritonitis bacteriana espontnea, respectivamente, y el caso restante por sepsis post-trasplante. 13 pacientes (81,2%) estn vivos en la actualidad, con una media de seguimiento de 15 meses. Conclusiones: La inyeccin intratumoral percutnea de etanol es un procedimiento seguro y eficaz como terapia adyuvante del CHC en lista de espera de TH. La obtencin de volmenes elevados de necrosis intratumoral podra impedir o enlentecer la progresin del CHC, pero son necesarios ms estudios para determinar su grado de influencia sobre la supervivencia post-trasplante.
CAMBIOS EN EL METABOLISMO DE CIDOS BILIARES DURANTE LA HEPATOCARCINOGENESIS
M.J. Monte, M. Fernndez-Tagarro*, M.R. Ballestero*, F. Jimnez*, F. Gonzlez, San Martn* y J.J.G. Marin
Universidad y *Hospital Universitario de Salamanca.
J. Fernndez Castroagudn, M.B. Delgado Blanco, A. Villanueva Rodrguez, I. Abdulkader* y J.E. Domnguez Muoz
Unidad de Hepatologa, Servicio de Aparato Digestivo. Servicio de Anatoma Patolgica* Hospital Clnico Universitario de Santiago.
Introduccin: El trasplante heptico (TH) como tratamiento del carcinoma hepatocelular (CHC) ha demostrado mejorar la supervivencia en un grupo seleccionado de pacientes. Sin embargo el incremento actual del tiempo de permanencia en lista de espera puede permitir la progresin tumoral. Objetivo: Evaluar la eficacia y seguridad de la inyeccin percutnea de etanol (IPE) como terapia adyuvante del CHC durante la permanencia del enfermo en lista de espera de TH. Mtodos: Seleccin de pacientes: CHC injertado sobre hgado cirrtico, con lesiones nicas 5 cms 3 ndulos 3 cms de dimetro, sin datos de invasin vascular, ganglionar ni a distancia, en lista de espera para TH. Procedimiento: Inyeccin de etanol por va percutnea bajo anestesia local mediante aguja PAN-ETA PES/PEC 20-22G de 9 y 12 cms, guiada por ecografa. Evidencia de respuesta: A las 4 y 12 semanas del procedimiento se realiz EcografaDoppler y TC helicoidal, respectivamente. La respuesta se clasific en completa (RC), parcial (RP), enfermedad estable (EE) o enfermedad progresiva (EP) segn los criterios de la OMS. En aquellos
Antecedentes: Tanto en pacientes con carcinoma hepatocelular, como en modelos animales de hepatocarcinognesis, se han descrito cambios en la composicin del pool de cidos biliares (ABs), con aparicin de ABs planos (5 -ABs y ABs 4-insaturados) tpicos de la vida fetal pero ausentes en adultos sanos. Objetivo: Investigar los cambios en la expresin de las enzimas responsables de la sntesis de ABs que puedan estar relacionados con las modificaciones que aparecen en el pool de estas molculas durante la neoplasia heptica. Mtodos: Se indujo hepatocarcinognesis en ratas por un protocolo de iniciacin/promocin/progresin. Los niveles de ARNm de las enzimas implicadas en la sntesis de ABs se determinaron en hgados sanos y en los estadios de hepatoma y hepatocarcinoma, mediante transcripcin reversa seguida de PCR cuantitativa a tiempo real, utilizando primers especficos para cada gen. Resultados: La expresin de colesterol 7 -hidroxilasa (gen Cyp7a1), enzima llave de la va principal de sntesis de ABs, y de 12 -hidroxilasa (gen Cyp8b1), responsable de la formacin de cido clico, aument (p < 0,001) paralelamente en la etapa de hepatoma (+250% y +190%, respectivamente) y hepatocarcinoma (+130% y +75%, respectivamente), mientras que la 27-hidroxilasa (gen Cyp27), enzima llave de la va alternativa de sntesis, permaneci a niveles de expresin entre 70 y 80% del control durante la hepatocarcinognesis. Los niveles de ARNm de 4-3-cetoesteroide 5 -reductasa, enzima que lleva a cabo la reduccin del anillo esteroide para formar los ABs mayoritarios no planos (5-ABs) disminuyeron -80% y -91% en hepatoma y carcinoma, respectivamente, mientras que la expresin de esteroide 5 -reductasa, que genera 5 -ABs, se redujo slo -30% durante la hepatocarcinognesis. Conclusin: Los cambios encontrados en la expresin de las enzimas implicadas en la sntesis de ABs justifican el aumento de la relacin clico/quenodesoxiclico en el pool de ABs durante la hepatocarcinognesis experimental en la rata, as como la aparicin de ABs planos tpicamente fetales, detectables tambin en nios en los que existe un dficit congnito de 5-reductasa.
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EXPRESIN DE QUIMOCINAS EN LA ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHLICA
J. Crespo**, A. Cayn**, A. Kaser*, H. Tilg* y F. Pons-Romero**

*Deparment of Gastroenterology and Hepatology, University Hospital Innsbruck, Austria. **Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander.
La esteatohepatitis no alcohlica (EHNA) es una enfermedad emergente asociada, en muchos pacientes, a los sndromes de resistencia a la insulina. Si bien muchos pacientes con una enfermedad heptica por depsito de grasa tan solo desarrollan una esteatosis simple, otros presentan, adems de la esteatosis, inflamacin, fibrosis e, incluso, cirrosis. Las quimocinas son fundamentales en la direccin del trfico celular de muchas de las clulas involucradas en el proceso inflamatorio. Objetivo: Investigar el papel de diversas quimocinas en la patogenia de la EHNA. Mtodos: Hemos estudiado la expresin del mRNA de varias quimocinas (RANTES, MIP-1alfa, MIP,-1beta, MCP, IL-8, IP-10) en el tejido heptico de 25 pacientes con obesidad mrbida sometidos a ciruga baritrica. La deteccin y cuantificacin del mRNA se efectu mediante un ensayo de proteccin de RNAasas. La expresin del TNF alfa y de sus receptores (R1, y R2) fue analizada en un estudio previo. Resultados: De los 25 pacientes analizados, en 5 casos se observ una esteatosis simple, en 10 sujetos, esteatosis ms inflamacin y en los restantes 10 pacientes, adems de la esteatosis se observ una fibrosis significativa (en general asociada a inflamacin). La expresin de MIP-1alfa se asoci con la inflamacin (p < 0,066), mientras que la expresin de RANTES, MIP-1alfa, MIP-1beta fue significativamente superior en los pacientes con fibrosis. Se observ una correlacin entre la expresin del TNF-alfa y la de MCP-1 (p = 0,081) y entre la expresin del TNF-R1 y la de RANTES (p = 0,03). Uno de los hallazgos ms notables de este estudio, fue la elevada correlacin de las quimocinas entre s (RANTES, MIP-1alfa, MIP-1beta y MCP1). No detectamos expresin de IL-8 en nuestros pacientes. Conclusiones: A pesar de que las citocinas/quimocinas son los principales reguladores del proceso inflamatorio, la expresin de quimocinas en nuestros pacientes con EHNA no se asoci al grado de inflamacin. Sin embargo, dicha expresin fue significativamente superior en los pacientes, hecho que sugiere la implicacin de estas quimocinas en el proceso dinmico de la fibrosis y en el direccionamiento de las estirpes celulares implicadas en esta entidad.
ESTUDIO GENTICO DE LA PERSISTENCIA FAMILIAR DE ALFA-FETOPROTENA
Resultados: Este estudio presenta el primer caso en Espaa de persistencia hereditaria de alfa-fetoprotena. El anlisis gentico demostr una sustitucin G A heterocigtica en la regin promotora del gen de la alfa-fetoprotena en todos los miembros afectados de la familia, mientras que no se hall esta sustitucin en los miembros no afectos. Conclusiones: La alteracin hereditaria de esta familia se relaciona con la sustitucin G A en la posicin -116 de la regin 5terminal del gen de la alfa-fetoprotena. El estudio gentico de estos pacientes puede ser de utilidad para prevenir decisiones de diagnsticotratamiento inadecuadas.
TRASTORNOS TIROIDEOS DURANTE EL TRATAMIENTO CON INTERFERN EN PACIENTES CON HEPATITIS CRNICA C
E. Zapata, A. Maiz, M. Goena, P. Salvador, J. Espiga, Castiella, A. Tejada, F. Esandi, M. Garca Bengoetxea y J.I. Arenas
Servicios de Digestivo y Endocrinologa. Hospital Donostia. Edificio Arantzazu. Donostia-San Sebastin.
R. Giner, I. Cataln, J. Vidal*, J.R. Blesa**, M.L. Lacalle**, M. Bixquert y J. Hernndez-Yago**

Hospital Arnau de Vilanova (Valencia). Servicio de Digestivo. *Servicio de Anlisis Clnicos. **Fundacin Valenciana de Investigaciones Biomdicas. Valencia.
Introduccin y objetivos: Los niveles srico de alfa-fetoprotena descienden tras el nacimiento a niveles bajos (< 10 ng/ml). Niveles elevados de esta protena en adultos se relacionan con la presencia de varios carcinomas, as como con algunas malformaciones fetales, por lo que se utilizan como marcadores clnicos de esas entidades. En 1983 se describe por primera vez una familia en Escocia con niveles altos de alfa-fetoprotena, no relacionados con causa patolgica, como un rasgo gentico autosmico dominante. Slo siete familias con esta alteracin clnica benigna han sido descritas hasta el momento en la literatura, y tan slo en un caso se ha caracterizado la base gentica de esta alteracin. Nuestro objetivo es investigar las bases moleculares de la alteracin en una familia espaola con persistencia hereditaria de alfa-fetoprotena. Mtodos: La alfa-fetoprotena se determin por los mtodos analticos estndar. La regin 5terminal del gen de la alfa-fetoprotena fue amplificado por la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) y secuenciado posteriormente.
Objetivo: Valorar la incidencia y caractersticas de la alteracin tiroidea en pacientes con hepatitis crnica C tratados con interfern. Pacientes y mtodos: Se incluyen 126 pacientes consecutivos con hepatitis crnica C cuya edad media fue 37,72 aos ( 9,34), 31 eran mujeres y 95 varones. Recibieron tratamiento con IFN (47) o con IFN (3 MU/3 das/semana) y Ribavirina (segn peso) (RIBA) (79). Se siguieron criterios virolgicos de respuesta. Se estudiaron autoanticuerpos antitiroglobulina (AcTir) y antimitocondriales (AcMic), niveles de TSH y T4, basalmente, cada 12 semanas durante el tratamiento y 4 semanas despus de terminado el mismo. Resultados: Basalmente tenan AcMic 9 (7,1%) y alteracin de TSH 1 (0,8%), siendo normales AcTir y T4 en todos ellos. Durante el tratamiento aparecen AcTir en 9 (7,1%), AcMic en 16 (12,7%), ambos en 19 (15,1%), alteraciones de TSH en 22 (17,5%), alteraciones de T4 en 8 (6,4%), 4 con hipertiroidismo (retirados del tratamiento) y 4 con hipotiroidismo (2 se retiran del tratamiento). Entre los pacientes con alteraciones en alguno de los anticuerpos o en ambos, en 12 (48%) aparecieron a las 12 semanas, en el 28% y el 16% a las 24 y a las 36 semanas respectivamente. La alteracin hormonal fue mas frecuente a las 24 semanas (50%). La aparicin de alteraciones en los niveles de TSH y T4 fue significativamente ms frecuente en las mujeres que en los hombres (11/31 vs. 11/95 p < 0,01 y 6/31 vs. 2/95 p < 0,002 respectivamente), y no hubo diferencias en la incidencia de alteraciones en AcTir y AcMic (5/31 vs 4/95 p = 0,066, 6/31 vs. 10/95 p = 0,33). Se encontr cualquier tipo de alteracin en 15/31 mujeres (48,38%) y en 23/95 varones (24,21%) (p < 0,02). Las alteraciones basales de AcTir y/o AcMic no se asociaron a posteriores disfunciones hormonales en ningn caso. Conclusiones: 1) La alteracin de los parmetros relacionados con el tiroides durante el tratamiento con IFN es muy frecuente, especialmente en mujeres. 2) La disfuncin tiroidea clnica no es frecuente, pero especialmente el hipertiroidismo repercute en la continuidad del tratamiento. 3) Las alteraciones en los anticuerpos preceden a las hormonales. La alteracin basal de AcTir y/o AcMic no predijo el desarrollo de posteriores disfunciones tiroideas.
ALTERACIONES DE LA HOMEOSTASIS Y EL METABOLISMO DEL GMP CCLICO EN CLULAS SANGUNEAS DE PACIENTES CON FALLO HEPTICO
C. Montoliu*, J.A. Del Olmo*, M.A. Serra*, J.M. Rodrigo* y V. Felipo**

*Hospital Clnico Universitario de Valencia. **Laboratorio Neurobiologa. Fundacin Valenciana de Investigaciones Biomdicas. Valencia.
La homeostasis del GMP cclico (GMPc) est alterada en situaciones de fallo heptico. El GMPc es un mediador en el control que ejerce el xido ntrico sobre la circulacin sangunea y participa tambin en la modulacin de importantes procesos cerebrales. La va glutamato-xido ntrico-GMPc modula importantes procesos cerebrales. Tanto estos procesos como la funcin de la va glutamato-
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xido ntrico-GMPc estn alterados en pacientes con encefalopata heptica y se ha sugerido que alteraciones en dicha va podran formar parte de las bases moleculares de algunas alteraciones neurolgicas en hiperamonemia y fallo heptico. Por tanto, las alteraciones en la modulacin de los niveles de GMPc podran estar implicadas en las alteraciones tanto hemodinmicas como neurolgicas que presentan los pacientes. Aunque la va glutamato-xido ntrico-GMPc es exclusiva de neuronas, el componente de la va alterado en hiperamonemia y fallo heptico es la modulacin de la guanilato ciclasa soluble (GCs) por xido ntrico (NO). Este enzima est tambin presente en otros tipos celulares, incluyendo clulas sanguneas y, entre ellas, los linfocitos. Hemos estudiado la activacin de la guanilato ciclasa soluble por xido ntrico en linfocitos de pacientes con fallo heptico y de controles. El contenido basal de GMPc en linfocitos est disminuido un 50% en pacientes con cirrosis. En cambio, la concentracin de GMPc en plasma est aumentada en estos pacientes con fallo heptico. La activacin de la guanilato ciclasa soluble por xido ntrico est aumentada significativamente en pacientes con cirrosis o hepatitis respecto a los controles. Estos resultados indican que en el fallo heptico la homeostasis y el metabolismo del GMPc estn alterados. Los mecanismos por los que el fallo heptico conduce a estas alteraciones no se conocen. El GMPc se sintetiza por dos enzimas diferentes, la guanilato ciclasa particulada y la soluble. Cambios en los niveles de los moduladores de estos enzimas (el ANP o el NO) o en la respuesta a los mismos del enzima tambin podran estar implicados en la alteracin en la homeostasis del GMPc. Estudiamos en pacientes la formacin de GMPc inducida por ANP y por NO. Encontramos en los pacientes un aumento significativo en la formacin de GMPc inducido por NO (280%) y por ANP (150%). Los niveles de ANP y productos del metabolismo del xido ntrico (nitratos y nitritos) estn alterados en pacientes con fallo heptico. Estamos estudiando cuales son los mecanismos que conducen a estas alteraciones.
RESULTADOS DEL TRASPLANTE HEPTICO EN PACIENTES CON HIDROTRAX DEL CIRRTICO
X. Xiol, J. Castellote, G. Tremosa, C. Lama, B. Verdura, N. Chahri, E. Ramos y J. Figueras

Unidad de Trasplante Heptico. Hospital Universitario de Bellvitge. Barcelona.
El hidrotrax del cirrtico es una complicacin poco frecuente de la cirrosis que ocasionalmente es indicacin de trasplante heptico. Objetivo: Conocer la evolucin de los pacientes trasplantados por hidrotrax del cirrtico en nuestro centro. Mtodos: Desde 1990 hasta octubre 2002 se han practicado 575 trasplantes hepticos en nuestro centro, 28 (4,8%) por hidrotrax. Se comparan con un grupo control de 56 pacientes que corresponden al trasplante anterior y posterior a cada caso. Resultados: La media de edad de los 28 pacientes fue 51 aos (3068), 19 eran hombres, y la etiologa fue:14 enlica, 10 viral y 4 otras. En 7 casos exista hepatocarcinoma asociado. Las causas de THO fueron 5 hidrotrax refractario, 4 empiema bacteriano espontneo, 7 hidrotrax refractario ms empiema bacteriano espontneo y 12 hidrotrax no complicado junto con mala funcin heptica. En 12 casos se practic toracentesis durante el trasplante (500-3500cc). No hubo diferencias del grupo hidrotrax respecto al control en cuanto a edad, sexo, frecuencia de hepatocarcinoma, tiempo de ciruga (456 vs 420 minutos, NS), das de ventilacin mecnica (5,0 vs 3,8, NS), das en UCI (10,7 vs 7,56, NS), pero s en las necesidades de transfusin (13,11 vs 8,77 unidades, p < 0,06). Tampoco hubo diferencias en supervivencia a largo plazo (70% vs 55% a los 10 aos, p = 0,11 log Rank) Conclusiones: Los pacientes cirrticos trasplantados por hidrotrax presentan una excelente supervivencia a largo plazo. No presentan ms complicaciones postoperatorias, aunque requieren ms transfusin de hemates durante la intervencin quirrgica.
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OTRAS COMUNICACIONES PRESENTADAS
BIOPSIA HEPTICA SELLADA CON FIBRINA EN PACIENTES CON TRASTORNOS DE COAGULACIN
J.R. Foruny Olcina, M. Garca Gonzlez, A. Lpez San Romn, E. Albniz Arbizu, F. Garca-Hoz Rosales*, E. Otn Nieto y L.A. Gil Grande
Servicio de Gastroenterologa, Hospital Ramn y Cajal, Madrid y *Hospital Clnico de San Carlos, Madrid.
Pendiente de la recta (B)
Introduccin: La biopsia heptica (BH) es muy frecuentemente necesaria en pacientes hepatpatas o trasplantados hepticos con trastornos hemostticos que aumentan los riesgos de la BH, incluso hasta el punto de contraindicar su realizacin percutnea. Presentamos nuestra experiencia en el uso de la tcnica de biopsia heptica percutnea sellada con fibrina (Tissucol) en estos pacientes. Material y mtodos: Se seleccionaron prospectivamente pacientes con trastorno hemostsico, definido como uno o ms de los siguientes factores: tratamiento antiagregante activo, actividad de protrombina < 65% o plaquetas < 65.000/uL. Se obtuvo consentimiento en todos los casos. La BH fue hecha por un mdico experto, con gua ecogrfica y usando una aguja Tru-Cut de 14G (Allegiance Sant, Chteaubriand, Francia). Tras extraer la aguja interna de corte, se mantuvo la vaina in situ, inyectando a su travs 2 mL de TissucolDuplo-500, al tiempo que se retiraba la misma. Tras la BH, los pacientes se controlaron clnicamente durante 24 horas, y al da siguiente mediante hemograma y eco. Resultados: Se hicieron 26 BH selladas en un total de 26 pacientes: 3 con tratamiento antiagregante y 23 con alteracin de hemostasia. En todos los casos se obtuvo muestra suficiente para estudio histolgico. Se observaron dos complicaciones, ambas en trasplantados con coagulopata: un hematoma intraheptico asintomtico de resolucin espontnea, y una hemorragia intra- y periheptica autolimitada pero que requiri trasfusin de 2 concentrados de hemates. Discusin: La BH sellada con Tissucol es un procedimiento sencillo y razonablemente seguro, que permite obtener muestra suficiente de tejido en pacientes en los que la tcnica habitual se considere peligrosa o contraindicada. Esto es especialmente importante si no se dispone de BH transyugular.
UTILIDAD DE LA REGRESIN LINEAL DE LA CARGA VIRAL DURANTE LOS TRES PRIMEROS MESES DE TERAPIA COMBINADA DE LA HEPATITIS CRNICA C COMO PREDICTOR DE RESPUESTA
finida por los coeficientes A y B, donde B es la pendiente de la recta. A partir de determinaciones mensuales de viremia cuantitativa de un mismo paciente durante los tres primeros meses de terapia antiviral podemos calcular la pendiente de su recta de regresin. Esta pendiente resume en un solo parmetro la evolucin de la carga viral de ese paciente durante estos tres meses. Objetivo: Valorar la utilidad de la pendiente de la recta de regresin (B) de carga viral del VHC durante los 3 primeros meses de terapia antiviral como predictor de respuesta. Mtodos: Anlisis retrospectivo de los datos de 66 pacientes afectos de hepatitis crnica C que recibieron terapia con interfern-alfa2b y ribavirina durante 12 meses. Se llev a cabo la cuantificacin de la carga viral de VHC (Amplicor HCV Monitor v2.0) basal y tras 1, 2 y 3 meses de terapia. Se calcul la pendiente de la recta de regresin lineal (B) para cada paciente utilizando como coordenadas las 4 determinaciones de viremia (expresada en log UI/ml) y los meses de tratamiento (0, 1, 2, 3). Resultados: Tras 6 meses de seguimiento posterapia antiviral, 25 pacientes (38%) presentaron una respuesta mantenida (SR) y los otros 41 fueron considerados no respondedores (NR). La pendiente de la recta de regresin lineal (B) fue ms negativa en los SR que en los NR (2,28 0,8 versus 0,36 0,4, P < 0,001). La curva ROC de B para prediccin de respuesta mantenida obtuvo un rea de 0,997. Se identific un pico de sensibilidad para B = 1 (una recta con esta pendiente corresponde con un descenso de carga viral de 1 log cada mes). En la valoracin de este punto de corte como predictor de respuesta mantenida se obtuvo una sensibilidad 100%, especificidad 90%, valor predictivo positivo 86%, y valor predictivo negativo 100%.
1 0
y = A + Bx
1 2 3 4 5
Respuesta mantenida No respuesta

Recta de regresin lineal
F.J. Castro*, J.I. Esteban**, S. Sauleda***, Ll. Viladomiu**, R. Esteban** y J. Guardia**

