Conceptos bsicos de Farmacocintica Farmacodinmia en TIVA

Dr. Luciano Aguilera Jefe de servicio de AnestesiologaReanimacin Hospital Basurto. Catedrtico de farmacolgia clnica Universidad del Pas Vasco.

Introduccin La prctica de la anestesiologa, requiere de una gran precisin en la administracin de los frmacos, que habitualmente no es necesaria en otras reas de la medicina. Entre los objetivos generales de la anestesia, pueden destacarse por su importancia dos: 1) obtener una induccin rpida y segura, y 2) recuperacin precoz, sin efectos adversos. La dosificacin adecuada de los frmacos constituye el arte de la prctica anestsica, en este sentido no cabe duda que las dosis ptimas producen el efecto deseado y administradas de una manera precisa dan lugar a una rpida recuperacin. La investigacin est dirigida en un sentido doble: hacia la bsqueda de nuevos frmacos que por sus propiedades farmacolgicas colaboren con los objetivos antes sealados, y desarrollo de nuevos sistemas de administracin que faciliten la obtencin de concentraciones plasmticas (CP) adecuadas evitando la aparicin de efectos adversos producidos por dosificaciones inadecuadas. El desarrollo de la anestesia intravenosa, esta unido a un conocimiento mejor de diferentes aspectos farmacolgicos, as como a una colaboracin entre las ciencias bsicas y las clnicas para un mejor entendimiento y aplicacin de diferentes parmetros (no se modifican por la dosis ni el rgimen de administracin) y variables (pueden cambiar ya que se trata de observaciones clnicas) que ayuden a explicar el comportamiento de los frmacos en la prctica diaria. Como ha sido comentado anteriormente, el objetivo de toda teraputica es alcanzar el efecto deseado evitando los adversos mediante una dosificacin adecuada, para ello es necesario conocer la evolucin temporal de la concentracin en el organismo y de su relacin con los efectos. Dos conceptos (que engloban varios parmetros) son fundamentales en los frmacos administrados por la va intravenosa (IV): farmacocintica (FC) y farmacodinamia (FD), los cuales requieren en numerosas ocasiones de la aplicacin de diferentes ecuaciones matemticas, convirtindolos en temas demasiado ridos para los clnicos lo cual hasta cierto punto es lgico, esta impopularidad es paradjica mxime si consideramos el importante impacto que tienen en la clnica. No obstante para poder explicar el comportamiento de los frmacos en el organismo, es fundamental el conocimiento de los aspectos antes comentados y de sta manera predecir el tiempo que tardar en aparecer el efecto de una dosis determinada y tambin poder estimar el momento de suspender una perfusin con el fin de obtener una educcin ms rpida. FARMACOCINTICA Se puede definir la FC como la relacin que existe entre la dosis administrada y la CP lo cual implica el estudio de los diferentes procesos de absorcin, distribucin y biotransformacin, en definitiva que el organismo hace con el frmaco. La FC determina la concentracin de los frmacos en el receptor y por lo tanto contribuye a la intensidad de la respuesta observada. Modificaciones en la FC ayudan a explicar respuestas diferentes entre las personas, ya que pueden existir distintas situaciones fisipatolgicas: edades extremas, fracaso orgnico (renal, heptico) situaciones de hipo-hipervolemia. Si a estas circunstancias aadimos que tanto la anestesia general como la loco-regional pueden alterar los diferentes flujos regionales, nos encontramos con unas circunstancias que pueden dar lugar a modificaciones en la FC y por lo
1 En lo que se refiere al inicio y cese de la accin de los frmacos: en general en la clnica a los tratamientos (antihipertensivos, antibiticos antidiabticos) no se les exige que comiencen inmediatamente su efecto ni tampoco es condicin que desaparezca en cunto se dejan de administrarlos.