*Centro Mdico Delfos, **Hospital Vall dHebron Servicio de Hepatologa, ***Centre de Transfusi i Banc de Teixits. Sabadell.
Conclusin: La pendiente de la recta de regresin lineal de la carga viral del VHC durante los tres primeros meses de tratamiento con interfern y ribavirina es un excelente predictor de respuesta.
VALOR PREDICTIVO DE LA REDUCCIN VIROLGICA TEMPRANA (RVT) EN LA RESPUESTA A LA SEMANA 24 DEL TRATAMIENTO CON PEG-INTERFERN ALFA 2B (PEG-IFN) Y RIBAVIRINA (RBV) EN PACIENTES COINFECTADOS POR VIH-VHC
Introduccin: Las recomendaciones actuales sobre la monitorizacin de la respuesta al tratamiento con interfern y ribavirina de la hepatitis crnica C incluyen la determinacin de la viremia cualitativa tras 6 meses de terapia. Estudios recientes muestran que la determinacin de viremia cuantitativa del VHC durante los 3 primeros meses de tratamiento es un potente predictor de respuesta. Sin embargo, no existe un consenso sobre cual es el momento ms adecuado para la cuantificacin de carga viral ni qu mtodo debe ser utilizado. La regresin lineal es un procedimiento estadstico que calcula la ecuacin de la lnea recta que mejor se ajusta a una nube de puntos. La ecuacin de la recta de regresin (y = A + Bx) viene de-
L. Ballesteros, S. Franco, D. Fuster, M.A. Martnez, L. Acosta, A. Salas, G. Sirera, R. Morillas, C. Rey-Joly, J. Tor, R. Planas, B. Clotet y C. Tural
Unidad VIH, IRSI Caixa y Servicio Digestivo. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona.
En los pacientes VIH, la prediccin temprana a la respuesta al tratamiento del VHC podra evitar toxicidad innecesaria. Se desconoce cul es el papel de la reduccin de la carga viral del VHC a la sema-
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na 12 como marcador de respuesta virolgica (RV) persistente en los pacientes con coinfeccin VIH-VHC. Mtodos: Estudio piloto prospectivo sobre el tratamiento de la hepatitis crnica C con Peg-IFN (1,5 ug/Kg/semana) y RBV (10,6 mg/Kg/da). Se determin el ARN-VHC (lmite de deteccin 600 UI/mL) a las 24 h del inicio del tratamiento y a las semanas 1, 4 y 12. La RV a las 24 de semanas del tratamiento se determin mediante ARN-VHC cualitativo. Se definieron dos criterios de RVT: *a) reduccin cuantitativa respecto al valor basal > 2 log o ARNVHC cualitativo negativo; *b) ARN-VHC cualitativo negativo. Se calcularon la sensibilidad (S), especificidad (E), valor predictivo negativo (VPN) y valor predictivo positivo (VPP). Resultados: Se estudiaron 28 pacientes (18 varones) infectados por genotipo 1a/b (13 casos), 3a (10) y 4c/d (5), con ARN-VHC > 850.000 UI/mL en 8/13, 2/10 y 2/5 casos, respectivamente. El 85% tenan ARN-VIH < 200 c/mL y los CD4 basales fueron de 554,4 225,1/mm3. Todos los pacientes salvo 4 reciban TARGA. Siete (26%) pacientes abandonaron el tratamiento. La RV a la semana 24 fue del 52,4% (11/21 pacientes: 2/8 en genotipo 1a/b, 7/8 en 3a y 2/5 en 4c/4d). Las reducciones secuenciales medias de la carga VHC (en log10) se muestran en la Tabla 1 y la S, E, VPN y VPP en la Tabla 2.
Log basal. Global (5,4445) Da 1 Semana 1 Semana 4 Semana 12 Valor p* 0,001 0,064 0,008 0,4436 0,3087 [-0,79-3,08] [-1-3,25] 0,8890 0,6081 [-0,93-3,25] [-0,56-3,53] 0,6433 0,4680 [-0,93-3,09] [-0,56-3,53] 1,7623 [0,34-3,25] 2.6125 [0,32-3,5]
Gen. 1&4 (5,5865) 0,2178 0,1068 [-0,79-1,10] [ -1-1,11] Gen. 3 (5.1888) 1,1967 [0,26-3,8] 1,4485 [0,2-3,25]
*Test de Wilcoxon comparando ARN-VHC basal y a la semana 12 S/E/VPN/VPP (%) Da 1 Global *a *b 18,2/100/ 52,6/100 9,1/100/ 50/100 Semana 1 9,1/100/ 50/100 9,1/100/ 50/100 Semana 4 72,7/100/ 76,9/100 54,5/100/ 66,7/100 Semana 12 90,9/80/ 88,9/83,3 81,8/100/ 83,3/100
Resultados: El seguimiento medio fue de 1084 das (IQR: 7071222). La edad media en el momento de la biopsia fue de 36,4 (IQR: 33,6-39,5) aos y la edad media en el momento de la infeccin por VHC fue de 20,5 ( 5,4) aos; el 50,3% presentaban una ingestin de alcohol > 50 g/d. Los CD4 y la carga ARN-VIH-1 en el momento de la biopsia fueron 570 ( 253) clulas/mm3 y 2,47 ( 0,9) log10, respectivamente. Los pacientes haban estado en tratamiento con ARV durante una mediana de 44 meses (IQR: 21-73); 34 haban presentado un evento definitorio de SIDA y el 47,3% tenan un nadir de CD4 < 200 clulas/mm3 antes de la biopsia. La mediana del ndice de actividad histolgica fue de 6 (IQR: 6-10), la del ndice de inflamacin fue 4 (IQR: 3-7) y el 46,1% de los pacientes tenan un estadio de fibrosis 3 o 4. El 49,1% de los pacientes haban recibido interfern para el tratamiento del VHC durante una mediana de 95 das (lmites: 7- 490). Las medianas de la GOT y de la GPT en el momento de la biopsia fueron 57 (IQR: 41-83) y 75 (IQR: 58-114). La distribucin de los genotipos del VHC fue: 1a/1b: 34,7%, 2: 1,8%, 3: 22,8% y 4: 18,6%. Durante el perodo del estudio el 10,4% de los pacientes presentaron hepatotoxicidad relacionada con ARV. En el anlisis univariante la GPT en el momento de la biopsia se relacion con la hepatotoxicidad (log rank test p: 0,044), mientras que el ndice de inflamacin y la inmunosupresin previa presentaron una marcada tendencia a relacionarse con la hepatotoxicidad (log rank test p: 0,067 y p: 0,076, respectivamente). En el anlisis multivariante slo la GPT en el momento de la biopsia mostr una relacin independiente con la hepatotoxicidad (RH: 0,983; IC 95%: 0,965-1,0). En el presente estudio, ni el tratamiento anti-VHC, el tiempo total en ARV, el tiempo en inhibidores de la proteasa, los genotipos del VHC ni la actividad histolgica se relacionaron con la hepatotoxicidad. Conclusiones: La incidencia de hepatotoxicidad es baja en nuestro grupo, por lo que el tratamiento ARV est plenamente indicado en este subgrupo de pacientes. El impacto del tratamiento antiviral con interfern sobre la hepatotoxicidad por ARV requiere estudios adicionales.
EL HIERRO SRICO ES UN PREDICTOR INDEPENDIENTE DE AUSENCIA DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO COMBINADO EN LA HEPATITIS CRNICA POR VHC
Conclusiones: Mientras que el tratamiento combinado con Peg-IFN y RBV es muy eficaz en los pacientes con genotipo 3, la mayora de los pacientes con genotipo 1 y 4 no responden al tratamiento y probablemente requieran dosis ms altas. El criterio de RV a la semana 24 se puede establecer a la semana 12 del tratamiento.
FACTORES ASOCIADOS CON LA HEPATOTOXICIDAD POR ANTI-RETROVIRALES (ARV) EN PACIENTES COINFECTADOS POR VIH/VHC
C.M. Fernndez Rodrguez, M.L. Gutirrez, J.L. Lled, G. Cacho, C. Santander, M.L. Prez Fernndez y E. Toms
Unidad de Aparato Digestivo. Fundacin Hospital Alcorcn, Madrid.
D. Fuster, A. Ballesteros, G. Sirera, I. Ojanguren, E. Barluenga, J. Santos, E. Cabr, R. Planas, A. Salas, J. Tor, C. Rey-Joly, B. Clotet y C. Tural
Unidad VIH y Servicio de Medicina Interna, Anatoma Patolgica, Radiologa y Digestivo. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona.
La coinfeccin por VHC se ha relacionado con la hepatotoxicidad por ARV en los pacientes VIH. La baja tasa de prescripcin de ARV en pacientes coinfectados VIH/VHC podra asociarse con una mayor morbimortalidad. Objetivo: Analizar los factores asociados con la aparicin de hepatotoxicidad en pacientes coinfectados VIH/VHC en tratamiento con ARV. Mtodos: Estudio retrospectivo de 167 pacientes (77% varones) coinfectados VIH/VHC en los que se efectu una biopsia heptica entre 1997 y 2001. La hepatotoxicidad se defini cuando se observ un aumento de las transaminasas 5 veces por encima del lmite alto de la normalidad o de 3,5 veces en los pacientes con hipertransaminasemia en el momento de la biopsia heptica.
Introduccin: La edad inferior a 40 aos, el gnero femenino, los genotipo II y III, la carga viral baja y la ausencia de cirrosis son elementos establecidos que predicen respuesta teraputica en la hepatitis crnica por virus C. El papel de otros factores como la sobrecarga frrica en la respuesta antiviral est pobremente definido. Objetivos: Conocer los factores que predicen respuesta sostenida al tratamiento combinado con Interfern -2b 3 MIU tres veces por semana y Ribavirina 800-1200 mgs/da. Mtodos: Se han estudiado los datos de 101 pacientes con hepatitis crnica por virus C (79% Genotipo I), segn anlisis por intencin de tratar. Los factores asociados significativamente a la respuesta sostenida en el anlisis univariante se introdujeron en un anlisis de regresin de Cox. La respuesta sostenida se consider como la negatividad del RNA-VHC a los 6 meses de finalizado el tratamiento. Resultados: El 42,4% de los pacientes presentaron respuesta sostenida. La presencia de fibrosis, la rapidez del aclaramiento del RNAVHC durante el tratamiento, el genotipo I, los niveles de ferritina, el Fe srico, los niveles de GOT y GGT se asociaron de forma significativa a la respuesta sostenida en el anlisis univariante. Por el contrario, el ndice de masa corporal, el depsito tisular de hierro (Pearl), el grado de esteatosis, la actividad necro-inflamatoria, la carga viral, el gnero y la edad, no se asociaron significativamente a la tasa de respuesta sostenida. Mediante anlisis multivariante, los niveles de hierro srico, la negativizacin del RNA-VHC a las 4 semanas de tratamiento y los genotipos diferentes del I, fueron factores asociados de forma independiente a la respuesta sostenida.
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Conclusin: La sobrecarga de hierro predice de forma independiente una ausencia de respuesta al tratamiento con Interfern -2b y ribavirina en pacientes con hepatitis crnica por VHC. La interaccin de estos tres factores.
EL CONTENIDO Y MODULACIN DE LA GUANILATO CICLASA SOLUBLE ESTN ALTERADOS EN CEREBRO DE PACIENTES CON CIRROSIS HEPTICA. POSIBLES IMPLICACIONES NEUROLGICAS
R. Rodrigo, N. Chatauret, RF. Butterworth, S. Behrends y V. Felipo

Laboratorio de Neurobiologa, Instituto de Investigaciones Citolgicas, Fundacin Valenciana de Investigaciones Biomdicas, Valencia.
La va de transduccin de seales glutamato-xido ntrico-GMP cclico modula importantes procesos cerebrales como la comunicacin intercelular, algunas formas de aprendizaje y memoria y los ritmos circadianos. Proponemos que la alteracin de esta va podra ser responsable de algunas de las alteraciones neurolgicas presentes en hiperamonemia y encefalopata heptica. Demostramos anteriormente mediante experimentos de microdilisis cerebral in vivo en ratas despiertas que la funcin de la va glutamato-xido ntrico-GMP cclico est alterada en cerebro in vivo de ratas con hiperamonemia crnica sin y con fallo heptico (anastomosis portacava). Esta alteracin ocurre a nivel de la activacin de la guanilato ciclasa soluble (GCs) por xido ntrico (NO). La GCs est formada por una subunidad alfa y una beta. Cada subunidad presenta dos isoformas alfa 1, alfa 2, beta 1 y beta 2. Hemos estudiado el contenido de las subunidades alfa 1, alfa 2 y beta 1 de guanilato ciclasa en corteza frontal y cerebelo de pacientes fallecidos con fallo heptico crnico y de controles sin fallo heptico. El contenido de las subunidades alfa 1 y alfa 2 est aumentado tanto en corteza frontal (98% para 1 y 176% para 2) y en cerebelo (50% para 1 y 120% para 2). El contenido de la subunidad 1 no se afecta. Hemos estudiado tambin el efecto del fallo heptico sobre la modulacin de la GCs por NO. Un agente generador de xido ntrico, SNAP, aumenta la actividad de guanilato ciclasa en corteza frontal de controles 87 veces mientras que en pacientes cirrticos el aumento es significativamente mayor (183 veces). Sin embargo, la activacin de esta enzima por NO en cerebelo es significativamente menor en pacientes (156 veces) que en controles (248 veces). Encontramos una diferencia regional similar en ratas con anastomosis porta-cava. En cerebelo de ratas con anastomosis porta-cava el NO aumenta la actividad de guanilato ciclasa 19 veces mientras que en ratas control aumenta 29 veces. Sin embargo, en corteza de estas mismas ratas el xido ntrico aumenta la actividad de esta enzima 312 veces y en ratas control 190 veces. Estos resultados muestran que la va de transduccin glutamatoxido ntrico-GMP cclico est considerablemente alterada en cerebro de pacientes con fallo heptico crnico y que los efectos son diferentes en distintas reas cerebrales. Dado que la activacin de la guanilato por xido ntrico en cerebro modula importantes procesos cerebrales estos cambios podran estar implicados en el origen de algunas de las alteraciones neurolgicas (vg efectos sobre la funcin intelectual) presentes en pacientes con encefalopata heptica.
COLESTASIS INTRAHEPTICA BENIGNA RECURRENTE
Nuestra experiencia: Caso N 1: Varn de 20 aos en el momento de la primera consulta en agosto de 1990. Refiriendo que desde hace varios meses es portador de hipertransaminasemia y colestasis sin diagnstico etiolgico. Se le efecta TAC de abdomen, CPRE, serologa para virus hepatotropos, auto-anticuerpos, ceruloplasmina, cupremia, ferritina, siendo todo normal. PBH: informada como histoarquitectura normal, discreta colestasis. Mejora espontneamente y se repiten tres episodios similares hasta 1992. A partir de all es medicado con AUDC 600 mg. Asumindose como portador de Colestasis recidivante Benigna. Doce aos despus el paciente contina asintomtico, con biologa heptica normal y sin haber repetido otro episodio. Caso N 2: Mujer de 52 aos de edad que consulta en julio 1998 por prurito y colestasis biolgica con discreta hipertransaminasemia. Refiere dos episodios anteriores en su vida, uno en la juventud y otro durante su primer embarazo a los 30 aos. Todas las pruebas por imgenes y de pesquisa de etiologa de enfermedad heptica resultaron normales. En abril de 2002 por nuevo episodio es nuevamente evaluada con PBH que es informada como el caso anterior. Se asume como Colestasis Recidivante Benigna. Medicada con 600 mg. Da de AUDC y Colesteramina, normalizando la biologa permaneciendo asintomtica. Comentario: Dado lo infrecuente de sta entidad, resulta de inters la presentacin de nuestra experiencia, en dos pacientes totalmente diferentes entre si en cuanto a la forma en que se desarroll la enfermedad, es de inters aportar a la literatura el seguimiento de doce aos en uno de ellos, y las dificultades diagnsticas en ambos. Se realiza una revisin del tema en cuanto al diagnostico y tratamiento de esta patologa.
ANLISIS DE LAS DESCOMPENSACIONES HEPTICAS Y SU IMPACTO SOBRE LA HISTORIA NATURAL DE LA CIRROSIS RELACIONADA CON EL VIRUS DE LA HEPATITIS C
B. Ballest, S. Montoliu*, M. Rivera, M.A. lvarez*, V. Lorenzo-Ziga*, C. Vila, R.M. Morillas*, S. Coll, R. Sol y R. Planas*
Hospital del Mar. Barcelona. Hospital Germans Trias i Pujol*. Badalona.
J.H. Vilar y O. Soto Oca

Facultad de Medicina Universidad Nac. del Nordeste, Corrientes, Argentina. Hospital Dr. J.R. Vidal
Objetivo: Presentacin de dos nuevos casos de colestasis intraheptica recurrente benigna. Dado la escasa referencia bibliogrfica de sta entidad, de etiologa desconocida, caracterizada por episodios autolimitados y recurrentes de colestasis intraheptica, intercalados con perodos asintomticos y sin dao heptico. En el presente trabajo se relata la forma de presentacin y la evolucin de dos casos uno de ellos atpico y una revisin de la literatura.
Objetivo: Existen pocos datos sobre la frecuencia de las descompensaciones hepticas y su impacto sobre la historia natural de la cirrosis descompensada por el virus de la hepatitis C (VHC). Mtodos: Cohorte de 200 pacientes consecutivos con cirrosis por VHC y sin hepatocarcinoma conocido, hospitalizados por su primera descompensacin que fueron seguidos durante un perodo medio de 3 aos. Los ingresos hospitalarios durante el perodo de seguimiento se agruparon en cuatro grupos de causas: ascitis, hemorragia por hipertensin portal (HPH), encefalopata heptica (EH) e infeccin bacteriana grave (IB). Cuando dos de estas causas estaban presentes en el momento de la readmisin, se emplearon los siguientes criterios para definir la causa principal de readmisin: a) si la ascitis se asociaba con HPH, IB o EH grado II-IV que requera tratamiento urgente, la complicacin asociada era considerada la causa de la readmisin; b) si la ascitis se asociaba con EH grado I u a otro condicin que no requera tratamiento urgente, la ascitis era considerada la causa de readmisin; c) si la EH se asociaba con IB o HPH, era considerada secundaria; y d) si los pacientes presentaban HPH e IB, la hemorragia fue considerada la causa de la readmisin. Resultados: La ascitis fue la primera descompensacin ms frecuente (48%), seguida por HPH (32,5%), IB (14,5%) y EH (5%) (p < 0,001). 34 pacientes (17%) presentaron ms de una descompensacin en el ingreso inicial, siendo la ascitis y la IB la asociacin ms frecuente (5,5%). Durante el seguimiento se produjeron 436 reingresos (2,18/paciente), 749 descompensaciones (3,74/paciente) y el tiempo medio de estancia hospitalaria fue de 38 2 das/paciente. Las probabilidades a los 2 aos de desarrollar otras descompensaciones diferentes de la inicial se muestran en la tabla. Fallecieron 63 pacientes (31,5%). La probabilidad de mortalidad sin HCC fue del 16,7 y del 29,1% al cabo de 1 y 3 aos, respectivamente. No exis-
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tieron diferencias en la supervivencia en relacin con la presencia de una o ms descompensaciones en la primera hospitalizacin, pero la probabilidad de mortalidad a los 3 aos con solo una o ms descompensacin durante el seguimiento fue del 7,3 y 37,5%, respectivamente (p < 0,0001). Ascitis 35% 80% 65% Hemorragia 13% 10% 10% EH 39% 23% 22% Infeccin 30% 16% 70% -
ron una disminucin 2 log en la carga viral al final de la induccin. 3- No hubo diferencias significativas en la tasa de RS al comparar 4 vs 12 semanas de induccin. 3) En un 19,2% de casos el tratamiento se suspendi por efectos adversos.
PERITONITIS BACTERIANA ESPONTNEA. CARACTERSTICAS CLNICAS
Ascitis Hemorragia EH Infeccin
G. Verd, A. Zaragoza, *J.M. Tenas, G. Lloret y J.J. Ramrez

Unidad de Digestivo. Servicio de Medicina Interna. *Servicio de Medicina Preventiva. Hospital LLus Alcanys. Xtiva. Valencia
Conclusiones: Una vez que la cirrosis por VHC se descompensa, los pacientes presentan no solo una frecuencia elevada de reingresos, sino tambin descompensaciones diferentes de la inicial. Estos hechos deben tenerse en cuenta en los estudios de coste-efectividad. Adems, el desarrollo de ms de una descompensacin durante el seguimiento reduce intensamente la probabilidad de supervivencia sin HCC.
EVALUACIN DE DOS PAUTAS DE INDUCCIN CON INTERFERN ALFA 2B + RIBAVIRINA PARA TRATAMIENTO DE PACIENTES CON HEPATITIS CRNICA C NO-RESPONDEDORES A LA TERAPIA CONVENCIONAL. RESULTADOS DE UN ESTUDIO PILOTO
A. Gallego, X. Torras, *L. Del Olmo, J.I. Garca y J. Enrquez

Hospital Sta. Creu i St. Pau. Barcelona. *Hospital Clnico Universitario. Valencia.
En la actualidad no se conoce un tratamiento eficaz para los pacientes con hepatitis crnica C no-respondedores a monoterapia con interfern (IFN) o a la terapia convencional con IFN + ribavirina (RBV). Objetivo: Evaluar la eficacia y tolerancia de IFN alfa2b + RBV empleando dos pautas distintas de induccin en pacientes no-respondedores a terapia convencional. Pacientes y mtodo: 26 pacientes no-respondedores a IFN o a la terapia combinada convencional con IFN + RBV fueron aleatoriamente asignados a dos grupos de tratamiento: Grupo A (n = 14): IFN alfa2b 5 MU /da durante 4 semanas seguido de 5 MU tiw + RBV 1.000-1.200 mg/da. Grupo B (n = 12): IFN alfa2b 5 MU /da durante 12 semanas seguido de 5 MU tiw + RBV 1.000-1.200 mg/da. En la semana 24 si el RNA-VHC era positivo finalizaba el tratamiento y si era negativo se continuaba hasta la semana 48. La respuesta sostenida (RS) se defini como negatividad del RNA-VHC tras 24 semanas del final del tratamiento. En ambos grupos se determin el genotipo y carga viral basal. En el grupo A se cuantific el RNA-VHC en la semana 4 y en el grupo B en la semana 12 (final de la fase de induccin). La carga viral se expresa como log10UI/ml. Resultados: El genotipo 1 predomin en ambos grupos (A: 12/14 vs B: 12/12; p = 0,48) y la carga viral basal fue similar (A: 5,88 0,49 vs B: 5,90 0,36; p = 0,91). Trece pacientes finalizaron el tratamiento en la semana 24 por positividad RNA-VHC (8 del grupo A y 5 del grupo B; p = 0,38). En total, completaron tratamiento asignado 21 pacientes. En 5 casos (19,2%) se suspendi el tratamiento por reacciones adversas (2 hipertiroidismo; 2 flu-like severo, 1 cuadro de agitacin y agresividad) y en 9 (34,6%) fue preciso reducir la dosis de IFN o RBV. La tasa de efectos adversos que motivaron modificar o cesar el tratamiento fue similar en ambos grupos (grupo A: 8/14; grupo B: 6/12; p = 1). En ambos grupos se observ una reduccin significativa de la carga viral al final de la fase de induccin (grupo A: p = 0,001; grupo B: p < 0,0001). La reduccin fue superior en el grupo B que en el grupo A: (2,14 2,33 vs 3,96 1,5; p = 0,04). Se obtuvo RS en 9/26 pacientes (34,6%), sin observarse diferencias entre el grupo A: 4 /14 (28,5%) y el grupo B: 5/12 (41,6%); p = 0,4. De los 21 pacientes que completaron el tratamiento, en 8/8 con RS se observ una disminucin 2 log en la carga viral al final de la fase de induccin; esta reduccin slo se dio en 7/13 sin RS (p = 0,046). Conclusiones: 1) El tratamiento combinado IFN alfa2b + RBV con induccin inicial se asocia a una reduccin significativa de la carga viral y consigue una RS en una tercera parte de pacientes previamente no-respondedores. 2) Todos los pacientes con RS presenta-
Introduccin: La peritonitis bacteriana espontnea (PBE) es una de las complicaciones mas frecuentes en pacientes cirrticos con ascitis. Se define como la infeccin del lquido asctico previamente estril, sin causa aparente de infeccin intrabdominal. Objetivo: Describir las caractersticas clnicas de los episodios de PBE diagnosticados en el rea de salud del hospital Llus Alcanys de Xtiva, rea 13 (180.995 habitantes), desde junio de 1995 hasta mayo de 2002. Mtodo: Se diagnosticaron 29 casos de PBE, en cada paciente se recogieron los siguientes datos: antecedentes personales, diagnstico de la cirrosis heptica (CH), complicaciones previas, profilaxis antibitica, presentacin clnica, exploracin al ingreso, analtica, estudio del lquido asctico, cultivos, exploraciones complementarias, grado de Child-Pugh, complicaciones, tratamiento y evolucin. Se realiz un anlisis descriptivo de las variables recogidas. Para las variables cuantitativas se estimaron medidas de tendencia central (media, mediana) y de dispersin (desviacin estndar, rango). Para las variables cualitativas se calcularon las frecuencias absolutas y relativas. Resultados: Se calcul una incidencia anual de PBE de 2,4 casos por 100,000 habitantes, 19 eran hombres (65,%) y 10 eran mujeres (34,5%), con una edad media de 66,3 aos. El diagnstico de CH fue 5 en 86,2% clnico-analtico y en 13,8% por biopsia heptica. 22 pacientes haban tenido complicaciones previas de su CH. Las enfermedades asociadas ms frecuentes fueron: cardiopata (24,1%), OCFA (24,1%) y diabetes (13,8). En 19 pacientes la etiologa de su hepatopata fue la infeccin por virus C (65,5%), en 2 (7%) el alcohol, en 5 (17,2%) el virus C y alcohol, en un caso (3,4%) por virus B y alcohol, y en dos (6,9%) criptognica. Las manifestaciones clnicas mas frecuentes fueron: ascitis, ictericia y dolor abdominal (93,1%, 69%, 55,2%). El choque se present en tres casos que cursaron con exitus. En 11 pacientes hubo informacin suficiente para calcular el Child-Pugh, el 54% de los 11 pacientes fueron Child B (media 9,5 puntos), el 45,5% Child C (media 12 puntos). En la ecografa se detectaron tres lesiones ocupantes de espacio. En todos los casos se inici tratamiento antibitico emprico, siendo la pauta mayoritaria cefotaxima intravenosa 2 gramos cada 8 horas. La mortalidad acumulada al mes del alta fue del 27,65 y al ao del 55,2%. Conclusiones: 1 Resultados similares a los descritos por otros autores. 2 Sealar como factores predictivos de mortalidad el choque al ingreso y la insuficiencia renal. 3 Diagnstico de PBE en pacientes con insuficiencia heptica moderada y severa (Child B y C) 4. Baja incidencia anual de PBE en el rea 5 Destacar la importancia de aplicacin en la practica clnica de los documentos de consenso, en este caso del Club Internacional de Ascitis
ESTUDIO PILOTO PROSPECTIVO Y ALEATORIZADO DE LA EFICACIA DE INTERFERN-ALFA MAS RIBAVIRINA FRENTE A INTERFERN-BETA EN PACIENTES CON HEPATITIS CRNICA C NO RESPONDEDORES A INTERFERN-ALFA
I. Fernndez, G. Castellano, R. Muoz, M.S. Marcos, M. Manzano, F. Colina*, A Fuertes** y J.A. Sols-Herruzo
Medicina Aparato Digestivo, Anatoma Patolgica* y Microbiologa**. Hospital 12 de Octubre, Madrid.
La combinacin de interfern (IFN)-alfa ms ribavirina es, en la actualidad, el tratamiento de eleccin en la hepatitis crnica C (HC-C). Sin embargo, la pauta a seguir en el tratamiento de pacientes no res-
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pondedores a IFN-alfa contina siendo motivo de controversia. Por otro lado, estudios preliminares demuestran que el IFN-beta puede ser una alternativa en el tratamiento de pacientes con HC-C. El objetivo de este estudio ha sido comparar la eficacia y tolerancia del tratamiento combinado con IFN-alfa ms ribavirina frente a IFN-beta en pacientes con HC-C no respondedores a IFN-alfa. Para ello 44 pacientes con HC-C no respondedores a IFN-alfa fueron aleatorizados para recibir IFN-alfa 2b 3 MU sc./3 veces por semana ms ribavirina 1.0001.200 mg/d durante 12 meses (Grupo 1, n = 22), o IFN-beta 6 MU im. de lunes a viernes durante 12 meses (Grupo 2, n = 22). El tratamiento se suspendera a los 6 meses si se observaba ausencia de respuesta (elevacin de GPT y/o PCR-VHC positiva). Ambos grupos fueron equiparables en relacin a edad, sexo, niveles de transaminasas, GGT, hierro, ferritina, ndice de fibrosis en la biopsia heptica, genotipo del VHC y nivel de viremia. El seguimiento tras finalizar el tratamiento fue de 12 meses. Se observ respuesta sostenida en 7 (32%) de los 22 pacientes que recibieron IFN-alfa y ribavirina y slo en uno (4,5%) de los tratados con IFN-beta (p < 0,05). Aunque ningn paciente abandon el tratamiento, la tolerancia clnica fue significativamente mejor en el grupo que recibi IFN-beta. En ningn enfermo de este grupo se alter el recuento de leucocitos, plaquetas y hemates, mientras que el 42% de los que recibieron IFN-alfa ms ribavirina sufrieron anemia y el 20% leucopenia y/o trombopenia. En nuestro estudio, el uso combinado de IFN-alfa ms ribavirina fue ms eficaz, aunque peor tolerado, que el IFN-beta, y se debe considerar como una alternativa teraputica vlida en pacientes con HC-C no respondedores a IFN-alfa.
INTERFERN BETA EN PACIENTES CON HEPATITIS CRNICA B NO RESPONDEDORES A INTERFERN ALFA. ESTUDIO PILOTO
El IFN fue bien tolerado. Los efectos secundarios fueron leves, por lo que en ningn caso fue necesario reducir la dosis y todos los pacientes completaron el tratamiento. Conclusin: El retratamiento con IFN puede ser eficaz y seguro en pacientes con hepatitis crnica B no respondedores a IFN(, tanto en los infectados por el virus B salvaje como por la variante mutante e menos.
PERITONITIS BACTERIANA ESPONTNEA. DATOS ANALTICOS Y MICROBIOLOGA
G. Verd, A. Zaragoza, J.M. Tenas*, G. Lloret y J.J. Ramrez