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tanto a la respuesta observada. Un conocimiento mejor de los parmetros FC ayudaran a elegir mejor los frmacos y las pautas de dosificacin tanto en bolus como en perfusin. Estos aspectos son importantes ya que la respuesta va a depender de dos aspectos fundamentales: 1) concentracin en el receptor 2) sensibilidad del mismo hacia ese frmaco. Tras la administracin IV, que origina una absorcin del 100%, se produce un aporte hacia los tejidos que estn mejor perfundidos (tabla I) para distribuirse posteriormente hacia los peor irrigados, la diferente perfusin tisular da lugar a las modelos compartimentales 2. La captacin por parte de los diferentes tejidos est influenciada por diversos factores (tabla II) la CP disminuye en el compartimento central, mientras que aumenta en los tejidos perifricos, pero cuando se produce una disminucin en la CP bien porque se suspende la administracin o por efecto de los procesos de biotransformacin, se observa un paso inverso: PLASMA TEJIDOS PERIFERICOS PLASMA Por lo tanto los tejidos perifricos pueden actuar como reservorios de frmacos e incrementar su CP an despus de la suspensin de su administracin y producir efectos no deseados: remorfinizaciones, recurarizaciones; en definitiva despertar prolongado. La capacidad de los tejidos de captar frmaco depende de las caractersticas antes sealadas (tabla II) y tambin las propiedades del tejido que influyen de una manera importante. Un frmaco que se distribuya poco en la masa muscular, en un enfermo con una importante desarrollo muscular, resulta ampliamente distribuido, precisamente por la gran extensin de la musculatura ya que sta ocupa aproximadamente el 50% de la masa corporal (tabla I). El efecto de los frmacos desaparece por dos mecanismos: 1.- Distribucin hacia los tejidos perifricos. 2.- Biotransformacin por los rganos de metabolizacin-eliminacin, o mediante un rpido metabolismo plasmtico como es para el remifentanil A continuacin se detallan los parmetros cinticos Volumen de distribucin (Vd) Se define como el volumen aparente (no se corresponde con ningn espacio anatmico ad hoc sino que engloba varios territorios y tejidos) en el cual una dosis se debera disolver para alcanzar una determinada CP. Es por la tanto una expresin numrica, matemtica, que se expresa en unidades de volumen (litros). CP = Dosis/Vd. Desde el punto de vista clnico, se trata de la relacin que existe entre la dosis y la CP tambin puede ser definida como el resultado de dividir una dosis administrada entre la CP antes de que comience el proceso de eliminacin. Vd = Dosis/CP. Existen diferentes factores que influyen en el VD (tabla II) y que por lo tanto tambin influyen en las CP: todas aquellas circunstancias que limiten el paso de las membranas (dificulten la distribucin) dan lugar a CP elevadas. Los bloqueantes neuromusculares son muy poco liposolubles y

Teora fundamental en la anestesia total intravenosa ya que permite relacionar las CP, con los parmetros FC y establecer sistemas de infusin.

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por lo tanto tienen poco Vd, en cambio el sufentanil es muy liposoluble y esta dotado de un amplio Vd. El conocimiento del Vd es necesario para el clculo de la dosis en bolus. Dosis en bolus = CP*Vd Aclaramiento (CL) Se define el Cl como la capacidad del organismo en eliminar o aclarar un frmaco del plasma.. En definitiva son los ml. de plasma que resultan libres por unidad de tiempo, se expresa en unidades de volumen /tiempo (lts/min) El concepto se puede equiparar al aclaramiento renal el cual no indica la cantidad de (mg) de creatinina que resulta eliminada por la orina, sino el volumen de plasma que resulta aclarado de creatinina por unidad de tiempo. El CL es una capacidad intrnseca del organismo que se mantiene en condiciones fisiolgicas constante para cada individuo, y est relacionada con la velocidad de eliminacin y la CP. Cl = Velocidad de eliminacin/CP La velocidad de eliminacin del frmaco s depende de la CP, as para un frmaco cuyo Cl es de 1lt/min, si la CP es de 1mg/lt o de 10 mg/lt, la velocidad de eliminacin ser diferente ya que ser de 1mg/min, o 10 mg/min. El Cl est al igual que el Vd relacionado con las mismas variables (tabla II) adems de por los diferentes procesos metablicos y tambin por el Vd, ya que cuanto mayor sea ste, menor CP estar disponible para ser aclarada del plasma Desde el punto de vista clnico el Cl tiene un gran inters, para el clculo de la dosis a administrar en perfusin. Dosis en perfusin = CP*Cl El frmaco puede ser eliminado del plasma bien por la distribucin hacia los compartimentos perifricos (distribucin intercompartimental) o por biotransformacin la cual slo puede tener lugar en el compartimiento central que est constituido por el plasma y los rganos bien irrigados. Es lo que se conoce como Cl centralque se desarrolla mediante: 1.- Metabolismo heptico 2.- Metabolismo plasmtico (esterasas ) 3.- Eliminacin biliar, renal. CL HEPTICO.Mediante los procesos de metabolizacin, los frmacos liposolubles se convierten en hidrosolubles, favoreciendo la eliminacin renal y tambin se impide su reabsorcin por los tbulos renales que est aumentada por la liposolubilidad. En ocasiones la metabolizacin del frmaco original da lugar a la aparicin de diferentes metabolitos con actividad farmacolgica (diazepam, propranolol, vecuronio). Esta relacionado con el flujo sanguneo heptico (FSH) y el ndice de extraccin o metabolizacin (IE) Cl heptico = FSH*IE 3 Para aquellos frmacos con un elevado IE el CL depender del FSH: son eliminacin perfusindependientes y por lo tanto modificaciones en la capacidad metabolizadora heptica no producen grandes cambios en el Cl, en cambio alteraciones en el FSH (hipertensin portal) si 4 dan lugar a modificaciones. Contrariamente si el IE es pequeo la metabolizacin depende de la propia capacidad de los sistemas enzimticos, ya que slo una pequea cantidad de frmaco es captado por el hgado y por lo tanto si la capacidad metabolizadora est afectada (hepatitis,
3 El hgado tiene una gran capacidad metabolizadora para ese frmaco, y por lo tanto cuanto ms frmaco acceda, mayor metabolizacin ocurre ... Si se produce disminucin en el FSH, hay una metabolizacin menor. 4 La capacidad metabolizadora es escasa, por lo tanto el FSH influye poco en la extraccin, y si en cambio todas las situaciones que influyan en los sistemas enzimticos.