Unidad de Digestivo. Servicio de Medicina Interna.*Servicio de Medicina Preventiva. Hospital LLus Alcanys. Xtiva. Valencia.
M.L. Manzano, G. Castellano, R. Muoz, I. Fernndez, V. lvarez, M.S. Marcos, B. Cuenca* y J.A. Sols-Herruzo
Medicina Aparato Digestivo, Hospital 12 de Octubre y Hospital de Getafe*, Madrid.
Introduccin: El interfern alfa (IFN() es un tratamiento eficaz en un grupo seleccionado de pacientes con hepatitis crnica B, pero su efecto es escaso en los pacientes que no presentan los factores predictivos de respuesta favorable al frmaco. En estos pacientes es fundamental la bsqueda de otros tratamientos para intentar frenar la progresin del dao heptico provocado por la replicacin activa del virus B (VHB). Actualmente, la lamivudina es la mejor alternativa, pero su eficacia se ve limitada por la frecuente aparicin de resistencias del VHB a la misma. Objetivo: Evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento con interfern beta (IFN) en pacientes con hepatitis crnica B no respondedores a un ciclo previo de IFN. Mtodos: Se incluyeron 29 pacientes (20 hombres y 9 mujeres, con una edad media de 38 13 aos), diagnosticados de hepatitis crnica B: 11 de ellos infectados por la variante salvaje (HBeAg[+]) y 18 por la variante mutante (HBeAg[-]). Ninguno de ellos haba respondido a un ciclo previo de IFN-2a. Los 29 pacientes recibieron tratamiento con 6MU de IFN va i.m. cinco das por semana durante 24 semanas, con un seguimiento posterior de 48 semanas. Se defini la respuesta al final del tratamiento como la existencia de transaminasas normales y DNA-VHB indetectable por PCR al finalizar la 24 semana de tratamiento, y se consider respuesta sostenida cuando estos parmetros se mantenan al finalizar el seguimiento. Resultados: 11 pacientes (38%) presentaron respuesta al final del tratamiento (2 HBeAg[+] (18%) y 9 HBeAg[-] (50%). En 5 de los 9 pacientes HBeAg[-] con respuesta al final del tratamiento se produjo recidiva en el tiempo de seguimiento, de tal forma que la respuesta sostenida fue de 6 casos (21%): 2 pacientes con HBeAg[+] (18%) y 4 pacientes con HBeAg[-] (22%). El HBsAg persisti en suero en los 6 pacientes con respuesta sostenida. En los 6 individuos respondedores de forma sostenida se practic una biopsia heptica al final del seguimiento, que mostr un descenso en el grado de actividad inflamatoria sin modificarse el estadio de fibrosis. Sin embargo, 6 pacientes no respondedores mostraron un aumento de la fibrosis con cambios variables de la inflamacin.
Introduccin: Todos los pacientes cirrticos con ascitis pueden tener como complicacin una peritonitis bacteriana espontnea (PBE). Objetivo: Describir las caractersticas analticas y microbiolgicas de los episodios de PBE diagnosticados desde junio de 1995 hasta mayo de 2002 en el rea de salud del Hospital Llus Alcanys de Xtiva (180.995 habitantes), rea 13. Mtodo: Se diagnosticaron 29 episodios de PBE, en cada paciente se recogieron datos analticos al ingreso y durante la evolucin, hemograma, ndice de Quick (IQ), bilirrubina, albmina, sodio, potasio, creatinina, urea, sodio, potasio, creatinina, urea, GOT, GPT, GGT, FA, glucemia, hemocultivos. En el lquido asctico (LA) se recogieron: leucocitos por mm3, PMN por mm3, glucosa, protenas totales (PT) y cultivo. Los criterios para el diagnstico fueron: 1. PMN en lquido asctico: mas de 250/mm3 2. Cultivo positivo independiente del nmero de PMN 3.Ausencia de datos diagnsticos de peritonitis secundaria Resultados: Los leucocitos disminuyen progresivamente, al igual que los neutrfilos durante el ingreso. Solo hubo cinco casos en que aumentaron los cuales fueron exitus durante el episodio al mes siguiente. La bilirrubina disminuy. La albmina se mantuvo. En cinco pacientes el IQ era menor de 40%, todos presentaron complicaciones. Hubo 6 casos con insuficiencia renal, dos de ellos fueron exitus durante el ingreso y tres a los pocos meses del alta. En cuatro casos las PT en LA fueron menores de 1 gr/dl. Se realizaron hemocultivos en 13 pacientes, en 11 de ellos (84,6%) se aisl al menos un microorganismo, en 5 (45%) se aisl E. coli, en tres (27,3%) un estafilococo coagulasa negativo, en dos (18,2%) un estreptococo pneumoniae y en un caso (9,1%) una listeria monocitogenes. Se realiz cultivo de lquido asctico en 20 pacientes, 9 de ellos (45%) fueron positivos, en cinco (55,6%) se aisl el mismo germen que en el hemocultivo. En los pacientes que llevaban profilaxis previa con norfloxacino, (3), en un caso se aisl un streptococo pneumoniae, en otro un E. coli resistente a quinolonas y en el tercero, el cultivo fue negativo. El pronostico fue similar entre los que presentaron cultivo positivo o negativo. Conclusiones: 1) Nuestros resultados son similares a los descritos por otros autores, 2) Destacamos en la analtica como predictivos de mortalidad o complicaciones, la leucocitosis y neutrofilia, bilirrubina total, IQ, creatinina y las protenas totales en el LA, 3) No se observan diferencias significativas en la evolucin y el pronstico entre los pacientes que presentaron un cultivo positivo o negativo, siendo tambin similar la mortalidad4 A destacar, una alta tasa de negatividad de cultivos de LA, y 4) Respecto a la tcnica de recogida del cultivo del LA insistir en la recogida en botellas de hemocultivo siguiendo las recomendaciones del Club Internacional de Ascitis.
LONG-TERM THERAPY OF CHRONIC HEPATITIS B WITH LAMIVUDINE IN RENAL TRANSPLANT PATIENTS
M.S. Marcos, G. Castellano, E. Toms, A. Andrs*, M.A. Muoz* and J.M. Morales*
*Departments of Gastroenterology and Nephrology-Transplant renal Unit*. Hospital 12 de Octubre, Madrid, Spain.
Introduction: Lamivudine is an effective treatment of chronic hepatitis B. But, lamivudine resistance appears in 15% to 27% of pa-
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tients at 12 months, increasing to 57%-64% by 24 months of therapy. Lamivudine is the treatment of choice for chronic hepatitis B in renal transplant (RTx) patients, because interferon alpha can lead graft rejection. Aim: To evaluate the long-term efficacy of lamivudine and the development of resistance to lamivudine in patients with chronic hepatitis B and RTx. Methods: 5 patients (4 men; 1 woman; mean age 41 14 years) with chronic hepatitis (high ALT, histological diagnosis) B (2 HBeAg [+] and HBV-DNA [+]; 3 antiHBe [+] and HBV-DNA [+]) and RTx were compared with 5 patients with chronic hepatitis B without RTx and similar characteristics: 4 men; 1 woman; mean age 40 13 years; 2 HBeAg [+] and HBV-DNA [+] and 3 antiHBe [+] and HBV-DNA [+]. All of them had received lamivudine (100 mg/day) during at least one year. Response: ALT normal and HBV-DNA [-]. Lamivudine resistance: rises in ALT levels and HBV-DNA positive after a response for at least three months. Results: Table
N of Length of patients treatment (months) RTx No-RTx 5 5 Initial response 12 months Lamivudine resistance 24 36 months months 48 months
EVOLUCIN HISTOLGICA DE LAS BIOPSIAS HEPTICAS INESPECFICAS EN EL TRASPLANTE HEPTICO
M.L. Ortiz, M. Miras, J. Bermejo, J. Mercader, F. Snchez-Bueno y P. Parrilla

Unidad de Trasplante Heptico. H.U.V. Arrixaca. Murcia.
30 (12-48) 3/5 (60%) 0/3 (0%) 0/3 (0%) 0/3 (0%) 0/1 (0%) 25 (12-36) 3/5 (60%) 0/3 (0%) 1/3 (33%) 2/3 (66%)
Conclusions: Lamivudine is effective in 60% of patients with chronic hepatitis B and renal transplant. In these patients the rate of lamivudine resistance is smaller than in inmunocompetent patients.
RETRASPLANTE HEPTICO: ANLISIS HISTOLGICO
Objetivos: Analizar la evolucin histolgica de las biopsias hepticas (BH) inespecficas o con cambios mnimos no concluyentes, realizadas durante el seguimiento de los pacientes sometidos a trasplante heptico ortotpico (TOH) en nuestro hospital. Material y mtodos: Se revisaron las biopsias hepticas realizadas a 367 pacientes sometidos a TOH. desde septiembre de 1989 a diciembre del 2000. La edad media de los pacientes era de 46,58 aos (rango 7-70) con una distribucin por sexos del 25% mujeres y 75% hombres. De estos pacientes, 96 mostraron biopsias con alteraciones histolgicas inespecficas. Se analiza la evolucin histolgica de las sucesivas biopsias en el tiempo Resultados: Las biopsias posteriores realizadas mostraron: Alteraciones inespecificas 34,4%, rechazo agudo 9,3%, rechazo crnico 20,8%, recidiva viral 20,8%, colangitis 8,3%, recidiva de colangititis esclerosante primaria 2,1%, fibrosis 1%, hepatopata colestasica 1%, isquemia 2,1%. Conclusiones: La mayora de las biopsias hepticas inespecficas no evolucionan a ningn cuadro clnico concreto (34,4%). Los cuadros clnicos que con mayor frecuencia desembocan las biopsias inespecficas son el rechazo crnico (20,8%), la recidiva viral (20,8%) y el rechazo agudo (9,3%).
EL QUIMERISMO DE CLULAS ENDOTELIALES NO INFLUYE EN LA TOLERANCIA DEL INJERTO EN LOS PACIENTES CON TRASPLANTE HEPTICO TRAS RETIRADA DE INMUNOSUPRESIN
M.L. Ortiz, M. Miras, J. Bermejo, J. Mercader, F. Snchez-Bueno y P. Parrilla

Unidad de Trasplante Heptico. H. U. V. Arrixaca. Murcia.
J.A. Pons*, J. Ylamos*, P. Ramrez*, M. Oliver-Bonet**, A. Snchez*, M. Rodrguez-Gago*, J. Navarro**, J. Bermejo*, R. Robles* y P. Parrilla*
*Unidad de Trasplante Heptico. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. **Unidad de Biologa, Departamento de Biologa celular, Fisiologa e Inmunologa. Facultad de Medicina. Universidad Autnoma de Barcelona. Bellaterra, Barcelona.
Objetivos: Analizar desde el punto de vista histolgico los retrasplantes (ReTH) realizados en nuestro hospital. Material y mtodos: Se revisaron las biopsias hepticas realizadas a 367 pacientes con trasplante ortotpico heptico (TOH) desde septiembre de 1988 a diciembre del 2000. La edad media fue de 46,58 aos (rango 7-70) con una distribucin por sexos del 25% mujeres y 75% hombres. De estos pacientes, 41 fueron sometidos a ReTH: 33 a dos TOH y 8 pacientes a tres TOH. Resultados: Las causas del primer TOH de los 367 pacientes fueron: Cirrosis heptica 74,8% (etanlica 42,69%, viral 22,39%, biliar 7,42%, criptognica 2,3%), Polineuropata amiloidotica familiar (PAF) 7%, Fallo heptico agudo (FHA) 6,6%, Enfermedad de Wilson 3,6%, Otras 8%. Las causas del TOH de estos 41 pacientes que serian posteriormente retrasplantados fueron: Cirrosis heptica 80,5% (etanlica 31,7%, viral 39,4%, biliar 4,8%, criptognica 4,8%) PAF 4,8%, FHA 7,3%, Wilson 4,8%, Otras 2,6%. Las causas del primer ReTH: Fallo primario del injerto (FPI) 14,3%, rechazo (R) hiperagudo 4,8%, complicaciones (C) vasculares 21,9%, C biliares 9,75%, R crnico 21,95%, Recidiva viral 27,3%. Los tiempos medios respectivos desde el primer al segundo TOH fueron: 3, 6, 173, 96, 728, 1249 das. Las causas del segundo ReTH fueron: FPI 37,5%, R hiperagudo 12,5%, complicaciones vasculares 12,5%, R crnico 37,5%. Los tiempos respectivos desde el segundo al tercer injerto fueron 3,6, 10, 2, 512 das. Conclusin: Los pacientes sometidos a trasplante heptico por patologa viral tienen mayor probabilidad de precisar un segundo trasplante. Las principales causas de la realizacin de un segundo trasplante son: recidiva viral, rechazo crnico y complicaciones vasculares. Las causas principales de precisar un tercer trasplante son: fallo primario del injerto y rechazo crnico, y de ellos el 71,5% tuvieron las mismas complicaciones en segundo injerto. El rechazo crnico es ms precoz en el tercer injerto que en el segundo.
En algunos pacientes con trasplante heptico, se ha demostrado tolerancia al injerto heptico sin inmunosupresin. El mecanismo que produce esta ventaja inmunolgica es actualmente desconocido. Se ha propuesto recientemente que la sustitucin de clulas endoteliales hepticas del injerto por clulas endoteliales del receptor puede conferir mayor tolerancia al hgado injertado. Objetivo: Analizar la sustitucin de clulas endoteliales hepticas del donante por clulas endoteliales del receptor en el injerto heptico y su relacin con la respuesta (tolerancia o rechazo), tras retirada completa de inmunosupresin en pacientes con trasplante heptico. Pacientes y mtodo: Nueve pacientes con injerto heptico funcionante ms de dos aos (media: 62 25 meses; rango 24-105 meses) entraron en programa prospectivo de retirada de inmunosupresin. Cinco de estos pacientes haban recibido el hgado de un donante del sexo contrario y en ellos se analiz la presencia de quimerismo endotelial a nivel heptico. Se obtuvieron biopsias hepticas antes de comenzar la retirada de inmunosupresin y durante la aparicin de rechazo o dos meses tras retirar completamente los inmunosupresores. Para identificar el cromosoma sexual se realiz hibridacin insitu usando test comerciales fluorescentes para DNA especfico para el cromosoma X e Y en tejido heptico. Las clulas endoteliales se visualizaron mediante anticuerpos monoclonales anti factor humano de Von Willebrand. Las muestras de tejido heptico se observaron mediante fotomicroscopio con triple filtro para DAPI/FITC/PI. Resultados: En 3 de los nueve pacientes (33%) se pudo retirar completamente la inmunosupresin. En los cinco pacientes con injerto heptico de un donante de distinto sexo, se observ la presencia de clulas endoteliales del receptor en el rgano trasplantado entre el 42 al 61% de las clulas de endotelio heptico, antes de iniciar
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la retirada de inmunosupresin y entre el 36 y el 56% durante el rechazo o tolerancia del injerto. El porcentaje de quimerismo endotelial fue similar en los pacientes que toleraron con respecto a los que no toleraron la retirada de inmunosupresin. Conclusiones: La presencia de quimerismo endotelial en el injerto heptico en humanos, no tiene relacin con la induccin de tolerancia tras retirada de inmunosupresin.
PRODUCCIN CIENTFICA ESPAOLA RELACIONADA CON LA INFECCIN POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C. UN ESTUDIO A TRAVS DE MEDLINE
M. Trapero Marugn, J.P. Gisbert y R. Moreno Otero

Servicio de Gastroenterologa y Hepatologa. Hospital Universitario de La Princesa, Madrid.
Objetivo: Analizar la produccin cientfica de hospitales e instituciones espaolas publicada en relacin con la infeccin por el virus de la hepatitis C (VHC) entre 1980 y 2002. Mtodo: Se han seleccionado los artculos recogidos en la base de datos MEDLINE desde 1980 a Octubre de 2002. La tcnica de bsqueda ha sido: Hepatitis C [MeSH] AND (Spain [AD] OR Espana [AD] OR Spanien [AD] OR Espagne [AD] OR Espanha [AD] OR Spanish [LA] OR Spain). Los documentos se han analizado por tipo de publicacin, nacionalidad de la revista, idioma en el que est publicado, rea temtica del artculo y ao de publicacin. Adems, se recogi el centro de procedencia del primer firmante, la provincia y comunidad autnoma del centro de procedencia y el nombre de la revista en el que se public dicho documento. Se han calculado los ndices bibliomtricos de produccin y repercusin. Resultados: Se han recuperado 1.046 artculos. El nmero de artculos publicados ha pasado de 2 en 1980 a 72 en los 10 meses del ao 2002. El ao 1998 fue el de mayor nmero de publicaciones: 121. En cuanto a la nacionalidad de las revistas, se ha publicado ms en revistas extranjeras que en nacionales (59,2% vs 40,8%). Sin embargo, el espaol ha sido la lengua predominante (53,1% vs 46,9%). El rea temtica de mayor produccin en la primera dcada ha sido epidemiologa y medicina preventiva, incluyendo temas de transmisin de la enfermedad (28,6%), seguida de la clnica (28,8%); en la segunda dcada, el tratamiento antiviral ha ido creciendo hasta ser el rea temtica ms frecuente en estos ltimos aos (20,2%). En cuanto al tipo de documento, el ms prevalente ha sido el original (73,7%), seguido de las revisiones (13,5%). Los hospitales con ms publicaciones han sido el Clnic (8,3%) y el Vall dHebrn de Barcelona (6%), aunque la Comunidad Autnoma ms prolfica ha sido Madrid (21,7%), seguida de Catalua (18,3%), Andaluca (7%) y Valencia (6,2%). En referencia a las revistas, la que public ms documentos fue Medicina Clnica, con un total de 120 (11,5%), y de las extranjeras, el Journal of Hepatology con 47 (4,5%) documentos. Conclusiones: La produccin cientfica de los investigadores espaoles en relacin con el VHC se ha incrementado notoriamente, tanto en revistas espaolas como extranjeras. Con el paso del tiempo, el rea temtica de epidemiologa y medicina preventiva ha disminuido en contraposicin a la de clnica y tratamiento, que es actualmente la que acapara el mayor ndice de produccin.
PROBABILIDAD DE DESARROLLAR HEPATOCARCINOMA (HCC) Y DE SUPERVIVENCIA SIN HCC EN LA CIRROSIS DESCOMPENSADA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) O POR ALCOHOL
Mtodos: Cohorte de 377 pacientes consecutivos con cirrosis descompensada por VHC (200 casos) o alcohlica (anti-VHC negativo) (177 casos) y sin HCC hospitalizados por presentar la primera descompensacin heptica y seguidos durante una media de 38 2 meses. Se excluyeron los casos de hepatitis alcohlica grave, as como las cirrosis de otras etiologas mediante parmetros serolgicos e histolgicos cuando fue posible. Resultados: En el momento de la primera descompensacin heptica el 18% de los pacientes pertenecan al grupo A de la clasificacion de Child-Pugh, el 70,3% al B y el 11,1% al C sin diferencias segn la etiologa de la cirrosis. La edad media de los pacientes fue mayor en la cirrosis descompensada por VHC que en la alcohlica (65 8 frente a 56 9 aos; p = 0,0001), mientras que en el grupo de cirrosis alcohlica exista un mayor porcentaje de varones (81 frente al 56%; p = 0,0001). Durante el seguimiento desarrollaron HCC 42 (11,1%) pacientes (33 pacientes: 16,5% frente a 9: 5,1% en los grupos VHC y alcohol, respectivamente; p = 0,0005). La probabilidad de desarrollar HCC a 1 y 5 aos fue del 5,6 y 18,6%, respectivamente y en el anlisis multivariante los factores con valor predictivo independiente fueron la edad y el VHC como etiologa de la cirrosis. En los pacientes con cirrosis por VHC existi una tendencia no significativa de presentar una menor probabilidad de desarrollo de HCC en el subgrupo de pacientes sin ingestin alcohlica (probabilidad de HCC a los 5 aos del 21 frente al 39% en los pacientes con ingestin alcohlica; p = 0,3). Fallecieron 108 (28,6%) pacientes, sin diferencias significativas segn la etiologa (63 pacientes: 31,5% frente a 45: 25,4% en los grupos VHC y alcohol, respectivamente; p = n.s). En el anlisis multivariante los factores que se correlacionaron independientemente con la supervivencia sin HCC fueron la edad y la puntuacin basal de la clasificacin de Child-Pugh. Conclusiones: 1) La edad de los pacientes en el momento de su primera descompensacin es mayor en la cirrosis por VHC que en la acohlica, lo que probablemente refleja la evolucin lenta de la cirrosis por VHC; 2) la supervivencia sin HCC de la cirrosis descompensada por VHC o por alcohol viene condicionada por la edad del paciente y la puntuacin basal del Child-Pugh, sin que existan diferencias segn la etiologa de la cirrosis; y 3) el riesgo de desarrollo de HCC es mayor en la cirrosis descompensada por VHC que en la alcohlica.
DONANTES ANTI-HBC POSITIVOS Y TRASPLANTE HEPTICO. UNA NUEVA APROXIMACIN
E. Fbrega, C. Garca-Surez, A. Guerra, A. Orive, F. Casafont y F. Pons-Romero

Instituto de Patologa Digestiva. Hospital Universitario Marqqus de Valdecilla. Santander.
M.A. lvarez, B. Ballest*, S. Montoliu, M. Rivera*, V. Lorenzo-Ziga, S. Coll*, I. Cirera*, R.M. Morillas, R. Sol* y R. Planas
*Hospital del Mar. Barcelona. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona.
Objetivo: Identificar los factores relacionados con la probabilidad de desarrollar HCC y de supervivencia sin HCC en la cirrosis descompensada por VHC o por alcohol, as como evaluar si existen diferencias entre ambas etiologas.
En nuestro pas se utilizan los donantes anti-HBc positivos a pesar del riesgo potencial de aparicin de hepatitis B de novo postrasplante. A continuacin describimos el protocolo que utilizamos en nuestro centro desde noviembre de 1999 con los donantes anti-HBc positivos. Mtodos: Se han incluido prospectivamente 7 pacientes que han recibido un hgado de un donante anti-HBc positivo. Todos los receptores reciben 10.000 UI de gammaglobulina antihepatitis B intravenosa durante 7 das y 100 mg/da de lamivudina hasta que se obtienen los resultados de DNA-VHB de suero y tejido heptico del donante. Si alguna de las dos muestras resulta positiva continuamos la profilaxis combinada con lamivudina y gammaglobulina de manera indefinida; por el contrario suspendemos la profilaxis combinada si las muestras analizadas son negativas para DNA-VHB. Tras el trasplante heptico determinamos marcadores serolgicos del virus de la hepatitis B y DNA-VHB en suero y linfocitos los das 7, 15, 30, 90 y cada 3 meses o cuando clnicamente se consider indicado. Resultados: El DNA-VHB fue negativo en los 7 donantes tanto en el suero como en el tejido heptico. Por tanto, suspendimos la profilaxis combinada en todos los receptores (rango 7-10 das). Ninguno de los 7 receptores ha desarrollado hepatitis B de novo tras el trasplante con un seguimiento medio de 3 aos (rango 7-34 meses).
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Conclusiones: Nuestro protocolo de actuacin con donantes antiHBc positivos parece razonablemente seguro y efectivo en la prevencin de hepatitis B de novo postrasplante.
ESTUDIO DEL PAPEL DE VAP-1 E IP10/CXCL10 EN EL RECHAZO CELULAR DEL TRASPLANTE HEPTICO
E. Fbrega, M. Garca-Unzueta, G. Snchez-Antoln*, F. Casafont, P. Diez*, J.A. Amado y F. Pons-Romero

Instituto Patologa Digestiva. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. *Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Ro Hortega. Valladolid.
Los mecanismos responsables del dao heptico durante los episodios de rechazo celular (RC) son mal conocidos y es posible que la lesin heptica dependa en parte del dao endotelial. VAP-1 e IP10/CXCL10 son dos pptidos de origen endotelial que favoreceran la adhesin endotelial y la migracin de los linfocitos T con perfil Th1 hacia el foco inflamatorio actuando como molcula de adhesin y quimiocina respectivamente. Objetivos: Investigar si las formas solubles de VAP-1 e IP10/CXCL10 se elevan en el RC del trasplante heptico (TH). Mtodos: Se incluyeron prospectivamente 20 pacientes sometidos a TH divididos en dos grupos en funcin de la existencia o no de RC: 15 pacientes sin RC y 5 pacientes con RC. Se analizaron VAP-1 e IP-10/CXCL10 en los das 1, 7 del postoperatorio del TH y en el da de la biopsia heptica. Como grupo control se incluyeron 12 sujetos sanos. Resultados: En los pacientes con RC, se observ un incremento significativo respecto a los pacientes sin RC de IP-10/CXCL10 en el momento del diagnstico del mismo; por el contrario no observamos diferencias significativas de VAP-1 en los dos grupos de pacientes estudiados (tabla 1).
Grupo sin RC VAP-1 Da 1 Da 7 Biopsia 420 113 330 124 314 100 IP-10/CXCL10 201 142 259 141 248 219 Grupo con RC VAP-1 420 132 276 60 357 62 IP-10/CXCL10 139 84 407 401 621 157*
Mtodos: Evaluamos una paciente de 47 aos con antecedentes de colelitiasis juvenil, colestasis intraheptica recurrente en 2 embarazos y cirrosis biliar del adulto, en la que se descartaron otras causas de enfermedad heptica crnica. En su historia familiar destacaba una hija con hipertransaminasemia asintomtica desde la infancia. Debido a estos hallazgos, se realiz el anlisis mutacional del gen ABCB4 de la paciente y 7 familiares en primer y segundo grado. Para los estudios de inmunohistoqumica heptica se utiliz el anticuerpo monoclonal P3II26 contra MDR3 humana y como control tejido heptico normal. Resultados: Identificamos en la paciente una nueva mutacin heterocigota del gen ABCB4 en el exn 14, codn 535 con sustitucin de Glicina por Acido asprtico. El estudio familiar revel la misma mutacin en la hija afectada y ausencia de la mutacin y de alteracin de la bioqumica heptica en el resto de los familiares evaluados. Durante el seguimiento la hija afectada desarroll colestasis del embarazo con persistencia de la elevacin de gamma-GT y fosfatasa alcalina tras el parto. La biopsia heptica de la paciente mostr ndulos de regeneracin, intensa colestasis intrahepatocitaria y extensa proliferacin de pequeos conductos biliares. La expresin de MDR3 en el tejido heptico estaba disminuida comparada con el control. El tratamiento de la paciente con ursodeoxiclico mejor las alteraciones analticas de colestasis. Conclusiones: Se ha identificado una nueva mutacin heterocigota del gen de MDR3 causante de colestasis de lenta evolucin con desarrollo secuencial de colelitiasis, colestasis del embarazo y cirrosis biliar en el adulto. La disfuncin de MDR3 ha de ser considerada no solo en la edad peditrica sino tambin en sujetos adultos con cirrosis biliar idioptica. Los portadores de esta mutacin se benefician del tratamiento con ursodeoxiclico.
ESTUDIO DOBLE CIEGO CON INTERFERN (IFN) ALFA-2A MS AMANTADINA (AMA) EN LA HEPATITIS CRNICA C PREVIAMENTE NO TRATADA Y RESCATE CON RIBAVIRINA (RBV) EN LOS PACIENTES NO RESPONDEDORES
S. Coll, J. Santos, J.C. Quer, J. Ortiz, R. Barniol, M. Gil, V. Torrente, R. Rota, A. Pardo, G. Fernndez, A. Sans, J.A. Galeras, P. Giner, R. Planas y R. Sol
Hospitales del Mar (Barcelona), Germans Trias i Pujol (Badalona), Joan XXIII (Tarragona), Terrassa, Parc Tauli (Sabadell), Sant Joan (Reus), Viladecans, Manacor, de las Islas Canarias (Tenerife) y Sant Boi (Barcelona).
P = 0,001 (RC vs grupo sin RC).
Conclusiones: En los pacientes con rechazo celular produce un incremento en los niveles circulantes de IP-10/CXCL10 en el momento de su diagnstico. Por tanto, es probable que la produccin de IP-10/CXCL10 durante el RC juegue algn papel en el desarrollo del dao hepatocelular. Este trabajo ha sido financiado con una beca de la Fundacin Marqus de Valdecilla A/09/02.
IDENTIFICACIN DE UNA NUEVA MUTACIN HETEROCIGOTA DEL GEN ABCB4 ASOCIADA A COLELITIASIS JUVENIL, COLESTASIS INTRAHEPATICA DEL EMBARAZO Y CIRROSIS BILIAR DEL ADULTO. ESTUDIO FAMILIAR
J.F. Lucena*, J.I. Herrero*, J. Quiroga*, B. Sangro*, J. Garca-Foncillas**, N. Zabalegui**, J. Sola***, M. Herraiz*, J.F. Medina* y J. Prieto*
*Unidad de Hepatologa, Departamento de Medicina Interna, *Departamento de Biotecnologa, ***Departamento de Anatoma Patolgica, Clnica Universitaria de Navarra. Pamplona.
Introduccin: Recientemente se han identificado diferentes genes implicados en la gnesis de sndromes colestsicos, que cursan con alteraciones en la formacin y composicin biliar. El gen ABCB4 localizado en el cromosoma 7q21 codifica una glicoproteina canalicular multidrug resistance denominada como MDR3, que acta como translocasa de fosfolpidos. Las mutaciones en el gen del MDR3 determinan una bilis litognica pobre en fosfatidilcolina y dao ductular responsable de cirrosis biliar de instauracion precoz acompaada de niveles sricos elevados de gamma-GT.
Introduccin y objetivos: Dado que en algunos estudios se haba sugerido que la AMA podra ser eficaz en la hepatitis crnica C y que a principios de 1999 no estaba disponible el uso de RBV, se plante evaluar en un estudio doble ciego la eficacia y seguridad de la combinacin de IFN y AMA frente a IFN en monoterapia en la hepatitis crnica C previamente no tratada en un estudio. Dado que a los pocos meses del inicio del estudio se comercializ RBV se introdujo una enmienda que posibilit administrar RBV en los pacientes que no haban respondido a los 6 meses del inicio del tratamiento. Pacientes: Se incluyeron en el estudio 106 pacientes (64,2% varones con una edad media de 39,2 0,6 aos) previamente no tratados con hepatitis crnica C confirmada mediante biopsia heptica (Knodell 6 0,2) y ARN-VHC positivo (629.121 46.747 UI/mL) y ALT persistentemente elevada (ALT 100 6 UI/mL). La hepatitis estuvo causada por el genotipo 1 en el 69,5%, 2 en el 5,1%, 3 en el 13,6% y 4 en el 11,9%. Los pacientes fueron distribuidos al azar para recibir IFN (3 MU/3 veces por semana) ms clorhidrato de AMA (100 mg/12 h por va oral) durante 6 meses (Grupo A: 52 pacientes) o bien IFN ms placebo (Grupo B: 54 pacientes). Si los pacientes presentaban ARN-VHC negativo a los 6 meses seguan tratamiento hasta cumplir 12 meses de tratamiento, pero si era positivo los pacientes reciban tratamiento de rescate teraputico con RBV (10001200 mg/da) durante 12 meses, siempre y cuando el ARN-VHC fuese negativo a los 6 meses del rescate teraputico. Resultados: No existieron diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento con respecto a las caractersticas basales
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demogrficas, clnica, analticas e histolgicas. Un total de 24 pacientes (22,6%), abandonaron el tratamiento por decisin voluntaria en 15 casos y por efectos adversos en los 9 casos restantes (depresin 3, embarazo 2, hipertiroidismo 2, elevacin ALT 1 y pnfigo 1) sin diferencias entre ambos grupos. Segn la intencin de tratar no existieron diferencias significativas entre el Grupo A y B con respecto a la respuesta a los 6 meses del inicio del tratamiento (24: 46,7% frente a 24: 44,4%), la respuesta al final del tratamiento (14: 26,9% frente a 18: 33,5%) y la respuesta virolgica persistente (ARN-VHC negativo a los 6 meses de finalizar el tratamiento) (6: 11,5% frente a 9: 16,7%). En los pacientes no respondedores de los grupos A (n = 28) y B (n = 30), el rescate con RBV produjo unas respuestas similares al final del tratamiento y de respuesta virolgica persistente (21,4 frente al 33,3% y 10,7 frente al 16,7%, respectivamente; p = n.s. en ambas comparaciones). Conclusiones: El tratamiento combinado con IFN y AMA no mejora los resultados del IFN en monoterapia en la hepatitis crnica C previamente no tratada. En los pacientes no respondedores a IFN solo o asociado con AMA, el rescate con RBV slo consigue una respuesta virolgica persistente en un pequeo porcentaje de casos.
INFILTRACIN GRASA HEPATOCITARIA EN RATAS CON HIPERTENSIN PORTAL PREHEPTICA
M.A. Aller*, M.J. Alonso**, M.T. Corcuera**, M.P. Nava***, F. Gmez**, A. Angulo** y J. Arias*
*Ctedra de Ciruga, Facultad de Medicina. U.C.M. Madrid. **Servicio Anatoma Patolgica, Hospital Carlos III. Madrid. ***Dpto. Biologa Animal II, Facultad de Biologa. U.C.M. Madrid.
inversamente con el recuento plaquetar. Recientemente se ha sealado que una disminucin en la produccin heptica de TPO puede contribuir a la trombocitopenia en la cirrosis. Objetivo: Estudiar el papel de la TPO en trombocitopenia de la cirrosis. Pacientes y mtodos: Mediante un ELISA en sndwich se determinaron los niveles circulantes de TPO en 33 cirrticos con trombocitopenia y 20 controles sanos. Adems, se evalu el efecto a corto y medio plazo sobre los niveles de TPO, funcin heptica, recuento plaquetar y tamao del bazo, de dos procedimientos: la embolizacin esplnica parcial (22 pacientes), que reduce el secuestro esplnico sin alterar la funcin heptica, y el transplante heptico (11 pacientes), que mejora la funcin heptica y reduce en menor grado el secuestro esplnico. Resultados: los niveles de TPO estn significativamente descendidos en los pacientes cirrticos con trombocitopenia en relacin con los controles sanos (p < 0,001). En los cirrticos, la TPO srica se correlaciona con el tamao esplnico ( = -0,387, p = 0,046) pero no con el recuento plaquetar. Tras la embolizacin esplnica, la funcin heptica no se modifica pero tanto el recuento plaquetar como la TPO srica aumentan significativamente (p < 0,05 a da 90) y se restaura la correlacin fisiolgica entre TPO y recuento plaquetar ( = -0,665, p = 0,026). Tras el transplante se producen cambios similares. Conclusin: estos resultados sugieren que una disminucin de los niveles circulantes de TPO contribuye a la trombocitopenia de los cirrticos y que esta disminucin depende no slo de la alteracin de la funcin heptica de sntesis sino de una mayor destruccin de la TPO por las plaquetas secuestradas en el bazo congestivo.
RECURRENCIA DEL HBITO ENLICO EN PACIENTES SOMETIDOS A TRASPLANTE HEPTICO
Introduccin y objetivos: Se ha estudiado la influencia de la hipertensin portal preheptica en la infiltracin grasa del hgado, fenmeno que acompaa al envejecimiento. Para ello, se ha determinado el contenido hepatocitario de lpidos. Material y mtodos: Se han utilizado ratas macho de la cepa Wistar, distribuidas en grupos: Control (Control I: 1 mes, n = 5 y Grupo III: 1 ao, n = 5) Triple ligadura estenosante de la vena porta: (Grupo II: 1 mes, n = 5 y Grupo IV: 1 ao, n = 5) Se cuantific el rea de las microvacuolas lipdicas intracitoplasmticas en los hepatocitos, mediante un analizador de imagen (Software MIP/CID, Espaa). Se midi un rea heptica total de 150000 2/seccin. Resultados: El rea lipdica intracitoplasmtica hepatocitaria en ratas con hipertensin portal de un mes de evolucin (30,83 54,72 m2; n = 80) es similar al valor encontrado en ratas control al ao de evolucin (24,27 54,92 m2; n = 80) y superior (p 0,001) al correspondiente de ratas control de un mes de evolucin (7,12 13,26 m2; n = 81). Las ratas con triple ligadura de un ao de evolucin presentan el mximo incremento de infiltracin grasa heptica (129,95 136,73 m2; n = 112). Conclusin: La infiltracin grasa heptica en la hipertensin portal a corto plazo es similar a la que acontece en ratas control de un ao de edad. La infiltracin grasa heptica aumenta progresivamente de un mes a un ao de evolucin en la hipertensin portal en la rata.
EL PAPEL DE LA TROMBOPOYETINA EN LA FISIOPATOLOGA DE LA TROMBOCITOPENIA EN LA CIRROSIS HEPTICA
M.L. Ortiz, M. Miras, R. Robles, J. Mercader y P. Parrilla

Unidad de Trasplante. H.U.V. Arrixaca. Murcia.
R. Ros, B. Sangro, J.I. Herrero, J. Quiroga y J. Prieto

Unidad de Hepatologa. Clnica Universitaria de Navarra. Pamplona.
Introduccin: La trombocitopenia es frecuente en los pacientes cirrticos con hipertensin portal y se ha atribuido clsicamente al secuestro y destruccin de las plaquetas en el bazo. La trombopoyetina (TPO) es una hormona producida principalmente en el hgado que estimula la produccin de plaquetas en la mdula sea. A su vez, las plaquetas inactivan la TPO para regular as su accin central, de forma que los niveles circulantes de TPO se correlacionan
Objetivos: Detectar de modo precoz el consumo de alcohol tras el trasplante heptico (TH), y determinar si existen diferencias respecto al colectivo de los pacientes alcohlicos no trasplantados en tratamiento de deshabituacin. Definir los factores pronsticos asociados a una mayor tasa de abstinencia alcohlica. Material y mtodos: Entre septiembre de 1988 y diciembre de 2000 se trasplantaron 130 pacientes con cirrosis heptica alcohlica. El seguimiento de estos pacientes fue al menos de un ao tras el TH, con entrevistas mensuales en el primer ao y posteriormente trimestrales. En ellas se ofreca al paciente un formulario estndar (DSM-IV), y se determinaban parmetros analticos asociados al abuso de ingesta etlica. (VCM, GGT, GOT, Transferrina). Resultados: La tasa de recada en el consumo de alcohol tras 5 aos del trasplante fue del 20%. De estos pacientes, slo en el 3% se apreci un consumo abusivo, siendo el resto, 17%, bebedores ocasionales sin un hbito continuo de ingesta enlica y sin repercusiones analticas. Tras 5 aos de abstinencia no se documento ningn caso de recidiva. Discusin: La cirrosis heptica alcohlica supone en nuestro medio la causa ms frecuente de TH. Sin embargo la recurrencia en el consumo de alcohol ha recibido poca atencin en la literatura, con todas las connotaciones clnicas, sociales y econmicas que conlleva. La tasa de abandono de la abstinencia tras el TH (20%) es significativamente inferior a la documentada en los estudios realizados en pacientes alcohlicos no trasplantados (60-90%). La mayora de los pacientes que recaen, lo hacen en el 2 y el 3 ao postrasplante, coincidiendo con el espaciamiento en el tiempo de las revisiones clnicas. Su perfil es de varn, estado civil divorciado o separado y sin actividad laboral activa. Conclusin: El TH altera la historia natural del alcoholismo, disminuyendo la tasa de recada en el consumo de alcohol. El apoyo familiar, social y un seguimiento clnico estrecho contribuyen al mantenimiento de la abstinencia.
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MENOR SUPERVIVENCIA Y MAYOR PREVALENCIA DE TUMORES EN RECEPTORES DE TRASPLANTE HEPATICO MAYORES DE 60 AOS
LA SUSTITUCIN ELECTIVA DE INHIBIDORES DE LA PROTEASA POR NEVIRAPINA ES SEGURO EN CUANTO A HEPATOTOXICIDAD EN PACIENTES INFECTADOS POR VIH BAJO HAART
J.I. Herrero, F. Lucena, J. Quiroga, B. Sangro, F. Pardo*, F. Rotellar*, J.A. Cienfuegos* y J. Prieto
Unidad de Hepatologa y Departamento de Ciruga General*. Clnica Universitaria. Pamplona.
L. Rivero, R. Asencio, A. Snchez Quijano, M. Leal, R. de la Rosa, A. Vallejo, N. Soriano y E. Lissen

Grupo de Estudio para la Hepatitis Vrica y el SIDA. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla.
Introduccin: En pacientes mayores de 60 aos seleccionados adecuadamente, la supervivencia a corto plazo despus del trasplante heptico es comparable a la de pacientes ms jvenes. Sin embargo, los resultados a medio y largo plazo en los pacientes mayores no se han evaluado adecuadamente. Objetivo: Comparar la supervivencia y las principales complicaciones post-trasplante en pacientes mayores/menores de 60 aos. Pacientes y mtodos: Entre junio de 1994 y diciembre de 2000 recibieron un trasplante heptico 111 pacientes con cirrosis heptica. Fueron seguidos hasta junio de 2002. Se dividieron en grupo 1 (menores de 60 aos) y grupo 2 (mayores de 60 aos). Se compararon las caractersticas previas al trasplante, las supervivencias de ambos grupos y la incidencia de las principales complicaciones. Resultados: La indicacin del trasplante en el grupo 2 fue ms frecuentemente por hepatocarcinoma (P = 0,05) y cirrosis por virus C (P = 0,03), su funcin heptica (Child-Pugh) fue mejor y su funcin renal peor antes del trasplante (P = 0,006 y P = 0,03, respectivamente). Tras el trasplante, la incidencia de tumores fue significativamente mayor en el grupo 2 (P = 0,01), tambin las fracturas no traumticas fueron ms frecuentes en este grupo (P = 0,03). La supervivencia a 1, 3 y 5 aos fue 94%, 92% y 85% para el grupo 1 y 89%, 78% y 69& para el grupo 2 (P = 0,02). En el grupo 1 fallecieron 6/54 pacientes (ninguno por recidiva de hepatocarcinoma y 1 por neoplasia de novo); en el grupo 2 fallecieron 17/57 pacientes (4 por recidiva de haptocarcinoma y 8 por neoplasia de novo o complicaciones de su tratamiento). Conclusiones: La supervivencia a medio-largo plazo de los receptores de trasplante heptico de ms de 60 aos es inferior a la de los pacientes ms jvenes. La recidiva tumoral y el desarrollo de neoplasias de novo son las causantes de la mayor mortalidad.
PREVENCIN DE LA RECURRENCIA DE LA HEPATITIS B DESPUS DEL TRASPLANTE HEPTICO CON INMUNOGLOBULINA ANTI-HEPATITIS B Y LAMIVUDINA
Fundamento: Los tratamientos basados en NNRTIs se han relacionado con hepatotoxicidad en pacientes infectados por VIH. Objetivo: Evaluar este problema en la poblacin infectada por VIH en tratamiento con HAART en la que se cambi el IP por NNRTI (NVP), en una poblacin homognea. Pacientes y mtodos: Desde junio de 1998 hasta diciembre de 2001, se incluyeron setenta y cuatro pacientes infectados por VIH bajo HAART conteniendo IP, con carga viral indetectable durante al menos 24 semanas. En todos los casos el IP se cambio por NVP sin realizar ninguna otra modificacin en el tratamiento antirretroviral. La mediana de seguimiento fue de 72 semanas. Resultados: Ninguno de los 74 pacientes estudiados desarroll una hepatotoxicidad grave (grados 3 o 4), ictericia ni hepatitis clnica durante el seguimiento. Once pacientes (14,9%) interrumpieron el tratamiento con NVP por diversos motivos. Slo uno de los 11 pacientes desarroll hepatotoxicidad de grado 2. De los 63 pacientes restantes (85,1%), 18 desarrollaron hepatotoxicidad de grado 1 y ocho pacientes mostraron hepatotoxicidad de grado 2. Todos ellos mantuvieron cargas virales indetectables al final del estudio y durante el seguimiento. Conclusin: Nuestro estudio mostr que la sustitucin del IP por NVP en pacientes infectados por VIH que previamente haban alcanzado un buen control virolgico, no se asocia con el aumento del riesgo de hepatotoxicidad.
AFECTACIN DE LA FUNCIN TMICA EN PACIENTES ADULTOS COINFECTADOS POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C BAJO HAART
E. Ruiz-Mateos, S. Molina, A. Rubio*, R. de la Rosa, A. Snchez-Quijano, E. Lissen y M. Leal

Hospital Universitario Viren del Roco, Sevilla y *Dept. Bioquimica y Biologia Molecular facultad de Medicina Universidad de Sevilla.
R. Garca, F. Gallardo, M.L. Ortiz, M. Miras, F. Snchez-Bueno, J. Mercader y P. Parrilla

Unidad de trasplante. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia.
Introduccin: El objetivo es demostrar la eficacia de la asociacin inmunoglobulina anti-hepatits B y lamivudina como profilaxis de la reinfeccin sobre el injerto del virus de la hepatitis B (VHB) tras el trasplante heptico. Pacientes y mtodos: En el perodo Octubre del 98 a Junio de 2001, se sometieron a trasplante heptico 11 pacientes HbsAg positivo y HbeAg negativo. Ocho hombres y tres mujeres, con una edad media de 56 aos. Estos pacientes presentaban: Carcinoma hepatocelular en 2 pacientes y hepatitis fulminante en 2 pacientes, coinfeccin por virus C en 3 casos. Todos los pacientes recibieron tratamiento con inmunoglobulina anti-hepatitis B administrndose la primera dosis en la fase anheptica y lamivudina 100 mgr/da desde el primer da del trasplante. La inmunoglobulina se suspendi a los 18 meses, si no haba recurrencia viral. Resultados: El seguimiento medio es de 28 meses, no observndose recurrencia del virus B y no habiendo fallecido ningn paciente. Conclusiones: La administracin de inmunoglobulina anti-hepatitis B y lamivudina en pacientes trasplantados por virus de la hepatitis B sin replicacin viral previene la recurrencia
Antecedentes e introduccin: La introduccin del HAART (del ingls: Highly active antiretroviral therapy) en pacientes infectados por el VIH, ha propiciado una importante mejora de la funcin inmune. Sugirindose que la funcin tmica juega un importante papel en la recuperacin inmune experimentada en estos pacientes. La interferencia ejercida por el virus de la hepatitis C (VHC) en la recuperacin inmune en pacientes coinfectados bajo HAART es discutible. Y en la medida que VHC afecta a la funcin tmica en pacientes coinfectados es desconocida. Objetivo: Evaluar la posible afectacin de la funcin tmica en pacientes coinfectados bajo HAART. Pacientes y mtodos: Anlisis prospectivo de 27 pacientes (15 HIV+ y 12 coinfectados). Se midieron los marcadores de funcin tmica a semana 0, 24 y 48 bajo HAART: a) Volumen tmico medido por TAC, clulas naves por citometra de flujo, y niveles de clulas TRECs (T-cell excision circles) positivas medidas por PCR cuantitativa a tiempo real. Resultados: Se observaron incrementos significativos de volumen tmico y clulas T CD4+ nave a semana 48 frente a tiempo 0 en pacientes VIH+ (p = 0,011 y p =.017, respectivamente; Test Wilcoxon), mientras que no se observaron diferencias en los marcadores de funcin tmica a semana 48 frente a tiempo basal en pacientes coinfectados. Ambos grupos presentaron un incremento significativo en los niveles de clulas CD4+ totales a lo largo del seguimiento. Conclusin: Estos datos sugieren que la funcin tmica en pacientes coinfectados bajo HAART esta afectada. Sin embargo, esta afectacin parece no ser crucial para la repoblacin de linfocitos CD4+ en pacientes coinfectados bajo HAART.
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NDICE DE SATURACIN DE TRANSFERRINA Y ESTUDIO GENTICO DE HEMOCROMATOSIS
R. Barniol, J. Sal, A. Parcet y R. Abad

Unidad de Digestivo. Servicio de Medicina Interna. Hospital General de Vic.
Introduccin: La disponibilidad del estudio gentico para la hemocromatosis facilita el diagnstico de esta enfermedad y puede evitar la biopsia en algunos pacientes. Sin embargo, no todos los pacientes con alteracin de los enzimas hepticos y elevacin de las cifras de ferritina se hallan afectos de hemocromatosis, por lo que el estudio de las mutaciones genticas asociadas a esta enfermedad de forma indiscriminada en estos pacientes puede encarecer innecesariamente la aproximacin diagnstica. Objetivo: Determinar si el ndice de saturacin de transferrina (IST) en pacientes con alteracin heptica e hiperferritinemia es suficiente para seleccionar los casos que requieren estudio gentico para hemocromatosis. Pacientes y mtodo: Se han incluido todos los pacientes con alteracin de la biologa heptica y ferritina elevada sin otra causa de hepatopata visitados en nuestro centro desde enero de 1999 a diciembre de 2000. Se han excluido aquellos casos remitidos para estudio familiar de hemocromatosis. A los pacientes incluidos se les realizaron al menos dos determinaciones de ferritina junto con el IST (valor normal en nuestro laboratorio < 45%) y un estudio del gen HFE. Se clasificaron los pacientes en funcin de la homocigosidad para la mutacin en posicin 282 (citosina/tirosina), propia de la hemocromatosis hereditaria, segn la presencia de otras alteraciones genticas o bien de normalidad. Resultados: Se han estudiado 31 pacientes (27 hombres/4 mujeres, edades entre 20 y 76 aos). Los niveles de ferritina en toda la serie eran de 1.586 + 227 (M+ES, entre 183 y 7.270 ug/L). Eran homocigotos para la mutacin en posicin 282, 6 pacientes; 14 sujetos tenan otras alteraciones genticas en el gen HFE (heterocigosidad en posicin 282 y/o alteraciones en posicin 63) y 11 pacientes tenan un genotipo normal. Todos los homocigotos para la mutacin en posicin 282 tenan un IST > 45%. Del resto de casos, 11 pacientes presentaban un IST > 45% (4 pacientes con genotipo normal y 7 con otras alteraciones genticas). El valor predictivo positivo del IST para la hemocromatosis hereditaria es del 40%, con un valor predictivo negativo del 100%. Conclusiones: En pacientes con hiperferritinemia y alteracin de pruebas hepticas el IST no permite discriminar entre la posibilidad de tener un genotipo normal u otros trastornos relacionados con el gen HFE, pero s seleccionar los casos con hemocromatosis hereditaria asociada slo a la mutacin en posicin 282.
RESULTADOS DE DOS PAUTAS DE TRATAMIENTO EN HEPATITIS C, GENOTIPO 1, SEGN CARGA VIRAL
2). En ambos grupos la positividad del RNA-VHC a los 6 meses del inicio motiv el cese de la terapia. Todos los pacientes fueron seguidos un mnimo de 6 meses tras terminar su tratamiento, considerndose respuesta sostenida si el RNA-VHC era negativo al cabo de este tiempo. Resultados: Ningn paciente abandon el tratamiento. A los 6 meses el RNA-VHC fue positivo en 19 pacientes. 13 pacientes negativizaron el RNA-VHC en este tiempo, 7 con carga viral basal baja y 6 con carga viral basal alta. Se consigui una respuesta sostenida en 12 pacientes, 6 con carga viral basal baja y 6 con carga viral basal alta. No hubo diferencias respecto al grado de fibrosis entre los pacientes con respuesta sostenida (64% sin fibrosis) y los que no respondieron (69% sin fibrosis). Conclusiones: Con el tratamiento utilizado se consigue una respuesta sostenida en pacientes VHC genotipo 1 de 37,5%. Los pacientes con carga viral baja tratados segn la pauta 1 tienen una respuesta similar a los pacientes con carga viral alta tratados segn la pauta 2 El coste del tratamiento en los pacientes tratados durante 6 meses supone un ahorro de 4000 Euros.
MEJORA DE LA SUPERVIVENCIA DE LA HEMORRAGIA POR VARICES ESOFGICAS (HDAXVE) EN LOS LTIMOS 5 AOS
S. Montoliu, M.A. lvarez, M. Miquel, M. Rosinach, E. Cabr, R.M. Morillas, J. Boix, R. Planas y M.A. Gassull
Servicio de Digestivo. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona.
M.C Serrano, F. Portero*, J.L. Calleja y P. Escartn