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induccin-inhibicin enzimtica) s se produce una alteracin en el Cl. Son frmacos de eliminacin capacidad dependiente. CL RENAL/BILIAR Los riones y la va biliar colaboran al Cl total mediante la eliminacin de los frmacos metabolizados (rocuronio) o sus metabolitos, siempre que sean hidrosolubles. Tiempo medio de eliminacin (t1/2) Se define como el tiempo necesario para que la CP disminuya en un 50% durante la fase de eliminacin, se expresa en unidades/tiempo mediante una frmula y tambin su expresin grafica (figura I): t 1/2= 0.639*Vd/Cl En sta frmula se observa como el t 1/2 est relacionado directamente con el Vd e indirectamente con el Cl, por lo tanto las modificaciones fisiopatolgicas de ambos parmetros afectaran tambin al t1/2: a medida que aumenta el Cl, se produce una disminucin, y en cambio un incremento en el Vd origina una prolongacin. As para el alfentanil el t1/2 es de 1.5h y para el fentanil es de 4h lo cual se explica por el Vd pequeo del primero. Para el midazolam en los pacientes obesos comparndolos con los no obesos, se aprecia un importante incremento en el Vd, la explicacin es que esta benzodiacepina es muy liposoluble y por lo tanto se distribuye ms en los obesos que presentan en general un incremento en el Vd. En cambio el t1/2 no est influenciado por la dosis administrada el t1/2 permite calcular: 1) el tiempo que debe transcurrir para conseguir la eliminacin total del frmaco una vez suspendida la administracin (tabla III) 2) el tiempo necesario en alcanzar la situacin de estado estacionario (4-5 mltiplos de su valor). Los fenmenos de acumulacin (efectos prolongados) se explican porque la dosificacin no se ajusta al t1/2: la acumulacin se produce siempre que la velocidad/intervalo de la administracin supera al tiempo de eliminacin. NUEVOS CONCEPTOS EN LA INTERPRETACIN DEL TIEMPO MEDIO DE ELIMINACIN El t 1/2 de eliminacin es el parmetro ms utilizado en la caracterizacin FC, y tiene una gran importancia cuando los frmacos se administran en bolus. No obstante este parmetro tiene un valor limitado cuando se utilizan perfusiones de frmacos con distribucin multicompartimental (como los administrados en la prctica de la anestesia) ya que al existir varios compartimentos (tabla I) se producen movimientos del frmaco entre los mismos, originando una disminucin precoz de la CP, pero con un retorno posterior del frmaco al compartimento central, produciendo por lo tanto un aumento en el1/2, encontrndose la paradoja que para un mismo frmaco el t1/2 era diferente si se administraba en bolus o en infusin, lo cual es un contrasentido ya que su valor es por definicin independiente de la dosis. MODELOS COMPARTIMENTALES La naturaleza y evolucin en el tiempo del efecto de un frmaco, son procesos complejos y para poder identificar los factores que caracterizan el comportamiento del frmaco se necesita su simplificacin: La representacin se realiza mediante modelos que son herramientas (basadas en ecuaciones que contienen variables y parmetros) que permiten describir y
Para explicar este fenmeno se desarrollo el concepto de Vida Media Dependiente del Contexto. (Hughes 1992). En definitiva, los modelos aportan al clnico el conocimiento necesario para formular esquemas de dosificacin continua de los frmacos, y predecir mediante simulaciones la evolucin y caractersticas del efecto del frmaco en cualquier tipo de pacientes.
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predecir las relaciones concentracin-efecto a partir de una informacin limitada como son las observaciones cnicas. El objetivo de su diseo es el de intentar simplificar la FC de los frmacos IV., para ello se considera al organismo dividido en una serie de compartimentos que representan espacios tericos con unos volmenes calculados pero que no se ajustan a ningn espacio anatmico exclusivo, sino que pueden englobar ms de uno. Modelo monocompartimental Es el modelo ms sencillo y el frmaco se comporta como si tras la administracin, se disolviera en un nico compartimento semejante a un recipiente (figura II). Su dimetro sera el VD, la altura la CP, y la salida la velocidad de eliminacin. As cuanto mayor sea el dimetro (mayor VD) menor altura y por lo tanto la velocidad de eliminacin ser menor: se conoce que cuando ms se distribuye un frmaco menor CP y por lo tanto menor velocidad prolongndose el t1/2. El Cl permanece constante puesto que es la relacin entre la velocidad y la CP a diferencia el t1/2 se prolonga cuando aumenta el VD. Modelo tricompartimental Si bien la mayor parte de los frmacos se ajustan a un modelo bicompartimental, en anestesia el compartimento cintico se ajusta mejor a un tricompartimental que puede ser representado conformado por tres recipientes (figura III) que como ya ha sido comentado anteriormente se refieren a una manera artificial de dividir a la economa humana (tabla I) No obstante es un modelo que necesita de mltiples extracciones y de disponer de tcnicas muy precisas para poder determinar las CP en la ltima fase de eliminacin (figura IV). COMPARTIMENTO CENTRAL (V1): Integrado por el plasma y los tejidos mejor irrigados: corazn, cerebro, riones, pulmones e hgado, ste compartimento recibe el 75% del gasto cardaco representa exclusivamente el 10% de toda la masa corporal y es donde inicialmente se distribuye el frmaco para hacerlo posteriormente a los otros compartimentos. Es precisamente en el compartimento central donde tiene lugar exclusivamente el Cl del frmaco que puede dividirse en dos tipos: 1.- Cl metablico ya comentado, dependiente de los diferentes organismos y reacciones de metabolizacin as como de la eliminacin. 2.- Cl intercompartimental por el paso del frmaco dede el compartimiento central a los otros compartimentos. COMPARTIMENTO PERIFRICO RPIDO (V2): Es el compartimento donde el frmaco difunde con rapidez desde el central. Est constituido por territorios peor irrigados: masa muscular. COMPARTIMENTO PERIFRICO LENTO (V3): Constituidos por los tejidos pobremente perfundidos (piel o grasa), es el compartimento donde el frmaco difunde con lentitud mayor desde el central. Este volumen tiene gran importancia ya que puede captar a los frmacos muy liposolubles como el sufentanil incluso despus de suspender su infusin, pudiendo actuar como reservorio y siendo el responsable de los episodios de despertar prolongado. La suma de los tres compartimentos o volmenes es lo que se conoce como el volumen en el estado estacionario o de equilibrio. La evolucin temporal de las CP, se describe mediante una ecuacin tirexponencial y el grfico ya ciado. (figura IV) 1.- Despus de la administracin en el compartimento central (V1) comienza la fase de
7 Al suspender la administracin de un frmaco se contina depositando (en especial si es muy liposoluble) en este compartimento , de manera que posteriormente se produce un retorno al plasma, pudiendo volver a acceder al receptor, y producir efectos prolongados: recurarizaciones, remorfinizaciones. la duracin de la perfusin se conoce con el nombre de contexto.