Servicio de Gastroenterologa y Servicio de Microbiologa. Clnica Puerta de Hierro, Madrid.
Propsito: Estudiar la eficacia de Interfern alfa 2-a y Ribavirina en dosis habituales durante un ao, frente a Interfern y Ribavirina en las mismas dosis 6 meses y posteriormente, hasta completar un ao, con slo Interfern alfa 2-a; todo ello segn la carga viral basal. Pacientes y mtodos: Se estudiaron 32 pacientes, 13 mujeres y 19 varones con edades comprendidas entre 30 y 57 aos. Se realiz la carga viral basal considerndose baja si era < 800.000 UI/ml (16 pacientes) y elevada si era > 800.000 UI ml (16 pacientes) (Amplicor Roche). Se realiz una biopsia heptica percutnea a 27 pacientes, que mostr escasa fibrosis en 18 casos (67%) y fibrosis significativa en 9 (33%). Todos ellos eran genotipo 1. Los pacientes con carga viral baja fueron tratados con Interfern alfa 2-a 3 MU 3 das por semana y Ribavirina 1000- 1200 mg durante 6 meses y 6 meses ms slo con Interfern 3 MU 3 das por semana (PAUTA 1). Los pacientes con carga viral elevada fueron tratados con las mismas dosis y ambos frmacos durante 12 meses (PAUTA
Objetivo: Evaluar si los cambios introducidos en los ltimos 5 aos en el tratamiento de la HDAxVE (fundamentalmente la administracin de frmacos vasoactivos durante 5 das, asociados o no a tratamiento endoscpico) han condicionado un aumento de la supervivencia de los pacientes cirrticos con esta complicacin. Material y mtodos: Se ha analizado retrospectivamente la mortalidad a los 42 das del primer episodio de HDAxVE en 116 pacientes ingresados entre enero 1996 y diciembre de 2001 (Grupo 1) y los resultados se han comparado con una cohorte histrica de 71 pacientes que ingresaron entre septiembre de 1990 y mayo 1993 (Grupo 2). Resultados: Con respecto a la cohorte histrica, los pacientes del Grupo 1 a pesar de ser mayores (60 11 frente a 57 11 aos; p < 0,05), presentaban menos antecedentes de ascitis previa (27 frente al 70%; p < 0,0005), menos ascitis al ingreso (46 frente al 65%; p < 0,02), menor grado de insuficiencia heptica al ingreso (Child-Pugh 7,7 1,6 frente a 8,5 2; p < 0,003) y Hb superior (9,6 2,1 frente a 8,3 2 g/dl; p < 0,0005), a pesar de no existir diferencias en los requerimientos transfusionales. Los tratamiento aplicados para la HDAxVE en el Grupo 1 fueron somatostatina durante 5 das en el 20,7% de los casos, tratamiento combinado farmacolgico y endoscpico en el 64% y tratamiento endoscpico en el 15,5% restante, mientras que en el Grupo 2 fueron somatostatina durante 48 h en el 47,9% y esclerosis endoscpica en el 45,4% de los casos. Se consigui el control de la HDAxVE a los 5 das en un elevado porcentaje de casos en ambos grupos (70%) y la recidiva entre el da 5 y el 42 fue menor, aunque no significativa en el Grupo 1 (14,7 frente al 19,7%). La estancia media hospitalaria fue menor en el Grupo 1 (18 9 frente a 23 13; p < 0,003). Por ltimo, la mortalidad a los 42 das fue menor, y casi significativa, en el Grupo 1 (14,6 frente al 25,3%; p < 0,06). En el anlisis multivariante los nicos factores pronsticos independientes relacionados con la mortalidad fueron la puntuacin basal del Child Pugh (p < 0,0005) y el antecedente de ascitis previa al episodio hemorrgico (p < 0,003). Conclusiones: La supervivencia de la HDAxVE parece haber mejorado en los ltimos aos y est en relacin fundamentalmente con la aparicin de esta complicacin en pacientes con una funcin heptica mejor. Los bajos porcentajes de recidiva hemorrgica y el nmero relativamente pequeo de pacientes estudiados no permite establecer un impacto favorable de los nuevos tratamientos que se aplican en esta complicacin.
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TRATAMIENTO DEL CARCINOMA HEPATOCELULAR MEDIANTE ABLACIN POR RADIOFRECUENCIA
I. Ortiz, A. del Val, M.D. Antn, G. Vidal, D. Martnez, C. Montn, J. Martnez* y E. Moreno-Osset
Hospital Universitario Dr. Peset. Servicio de Digestivo. *Seccin de Radiologa Vascular Valencia.
Introduccin: El carcinoma hepatocelular (CHC) es una neoplasia con una incidencia creciente en todo el mundo. Los tratamientos percutneos son la mejor alternativa teraputica con intencin curativa en los pacientes con CHC iniciales, no tributarios de ciruga (reseccin o trasplante). La inyeccin percutnea de etanol (IPE) se ha convertido en el tratamiento de referencia. La ablacin trmica por radiofrecuencia (RF) est siendo aplicada como una terapia alternativa a la IPE con el fin de incrementar la eficacia antitumoral. Objetivo: Evaluar la eficacia de esta tcnica como terapia nica o asociada a quimioembolizacin transarterial. (QEA). Pacientes y mtodo: Se han incluido 14 pacientes consecutivos con CHC sobre cirrosis heptica. La edad media fue de 68,4 aos, 12 hombres y 2 mujeres. 11 eran estadio A y 3 estadio B de ChildPugh. El dimetro medio de los CHC fue de 3,07cm. En 3 casos haba fracasado previamente la IPE. En 3 se realiz QEA previa para reducir el tamao tumoral (tumores de 4, 4,5 y 7 cm). La RF se aplic por va percutnea bajo control ecogrfico, con sedacin consciente, en sesin nica en 11 pacientes y 3 precisaron 2 sesiones. Se utiliz una aguja de 15 cm de longitud con 7 termopares para alcanzar una temperatura de 100 C en el centro de la lesin, que se mantuvo durante 10. La respuesta se valor mediante TAC heptico helicoidal a las 24 h y posteriormente cada 3 meses. Se defini la respuesta completa como la ausencia de captacin intratumoral de contraste, expresin de necrosis tumoral, y se consider la respuesta como parcial si la reduccin del tumor result > 50%. El seguimiento medio ha sido de 10 meses. Resultados: se obtuvo una respuesta completa en 10 de los pacientes (75%) y en 4 (25%) la respuesta fue parcial, con recurrencia posterior en uno de ellos y evidencia de diseminacin tumoral a nivel subcutneo en otro caso. No hubo ninguna complicacin grave y tan solo un paciente present una crisis hipertensiva. Conclusin: la RF consigui una respuesta completa en un elevado porcentaje de casos. como terapia nica. Tambin fue eficaz en los casos en que se utiliz como terapia asociada a QEA. La tolerancia fue ptima. No obstante se debe tener presente el riesgo de diseminacin tumoral en el trayecto de la aguja.
RESULTADOS INICIALES DEL TRATAMIENTO CON RADIOFRECUENCIA EN EL HEPATOCARCINOMA DE PEQUEO TAMAO
Resultados: Durante este perodo, 13/33 pacientes evaluados para tratamiento con RF se excluyeron por la localizacin del ndulo o condiciones clnicas del paciente y se trataron con inyeccin percutnea de etanol intratumoral (IPEI). Por tanto, la aplicabilidad de la RF fue del 60,6%. Se trataron 22 ndulos en 20 pacientes (edad media: 71,2 5,93 aos; sexo: 14 H /6 M; PUGH A/B: 16/4). En 6 casos el ndulo tumoral corresponda a recidiva de HCC previamente tratado mediante IPEI o ciruga. El tamao nodular medio fue 2,87 0,86 cm. El nmero medio de inserciones por ndulo fue 2,68 1,49. Se alcanz una respuesta completa en 19 (86,4%) casos (en 18 con una sesin nica y en 1 con dos sesiones). El seguimiento medio es de 18,8 9,13 meses, habiendo ocurrido 1 exitus por progresin tumoral y 10 casos de recidiva (local en 50%). La recidiva pudo ser tratada mediante nueva RF IPEI en el 50% de casos. No hubo diferencias significativas entre los pacientes que recidivaron y los que no al considerar tamao medio tumoral (2,86 0,83 vs 2,46 0,49; p = 0,27) y nmero medio de inserciones por tumor (2,70 0,95 vs 1,86 0,90; p = 0,086). La probabilidad de supervivencia a 2 aos fue del 93,3% y la probabilidad de no-recidiva del 26,6%. No hubo ninguna complicacin mayor atribuible al proceso. Conclusiones: 1) El tratamiento con RF tiene una aplicabilidad menor que la IPEI. 2) La tasa de respuesta inicial es elevada pero existe un alto porcentaje de recidiva local y a distancia a corto plazo. 3) La probabilidad de supervivencia a 2 aos fue del 93%.
ANLISIS COSTE-EFECTIVIDAD DE DOS ESTRATEGIAS TERAPUTICAS USANDO INTERFERN ALFA-2B MS RIBAVIRINA EN PACIENTES NO-RESPONDEDORES CON HEPATITIS CRNICA C
R. Moreno-Otero*, M.C. Ahumada**, M.A. Casado** y L. Fosbrook**

*AEEH. Grupo Multicntrico para el estudio y tratamiento de la Hepatitis C Crnica para pacientes no-respondedores. **Schering-Plough, S.A.
A. Gallego, D. Monfort, E. Montserrat*, J.M. Monill*, S. Torrubia*, A. Martnez-Noguera*, J. Enrquez y J. Balanz

Servicios de Aparato Digestivo y *Radiodiagnstico. Hospital Sta. Creu i St.Pau. Barcelona.
Se ha comunicado una alta tasa de respuesta inicial mediante ablacin con radiofrecuencia (RF) en el hepatocarcinoma (HCC) de pequeo tamao, pero hay pocos datos sobre su aplicabilidad y la experiencia es limitada en cuanto a la evolucin posterior de los pacientes. Objetivo: Evaluar la aplicabilidad de la tcnica y las tasas de respuesta inicial, recidiva y supervivencia tras tratamiento con RF en el HCC de pequeo tamao. Pacientes y mtodo: Desde febrero 2000 a agosto 2002, los pacientes con hepatocarcinoma uninodular < 5 cm o hasta 3 ndulos < 3 cm. no candidatos a ciruga fueron evaluados para tratamiento con RF. Este se realiz bajo sedacin mediante abordaje percutneo o laparoscpico guiado ecogrficamente. Se utiliz un electrodo de RF de 17 G conectado a un generador de 100 W, con induccin de temperaturas superiores a 50 . La efectividad del tratamiento se evalu mediante TAC heptico helicoidal al mes del tratamiento y posteriormente cada 6 meses. Se consider respuesta completa la ausencia de captacin de contraste en el TAC helicoidal al mes de tratamiento.
Introduccin: El elevado coste de la terapia combinada a corto plazo hace necesario la realizacin de anlisis coste-efectividad para estudiar si el coste adicional compensa el aumento en la supervivencia que sta provoca y definir la estrategia ms eficiente. Objetivo: Evaluar si la relacin coste-efectividad (C/E) de interfern alfa-2b 5 mui 3 vs ms ribavirina (estrategia A) es ms favorable que la de interfern alfa-2b 3 mui 3 vs ms ribavirina (estrategia B) en el tratamiento de pacientes con hepatitis crnica C (HCC), que no han respondido a un tratamiento previo con interfern en monoterapia. Material y mtodos: La progresin de la HCC se ha estudiado mediante un modelo de Markov. Los datos clnicos y de respuesta virolgica sostenida (RVS) fueron obtenidos a partir de un ensayo clnico multicntrico, prospectivo, aleatorizado y controlado, realizado en Espaa, en el cual se han incluido 471 pacientes con HCC norespondedores a tratamiento previo con interfern. La RVS para la estrategia A fue de 23,75% y para la B de 15,15% (anlisis por intencin de tratar; p = 0,0186). La media de edad fue de 42 aos (paciente tipo). Los costes (en euros) se han calculado segn la prctica habitual en Espaa en el manejo de estos pacientes (ao 2001). El C/E incremental (coste adicional para ganar 1 ao de vida) de la estrategia A frente a la B se ha comparado con el valor de una tecnologa sanitaria eficiente en Espaa (30.000 euros por ao de vida ganado -AVG-). Resultados: El C/E incremental sin descuento y con una tasa de descuento del 3% para el paciente tipo fueron: Estrategia A vs Estrategia B Sin Descuento Descuento 3% C/E (euros por AVG) 611 4.790
Los anlisis de sensibilidad realizados han demostrado que el C/E incremental aumenta cuando lo hace la edad del paciente al inicio del tratamiento. La estrategia A tuvo una relacin C/E favorable frente a la B en pacientes con una edad inferior a los 68 aos (edad umbral).
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Conclusin: Interfern alfa-2b 5 mui 3 vs ms ribavirina en pacientes no-respondedores con HCC es la estrategia ms eficiente en la prctica clnica habitual desde un punto de vista clnico y econmico. Seran necesarios estudios que comparen esta estrategia con el tratamiento estndar actual (peginterferon alfa-2b ms ribavirina) para poder determinar cul es la alternativa ms eficiente del arsenal teraputico actual.
ALTERACIONES EN LOS NIVELES DE COLINESTERASAS HEPTICA PLASMTICA Y CEREBRAL EN UN MODELO DE RATA CIRRTICA
J. Sez, M.S. Garca-Aylln, R. Jover*, A. Gutirrez**, A. Compa***, A. Candela***, E. Girona** y M. Prez-Mateo*

Instituto de Neurociencias, Universidad Miguel Hernndez, Elche; *Departamento de Aparato Digestivo, Hospital General Universitario, Alicante; **Departamento de Aparato Digestivo, Hospital General, Elche; ***Departamento de Ciruga, Universidad Miguel Hernndez, Elche
En la cirrosis heptica (CH) se produce un descenso en los niveles plasmticos de colinesterasas, debido a la disminucin en la sntesis heptica de las mismas. El papel de la neurotransmisin colinrgica en la fisiopatologa de la encefalopata heptica (EH) no est bien estudiado y se desconoce si la alteracin en los niveles de colinesterasas que ocurre en la CH tiene influencia sobre las colinesterasas cerebrales. Existen 2 tipos de colinesterasas: la acetilcolinesterasa (AChE) y la Butirilcolinesterasa (BuChE) y esta ltima supone la mayor parte de la que puede medirse en el plasma. El objetivo del presente estudio es analizar los niveles de colinesterasas en hgado, plasma y cerebro en un modelo experimental de rata cirrtica. Mtodos: Se utilizaron 5 animales a los que se indujo cirrosis por ligadura del conducto biliar (LCB). Como grupo control se utilizaron otros 10 animales con intervencin ficticia. Tres semanas tras la ciruga los animales fueron sacrificados y se obtuvo de ellos tejido heptico, plasma y cerebro. Las enzimas del hgado fueron solubilizadas por un procedimiento de extraccin secuencial en tampn Tris-salino y reextraccin en el mismo tampn que contena Tritn X-100 1% (p/v). Se realiz un procedimiento anlogo en extractos de la corteza cerebral. Resultados: La actividad especfica de AChE en hgado disminuy significativamente un 27% (p < 0,0001) en el sobrenadante salino (SS) y un 53% (p < 0,0001) en el sobrenadante detergente (SD) de las ratas con LCB, en comparacin con los valores obtenidos en las ratas control. En ambos sobrenadantes se comprob la casi total prdida de la forma tetramrica (G4) de AChE. Esta alteracin en los niveles hepticos de la enzima se manifest tambin en plasma con una disminucin del 46% de la actividad de AChE plasmtica (p = 0,001). Respecto a la actividad BuChE, se observ una disminucin del 14% en el extracto SD del hgado de ratas con LCB (p = 0,03). En el plasma, por el contrario, los niveles de BuChE aumentaron un 23% respecto a los controles (p = 0,03), lo que refleja un cambio de expresin ligado a la disfuncin heptica. En el tejido cerebral la AChE mostr un incremento significativo del 20% (p = 0,001) en extracto de ratas con LCB comparadas con los controles. Conclusiones: Estos resultados apoyan la presuncin de que el hgado es el origen, no slo de la BuChE, sino tambin de la AChE del plasma. Adems se observan cambios en los niveles de las enzimas del sistema colinrgico a nivel cerebral, las cuales podran estar implicadas en la patognesis de las alteraciones cognitivas que se observan en la cirrosis heptica.
CARACTERSTICAS DE LAS ESTEATOSIS HEPTICAS DE ORIGEN NUTRICIONAL. ESTUDIO EXPERIMENTAL EN RATAS
un modelo vlido para este tipo de estudios en el animal de experimentacin para nos ha movido a este trabajo. Nos hemos apoyado en los resultados previos de Delzanne, Hernaux y Tapper (J Hepatology, 1997). Metdica empleada: Se han valorado dos lotes de ratas Wistar: 31 como grupo control y 31 fueron mantenidas 4 das slo con dieta hdrica y en los tres das siguientes recibieron dieta libre, con alto contenido en carbohidratos (80% de almidn); este ciclo alimenticio se repiti cuatro veces (total 4 semanas). El da 28 se sacrific bajo anestesia (halotano) a los animales, procediendo al estudio histopatolgico habitual para grasa. Resultados: Los hgados del grupo control fueron normales. Los del grupo sometido a la dieta mencionada experimentaron cierta decoloracin (aspecto blanquecino), mostrando EH panacinar de grado intenso (5 para una escala de 1 a 5) en ms del 75% de las ratas, de aspecto microvacuolar en rea 1 y macrovacuolar en rea 3. Conclusiones: 1) Con dieta secuencial primero hdrica y luego rica en carbohidratos- se obtiene EH intensa en ratas Wistar en el curso de 4 semana. 2) Este modelo de esteatosis experimental parece excelente para estudios acerca del papel de la nutricin en dicho proceso heptico.
ES LA ECOGRAFA-DOPPLER UNA TCNICA TIL EN LA CONSTATACIN DE LA NECROSIS INTRATUMORAL TRAS LA INYECCIN PERCUTNEA DE ETANOL COMO TRATAMIENTO DEL CARCINOMA HEPATOCELULAR?
J. Fernndez Castroagudn, M.B. Delgado Blanco y J.E. Domnguez Muoz

Unidad de Hepatologa, Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clnico Universitario de Santiago.
O. Navarro Alfani, R. Bataller Sifre, I. Noguera Salv* y A. Ferrndez**

Dpto. de Medicina. Unidad de Medicina Interna. Grupo de Estudio Hepatobiliar. Centro de Investigacin*. Dpto. de Anatoma Patolgica**. Facultad de Medicina. Universitat de Valncia.
Antecedentes: La esteatosis heptica (EH) de origen no alcohlico es ltimamente motivo de intensa investigacin. Poder contar con
Introduccin: La inyeccin percutnea de etanol (IPE) es un procedimiento aceptado en el tratamiento del carcinoma hepatocelular (CHC), en el que ha demostrado mejorar la supervivencia en un grupo seleccionado de pacientes. La tcnica de imagen de eleccin en la constatacin de la respuesta local post-IPE no est bien definida, aunque se ha recomendado el empleo de la tomografa computerizada (TC) helicoidal. Objetivo: Evaluar la utilidad de la Ecografa-Doppler en la evaluacin de la necrosis tumoral tras la IPE. Mtodos: Seleccin de pacientes: CHC injertado sobre hgado cirrtico, con lesiones nicas 5 cms o 3 ndulos 3 cms de dimetro, sin datos de invasin vascular, ganglionar ni a distancia. Procedimiento: Inyeccin de etanol por va percutnea bajo anestesia local mediante aguja PAN-ETA PES/PEC 20-22G de 9 y 12 cms, guiada por ecografa. Evidencia de respuesta: A las 4 y 12 semanas del procedimiento se realiz Ecografa-Doppler y TC helicoidal, respectivamente. La necrosis intratumoral se defini por la ausencia de seal Doppler lesional y de captacin de contraste IV en la TC. Resultados: Se incluyeron 20 pacientes (16 varones, 4 mujeres, con edad media de 65 aos). Se trataron un total de 22 lesiones, localizadas en el lbulo heptico izquierdo en 13 casos, y con un dimetro medio de 33,7 mm. Se realizaron una media de 3 sesiones con inyeccin de un volumen medio de 34,5 cc de etanol por lesin. La ecografa-Doppler y la TC mostraron necrosis completa en 17 (77%) y 12 casos (54%), respectivamente. La ecografa-Doppler present, en comparacin con la TC, unos resultados respectivos de sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo del 100%, 50%, 70,5% y 100%, mientras que la precisin global fue del 77%. Conclusiones: La ecografa-Doppler muestra una elevada sensibilidad pero baja especificidad en la evaluacin de la necrosis tumoral post-inyeccin percutnea de etanol, por lo que es necesaria complementarla con otras tcnicas de imagen como la TC. Sin embargo, el hallazgo ecogrfico de necrosis incompleta permitira realizar un ciclo ulterior de inyeccin percutnea de etanol sin necesidad de completar el estudio mediante TC.
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ESTUDIO PILOTO MULTICNTRICO PARA EVALUAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DEL TRATAMIENTO CON DOS DOSIS DIFERENTES DE RIBAVIRINA EN COMBINACIN CON PEG IFN ALFA-2 (PEGASIS) EN PACIENTES CON HEPATITIS C CRNICA, INFECTADOS CONJUNTAMENTE POR EL VIH
J. Hernndez-Quero, E. Perez, R. Granados, F. Lozano, M.M. Alonso, E. Jimnez y L. Rodrguez

Hospitales participantes en el estudio IT788047: Clnico de Granada, Puerta del Mar de Cdiz. Universitario de Tenerife, J. R. Jimnez de Huelva, Valme de Sevilla, Carlos Haya de Mlaga, Infanta Elena de Huelva, Virgen de la Victoria de Mlaga, Dr. Negrn de Las Palmas, Virgen del Roco de Sevilla, S.A.S. de Jerez, Reina Sofa de Crdoba, Puerto Real de Cdiz, Donosita de San Sebastin, Hospital de Lanzarote.
Objetivo: Evaluar la eficacia del tratamiento con dos dosis diferentes de ribavirina (800 mg o 1.000 mg) combinadas con interfern alfa 2-a pegilado (Pegasys) en el aclaramiento de la viremia por HCV, 24 semanas despus de terminar el tratamiento (respuesta mantenida). Material y mtodos: 1) Criterios de inclusin y exclusin: ARNVHC cuantificable en suero (AMPLICOR HCV MONITOR Test, 2.0); ALT elevadas; Biopsia heptica compatible con HCC; No tratamientos previos con IFN o RBV; Infeccin VIH estable: CD4 > 200/l y ARN VIH < 10.000 copias/ml; No tratados con HAART o HAART estable; No enfermedad heptica descompensada; Ausencia de de coinfeccin con VHB, enfermedades graves asociadas o historia de enfermedad psiquatrica severa especialmente depresin. 2) Tratamiento.- Aleatorizacin: Grupo A: 800 mg de Ribavirina +180 g de Pegasis; Grupo B: 1000 mg de RBV+180 g de Pegasis. Resultados:
Semana 12 (Global) N = 132 RNA-VHC (+) RNA-VHC (-) Abandonos 80 52 (65%) 8 Genot. 1 N = 67 44 23 (52%) Genot. 2,3 Genot. 4 Semana 24 N = 47 N = 18 N = 62 24 23 (95%) 12 6 (50%) 36 26 (72%) 5
en LHD de aspecto maligno. El paciente sufra de dolor epigstrico y en HCD de tres meses de evolucin, febrcula vespertina, anorexia y prdida de 7-8 kgs de peso. La serologa para hidatidosis, hepatitis, y el mantoux eran negativos. Presentaba una colestasis disociada y los marcadores tumorales eran normales. Ecograficamente, masa slida hipoecognica de 5 cms en LHD. El resto del parnquima heptico era normal. En CT helicoidal se apreciaba una masa heptica de 5,5x4x6 cms con muchas loculaciones y una calcificacin puntiforme central, desde localizacin precava inferiormente, afectando las porciones distales del lbulo caudado y segmento posterior de LHD. Se realiza laparotoma exploradora encontrando tumoracin heptica en segmentos VII y I con intensa reaccin inflamatoria que drena material purulento espeso. Se realizo reseccin parcial de la tumoracin (4 x 2,5 cms). Biopsia intraoperatoria informada como granulomas necrotizantes. En el postoperatorio se realizaron pruebas serolgicas para Brucella obtenindose Rosa de Bengala positivo, aglutinacin a Brucella positiva 1/640, y aglutinacin ms Coombs positiva 1/240. Los cultivos del contenido de la lesin fueron estriles. El paciente recibi tratamiento con Doxiciclina y Rifampicina durante tres meses. Conclusiones: El bruceloma heptico debe ser tenido en cuenta en el diagnstico diferencial de las masas hepticas especialmente en pases de alta prevalencia de brucelosis requiriendo en algunos casos tratamiento quirrgico y en todos un tratamiento antibitico de larga duracin.
TERATOMA HEPTICO MADURO COMO CAUSA POCO FRECUENTE DE TUMORACIN QUISTICA HEPTICA
A. Garca-Sesma, C. Jimnez, J. Calvo, L.M. Marn, M. Abradelo, A. Gimeno, D. Hernndez y E. Moreno

Servicio de Ciruga Aparato Digestivo C. Unidad de Trasplante Heptico. Hospital 12 de Octubre de Madrid.
Conclusiones: El anlisis interino de los resultados muestra una excelente respuesta, incluso para el genotipo 1 y 4 en la semana 12.
ABSCESO HEPTICO BRUCELAR COMO CAUSA EXCEPCIONAL DE MASA HEPTICA
A. Garca-Sesma, B. Prez, A. Manrique, E. Ferrero, J. Cortina, I. Gonzlez-Pinto y E. Moreno

Servicio de Ciruga Aparato Digestivo C. Unidad de Trasplante Heptico. Hospital Doce de Octubre de Madrid.
Introduccin: La brucelosis es una zoonosis producida por el gnero Brucella, siendo B. Melitensis la especie ms patgena y de mayor prevalencia. Es ms frecuente en Sudamrica y en pases mediterrneos. Hay una forma aguda y formas localizadas, las ms frecuentes: osteoarticulares, genitourinarias, esplnica, endocrdica (causa ms frecuente de mortalidad) y heptica. La afectacin heptica es frecuente pero en la mayora slo se produce una discreta hipertransaminasemia en la fase aguda, en el seno de una hepatitis granulomatosa reactiva inespecfica. Los abscesos hepticos brucelares son extraordinarios (menos de treinta casos descritos). Pueden simular neoplasias y el diagnstico se basa en pruebas de imagen sugestivas, serologa positiva y granulomas hepticos. Slo se confirman por cultivo un 15-20% de los casos. Las recidivas son frecuentes. El tratamiento es controvertido, habindose descrito buenos resultados con tratamiento antibitico aislado, aunque con frecuencia se requiere un abordaje quirrgico seguido por tratamiento antibitico de varios meses de duracin. Caso clnico: Paciente varn de 41 aos, fumador, con antecedentes de brucelosis aguda tratada 23 aos antes, remitido a nuestro Servicio para valoracin de tratamiento quirrgico de masa heptica
Introduccin: Los teratomas hepticos maduros son tumores extremadamente raros, y la mayora se han descrito en nios, aunque tambin pueden aparecer en adultos. La mayora de estos tumores son tridrmicos, es decir, presentan tejidos derivados de las tres hojas del blastodermo. Son tumores generalmente de crecimiento lento, que pueden alcanzar grandes volmenes tumorales y que tienden a la recidiva local una vez resecados, aunque raramente metastatizan. En la mayora de los casos son parcialmente qusticos y multilobulados y pueden contener un lquido espeso de blanquecino a amarillento. Los teratomas hepticos maduros pueden asociarse a anomalas cromosmicas como la trisoma trece, pueden cursar con cifras altas de alfa fetoprotena, y en ocasiones se han descrito asociados con hemangioendoteliomas hepticos. Caso clnico: Describimos el caso de una mujer de 20 aos de edad que presentaba dolor abdominal progresivo de meses de evolucin con sensacin de masa abdominal en hemiabdomen derecho por lo que es remitida a nuestro servicio. En la exploracin fsica la paciente presentaba una tumoracin palpable en hipocondrio derecho con una hepatomegalia de 6 centmetros, sin esplenomegalia ni ascitis y sin estigmas de hepatopata crnica. El hemograma, el perfil heptico y el estudio de coagulacin eran rigurosamente normales. La serologa de hidatidosis era negativa y los marcadores tumorales se encontraban dentro de lmites normales. Se le realiz ecografa abdominal en la que se objetiva una tumoracin abdominal de 20 cms de dimetro dependiente del lbulo heptico derecho. A continuacin se hizo TAC abdominal en el que se describe una lesin qustica de 20 centmetros de dimetro en lbulo heptico derecho, con mltiples septos, sugestivo de hamartoma heptico versus cistoadenoma biliar, sin poderse descartar otras posibilidades. Ante estos hallazgos se decidi tratamiento quirrgico de la lesin, cuya exresis requiri una hepatectoma derecha reglada. El postoperatorio transcurri sin incidencias siendo dada de alta hospitalaria a los diez das de la intervencin. El diagnstico anatomopatolgico fue de teratoma heptico maduro. La paciente se encuentra asintomtica a los ocho meses de la intervencin quirrgica.
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NIVELES PLASMTICOS DE VITAMINAS ANTIOXIDANTES EN LA ENFERMEDAD HEPTICA ALCOHLICA
C. Blasco, J. Caballera, R. Deulofeu*, A. Pars, L. Caballera y J. Rods