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distribucin rpida () hacia los tejidos peor irrigados (V2) 2.- Fase de distribucin lenta () se caracteriza por el paso del frmaco desde el V1 hacia el territorio englobado en V3 y tambin por el retorno del V2 hacia V1. 3.- Fase de eliminacin o terminal () en la cual se produce el retorno desde V3 y V2 hacia V1, y es precisamente en esta fase cuando pueden aparecer fenmenos de efectos prolongados (recurarizacin, remorfinizacin) y se desarrolla la mayor parte del verdadero Cl metablico y/o eliminacin. DECLIVE DE LAS CP EN UN MODELO TRICOMPARTIMENTAL TRAS LAS PERFUSIONES: CONCEPTO DE VIDA MEDIA DEPENDIENTE DEL CONTEXTO En la recuperacin de los efectos de los frmacos, interesa conocer/predecir el tiempo que debe transcurrir para que la concentracin en el receptor disminuya por debajo del umbral en el cual se produce el efecto. Se ha demostrado de una manera paradjica, que cuando se administraba un frmaco en infusin, los pacientes se recuperaban antes que el t1/2 calculado: se observaba una discordancia entre su valor y la recuperacin del efecto. Este fenmeno puede explicarse por el modelo tricompartimental, ya que al suspender (en el compartimiento central) la administracin del frmaco, el depositado en los compartimentos perifricos (V2 V3) retorna al central (V1), dando lugar a una prolongacin en el t1/2, pero con una recuperacin ms precoz de los efectos clnicos. Para explicar ste fenmeno se desarroll la variable Vida Media Dependiente del Contexto8 (VMDC), su valor que se calcula mediante simulaciones por ordenador y complicados clculos matemticos, se define como el tiempo necesario para que la CP de un frmaco que ha sido administrado en perfusin, disminuya hasta el 50% despus de suspenderla. Tambin por extrapolacin se puede definir el tiempo necesario para que la CP disminuya el % que se desee, se conoce con el tiempo decremental y ste concepto tambin es aplicable a los inhalatorios9. Dependiendo de las caractersticas de los frmacos, y segn la duracin de la infusin, la VMDC (figura V) puede estar prolongada en grado diferente (fentanil, alfentanil o sufentanil) o permanecer estable (remifentanil) La VMDC a diferencia del t1/2 considera una serie de circunstancias que este ltimo no se tiene en cuenta: G Los efectos de la distribucin intercompartimental. G La biotransformacin. G Duracin de la perfusin. Para el clnico tiene ms inters el conocimiento cuanto tiempo debe transcurrir para que la CP disminuya y el paciente se recupere de los efectos. Como se observa en la figura V el remifentanilo tiene una VMDC, que es estable e independiente de la duracin de la infusin (dosis administrada). Igualmente y a pesar que el t1/2 del sufentanilo es mayor (2.5 h) que el del alfentanilo (1.5 h) la recuperacin tras la infusin es ms precoz ya que su VMDC es ms corta, que es debido a que el sufentanilo (por su gran liposolubilidad) tiene un mayor Cl intercompartimental lo cual da lugar a 1.- Cuando se suspende la infusin de sufentanilo, se distribuye ms a los compartimentos perifricos por su gran Vd 2.- Que la concentracin en la biofase decaiga ms rpidamente por desplazamiento hacia
La duracin de la perfusin se conoce con el nombre de contexto. No siempre se necesita una disminucin en la CP del 50%,para que el efecto desaparezca o disminuya ya que si se ha realizado una sedacin, quizs con una disminucin del 20% puede ser necesario para la recuperacin de todos los reflejos y el alta precoz.
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el V2 y el V3. 3.- Que se produzca un retorno del frmaco del V2 y el V3 hacia el V1 produciendo el ya comentado aumento del t1/2. El conocimiento de la CP tiene gran importancia ya que el tiempo de recuperacin depende de cuanto debe disminuir, para lograr el efecto deseado: recuperacin de la consciencia, motilidad muscular. Si una CP se mantiene justo por encima de la necesaria para obtener la respuesta deseada, no cabe duda que la recuperacin ser mucho ms rpida que si los niveles estn muy por encima. Por lo tanto el tiempo que transcurre desde que se suspende la perfusin y decae la CP hasta la necesaria para permitir obtener el efecto deseado es un importante factor en la recuperacin. La VMDC no sirve para hacer una prediccin del tiempo de recuperacin, s en cambio para predecir la disminucin de la CP y relacionarlas con la recuperacin del efecto, stos clculos se realizan mediante simulaciones por ordenador en base a la aplicacin de los diferentes modelos. EFECTO COMPARTIMENTO Es bien conocido que despus de la administracin de un hipntico y BNM es necesario esperar un tiempo para poder intubar a los pacientes: el plasma no es lugar de accin de los frmacos utilizados en anestesiologa. Actan por su unin a los receptores que estn definidos y localizados: receptor bezodiacepnico en el sistema nervioso central, o acetilcolnico en la placa motora. El lugar donde est el receptor se conoce con el nombre genrico de biofase o compartimento del efecto y por lo tanto es precisamente la concentracin del receptor (en ste compartimiento) la que tiene inters en la clnica no tanto la CP. Aunque no cabe duda que ambas concentraciones estn ntimamente interrelacionadas es evidente que no pueden obtenerse concentraciones en el efecto, pero conociendo las CP y el efecto clnico mediante la aplicacin de diferentes modelos se pueden realizar estimaciones. El retraso (histresis) que se observa entre la administracin y el comienzo de los efectos clnicos est regulada por una constante de tiempo: ke0 cuanto mayor sea su valor, con mayor rapidez (velocidad) el frmaco acceder y tambin abandonar el compartimento del efecto. El t1/2 ke0 es el tiempo necesario para que la concentracin en el receptor alcance el 50% de la plasmtica; en 3-4 mltiplos de este valor se considera que se alcanza el estado estacionario o de equilibrio. En este sentido interesan frmacos (tabla IV) en los cuales el ke0 sea elevado ya que obtendremos un inicio rpido de su efecto, y al ser el t1/2 ke0 pequeo en poco tiempo de perfusin se alcanza la situacin de equilibrio plasma-biofase (estado estacionario). En la prctica se conoca que algunos frmacos muy liposolubles tardaban mucho tiempo en ejercer su efecto, lo cual volva a ser un comportamiento paradjico, ya que por su elevada liposolubilidad y segn los principios generales de la farmacologa, deberan iniciar de una manera precoz su efecto. Posteriormente se explico su comportamiento , precisamente por su ke0 pequeo que unido a la gran liposolubilidad10 daban lugar a un depsito precoz en los tejidos grasos, a costa de un lento acceso al receptor: alfentanilo y remifentanilo, comienzan su efectos antes que sufentanilo (tabla IV).

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Acceso rpido al receptor.

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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA FARMACOCINTICA Son varios los factores que pueden influir, aisladamente o en combinacin. Peso.- En los adultos con un contenido graso normal, el H2O corporal total y el contenido extracelular, se corresponden directamente con el peso corporal: existe una relacin entre el Vd y el peso. En ste sentido si bien hay una tendencia a dosificar segn el peso ideal, hay trabajos recientes que sealan que la FC del propofol no se modifica con la obesidad, indicando la idoneidad del ndice de masa corporal para el clculo de la dosis de induccin, y la de mantenimiento segn el peso real, ya que tiende a depositarse en el tejido graso11. Edad.- En los nios se produce un incremento en el Vd, por aumento del H2O corporal total, lo cual se refleja en la clnica por una necesidad mayor de dosis. Contrariamente, en los ancianos por su contenido menor en masa muscular y tejido adiposo, adems de un agotamiento fisiolgicos de los procesos de biotransformacin, dan lugar a la necesidad de dosis menores. Estados patolgicos.- Son numerosos los trabajos que sealan la modificacin de la FC en la insuficiencia heptica renal, o en situaciones carenciales. Variaciones interindividuales.- Las variaciones en la gentica, modifica la FC: acetiladores rpidos vs lentos, porfiria. Las interacciones medicamentosas tambin producen cambios en la FC. FARMACODINAMIA Se define como la relacin que existe entre la concentracin plasmtica y su efecto, en definitiva lo que el frmaco hace en el organismo. Aunque las concentraciones de los frmacos se determinan en el plasma, ya ha sido comentado anteriormente que su lugar de accin es la biofase, y que interesa evaluar las concentraciones en ese compartimento, lo cual en la actualidad es imposible por causas de localizacin anatmica y mtodo analtico. No obstante existe una relacin entre la CP y la concentracin en la biofase. Los diferentes modelos farmacocinticos-farmacodinmicos que nos permiten establecer esta unin, se han demostrado muy tiles para explicar muchas observaciones clnicas. Mediante simulaciones FC-FD se pueden calcular diferentes ventanas teraputicas en cuyos mrgenes de dosificacin, se encontrara el efecto deseado. Relacin concentracin-efecto (Curvas dosis-respuesta) Ya ha sido comentado anteriormente que los frmacos dan lugar a sus efectos clnicos porque se unen a los receptores, en este sentido se sabe que segn la teora clsica de ocupacin de los mismos el efecto est en relacin directamente proporcional con el nmero de receptores ocupados, alcanzando el efecto mximo (E max) cuando todos los receptores estn ocupados, y por mucho que se incremente la concentracin del frmaco la respuesta no va a ser mayor (s en cambio se pueden aparecer los efectos adversos), sobre la base de lo anteriormente expuesto se define el efecto de un frmaco mediante la siguiente frmula: E = C E max/CE 50+C Donde la C es concentracin, CE 50 es la concentracin que produce el 50% de la mxima respuesta, y CE max es la concentracin que produce el mximo efecto. El resultado de este modelo es una curva sigmoide (Figura VI), asumiendo que la respuesta depende del nmero de receptores ocupados, se puede observar una relacin hiperblica
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Inicialmente tras el bolus, el propofol se distribuye en el V1, y es durante la infusin, cuando se deposita en el tejido graso: En la induccin no es necesario considerar los compartimentos perifricos, si en cambio durante el mantenimiento..