Unidad de Hepatologa y *Servicio de Bioqumica. Institut de Malaties Digestives. Hospital Clnic. IDIBAPS. Barcelona.
El estrs oxidativo desempea un papel fundamental en la patogenia de la hepatopata alcohlica. El aumento de radicales libres favorece la peroxidacin lipdica y, en consecuencia, el desarrollo y progresin del dao heptico. En la hepatopata alcohlica se ha descrito una disminucin del glutation heptico as como de algunos nutrientes como los retinoides y el (-tocoferol, que tienen una accin antioxidante. La determinacin de la concentracin plasmtica de antioxidantes podra ser un mtodo relativamente simple para evaluar el estrs oxidativo heptico. El objetivo del presente estudio ha sido determinar la concentracin plasmtica de los antioxidantes nutricionales en un grupo amplio de alcohlicos crnicos con distinto grado de lesin heptica. Para ello se han estudiado 320 alcohlicos crnicos, clasificados en tres grupos segn el grado de lesin heptica: 117 con un hgado normal, 114 con lesiones hepticas leves o moderadas y 76 con una cirrosis heptica y un grupo control. La edad y el sexo fue similar en los sujetos de todos grupos. A todos se les determin la concentracin plasmtica de carotenos, de retinol, de -tocoferol y de malondialdehdo mediante HPLC. La concentracin plasmtica de malondialdehdo estuvo elevada en todos los grupos de alcohlicos, indicando un aumento de la peroxidacin lipdica. No existieron diferencias en la concentracin de carotenos ( y ) entre los alcohlicos y los controles ni entre los distintos grupos de alcohlicos. Sin embargo, la concentracin plasmtica de retinol disminuy de forma significativa en relacin con la intensidad de las lesiones hepticas: controles 137 11, hgado normal 66 2, lesiones moderadas 66 3, cirrosis 27 3 g/dl, p < 0,001, lo que sugiere que en estos pacientes existe una dificultad en el paso de carotenos a retinol. Los niveles de -tocoferol fueron similares en los controles (30,5 1 mol/l) y en los alcohlicos con hgado normal y lesiones leves o moderadas (31,3 0,7 y 30,5 1 mol/l, respectivamente), pero significativamente inferiores en los alcohlicos con cirrosis (26,7 1 mol/l, p < 0,05). No existieron diferencias en la concentracin de retinol y de tocoferol entre los cirrticos abstinentes y los que seguan bebiendo. En conclusin, la concentracin plasmtica de vitaminas antioxidantes est disminuida en la hepatopata alcohlica, especialmente en los pacientes con una cirrosis. La disminucin de estos sistemas antioxidantes parece estar en relacin con la intensidad de las lesiones hepticas ms que con el consumo de alcohol.
PATRN DE EXPRESIN INTRAHEPTICO DE LA CICLOOXIGENASA (COX)-2 EN DISTINTAS HEPATOPATAS CRNICAS
del patrn de expresin intraheptico de esta enzima en hepatopatas crnicas de diferente etiologa y de si la expresin de COX-2 se relaciona con el grado y estadio histolgico de la enfermedad heptica. Por ello, el objetivo del presente trabajo fue determinar el patrn y el nivel de expresin de la COX-2, por medio de tcnicas de inmunohistoqumica y de Western-blot, respectivamente, en el tejido heptico de 27 pacientes con hepatitis crnica por virus C, 3 pacientes con hepatitis crnica por virus B, 7 pacientes con cirrosis heptica terminal (4 por alcohol, 1 por VHB y 2 por VHC), 2 pacientes con hgado histolgicamente normal y un paciente con esteatosis leve no alcohlica. Se determin el grado y el estadio de la hepatitis crnica vrica segn el ndice de Scheuer. El resultado del estudio inmunohistoqumico de criosecciones de las biopsias hepticas antes referidas demostr que la COX-2 se expresaba en el citoplasma de los hepatocitos, adoptando un patrn predominantemente perinuclear, que fue similar en todos los casos estudiados, independientemente del tipo de enfermedad heptica. Un dato a destacar fue que, en el tejido heptico normal, slo algunos hepatocitos dispersos expresaban dbilmente COX-2. Tambin, se observ que la COX-2 se expresaba en las clulas sinusoidales, probablemente clulas de Kupffer y clulas estrelladas. Un hallazgo interesante fue que la expresin hepatocelular y sinusoidal de COX-2 era ms intensa en las areas periportales y lobulillares con mayor actividad inflamatoria y fibrtica. El nivel de expresin intraheptico de COX-2, determinado por anlisis cuantitativo del Western-blot de las biopsias hepticas, fue superior en la cirrosis heptica terminal y en la hepatitis crnica vrica que en los casos de esteatosis e hgado histolgicamente normal. En conclusin, la mayor expresin de COX-2 en los casos de cirrosis heptica terminal, lesin premaligna con el ms alto ndice fibrtico, as como su relacin con el grado y el estadio en la hepatitis crnica vrica sugiere que esta enzima inducible podra jugar un importante papel en carcinognesis y fibrognesis heptica, e identifica a la COX-2 como una potencial diana teraputica en estos procesos.
EVOLUCIN DE LAS CUASISPECIES DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C EN PACIENTES TRATADOS CON IFN-ALFA Y RIBAVIRINA
A. Vallejo, S. Molina, M.A. Abad, R. De la Rosa, R. Asencio, M. Leal, A. Snchez-Quijano, E. Domingo* y E. Lissen
Grupo de Estudio de Hepatitis Vricas y Sida. Hospital Vrgen del Roco, Sevilla. *Centro de Biologa Molecular, Madrid.
O. Nez, A. Fernndez Martnez*, P. Martn Sanz*, L. Bosc*, A. Apolinario, PL. Majano, L. Santos, M. Salcedo, A. Matilla, D. Rincn, G. Clemente y C. Garca Monzn
Instituto de Hepatologa Clnica-Experimental y Trasplante Heptico, Unidad Funcional Interhospitalaria Gregorio Maran-Santa Cristina e Instituto de Bioqumica*, Facultad de Farmacia, Universidad Complutense, Madrid.
En la sntesis celular de las prostaglandinas (PGs) intervienen diversas vas enzimticas, como la de la COX, de la que se reconocen 2 isoenzimas, la COX-1 (constitutiva) y la COX-2 (inducible). Hay evidencias experimentales que demuestran que las PGs producidas por la COX-2 estn implicadas en el proceso de desdiferenciacin hepatocelular y en la remodelacin de la matriz extracelular del hgado lo que, junto al hecho de que la COX-2 se ha visto sobreexpresada en el hgado de pacientes con hepatoma, sugiere un papel importante de la COX-2 en la patogenia del carcinoma hepatocelular. No obstante, existen pocos datos acerca
Objetivos: Se ha propuesto que el efecto del IFN-alfa en la disminucin de la carga vrica podra aumentar el efecto mutagnico de la ribavirina en las infecciones crnicas por el virus de la hepatitis C (VHC). Hemos estudiado el posible efecto mutagnico de la ribavirina en una regin muy conservada del genoma del VHC, la regin 5UTR, analizando la evolucin de las distintas poblaciones de cuasiespecies en pacientes infectados. Pacientes y mtodos: Se han incluido seis pacientes con infeccin crnica vrgenes de tratamientos previos que empezaron un tratamiento combinado. Se ha clonano la regin 5UTR y secuenciamos 30 clones antes y despus del tratamiento de todos los pacientes. Resultados: El anlisis de las cuasiespecies demostr una alta tasa de mutacin en un paciente despus del tratamiento. ste present una respuesta sostenida al tratamiento y fue de tipo 3a. En el resto de los pacientes no se observaron mutaciones, incluido un paciente con respuesta vrica sostenida y de tipo 1b. Estas mutaciones estaban localizadas en los bucles de los subdominios IIIb y IIId del IRES dentro del 5UTR. Conclusiones: Se ha observado una alta tasa de mutacin en la regin 5UTR en las cuasiespecies de VHC en solo uno de dos pacientes con respuesta sostenida y no se han encontrado mutaciones en el resto de los pacientes. Esta alta tasa de mutacin que podra llevar al virus a una situacin de catstrofe de error no sera esencial en todos los casos de respuesta sostenida, al menos en la regin 5UTR.
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EL TGF-BETA: SUPRESOR O PROMOTOR DE HEPATOCARCINOGNESIS?. ESTUDIOS IN VITRO EN HEPATOCITOS EN CULTIVO PRIMARIO
F. Valds*, A.M. lvarez**, A. Locascio***, S. Vega***, B. Herrera*, M. Murillo*, J. Beltrn*, M. Fernndez*, M. Benito*, M.A. Nieto*** e I. Fabregat*
*Departamento de Bioqumica y Biologa Molecular, Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid. Spain; **Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Sanidad, Madrid, Spain; ***Instituto Cajal, CSIC, Madrid.
El factor de crecimiento transformante tipo beta (TGF-) es miembro de una superfamilia de factores polipeptdicos (alrededor de 40) que son potentes inhibidores del crecimiento e inductores de apoptosis en un gran nmero de tipos celulares, incluyendo clulas epiteliales, endoteliales y hematopoyticas. Nuestro grupo de investigacin lleva varios aos estudiando los mecanismos inducidos por TGF- para provocar apoptosis en hepatocitos, demostrando la implicacin de un proceso de estrs oxidativo que precede a una cada en los niveles intracelulares de Bcl-xL, la salida de citocromo c de la mitocondria al citosol y la activacin de caspasas. Recientemente hemos centrado la atencin en una poblacin de clulas fetales hepticas que resisten a los efectos apoptticos del TGF-, caracterizando fenotpica y molecularmente estas clulas y demostrando que han sufrido una transformacin fenotpica hacia clulas fibroblastoides, coincidente con un proceso de des-diferenciacin celular. Actualmente sabemos que estas clulas presentan altos niveles de la protena antiapopttica Bcl-xL, una actividad PI 3-K basal muy alta, que puede estar implicada en los mecanismos de supervivencia, y una prdida de molculas de adhesin celular como la cadherinaE (con aumento en la expresin de Snail), lo cual se correlaciona con un aumento en la capacidad motil celular. Es decir, estas clulas son resistentes a los efectos apoptticos del TGF-, tienen capacidad migratoria y muestran caractersticas de clulas progenitoras hepticas y de clulas de hepatocarcinoma. Estudios preliminares nos han indicado que el TGF- podra activar transitoriamente PI 3K (una ruta de supervivencia) en hepatocitos y que podra existir una relacin entre la transicin epitelio-mesnquima inducida por el TGF- y el mecanismo de supervivencia. De acuerdo a lo anteriormente expuesto, el TGF-, como ocurre con otras citoquinas reguladoras de muerte celular, podra estar induciendo en el hepatocito seales pro- y anti-apoptticas, del balance de las cuales depender el destino celular. Las estrategias para el desarrollo de frmacos antitumorales debern tener en cuenta este comportamiento dual. Es fundamental profundizar en los conocimientos de las vas de sealizacin que originan los diferentes efectos, con el fin de avanzar en la bsqueda de drogas que puedan inhibir especficamente sus efectos promotores (movilidad y supervivencia celular), pero mantengan la respuesta de las clulas tumorales al TGF- en trminos de inhibicin del crecimiento y/o apoptosis.
PACIENTES CON CIRROSIS A QUIEN REALIZARLE UNA ESFAGO-GASTROSCOPA?
Material y mtodo: 68 pacientes cirrticos fueron evaluados entre el 01/01/00 y el 31/12/01. Los pacientes incluidos fueron evaluados mediante historia clnica, pruebas de laboratorio, ecografa abdominal y video-endoscopia alta (VEDA). Se utiliz la clasificacin de Child-Pugh (Ch-P) para establecer la funcionalidad heptica. Se excluyeron: cirrosis de origen colesttica; sangrado variceal; pacientes que hayan recibido drogas para la hipertensin portal (HTP); embarazadas; neoplasias de hgado y extrahepticas; HTP pre-sinusoidal y post-sinusoidal. El anlisis descriptivo se realiz mediante el Programa Epi-Info6. Aquellas variables independientes que se asociaron significativamente a la presencia de VEG se incluyeron en el modelo de regresin logstica mltiple utilizando el Programa Statistica. Un valor de p < 0,05 fue considerado significativo. Resultados: de los 68 pacientes, 52 (76,4%) eran varones y 16 (23,5%) mujeres. La x de edad fue 52,8 12,4 aos. Se hall 37 (54,4%) pacientes Ch-P A, 28 (41,1%) Ch-P B y 3 (4,4%) Ch-P C. El alcohol (52,9%) fue la principal causa de la cirrosis seguida por el HCV (17,6%). En 58 (85,2%) pacientes se hall VEG. La mediana de IVE fue 50,5 9,2 y la mediana del RP 150 26 x 109/L. La correlacin de Spearman entre la presencia de VEG y el IVE con punto de corte 45 y un RP 100 x 109/L arroj un r de 0,327, p = 0,006. El tamao de las VEG (GI vs. GII o GIII) y las distintas variables independientes, con RP 90 x 109/L y RP 80 x 109/L resulto: r 0,351, p = 0,006 y r 0,419, p = 0,001 respectivamente. La asociacin entre la presencia de VEG y la clasificacin de Ch-P result NS. En el anlisis multivariado slo la presencia de VEG se asoci a IVE 45 (OR 7,4; IC 95%: 1,30-77,7, p = 0,02). Conclusin: Los pacientes cirrticos, con un IVE 45 y un RP 100 x 109/L deberan ser sometidos a una VEDA debido a la mayor posibilidad de tener VEG. Teniendo en cuenta que esta conclusin se basa en un r positivo dbil debera ser validada en una muestra que tenga un mayor nmero de pacientes cirrticos sin VEG. Adems, aquellos pacientes cirrticos que tienen vrices esofgicas grado I deberan someterse a un estudio endoscpico cuando el recuento de plaquetas disminuya a menos de 90 x 109/L para valorar el crecimiento de las VEG.
LA INFECCIN POR HCV ACORTA LA SUPERVIVENCIA DE TRASPLANTADOS RENALES
J. Curciarello, R. Adrover, H. Iturriza, D. Cocozzella, S. Borzi, V. Mazza, L. Touceda, C. Raimondi y E. Fraquelli

Servicio de Gastroenterologa Seccin Hepatologa del HIGA Prof. Dr. R Rossi. Programa de Trasplante de la Facultad de Ciencias Mdicas UNLP. La Plata, Argentina.
R. Adrover, D. Cocozzella, M. Barrio, S. Borzi, L. Montenegro, M. Defelitto, C. Iosquin, R. Carbia, E. Fraquelli y J. Curciarello
Servicio de Gastroenterologa, Seccin de Hepatologa. HIGA R Rossi La Plata. Argentina
Introduccin: El catastro endoscpico de vrices esfago-gstricas (VEG) en los pacientes cirrticos, es una prctica que incrementa los costos en salud y tiene cierto grado de invasividad y de disconfort para los pacientes. La asociacin entre tamao esplnico, funcin heptica y recuento de plaquetas (RP) y la presencia y el tamao variceal es controvertida. Objetivo: Establecer la correlacin entre la funcionalidad heptica, RP e ndice volumtrico esplnico (IVE) con la presencia y el tamao de VEG, en pacientes cirrticos.
Introduccin: La supervivencia de los pacientes infectados por el virus de la hepatitis C (HCV) sometidos a trasplante renal (TxR) no est afectada a corto plazo, pero en seguimiento a largo plazo, las comunicaciones son discordantes. Objetivo: Conocer la supervivencia a largo plazo de pacientes con TxR infectados por el HCV. Pacientes y mtodo: Se evaluaron 36 pacientes sometidos a TxR en la Ciudad de La Plata entre abr/1993 y oct/1994 y seguidos hasta jul/2002. Todos fueron inmunosuprimidos con el mismo esquema farmacolgico: cyclosporina A, azatioprina y prednisona y las crisis de rechazo fueron tratadas con pulsos de metilprednisolona. A todos los pacientes incluidos en el estudio se les realiz una determinacin srica de anti HCV mediante EIA II y/o III y por inmunoblotting de pptidos sintticos durante la etapa de tratamiento dialtico previa al TxR. La muestra fue dividida en dos grupos: Anti HCV reactivo (R) y Anti HCV no reactivo (NR). Se analizaron las variables: edad, gnero, seguimiento en meses, tipo de donante, rechazo, complicaciones y sobrevida. Los datos obtenidos se volcaron a una base de datos especialmente diseada para tal fin. El anlisis descriptivo se realiz mediante el Programa Epi-Info6. Se utilizaron como parmetros de posicin media y mediana desvo estndar y error estndar respectivamente. Como prueba de significacin se us Chi2 y Chi2 con correccin de Fisher. Un valor de p menor de 0,05 fue considerado significativo.
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Resultados: Las caractersticas de la muestra se ven en la tabla 1 y la supervivencia en la tabla 2.

Tabla 1
TxR Anti HCV (R) n = 12 TxR Anti HCV (NR) n = 24
Conclusiones: La esplenomegalia, la plaquetopenia, la infeccin por VHC y la VPM disminuida predicen con poco margen de error la existencia de VE medianas o gruesas. Por ello, nicamente estos pacientes deberan ser sometidos a investigacin endoscpica de la existencia de VE.
UNIN DE LA PROTENA E2 DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C A CLULAS DENDRTICAS HUMANAS: CONTRIBUCIN DE CD81, INTEGRINAS BETA-1 Y OTRAS TETRASPANINAS
Mediana de edad/Rango Gnero M/F (%) Meses de seguimiento Mediana/Rango DC/DVR* Rechazo Complicaciones Sobreviva Tabla 2 Meses Post TxR 12 Meses 48 Meses 60 Meses 96 Meses **Significativo
49,5 3,4 (24-61) 13/11 (54,2-45,8) 68,0 12,7 (1-106) 7/5 (58,3-41,7) 8 (66,6%) 4 (33,3%) 4 (33,3%)
35,0 3,0 (17-68) 7/5 (58,3-41,7) 92,5 7,7 (1-108) 10/14 (41,7-58,3) 10 (31,7) 1 (4,2) 18 (75,5)
P. Sanz-Cameno, S. Martin-Vlchez, I. Arce*, M. Gomez*, J. Medina, M.J. Borque y R. Moreno-Otero

Unidad de Hgado y Unidad de Biologa Molecular*, Hospital Universitario de La Princesa, UAM, Madrid.
*DC = donante cadavrico. DVR = donante vivo relacionado. TxR Anti HCV (R) n = 12 Sobrevida 8/12 66,6% 7/12 58,3% 6/12 50,0% 4/12 33,3% TxR Anti HCV (NR) n = 24 Sobrevida 20/24 83,3% 19/24 79,1% 19/24 79,1% 18/24 75,0%
p NS NS NS 0,02**
Conclusin: La infeccin crnica por HCV disminuye la supervivencia de los pacientes trasplantados renales a largo plazo.
FACTORES PREDICTIVOS DE LA PRESENCIA DE VARICES ESOFGICAS EN PACIENTES CON CIRROSIS HEPTICA
A. del Val, I. Ortiz, J.M. Tenas*, T. Ripolles**, M.J. Martnez**, M.D. Antn, G. Vidal, D. Martnez, C. Montn, R. Puchades y E. Moreno-Osset
Servicio de Digestivo. **Servicio de Radiodiagnstico. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. *Servicio de Medicina Preventiva. Hospital Lluis Alcanyis. Xtiva (Valencia).
Introduccin: Para la prevencin del primer episodio de hemorragia digestiva, se recomienda investigar endoscpicamente la presencia de varices esofgicas (VE) en todos los pacientes con cirrosis heptica (CH). Sin embargo, el cribaje endoscpico podra limitarse a pacientes con mayor riesgo de VE, de modo que se evitara la realizacin de la endoscopia al resto, con el consiguiente ahorro econmico. Objetivo: Desarrollar un modelo predictivo de la presencia de VE. Pacientes y mtodo: Se incluyeron prospectivamente 42 pacientes consecutivos con CH. Edad media 59,7, 20 H y 22 M. Se les realiz: examen fsico, analtica completa, endoscopia digestiva alta y ecografa doppler. Se compar la distribucin de las variables clnicas, analticas y ecogrficas tras dividir a los pacientes en dos grupos de estudio, grupo 1: ausencia de VE o VE finas y grupo 2: VE medianas o gruesas. Se utiliz la U de Mann-Withney para las variables cuantitativas y la prueba Ji cuadrado o el test exacto de Fisher para las cualitativas. Finalmente se construy un modelo multivariante de regresin logstica. La capacidad predictiva se estim mediante el rea bajo la curva ROC, cuyo valor vara entre 0,5 (capacidad predictiva nula) y 1 (capacidad predictiva perfecta). Resultados: Los del anlisis univariante se expresan en la tabla. En el anlisis de regresin logstica la esplenomegalia, la plaquetopenia, la infeccin por el virus de la hepatitis C (VHC) y la velocidad mxima portal (VPM) disminuida resultaron variables predictivas independientes de VE medianas o gruesas. La capacidad predictiva de este modelo fue muy buena con un rea bajo la curva ROC de 0,92 (IC 95%, 0,80-0,98). Variable VHC (%) Esplenomegalia (%) Leucocitos/ml VPM (cm/seg) Dimetro bazo (mm) Grupo 1 50 0 6500 24,6 124,7 Grupo 2 91,7 18,2 4900 18,1 147,6 P 0,031 0,08 0,08 0,022 0,03
La asociacin del presumible receptor celular del virus de la hepatitis C (VHC), CD81, a diversas molculas en la membrana celular, principalmente integrinas beta-1 y otras tetrapaninas, sugiere su posible participacin en los procesos inmunopatolgicos derivados de dicha infeccin. Objetivos: 1) Analizar la unin de la protena E2 del VHC (E2VHC) a clulas dendrticas humanas (DC) y 2) estudiar la implicacin de CD81 y de las molculas asociadas. Mtodos: Los monocitos aislados de buffys de muestras humanas fueron estimulados con IL-4 y GM-CSF para su diferenciacin a clulas dendrticas inmaduras (CD14-, CD80+, CD83-, CD86+). La expresin en estas clulas de diversas tetraspaninas (CD9, CD81 y CD151) e integrinas beta-1 (VLA1-VLA6) se analiz mediante citometra de flujo. De forma similar, se examin la unin a las DC de diversas construcciones de E2-VHC (recombinante y traducida in vitro) y su neutralizacin con anticuerpos monoclonales frente a las molculas de inters. Resultados: La citometra de flujo revel que las DC inmaduras expresaban todas las tetraspaninas analizadas y unan la E2-VHC recombinante. Sin embargo, no se produjo su inhibicin con ninguno de los anticuerpos, anti-CD81 o anti-integrinas beta-1, utilizados. Por otra parte, se pudo apreciar la interaccin de las distintas formas de E2-VHC traducidas in vitro con el CD81 expresado por las DC mediante ensayos de inmunoprecipitacin y western blot. Conclusiones: 1) La glicosilacin de la protena E2-VHC parece importante en la unin del VHC a la membrana de las DC. 2) La interaccin simultnea de CD81 con la protena E2-VHC y con el anti-CD81 utilizado indica que la zona de unin no reside en el eptopo reconocido por dicho anticuerpo. 3) La participacin de las molculas asociadas a CD81 en la unin de la protena E2-VHC est por definir estudiando la accin de otros posibles anticuerpos bloqueantes.
CARACTERSTICAS Y RESPUESTA TERAPUTICA DE PACIENTES CON HEPATITIS CRNICA C (HCC) Y GENOTIPO 4
J.A. Moreno Monteagudo, M. Trapero Marugn, L. Garca Buey, M.J. Borque* y R. Moreno Otero
Unidades de Hepatologa y Biologa Molecular*. Hospital Universitario de La Princesa, Madrid.
Objetivos: 1) Evaluar la prevalencia del genotipo 4 en nuestros pacientes con HCC. 2) Analizar sus caractersticas epidemiolgicas, virolgicas, bioqumicas e histolgicas, as como la respuesta al tratamiento antiviral combinado. Mtodos: De un total de 376 pacientes con HCC, 37 tenan genotipo 4 (29 hombres; edad media 39,9 4,9 aos). Se analizaron el consumo de alcohol junto con otras variables basales demogrficas, bioqumicas, histolgicas y virolgicas (viremia cuantitativa y genotipo). Diecinueve pacientes con genotipo 4 recibieron IFN alfa2b (3 MU 3 veces en semana) ms RBV (1-1,2 g/da) durante 12 meses. La respuesta virolgica sostenida (RVS) se defini como la negativizacin del ARN-VHC tras seis meses de seguimiento. Estudio estadstico: test de T de Student, chi-cuadrado y la U de Mann Whitney.
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Resultados: La prevalencia del genotipo 4 fue 9,8% (37/376). La Tabla muestra las caractersticas de estos pacientes.
GENOTIPO 4 n: 37 (9,8%) Edad Sexo (M-F) Contagio - Transfusin - ADVP - Ciruga - Espordico Ingesta alcohol Inflamacin (grado) Estadio de fibrosis* - F 0-2 - F 3-4 ALT AST GGT FAL GammaIg Anti-HBc + Viremia(x10 ) < 106 UI/mL > 106 UI/mL
3
GENOTIPO No-4 n: 339 (90,2%) 39,8 11,6 224-115 (66%-34%) 45 (13,3%) 38 (11,2%) 121 (35,7%) 133 (39,2%) 25 (7,4%) 2,2 1,1 n: 254 (100%) 172 (67,7%) 82 (32,3%) 137,7 141,5 85 126 63,3 66 173 63,5 20,6 10 74 (22%) 728,6 979,2 277 (81,7%) 62 (18,3%)
Objetivo: Establecer qu variables analticas-ecogrficas son estadsticamente significativas (ES) para la prediccin de VE, su tamao y/o la gastropata de la HTP.
p NS NS NS < 0,001 < 0,001 < 0,001 NS < 0,1
39,9 4,9 29-8 (78,4%-21,6%) 2 (5,4%) 17 (46%) 5 (13,5%) 13 (35,1%) 13 (35%) 1,7 0,8 n: 29 (100%) 23 (79,3%) 6 (20,7%) 87,2 54 51,2 30 60,5 68 180,4 55 20,3 5 15 (41%) 407,7 806,2 33 (89%) 4 (11%)
Material y mtodos: 147 pacientes con criterios clnico-biolgico-ecogrficos y/o histolgicos de cirrosis heptica, a los que se hizo una EO. Excluidos: lesiones focales hepticas, trombosis eje espleno-portal, escleroterapia, B-bloqueantes. Se estudiaron 15 variables (tablas). Anlisis estadstico (SSPS): 1) anlisis univariante de las variables, determinndose cuales eran ES para un intervalo de confianza del 95%. 2) Aquellas con p < 0,05 eran estudiadas mediante regresin logstica multivariante (RLM).
Resultados:
Sexo Edad media (aos) Etiologa Alcohol VHC VHB Autoinmune Otras Child-Pugh A B C TP (%) Plaquetas Albmina Colinesterasa Protenas totales 98 (66,7%)/49 (33,3%) 52,57 15,57 82 (55,8%) 41 (27,9%) 7 (4,8%) 3 (2%) 14 (9,5%) 66 (45%) 52 (35,3%) 29 (19,7%) 79,65 21,95 122820 62733 3,43 0,86 5362 3500 7,06 0,85 Gammaglobulina Dimetro porta (mm) Varices esofgicas Presentes Ausentes Grado varices III III-IV Gastropata HTP Presente Ausente Gradiente (A-a)+ VEG 1,1-1,49 g/l 1,5-1.99 g/l > 2 g/l Circulacin colateral 1,5 10,1 3,1 90 (61,2%) 57 (38,8%) 62 (68,8%) 28 (31,1%) 79 (53,7%) 68 (46,3%) 22/25 casos 4/22 6/22 12/22 35 (23,8%)
< 0,001 < 0,001 NS NS NS < 0,05 < 0,05 < 0,1
*Slo se realiz biopsia heptica en 29 pacientes con genotipo 4 y en 254 pacientes con genotipo no-4.
Diecinueve pacientes con HCC y genotipo 4 recibieron tratamiento combinado y finalizaron el seguimiento. Las respuestas fueron: RVS en 9 pacientes (47,4%), 8 pacientes (42,2%) no respondieron al tratamiento y solamente dos recidivaron (10,4%). Conclusiones: 1) Casi el 10% de nuestros pacientes con HCC tenan genotipo 4. 2) El genotipo 4 estaba relacionado con ADVP, mayor consumo de alcohol y mayor prevalencia de anti-HBc. 3) El estadio de fibrosis y la viremia fueron menores, lo que sugiere un patrn menos agresivo del genotipo 4. 4) Las tasas de RVS en los pacientes con genotipo 4 fueron similares a las de los pacientes con otros genotipos del VHC.
ESTUDIO PREDICTIVO NO INVASIVO DE VARICES ESOFGICAS EN PACIENTES CON CIRROSIS HEPTICA
Variables Estadsticamente Significativas (IC 95%) Anlisis multivariante
Presencia Varices Plaqueta [p < 0,009] T. Protromb. [p < 0,016]
Grado Varices Plaquetas [p < 0,048] C. Colateral [p < 0,003]
Gastropata Presencia Ascitis [p < 0,002] C. Colateral [p < 0,042]
F.M. Jimnez Macas, J. Aguilar Reina, C. Delgado, A. Talegn, J.M. Pascasio,A. Hernndez, M. Sayago, M.D. Mendoza
Introduccin: La endoscopia oral (EO), pese a ser una prueba diagnostica invasiva, es la tcnica de eleccin para descartar varices esofgicas (VE). La hemorragia digestiva 2 a stas conlleva una alta morbi-mortalidad. De ah la importancia su deteccin precoz.
Variables Sexo (H/M) Edad (aos) Child-Pugh Con varices 64 (71,1%)/26 (28,9%) 52,03 16,72 A (28/66) B (38/51) C (22/28) Tensin arterial media 120 15 Ascitis 46/60 (76,7%) Encefalopata 13/19 (68,4%) Gammaglobulina 1,7 8,3 Protenas totales (S) 6,9 0,87 Albmina srica 3,19 0,77 Colinesterasa 4.165 2.706 Gradiente (A-a) 2,02 0,51 Circulac. colateral 33/35 (94,3%) Plaquetas 106.342 58.730 TP (%) 74,6 20,38 Dimetro porta 11,0 3,15 (65/110)
El poder discriminante es Curva COR alto (rea bajo la curva: 1,00 COR) = 0,73 [p < 0,00]. El 0,75 punto de corte: TP = 77,4% Procedencia de la cu y plaquetas = 96500 (sen0,50 Lnea de referencia sib. 80% y especif. 53% 0,25 Plaquetas para la prediccin de TP% VEG). 0,00 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 Conclusiones: En el anli1-especificidad sis de RLM las variables que fueron capaces de pre- Los segmentos diagonales son producidos por decir la presencia de VE de los empates.
p NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS 0.002 0.039 NS NS
Sensibilidad
Sin varices p Grado I-II Grado III-IV 34 (59,6%)/23 (40,4%) NS 40%/73% 60%/27% 53,42 13,67 NS 51,4 17 53,3 14 A (38/66) 0,000 A (71%) A (28%) B (13/51) B (66%) B (31%) C (6/28) C (63%) C (36%) 126 11 0,07 120,25 15 120,89 16 14/60 (23,3%) 0,002 34/62 (55%) 12/28 (42,8 %) 6/19 (31,6%) NS 9/13 (69%) 4/13 (31%) 1,6 3,1 NS 1,7 0,8 1,6 0,8 7,3 0,78 0,012 6,8 0,9 6,9 0,7 3,8 0,86 0,000 3,2 0,8 3,1 0,6 7.212 3.794 0,000 4.247 3.063 3.987 1744 2,15 0,27 NS 2,05 0,6 1,94 0,2 2/35 (5,7%) 0,000 16/62 (25,8%) 17/28 (60,7%) 149.483 60.241 0,000 115.427 60.625 86.551 49819 87,5 22,18 0,001 72,9 21 78,1 20 8,98 2,72 (45/110) 0,005 10,8 3 11,4 3
Con GHTP Sin GHTP 64%/35% 69%/31% 53 15 52 16 A (31%) A (62%) B (41%) B (28%) C (27%) C (10 %) 122 15 122 13 43/79 (72%) 17/68 (28%) 11/79 (14%) 8/68 (12%) 1,9 0,2 1,4 1,1 6,9 0,9 7,2 0,7 3,3 0,8 3,6 0,9 4383 2888 6428 3805 2,06 0,5 1,9 0,4 26/79 (33%) 9/68 (13%) 111086 54575 136504 68933 74 20 87 21 11 3 9,5 3
p NS NS 0,000 NS 0,000 NS NS 0,049 0,044 0,001 NS 0,007 0,018 0,001 0,011
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forma ES fueron el TP % y las plaquetas. Para el tamao varicial: las plaquetas y la presencia de circulacin colateral, mientras que para la presencia de gastropata congestiva la presencia de ascitis y de circulacin colateral. Los pacientes con TP<=77,4% y plaquetas <=96500 tenan VE un 85,7%, lo que demuestra la aceptable capacidad predictiva del modelo.
ADEFOVIR DIPOVIXIL EN EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES CON RESISTENCIA A LA LAMIVUDINA
fueron superiores en pacientes con fibrosis moderada o grave en comparacin con los pacientes sin fibrosis o con fibrosis leve (grado 0 o 1). Existi una correlacin significativa (p < 0,05) entre los niveles sricos de PIIIP y cido hialurnico y los niveles de GOT en el momento de la biopsia (R: 0,58 y 0,71, respectivamente), pero no con la carga viral. Conclusiones: PIIIP, cido hialurnico y MMP-2 sricos son buenos marcadores de fibrosis heptica en pacientes con reinfeccin por VHC tras el trasplante heptico y podran ser de utilidad clnica en el establecimiento de estrategias teraputicas antivirales.
INMUNOFERN ESTIMULA LA LIBERACIN POR CLULAS POLIMORFOMONONUCLEARES DE SANGRE PERIFERICA DE MEDIADORES QUE INHIBEN LA REPLICACION DEL VIRUS DE LA HEPATITIS B
M. Buti, A. Valds, R. Jard, F. Rodrguez- Fras, R. Esteban y J. Guardia

Servicio de Hepatologa y Departamento de Bioqumica. Hospital General Universitari Vall d`Hebron. Barcelona.
Objetivo: Analizar la eficacia y seguridad del adefovir dipivoxil en pacientes con hepatitis crnica B tratados con lamivudina que han desarrollado resistencia a la lamivudina despus de un tratamiento prolongado con este frmaco. Pacientes y mtodos: 7 pacientes con infeccin crnica por VHB (2 trasplantados hepticos y 5 con cirrosis heptica) tratados previamente con lamivudina desarrollaron resistencia fenotpica y genotpica a la lamivudina y fueron seleccionados para recibir tratamiento con adefovir dipovixil 10 mg diarios. En todos los casos se determinaron los valores de DNA-VHB por PCR (Light Cycler) con un lmite de deteccin de 1.000 copias/ml y las resistencias a la lamivudina por Inno-LiPA. (Innogenetics-Gent-Blgica). Resultados: Todos los pacientes eran varones con una edad media de 48 6,5 aos y haban recibido tratamiento con lamivudina durante un tiempo medio de 48,3 16,3 meses. Los valores medios basales de ALT antes de iniciar el tratamiento con adefovir eran de 364,2 298 UI/ml y los niveles de DNA en log10 de 7,6 0,7. A las 8 semanas del tratamiento con adefovir, los valores de ALT fueron de 141,3 62,4 y los valores medios de DNA-VHB de 5,1 1,4 logs. Se observo una cada media de 2,5 1,4 logs y el 57% de los pacientes tratados presentaron una cada de ms de 2 logs en las primeras 8 semanas de tratamiento. El adefovir fue bien tolerado y no se observaron efectos adversos relacionados con el tratamiento. Conclusiones: 1) El tratamiento con adefovir logra una cada importante del DNA del VHB durante las primeras semanas de tratamiento en pacientes con resistencia a la lamivudina 2) Este frmaco es especialmente til en pacientes con cirrosis y candidatos a trasplante heptico con elevada viremia pre-trasplante.
MARCADORES SRICOS Y TISULARES DE FIBROSIS HEPTICA EN LA REINFECCION POR VHC EN EL TRASPLANTE HEPTICO
P. Majano, J.L. Alonso-Lebrero*, J.P. Pivel*, C. Casal** y R. Moreno-Otero***

Unidad de Hepatologa del Hospital Santa Cristina. Universidad Autnoma de Madrid; *Departamento de I+D, Industrial Farmacutica Cantabria, Madrid; **Servicio de Microbiologa y ***Unidad de Hepatologa del Hospital de la Princesa. Universidad Autnoma de Madrid.
C. Blasco, J. Fernndez, G. Guevara, M. J. Ramrez, A. Rimola, J. Caballeria, X. Forns, M. Navasa, M. Bruguera y J. Rods
IMD. Hospital Clinic Barcelona.
La reinfeccin por VHC es casi universal tras el trasplante heptico y se asocia frecuentemente con un dao importante del injerto. Objetivo: Investigar la utilidad clnica de varios marcadores sricos y tisulares de fibrosis heptica en pacientes con reinfeccin por VHC tras el trasplante heptico. Mtodos: 26 pacientes trasplantados por VHC y 11 trasplantados por otras causas fueron estudiados al ao del trasplante. Los niveles sricos del pptido aminoterminal del procolgeno III (PIIIP), cido hialurnico, metaloproteinasa 2 (MMP-2), TIMP-1 y TIMP2 y los niveles de ARNm en tejido heptico de la cadena -2 del procolgeno I, MMP-2, TIMP-1 y TIMP-2 fueron determinados y correlacionados con 40 variables clnicas y analticas y con el grado de fibrosis establecido por criterios histolgicos convencionales (de 0 a 4). Resultados: Ocho pacientes trasplantados por VHC y ninguno de los pacientes sin VHC presentaron una fibrosis moderada o grave (grado 2 o 3), p: 0,04. Los niveles sricos de PIIIP (13,7 3,3 vs 7,4 3,8 ng/ml, p: 0,0001), cido hialurnico (148 72 vs 73 46 pg/L, p: 0,007) y MMP-2 (1433 393 vs 1044 399 pg/L, p: 0,01)
Introduccin: El Inmunofern (IF) es un frmaco inmunomodulador formado por la asociacin no covalente de un polisacrido aislado de Candida Utilis y una protena de la semilla de Ricinus communis. Este compuesto modula la expresin de mediadores extracelulares en clulas polimorfonucleares de sangre perifrica (PBMC) alguno de los cuales, como TNF-alfa e IL-1beta, tienen la capacidad de inhibir la replicacin del virus de la hepatitis B (VHB). Objetivo: Analizar la posible actividad antiviral sobre el VHB de mediadores liberados por PBMC estimuladas con IF. Materiales y mtodos: Las PBMC, obtenidas a partir de buffy-coat de individuos sanos, fueron tratadas o no con IF (1 g/ml) durante 24 48 horas tras lo cual se recogo el sobrenadante celular (medio condicionado). La lnea celular 2.2.25, derivada de la lnea de hepatoblastoma humano HepG2 transfectada establemente con el VHB, se cultiv con el medio condicionado (diluido 1:2 con medio de cultivo) durante 24 y 48 horas. Los parmetros analizados para determinar los efectos del medio condicionado sobre la replicacin del VHB fueron los siguientes: ADN viral (Digene Hybrid Carture System), HBsAg (Abbot AXSYM System), ARN viral (Northern Blot). Resultados: El IF inhibi parcialmente la acumulacin extracelular de HBsAg y ADN viral y la intracelular de trnscritos virales en las clulas 2.2.15. Dicha inhibicin se produjo a travs de la liberacin de mediadores solubles por las PBMC estimuladas con IF, en condiciones en las cuales la viabilidad celular no se vi modificada. Conclusin: IF estimula la liberacin de mediadores por parte de PBMC que inhiben parcialmente la replicacin del VHB en clulas derivadas de hepatocitos humanos transfectadas establemente con dicho virus. Los mecanismos a travs de los cuales se produce esta inhibicin, as como las posibles implicaciones clnicas, merecen estudios adicionales.
AM3 (INMUNOFERN) NORMALIZA LOS NIVELES DE TRANSAMINASAS EN PACIENTES CON PATOLOGAS HEPTICAS ADQUIRIDAS O YATROGNICAMENTE INDUCIDAS
V.G. Villarrubia, S. Gonzlez*, E. Reyes** y M. lvarez-Mon**

Dpto Inmunologa, I. F. Cantabria, Madrid; *Harvard Medical School, Boston, MD, USA; **Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa. Dpto de Medicina. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Universidad de Alcal, Madrid.
Introduccin: Las alteraciones en los niveles sricos de algunos parmetros de funcionalidad heptica (PFH) (fundamentalmente transaminasas) son observadas en mltiples patologas, tanto adquiridas (hepatitis vricas) como yatrognicamente inducidas (medicamentos, Tt soncolgicos). Racional: Una serie de estudios han de-
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mostrado la habilidad de AM3 (Inmunofern, I. F. Cantabria, Espaa) para, junto con la ribavirina, anular las cargas virales srica y heptica, as cmo para reaturar los niveles fisiolgicos de transaminasas, en un modelo experimental de infeccin por el virus hepatotrpico Punta toro (VPT) 1. Objetivos: Evaluar la capacidad de AM3 para normalizar las transaminasas y otros PFH en: a) pacientes en tratamiento con tuberculostticos; b) pacientes con cncer de mama en tratamiento con radio-quimioterapia (R-QT) adyuvante; c) pacientes con hepatitis B crnica (HBC). Diseo: Anlisis prospectivo de 6 ensayos clnicos referidos a las patologas citadas. Resultados:
Niveles ALT (GPT) UI/L Patologa Animal Infeccin por VPT, n = 10 Humana Tt tuberculostticos, n = 20 R-QT cncer de mama, n = 23 Hepatitis B crnica, n = 20 % Respuestas 100 100 85 75 Tratamiento Convencional 1017 78 6 94 43 154 142 AM3 adyuvante 143* 38 6* 60 2* 23 6*
Adems, en un estudio en HBC y en otro en R-QT, estos efectos se relacionaron con disminuciones significativas en los niveles de los factores C3 y C5 del complemento, con aumentos concomitantes en los niveles de IgA srica. Discusin y conclusiones: El exceso en la produccin de las citoquinas proinflamatorias TNF- e IL-6 est claramente implicado en el dao heptico. Diversos modelos experimentales han demostrado la habilidad de Inmunofern para inhibir parcialmente la produccin de TNF- 1,2. Se sabe que la IgA inhibe la liberacin de TNF- e IL-6 en los monocitos, sin afectar a otras funciones inmunolgicas accesorias. Nuestros resultados: a) demuestran que el Tt con Inmunofern protege del dao heptico inducido por medicamentos, radiaciones teraputicas y por los virus hepatotrpicos PTV y VHB; b) ensean que el hgado es un rgano diana para las acciones del frmaco; c) sugieren que estos efectos sean debidos a una modulacin de la respuesta inmunolgica/inflamatoria en la que la produccin de IgA inducida por Inmunofern juega un papel crucial. Bibliografa 1. Villarrubia VG, et al. Rev Esp Enf Digest 1998;90:514 2. Brieva A, et al. Int Immunopharmacol 2001;1:1979.
RELACIN ENTRE EL GENOTIPO DEL VHB Y LA EMERGENCIA DE VARIANTES EN PACIENTES CON HEPATITIS CRNICA B TRATADOS CON LAMIVUDINA
na (tiempo medio: 17,5 meses). El genotipo del VHB se determino en la muestra basal por secuenciacin y las variantes del gen de la polimerasa en las muestras de suero basales, a los 6, 12, 24, 36 meses de tratamiento mediante NNO-Lipa HBV-DR (Innogenetics, Blgica). Resultados: El genotipo A se detect en el 57% casos, el genotipo D en el 40% y genotipo A/D en el 3%. En el codn 552, la emergencia de variantes se observ en el 30% de los casos en el primer ao, 57% en 2do ao y 64% en el 3er ao de tratamiento y en el codn 528, en el 27%, 57% y 60% respectivamente. La substitucin de aminocidos ms frecuente fue el cambio de Metionina por Valina en el codon 552 (31%). Estas variantes se detectaron antes en el Genotipo D (tiempo medio 15,5 3 meses) que en el Genotipo A (23,2 1meses, p = 0,07) y ms a menudo en el Genotipo A (57%) que en el D (46%). En el Genotipo A predomin la substitucin de Metionina por Valina (44%) mientras que en el D predomin la Isoleucina (25%). Posteriormente se observo un cambio de Isoleucina a Valina en el 50% de los casos. En el codon 528, las variantes emergieron ms precozmente y a menudo en el Genotipo A que en el Genotipo D (33% vs.7%; p = 0,05). Conclusiones: Las variantes YMDD emergen ms frecuentemente en el Genotipo A pero se detectan ms precozmente en el genotipo D. La substitucin de aminocidos tiene un patrn distinto segn el genotipo del VHB.
TRATAMIENTO CON LAMIVUDINA EN PACIENTES CON INFECCIN POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS B
E. Gmez-Domnguez, J.A. Moreno-Monteagudo, L. Garca-Buey, J.P. Gisbert, C. Casal* y R. Moreno-Otero

Unidad de Hepatologa y *Servicio de Microbiologa. Hospital de la Princesa. Universidad Autnoma de Madrid.
A. Valds*, M. Buti*, R. Jard**, F. Rodrguez-Fras**, X. Costa**, I. Mesas*, R. Esteban* y J. Guardia*