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entre la concentracin del frmaco (dosis) y la respuesta (efecto) A medida que se ocupan ms receptores, el efecto se incrementa, aproximndose al Emax. A continuacin se describen tres parmetros que deben ser considerados cuando se analizan las curvas dosis/respuestas: Potencia Se refiere a la concentracin de frmaco para obtener un efecto determinado; la potencia de un frmaco no es sinnimo de la magnitud del efecto, por lo tanto baja potencia indica que se necesita una dosis ms elevada que otro frmaco para obtener un efecto por ejemplo lo que ocurre con el onset de los bloqueantes neuromusculares (BNM): vecuronio vs rapacuronio. La potencia est caracterizada por la CE50 cuanto menor es este valor ms potente es un frmaco y por lo tanto se necesita una dosis menor. Tradicionalmente la potencia se relaciona con la dosis eficaz 50 (ED50) o la dosis que produce el 50% del efecto. En este sentido interesa destacar que la relacin dosis-efecto implica ambos componentes de FC y FD, mientras que la relacin concentracin-efecto slo implica el componente FD siendo de un mayor inters y ms ajustada a la clnica la terminologa concentracin-efecto. En ocasiones frmacos con potencias similares para un efecto farmacolgico determinado, presentan otra potencia muy diferente para otros efectos, y tambin que para la misma potencia de un frmaco (CE50 ) puede variar para efectos diferentes: el alfentanil presenta diferentes curvas concentracin-efecto segn el estmulo(intubacin, incisin o cierre de la piel) que se quiera bloquear, tambin se ha demostrado que su CE50 es diferente segn el tipo de ciruga (abdominal alta vs baja). Eficacia La capacidad de un frmaco de producir un efecto est relacionada con su afinidad por el receptor, y por la activacin para producir una respuesta biolgica. El grado (proporcin del mximo) en el cual un frmaco activa a un sistema biolgico se conoce con el nombre de actividad intrnseca o eficacia. La eficacia de un frmaco es el mximo efecto farmacolgico que se puede obtener, por encima del cual a pesar de que se incrementen las dosis no se obtiene un efecto mayor. La eficacia no est relacionada con la potencia ni por lo tanto con la dosis. La medida de la eficacia es el E max , cuanto menor sea ste menos efectivo es el frmaco en producir un efecto, en este sentido la dosis no influye en la eficacia: con la codena, a pesar del incremento en las dosis, no se puede obtener analgesia en el preoperatorio. Del mismo modo los opiceos son ms eficaces en el alivio del dolor de alta intensidad frente a dosis mximas de aspirina: la E max de este ltimo es menor que la de los opiceos frente al efecto analgsico. Pendiente de la curva La pendiente de la curva est relacionada con el nmero de receptores que deben ser ocupados para producir un efecto determinado. Si un frmaco debe ocupar un gran nmero de receptores antes de que aparezca el efecto su curva ser ms vertical, sta es la caracterstica de los BNM que necesitan bloquear ms del 75% de los receptores para que haya respuesta clnica, o de los halogenados donde pequeos incrementos en la CAM de 1 a 1.3 hace que el porcentaje de pacientes que no responden a la incisin quirrgica pase del 50% al 95% Una curva muy vertical implica que pequeos cambios en las dosis producen grandes cambios en las consecuencias teraputicas: los frmacos con pendientes verticales requieren de una cuidadosa dosificacin con el fin de evitar grandes variaciones en la respuesta o en la apa-

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ricin de efectos adversos (hemodinmicos, respiratorios) El anlisis de la pendiente de la curva (relacin entre la concentracinefecto deseado) y el desarrollo de simulaciones mediante ordenador facilita el clculo de las ventanas teraputicas. En ste sentido y conociendo la relacin entre la CP, el efecto deseado y el txico, se pueden determinar los lmites de la ventana teraputica entre los cuales en la mayor parte de los enfermos se desarrollar el efecto clnico deseado. Estas tablas se calculan mediante simulaciones, sealando no obstante que los lmites no deben ser fijos teniendo que estar regulada la administracin por la clnica, considerando la importante variabilidad interindividual. Un avance importante para intentar identificar esa variabilidad ha supuesto el desarrollo de los estudios poblacionales, los cuales se fundamentan en el anlisis de los resultados obtenidos en grupos de individuos, para establecer relaciones entre los diversos factores fisiopatolgicos y parmetros FC/FD. La experiencia acumulada indica la gran variabilidad de los procesos FC en los grupos poblacionales. Por ello se han diseado trabajos que valoran el impacto de diferentes variables en los procesos cinticos, para intentar disminuir la variabilidad inexplicable: sexo, edad, patologa asociada modificaciones bioqumicas etc. FACTORES QUE AFECTAN A LA FARMACODINAMIA Son diversos los factores que pueden influenciar en la FD y originan respuestas diferentes. Edad Es bien conocido que los pacientes ancianos, necesitan