Servicio de Hepatologa* y Departamento de Bioqumica**. Hospital Universitari Vall dHebron. Barcelona.
Objetivo: Evaluar la importancia del genotipo del VHB en la emergencia de variantes en la regin YMDD de la polimerasa en pacientes con hepatitis crnica B tratados con lamivudina. Pacientes y mtodos: 37 pacientes con Hepatitis Crnica B y DNA-VHB positivo (15 HBeAg y 22 antiHBe) recibieron lamivudi-
Introduccin: La lamivudina (LAM) es uno de los tratamientos aprobados para los pacientes con hepatitis crnica por VHB (HCB); al mismo tiempo, parece que puede resultar til en pacientes que presentan un cuadro de hepatitis aguda con criterios de gravedad. Un problema que se plantea es la alta frecuencia de mutaciones que se presentan en el curso del tratamiento y cuya significacin clnica an no est lo suficientemente esclarecida. Objetivos: Evaluar de forma retrospectiva la tasa de respuesta al tratamiento con LAM en pacientes con infeccin por VHB, aguda y crnica, y la frecuencia de aparicin de recidivas en los pacientes con HCB. Pacientes y mtodos: Se incluyeron un total de 43 pacientes (30V y 13M); EM: 46. 14 aos) con infeccin por VHB, documentada por aumento de transaminasas, serologa (AgHBs positivo) y anlisis de DNA viral mediante tcnica de hibridacin en sangre perifrica. Se determinaron 3 subgrupos de pacientes: hepatitis aguda grave (5 pacientes), hepatitis crnica (34 pacientes, 26 con mutante precore defectiva: 76%) y cirrosis (4 pacientes, 1 con mutante precore: 25%) en lista de transplante. En todos ellos se determinaron basalmente los niveles de DNA-VHB, marcadores serolgicos de VHB (en especial AgHBe y anti-HBe), as como diferentes parmetros clnicos, epidemiolgicos y bioqumicos, y posteriormente cada 3 meses. Se administr LAM 100 mg/da durante al menos 12 meses en caso de HCB y cirrosis, o hasta negativizar el AgHBs en el caso de hepatitis agudas graves. La respuesta al tratamiento con LAM en los casos de infeccin crnica se defini como la negativizacin de las cifras de DNA viral en sangre perifrica, y se consideraron recidivas aquellos casos que tras negativizar el DNA viral volvieron a presentar cifras detectables en controles sucesivos. El estudio estadstico de los datos obtenidos se llev a cabo bajo el soporte informtico del programa SPSS 10.0. Resultados: Slo 2 de los pacientes tienen seguimiento inferior a 12 meses. Todos los pacientes con hepatitis aguda y criterios de gravedad (5/5: 100%) tratados con LAM negativizaron el AgHBs antes del sexto mes de tratamiento. Todos los pacientes con cirrosis (4/4: 100%) presentaron una respuesta positiva, sin objetivar ninguna recidiva durante el seguimiento. De los pacientes con HCB sin
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cirrosis, slo 2 (6%) no respondieron a la LAM, siendo los dos casos anti-HBe positivo. Los dems pacientes con HCB presentaron una respuesta favorable, aunque en 5 de ellos (15%) se objetiv una recidiva, 4 con mutante precore defectiva y 1 con AgHBe positivo (4/26, 15%, y 1/8, 13% respectivamente; p:NS); en dos de estos pacientes se analiz la mutacin responsable (YMDD). Conclusiones: 1) Todos los pacientes con hepatitis aguda B y criterios de gravedad tratados con LAM negativizaron el AgHBs a los 6 meses de seguimiento (tasa de respuesta del 100%). 2) La tasa de recidivas de las hepatitis crnicas por VHB fue del 15% a los 12 meses de tratamiento. 3) Son muy pocos (6%) los pacientes que no respondieron al tratamiento. 4) La cirrosis no parece influir negativamente en la respuesta favorable al tratamiento con LAM.
IDEAS DE AUTLISIS Y TRATAMIENTO CON INTERFERN RIBAVIRINA
E. Ortega Gonzlez, M. Escudero Rastrojo*, P. Herrera de Pablo, A. Martn Herrera, V. Abril Lpez de Medrano, E. Ballester Belda, M. Garca Deltoro, I. Valero Prieto, M. Garca Rodrguez y A. Herrera Ballester
Unidad de Enfermedades Infecciosas. *Unidad de Psiquiatra. Hospital General Universitario. Valencia.
Introduccin: Entre los efectos adversos del tratamiento con interfern se encuentran los sntomas neuropsiquitricos. Los posibles mecanismos patognicos inducidos por el interfern se pueden resumir en: Induccin de linfoquinas proinflamatorias que pueden actuar sobre el eje hipotalmico-hipofisario-adrenal, la Reduccin de triptofano y el incremento del transporte de serotonina desde las terminaciones sinpticas con lo que disminuye su concentracin. Los sntomas del rea psquica (Depresin, irritabilidad e insomnio) descritas en los distintos ensayos clnicos en el tratamiento con Interfern mas Ribavirina se encuentran alrededor del 25%.
Pacientes y mtodos: Se describen tres casos de trastornos afectivos graves que requirieron ingreso en la Unidad de Psiquiatra y que fueron atribuidos al interfern. El primer caso se trata de una mujer afecta de una HCA por VHC, que haba iniciado el tratamiento con interfern pegilado y ribavirina ocho semanas atrs, y que tres das antes a su ingreso haba realizado tres intentos de autlisis mediante ingesta de frmacos. Fue tratada con citalopram 30 mg/da con buena respuesta y diagnosticada de Trantosno depresivo orgnico (F06.32) El segundo caso se trata de un hombre con coinfeccin VIH/VHC y con diagnostico de hepatitis crnica activa, haba sido tratado hasta 12 semanas atrs con interfern alfa recombinante, siendo el propio paciente el que haba suspendido el tratamiento, se asociaba conducta aditiva a herona y cocana. En el ingreso present decaimiento anmico importante asociado a un gran componente ansioso. En esta caso se introdujo tratamiento con sertralina hasta dosis de 100 mg/da, desarrollando buena respuesta y siendo dado de alta con el diagnostico de Episodio Depresivo Leve (F32.0).El tercer caso se trata de otro hombre coinfectado VIH/VHC, que estaba siendo tratado con interfern pegilado y Ribavirina desde hacia 32 semanas y que fue retirado en el momento del ingreso, el paciente presenta un animo depresivo e irritable as como cierta inadecuacin afectiva se trato con paroxetina 20 mg/da y desapareci toda ideacin suicida. Fue diagnosticado de Trastorno depresivo de origen orgnico (F06.32). tres semanas mas tarde reingreso, presentando agitacin psicomotriz importante y demanda ayuda por temor a perder el control de sus impulsos..El paciente es tratado con citalopram, desapareciendo la agitacin y la angustia pocas horas despus. Conclusin: Los test para medir la ansiedad y la depresin deben practicarse a los pacientes previamente al inicio de tratamiento y pueden ser tiles predecir la aparicin de efectos neuropsquicos. Estos pueden ser severos y requerir ingresos en unidades especializadas. Su aparicin puede darse de forma precoz o tarda. Es aconsejable el seguimiento a medio plazo de los pacientes que han presentado estos efectos indeseados.
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NDICE DE AUTORES
Abad, M.A., 111 Abad, R., 107 Abdulkader, I., 94 Abradelo, M., 110 Abraldes, J.G., 53, 57, 74 Abril, V., 85 Abril Lpez de Medran, V., 117 Acosta, L., 97 Adrover, R., 91, 112 Aguilar, J., 81, 91 Aguilar Reina, J., 58, 92, 114 Aguilera, A., 93 Aguirrebengoa, K., 93 Ahumada, M.C., 108 Albniz Arbizu, E., 97 Albillos, A., 57, 63, 64, 86 Albuquerque, M., 91 Alessandria, C., 54, 63, 68 Aller, M.A., 105 Almenar, D., 82 Alonso, A., 75 Alonso, J., 66, 72 Alonso, M., 81 Alonso, M.J., 105 Alonso, M.M., 110 Alonso, S., 57 Alonso Lebrero, J.L., 115 lvarez, A.M., 112 lvarez, M.A., 52, 78, 99, 103, 107 lvarez, V., 101 lvarez de Mon, M., 64 lvarez Mon, M., 77, 115 Amado, J.A., 104 Anaya, F., 59 Andrade, R., 81, 91 Andrade, R.J., 75 Andrs, A., 101 Angulo, A., 105 Antn, M.D., 108 Apolinario, A., 64, 74, 81, 111 Aponte, J., 74 Aracil, C., 76, 80 Aranda, C., 79 Arce, I., 113 Arenas, J., 66 Arenas, J.I., 95 Arias, J., 105 Arina, A., 69 Armengol, C., 75 Arocena, C., 92 Arribas, J.R., 85 Arribillaga, L., 51, 54, 69 Arroyo, V., 54, 56, 61, 63, 68, 71 Asencio, R., 106, 111 Ausina, V., 73 Ayuso, C., 62 Aznar Mndez, L., 89
Bachs, O., 75 Baixauli, A., 85 Balanz, J., 76, 80, 108 Ballest, B., 52, 78, 99, 103 Ballester, E., 85 Ballester Belda, E., 117 Ballestero, M.R., 94 Ballesteros, A., 98 Ballesteros, L., 97 Ballina, E., 71, 79 Baares, R., 57, 59, 83 Brcena, R., 92 Barluenga, E., 98 Barniol, R., 104, 107 Barrio, J., 59, 83 Barrio, M., 112 Barros, C., 93 Barroso, N., 58 Barroso Relinque, N., 92 Barrufet, P., 89 Bataller Sifre, R., 109 Bautista, J.D., 67 Behrends, S., 99 Beltrn, J., 112 Bentez, R., 75 Benito, A., 62 Benito, M., 112 Benlloch, S., 91 Berasain, C., 77 Berenguer, J., 82, 85, 91 Berenguer, M., 82, 85, 91 Bermejo, J., 102 Bernal, M.C., 72 Bernal, S., 57 Bernardos, A., 81 Berzigotti, A., 57, 74 Bianchi, Ll., 62 Bilbao, J.I., 53 Bixquert, M., 95 Blasco, C., 88, 111, 115 Blesa, J.R., 95 Boix, J., 107 Boix, L., 75 Bonda, J.A., 81 Borque, M.J., 113 Borrs Cuesta, F., 51, 54, 69 Bortolanza, S., 59 Borzi, S., 91, 112 Bosc, L., 111 Bosch, J., 53, 57, 74, 79, 87 Bouchard, L., 53 Boya, P., 54 Bru, C., 62 Bruguera, M., 50, 115 Bruix, J., 62, 75, 88 Brullet, E., 50 Brua, O., 51 Buceta, E., 56 Bureau, C., 53
Buti, M., 58, 69, 72, 73, 87, 88, 115, 116 Butterworth, R.F., 99 Caballera, J., 59, 70, 88, 111, 115 Caballera, L., 111 Cabr, E., 73, 98, 107 Cacho, G., 77, 98 Cadahia, V., 67 Calahorra, B., 54, 63, 68 Calleja, J.L., 57, 107 Calvo, J., 110 Camacho, I., 67 Camarena, C., 55, 86, 93 Campistol, J.M., 68 Campo, R., 50 Campos, M.N., 79 Camez, F., 83 Candela, A., 109 Cano, A., 63, 86 Cano, C., 61 Capell, G., 75 Carbia, R., 112 Carnicer, F., 54 Carrasco, D., 85 Carrera, E., 63 Casado, J., 72 Casado, M.A., 58, 108 Casafont, F., 69, 103, 104 Casal, C., 115, 116 Casanovas, T., 81 Casares, N., 54 Casellas, J.A., 51, 54, 89 Castellano, G., 66, 100, 101 Castellano, V.M., 79, 91 Castellot, A., 56, 83 Castellote, J., 96 Castells, Ll., 75 Castillo, J.M., 81 Castro, A., 93 Castro, F.J., 97 Castro, M., 57, 79, 83 Castro, M.A., 92 Catal, V., 91 Cataln, I., 95 Catalina, M.V., 59, 83 Cayn, A., 61, 70, 95 Cejudo Martn, P., 56, 61, 68, 71 Cereto, F., 90 Cervilla, E., 66 Chabbert, V., 53 Chahri, N., 96 Chatauret, N., 99 Chazouillres, O., 86 Chiva, M., 53, 90 Cid, L., 63, 86
Cienfuegos, J.A., 106 Cirera, I., 78, 103 Cisneros, L., 59, 70, 88 Clemente, G., 64, 74, 81, 111 Clotet, B., 97, 98 Cocozzella, D., 91, 112 Colell, A., 52, 80 Colina, F., 66, 100 Coll, O., 52 Coll, S., 52, 78, 89, 99, 103, 104 Collantes, L., 67 Colmenero, J., 54, 68 Company, L., 80 Compa, A., 109 Concepcin, L., 80 Corcuera, M.T., 105 Crdoba, J., 66, 72, 74 Corpas, R., 57, 67, 91 Cortez, C., 53, 57 Cortina, J., 110 Coss, S., 60 Costa, D., 75 Costa, X., 72, 87, 116 Couto, C., 83 Crespo, J., 61, 70, 95 Crespo, M., 68 Cruz, A., 56, 83 Cuadrado, A., 70 Cuenca, B., 101 Culebras, J.M., 65 Curciarello, J., 91, 112 Defelitto, M., 112 Delgado, C., 114 Delgado Blanco, M.B., 94, 109 Deulofeu, R., 59, 111 Diago, M., 81, 91, 92 Daz, D., 67 Daz, F., 76 Daz, M.C., 55, 86, 93 Daz San Juan, M.T., 71 Diguez, L.G., 71, 79 Diez, P., 104 Domenicali, M., 68 Domingo, E., 111 Domnguez, M.D., 89 Domnguez Muoz, J.E., 94, 109 Duch, J., 54, 78, 89 Durn, J.A., 75 Durandez, R., 70 Echenagusa, A., 83 Efferth, T., 84 Enrquez, J., 92, 100, 108 Esandi, F., 95
118
Escartn, P., 107 Escorsell, A., 59, 70 Escudero, A., 92 Escudero Rastrojo, M., 117 Espaa, F., 82 Espiga, M.G., 71, 79 Espiga Castiella, J., 95 Esteban, J.I., 77, 88, 97 Esteban, R., 58, 66, 72, 73, 74, 75, 87, 88, 90, 97, 115, 116 Fbrega, E., 103, 104 Fabregat, I., 112 Felipo, V., 95, 99 Feliu, A., 50 Fernndez, G., 104 Fernndez, I., 100, 101 Fernndez, J., 65, 70, 115 Fernndez, M., 79, 112 Fernndez, M.C., 75 Fernndez Castroagudn, J., 94, 109 Fernndez Checa, J.C., 52, 80 Fernndez Gutirrez, C., 76 Fernndez Lpez, M., 89 Fernndez Martnez, A., 111 Fernndez Rodrguez, C.M., 60, 77, 98 Fernndez Tagarro, M., 94 Fernndez Varo, G., 56, 61, 68 Ferrndez, A., 109 Ferrandis, F., 80 Ferrer, M., 72 Ferrero, E., 110 Figueras, J., 96 Flavi, M., 72, 74 Force, L., 89 Forns, X., 50, 65, 87, 115 Fort, E., 76 Foruny Olcina, J.R., 97 Fosbrook, L., 58, 108 Fouad, D., 84 Fraga, E., 81 Francs, R., 51, 53, 54, 78, 89, 90 Franco, S., 97 Fraquelli, E., 112 Frauca, E., 55, 86, 93 Fuente, de la, A., 81 Fuentes, D., 67 Fuertes, A., 100 Fuster, D., 89, 97, 98 Fuster, J., 88 Galn, M.V., 79 Galeras, J.A., 52, 78, 89, 104 Galimany, R., 72, 87 Gallardo, F., 106 Gallego, A., 80, 100, 108 Galnares, I., 92 Gmez, M., 55 Garca, E., 83 Garca, J.A., 93 Garca, J.I., 100 Garca, R., 106 Garca Aylln, M.S., 109 Garca Bengoetxea, M., 95 Garca Buey, L., 113, 116
Garca Buey, M.L., 87 Garca Corts, M., 75 Garca Deltoro, M., 85, 117 Garca Dona, G., 83 Garca Foncillas, J., 104 Garca Gonzlez, M., 97 Garca Hoz Rosales, F., 97 Garca Monzn, C., 64, 74, 81, 111 Garca Pagn, J.C., 53, 57, 74, 87 Garca Retortillo, M., 50, 65, 87 Garca Rodrguez, M., 85, 117 Garca Ruiz, C., 52, 80 Garca Ruiz, E., 75 Garca Ruiz, I., 71 Garca Samaniego, J., 85, 92 Garca Sesma, A., 110 Garca Surez, C., 50, 103 Garca Torres, M.L., 92 Garca Unzueta, M., 104 Garca Valdecasas, J.C., 63, 65, 87, 88 Garrido, M., 51 Gassull, M.A., 73, 107 Gaviln, F., 92 Genesc, J., 90 Gil, M., 104 Gil Grande, L.A., 97 Gilabert, R., 74 Gimnez, M.D., 60 Gimeno, A., 110 Giner, P., 104 Giner, R., 95 Gins, P., 54, 63, 68 Girn Gonzlez, J.A., 76 Girona, E., 109 Gisbert, J.P., 87, 103, 116 Gobernado, M., 82 Goena, M., 95 Gmez, C., 70 Gmez, F., 105 Gmez, L., 92 Gmez, M., 64, 113 Gmez, M.D., 85 Gmez Domnguez, E., 116 Gmez Gonzlez, E., 89 Gonzlez, A., 69, 90 Gonzlez, B., 76 Gonzlez, F., 61, 94 Gonzlez, J., 85 Gonzlez, M., 57 Gonzlez, P., 63 Gonzlez, R., 70 Gonzlez, S., 67, 77, 115 Gonzlez, V., 73 Gonzlez Alonso, R., 63, 86 Gonzlez Asanza, C., 57 Gonzlez Escribano, F., 91, 92 Gonzlez Escribano, M.F., 58 Gonzlez Gallego, J., 51, 63, 65 Gonzlez Garca, M., 63, 86 Gonzlez Molina, A., 82 Gonzlez Pinto, I., 110 Gonzlez Surez, B., 80 Gorraiz, M., 51, 54 Granados, R., 81, 110 Grande, L., 57, 67, 79, 89
Guardia, J., 66, 72, 74, 75, 87, 88, 90, 97, 115, 116 Guarner, C., 53, 60, 70, 90 Guerra, A., 61, 70, 103 Guevara, G., 65, 115 Guevara, M., 54, 63, 68 Guevara, M.C., 56, 83 Gutirrez, A., 80, 109 Gutirrez, M.L., 77, 98 Gutirrez Tous, R., 83 Heathcote, E.J., 86 Hera, de la, A., 64 Heras, de las, D., 54, 63, 68 Hernndez, A., 114 Hernndez, D., 110 Hernndez, F.T., 82 Hernndez Quero, J., 110 Hernndez Yago, J., 95 Herraiz, M., 62, 104 Herrera, A., 85 Herrera, B., 112 Herrera, P., 85 Herrera Ballester, A., 117 Herrera de Pablo, P., 117 Herrero, J.I., 62, 69, 77, 104, 105, 106 Hidalgo, E., 75 Hierro, L., 55, 86, 93 Hinojosa, R., 81 Hoyo, del, P., 66 Iosquin, C., 112 Irurzun, J., 82 Iturriza, H., 112 Jacas, C., 74 Jara, P., 55, 86, 93 Jardi, R., 72, 87, 88, 115, 116 Jimnez, C., 110 Jimnez, E., 56, 83, 110 Jimnez, F., 94 Jimnez, W., 56, 61, 68, 70, 71 Jimnez Macas, F.M., 114 Jimnez Saenz, M., 75 Jorquera, F., 63 Jover, R., 80, 109 Kaser, A., 95 Kramer, G., 59 Kramer, M.G., 68 Lacalle, M.L., 95 Ladrn de Guevara, C., 86, 93 Lama, C., 96 Larrache, J., 62 Larrauri, J., 55 Lasarte, J.J., 51, 54, 69 Leal, M., 106, 111 Linares, A., 67, 71, 79 Linares, P., 63 Lindor, K.D., 86 Lissen, E., 106, 111 Lled, J.L., 60, 77, 98 Llobet, T., 53, 90
Lloret, G., 100, 101 Llovet, J.M., 62, 88 Locascio, A., 112 Londoo, M., 65 Lpez, A., 82 Lpez Balaguer, J.M., 76, 80 Lpez Cabrera, M., 64 Lpez Calvo, S., 93 Lpez Daz de Cerio, A., 54 Lpez Garrido, M.A., 66, 72 Lpez Labrador, F.X., 82 Lpez Larrea, C., 67 Lpez San Romn, A., 97 Lpez Santamara, M., 55 Lpez Vzquez, A., 67 Lorente, M., 80 Lorenzo, J.A., 93 Lorenzo Ziga, V., 73, 99, 103 Lozano, F., 110 Lucena, F., 106 Lucena, J.F., 104 Lucena, M.I., 75 Lurie, Y., 73 Macas, M.A., 76 Macias, R.I.R., 63 Madaria, de, E., 82 Maiz, A., 95 Majano, P., 115 Majano, P.L., 64, 74, 81, 111 Maldonado, J., 81 Manrique, A., 110 Manzano, M., 100 Manzano, M.L., 101 Marcos, M.S., 100, 101 Margarit, C., 75 Mar, M., 52, 80 Marn, J.J.G., 84, 94 Marn, L.M., 110 Marrades, P., 59 Marrero, J.M., 56, 83 Marrn, C., 51 Marroni, N.P., 51 Martn, A., 66, 85, 93 Martn, M., 50 Martn, M.A., 66 Martn Herrera, A., 117 Martn Herrera, L., 76 Martn Lorente, J.L., 50 Martn Sanz, P., 111 Martn Vlchez, S., 113 Martn Vivaldi, R., 91 Martnez, A., 71 Martnez, D., 78, 108 Martnez, J., 82, 108 Martnez, M.A., 97 Martnez Bauer, E., 50 Martnez Borra, J., 67 Martnez Fernndez, A., 84 Martnez Lagares, F., 56 Martnez Noguera, A., 108 Martnez Sierra, M.C., 76 Marty, M.L., 82 Mas, A., 59, 69, 70 Mata, de la, M., 81, 84 Matas, L., 73 Matilla, A., 64, 74, 81, 111 Mato, J.M., 77 Matriz, J.L., 63
119
Mazza, V., 112 Mazzolini, G., 62 Medina, J., 113 Medina, J.F., 104 Medina, M., 58 Melero, I., 62, 69 Menchn, P., 57 Mendoza, M.D., 114 Mercader, J., 102, 105, 106 Mesas, I., 116 Miana, J., 76 Miquel, M., 107 Mir, J., 85, 91 Miras, M., 69, 102, 105, 106 Molina, I., 90 Molina, L., 60 Molina, S., 106, 111 Molins, C., 82 Monescillo, A., 56, 83, 86 Monfort, D., 76, 80, 108 Monill, J.M., 108 Monserrat, J., 64 Monte, M.J., 94 Montenegro, L., 112 Montero, J.L., 84 Montes Cano, M., 58 Montoliu, C., 95 Montoliu, S., 52, 78, 99, 103, 107 Montn, C., 108, 113 Montserrat, E., 108 Montserrat, J., 77 Montull, S., 89 Morales, A., 52, 80 Morales, J.M., 101 Morales Ruiz, M., 56, 68, 71 Moreira, A.I., 51 Moreira, V., 63, 86 Moreno, E., 110 Moreno, M., 71, 79 Moreno, R., 85, 91 Moreno Monteagudo, J.A., 113, 116 Moreno Osset, E., 82, 108, 113 Moreno Otero, R., 53, 87, 103, 108, 113, 115, 116 Morillas, R., 97 Morillas, R.M., 52, 73, 78, 99, 103, 107 Muntan, J., 84 Mun, M.J., 51 Muoz, C., 51, 53, 54, 78, 89, 90 Muoz, L., 64 Muoz, M.A., 101 Muoz, R., 100, 101 Muoz Bartolo, G., 55, 86, 93 Muoz de Rueda, P., 66, 72 Murcia, J., 55 Murillo, M., 112 Naumann, A.U., 73 Nava, M.P., 105 Navarro, J., 102 Navarro, J.M., 75 Navarro Alfani, O., 109 Navasa, M., 50, 63, 65, 70, 87, 88, 115 Nicolau, C., 74
Nieto, M., 64 Nieto, M.A., 112 Nogales, M.C., 57 Noguera Salva, I., 109 Nez, O., 64, 74, 81, 111 Nez Roldan, A., 58, 91, 92 Ocete, E., 66 Ojanguren, I., 98 Olcoz, J., 63 Oliv, G., 72 Oliver Bonet, M., 102 Olmo, del, J.a., 95 Olmo, del, J.A., 92 Olmo, del, L., 100 Orive, A., 70, 103 Ortega, E., 85, 93 Ortega, R., 63 Ortega Gonzlez, E., 117 Ortiz, I., 82, 108, 113 Ortiz, J., 104 Ortiz, M., 66, 75 Ortiz, M.L., 102, 105, 106 Ortiz, V., 82 Otal, P., 53 Otn Nieto, E., 97 Ozdogan, O., 54, 68 Padilla, E., 73 Pajares, J.M., 87 Palacios, A., 66 Palazn, J.M., 54, 82 Paneda, C., 80 Parcet, A., 107 Pardo, A., 70, 104 Pardo, F., 106 Pars, A., 59, 70, 86, 88, 111 Pars, M., 79 Parrilla, P., 102, 105, 106 Pascasio, J.M., 114 Pascual, S., 51, 54, 82, 89 Pastor, M., 85 Pedreira, J., 85 Pedreira, J.D., 93 Pelaez, G., 75 Pea, E., 56 Pea, de la, J., 50 Peate, M., 56, 83 Prez, B., 110 Prez, E., 110 Prez, R., 67, 81 Prez lvarez, R., 92 Prez Calle, J.L., 83 Prez Carreras, M., 66 Prez Fernndez, M.L., 98 Prez Fernndez, M.T., 77 Prez Mateo, M., 51, 54, 78, 80, 82, 89, 109 Prez Moreno, J., 81 Prez Olmeda, M., 85 Peron, J.M., 53 Perrault, P., 53 Petros, T.J., 60 Piqueras, M., 60, 76, 80 Pivel, J.P., 115 Planas, R., 52, 70, 73, 78, 81, 89, 97, 98, 99, 103, 104, 107 Planella, M., 76, 80
Pomier, G., 53 Pons, J.A., 102 Pons Romero, F., 61, 70, 95, 103, 104 Portero, F., 107 Poupon, R., 86 Poupon, R.E., 86 Poveda, M.J., 80 Prieto, A., 77 Prieto, J., 51, 54, 59, 62, 68, 69, 77, 104, 105, 106 Prieto, M., 69, 82, 85, 91 Puchades, R., 113 Puente, de la, B., 53, 90 Pueyo, J., 62 Qian, C., 59, 62, 68 Quer, J.C., 104 Queralt, R., 75 Quintero, D., 72 Quintero, E., 70 Quiroga, J., 62, 69, 104, 105, 106 Ragu, N., 66 Raimondi, C., 112 Ramrez, J.J., 100, 101 Ramrez, M.J., 115 Ramrez, P., 102 Ramos, E., 96 Ramos Guerrero, R., 67 Rayn, M., 91 Regueiro, B., 93 Rendn, P., 76 Restuccia, T., 54, 63, 68 Rey Joly, C., 97, 98 Reyes, E., 64, 77, 115 Rimola, A., 63, 65, 87, 88, 115 Rincn, D., 57, 59, 64, 74, 81, 111 Ros, R., 105 Ripolles, T.M., 113 Rivera, F., 56, 61, 71 Rivera, M., 52, 78, 99, 103 Rivero, L., 106 Rivero, M., 50 Robles, R., 102, 105 Rods, J., 50, 54, 56, 59, 61, 63, 65, 68, 70, 70, 71, 74, 79, 87, 88, 111, 115 Rodrigo, J.M., 92, 95 Rodrigo, L., 67, 71, 75, 79, 91 Rodrigo, R., 99 Rodrguez, E., 89 Rodrguez, F., 72, 87, 92 Rodrguez, L., 72, 110 Rodrguez, M., 67, 71, 79 Rodrguez de Castro, J.A., 89 Rodrguez Fras, F., 88, 115, 116 Rodrguez Gago, M., 102 Rodrguez Ortigosa, C.M., 69 Rodrguez Ramos, C., 76 Romero, J., 60 Romero, M., 75, 81, 85 Romero, M.R., 84 Romero Gmez, M., 57, 58, 67, 79, 83, 89, 91, 92 Ros, J., 56, 61, 68, 71
Rosa, de la, R., 106, 111 Rosinach, M., 107 Rota, R., 104 Rotellar, F., 106 Rousseau, H., 53 Rovira, A., 66 Rubio, A., 106 Rubio, J.C., 66 Rueda, M., 86 Ruiz, A., 79 Ruiz, J., 51 Ruiz del rbol, L., 56, 57, 63, 64, 70, 86 Ruiz Extremera, A., 66, 72 Ruiz Mateos, E., 106 Sdaba, B., 62 Sez, J., 109 Sala, M., 62 Salas, A., 97, 98 Salcedo, M., 64, 74, 81, 83, 111 Salmern, J., 66, 72, 75, 81 Salmern, J.M., 59, 70 Sal, J., 107 Salvador, P., 95 San Juan, F., 91 Snchez, A., 102 Snchez Antoln, G., 104 Snchez Bueno, F., 102, 106 Snchez Campos, S., 65 Snchez Hernndez, E., 50 Snchez Muoz, D., 58, 83, 91, 92 Snchez Peinado, C., 55 Snchez Pobre, P., 91 Snchez Quijano, A., 106, 111 Snchez Tapias, J.M., 50 Sangro, B., 59, 62, 104, 105, 106 Sans, A., 104 Santander, C., 77, 98 Santos, J., 52, 78, 98, 104 Santos, L., 64, 74, 81, 111 Sanz, E., 64 Sanz, S., 69 Sanz Cameno, P., 113 Sarobe, P., 51, 54, 69 Sauleda, S., 88, 97 Sayago, M., 114 Sempere, A., 82 Sen, de la, M., 89 Serra, M.A., 92, 95 Serradilla, R., 63 Serrano, M.A., 84 Serrano, M.C., 107 Serrano Sordo, L., 86 Sessao, W.C., 56 Sierra, A., 56, 83 Silvn, M., 61 Sim, G., 83 Sirera, G., 97, 98 Sirera, R. Sol, R., 52, 60, 78, 81, 89, 99, 103, 104 Sola, I., 62 Sola, J., 104 Sol, M., 75 Sols Herruzo, J.A., 66, 71, 100, 101
120
Solrzano, G., 81 Song, X.R., 53 Soriano, G., 53, 90 Soriano, N., 106 Soriano, V., 85 Soto Oca, O., 99 Sousa, J.M., 81 Surez, E., 57, 79 Subtil, J.C., 62 Such, J., 51, 53, 70, 90 Talegn, A., 114 Tarafa, G., 75 Tarantino, I., 57 Tejada, A., 95 Tenas, J.M., 100, 101, 113 Tilg, H., 95 Toms, E., 77, 98, 101 Tor, J., 97, 98 Torras, A., 70 Torras, X., 60, 80, 100 Torre, de la, M.P., 71 Torrente, V., 81, 104
Torres, B., 58 Torrubia, S., 108 Touceda, L., 112 Trapero Marugn, M., 103, 113 Tremosa, G., 96 Tugues, S., 56 Tun, M.J., 65 Tural, C., 89, 97, 98 Uceda, F., 51, 54, 89 Urman, J., 86 Val, del, A., 82, 108, 113 Valdes, A., 72, 73, 87, 88, 115, 116 Valds, F., 112 Valer, M.P., 63, 86 Valero, I., 85 Valero Prieto, I., 117 Vales, A., 51 Valle, del, O., 90
Vallejo, A., 106, 111 Vallejo, M., 84 Varela Nieto, I., 80 Vargas, V., 72, 74, 75 Vzquez, T., 79 Vega, S., 112 Vega, de la, A., 55, 86, 93 Vera Valencia, M., 89 Verd, G., 100, 101 Verdura, B., 96 Vergara, M., 50 Vicns, M., 84 Vidal, G., 108 Vidal, J., 95 Vigas, A.C., 51 Vila, C., 99 Vila, M.C., 60 Viladomiu, Ll., 97 Vilana, R., 62 Vilar, J.H., 99 Villanueva, C., 76, 80 Villanueva, H., 59 Villanueva Rodrguez, A., 94 Villarrubia, V.G., 77, 115
Vinel, J.P., 53 Visa, J., 88 Vizzutti, F., 79 Walker, J.M., 60 Wang, L., 68 Xiol, X., 96 Ylamos, J., 102 Zabala, M., 68 Zabalegui, N., 104 Zabaleta, A., 69 Zafra, C., 57 Zapata, E., 95 Zapater, P., 51, 53, 54, 78, 80, 82, 89, 90 Zaragoza, A., 100, 101 Zettler, Z.G., 51
121

Abstracts 2003

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GASTROENTEROLOGIA Y HEPATOLOGIA

XXVIII Congreso Nacional de la Asociacin Espaola para el Estudio del Hgado

Diagnstico de las lesiones hepticas inducidas por frmacos

Controversias en esteatohepatitis no alcohlica

Diagnstico y tratamiento de las colangiopatas autoinmunes

Tratamiento de los pacientes con hepatitis C y transaminasas normales

Tratamiento de los pacientes con hepatitis crnica C no respondedores al tratamiento antiviral

Indicaciones del TIPS

Prevencin del desarrollo de carcinoma hepatocelular

Trasplante heptico en grupos controvertidos

Comunicaciones presentadas en el Congreso

Otras comunicaciones presentadas

Diagnosis of drug-induced hepatic lesions

Controversies in non-alcoholic steatohepatitis

Diagnosis and treatment of autoimmune cholangiopathies

Treatment of patients with hepatitis C and normal transaminase values

Treatment of patients with chronic hepatitis C unresponsive to antiviral treatment

Indications for transjugular intrahepatic portosystemic shunts

Prevention of hepatocellular carcinoma

Liver transplantation in controversial groups

Communications presented at the Congress

CURSO DE POSGRADO CONTROVERSIAS EN HEPATOLOGA

Gastroenterol Hepatol 2003;26(Supl 2):1

CURSO DE POSGRADO CONTROVERSIAS EN HEPATOLOGA

Diagnstico de las lesiones hepticas inducidas por frmacos

Gastroenterol Hepatol 2003;26(Supl 2):2-6

Zapater P. Diagnstico de las lesiones hepticas inducidas por frmacos

Dependiendo de la duracin: Lesin heptica aguda Lesin heptica crnica

ALT = alanina-aminotransferasa; FAS = fosfatasa alcalina srica.

Gastroenterol Hepatol 2003;26(Supl 2):2-6

Zapater P. Diagnstico de las lesiones hepticas inducidas por frmacos

1 a 15 das > 15 das 15 das

5 a 90 das < 5 o > 90 das 30 das

1 a 90 das > 90 das 30 das

Incremento de ALT sobre el lmite superior del rango de la normalidad

Incremento de FAS (o BT) sobre el lmite superior de la normalidad

Positiva Compatible Negativa No realizada

Zapater P. Diagnstico de las lesiones hepticas inducidas por frmacos

ticlopidina 250 mg/12 h

selegilina 5 mg/d Psp (%) 100 80 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30

amantadina 100 mg/d

Gastroenterol Hepatol 2003;26(Supl 2):2-6

Zapater P. Diagnstico de las lesiones hepticas inducidas por frmacos

Gastroenterol Hepatol 2003;26(Supl 2):2-6

CURSO DE POSGRADO CONTROVERSIAS EN HEPATOLOGA

Controversias en esteatohepatitis no alcohlica

Garca-Monzn C. Controversias en esteatohepatitis no alcohlica

Esteatohepatitis Esteatohepatitis con fibrosis Cirrosis sin grasa

Obesidad Diabetes Dislipemia J-I bypass, etc.

Gastroenterol Hepatol 2003;26(Supl 2):7-10

Garca-Monzn C. Controversias en esteatohepatitis no alcohlica

Resistencia a la insulina homeostasis lipdica 1er impacto

Mitocondria Bax Salida cito.c RLO

Gastroenterol Hepatol 2003;26(Supl 2):7-10

Garca-Monzn C. Controversias en esteatohepatitis no alcohlica

14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21.

Gastroenterol Hepatol 2003;26(Supl 2):7-10

CURSO DE POSGRADO CONTROVERSIAS EN HEPATOLOGA

Diagnstico y tratamiento de las colangiopatas autoinmunes

Moreno Otero R, et al. Diagnstico y tratamiento de las colangiopatas autoinmunes

Moreno Otero R, et al. Diagnstico y tratamiento de las colangiopatas autoinmunes

COLANGITIS AUTOINMUNE (CAI)

Moreno Otero R, et al. Diagnstico y tratamiento de las colangiopatas autoinmunes

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