dosis menores de frmacos que los jvenes, lo cual puede ser atribuido a variaciones FC: alteraciones en el contenido graso, en la masa muscular, disminucin del gasto cardaco, o bien en la fisiologa de los rganos encargados de la biotransformacin. No obstante adems de estas modificaciones se han podido determinar alteraciones a nivel de los receptores (nmero, sensibilidad) que justifican las modificaciones exclusivamente por la FD como ha sido demostrado para los halogenados. En cambio para los frmacos IV el incremento en la respuesta de los ancianos parece que estara originada por alteraciones tanto de tipo FD como FC. Los neonatos cuando se comparan con los nios, necesitan dosis muy inferiores, lo cual es debido, adems de modificaciones en la FC, a la inmadurez de los sistemas biolgicos en el SNC. y de los enzimticos encargados de la metabolizacin. Sexo Recientemente han aparecido comunicaciones que muestran una respuesta distinta a los opiceos en las mujeres respecto a los hombres: los receptores k producen una analgesia mayor en el sexo femenino; en este sentido son muchos los trabajos que sealan la diferente sensibilidad al dolor entre los dos sexos. La depresin respiratoria con la morfina es de mayor intensidad en las mujeres. Igualmente es conocido que el porcentaje de recuerdos durante la anestesia es ms elevado, lo cual puede ser atribuido a una diferente respuesta a los hipnticos en las mujeres. Los mecanismos para estas diferencias estn probablemente relacionados con diferencias en la sensibilidad de los receptores a los anestsicos y analgsicos, el componente hormonal no cabe duda que tambin puede influir. Enfermedades Se ha demostrado una respuesta mayor a los efectos depresores del remifentanil en los cirrticos, a pesar que la FC no estaba modificada la CE 5o es menor en este grupo de enfermos,

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indicando una mayor sensibilidad hacia el remifentanil sin conocer la causa exacta de ello. Cabe pensar que puedan ser debido a modificaciones en la FD. Contrariamente en la enfermedad de Crohn se observa un aumento en los requerimientos de alfentanil que han sido atribuidos a modificaciones en la FD. Interacciones farmacolgicas Una interaccin ocurre cuando un frmaco altera la intensidad o los efectos de otro, en este sentido las combinaciones de los frmacos tienen una gran importancia en anestesiologa donde al administrarlos IV el resultado de sus interacciones aparecen rpidamente. Los hipnticos y analgsicos son frmacos que pueden dar lugar a este tipo de reacciones afectando fundamentalmente al control de la ventilacin (depresin ventilatoria) y a la respuesta hemodinmica (hipotensin y/o bradicardia) Considerando que la variabilidad FD es mucho mayor que la FC no cabe duda que las interacciones FD son de mayor importancia. El mecanismo no se conoce habindose propuesto varias teoras: 1) un frmaco puede aumentar la fijacin del otro a su receptor e incrementar la respuesta, hay mayor incidencia de apnea con propofol y opiceo cuando se administran simultneamente. 2) Puede alterar la seal de transduccin como ocurre con el efecto arritmognico de las catecolaminas en presencia del halotano y 3) es la que propugna que a pesar de actuar en dos receptores diferentes y separados tengan un similar mecanismo celular comn final. Variaciones interindividuales Las variaciones en la respuesta a los frmacos estn originadas en ocasiones por alteraciones en la gentica de los individuos que dan lugar a distintos grados de metabolizacin (acetiladores rpidos vs a lentos) y que pueden tener importantes consecuencias clnicas. Las alteraciones farmacogenticas describen enfermedades que se detectan por respuestas diferentes a frmacos: porfiria, hipertermia maligna, dficit de colinesterasa. Tambin han sido descritos modificaciones FC originada por alteraciones en la actividad enzimtica, tales como los fenmenos de induccin enzimtica APLICACIONES CLINICAS DE LA FC/FD Los aspectos comentados sirven para entender el comportamiento de los frmacos y permiten explicar muchas consecuencias clnicas, as como sus efectos adversos. Desde el punto de vista del efecto de los frmacos dos caractersticas son de gran inters en la prctica anestesiolgica: comienzo y cese del efecto. Respecto al comienzo la velocidad e intensidad del efecto est controlada por la dosis y ke0, una dosis pequea da lugar a un inicio ms lento que otra mayor, en definitiva y conociendo que la relacin entre la dosis-efecto es una curva sigmoidea, con dosis mayores se pueden obtener efectos mayores pero tambin incremento en la aparicin de efectos adversos. El cese del efecto regula la fase de educcin, desaparicin de la analgesia, o la recuperacin del bloqueo neuromuscular. En este sentido ha sido demostrado cuando se utilizan perfusiones de frmacos, el poco valor del t1/2 estando superado por la VMDC, mediante simulaciones matemticas tambin se puede predecir el tiempo que debe transcurrir para una disminucin de la CP del 80% 20% que pueden estar relacionadas con la recuperacin de la anestesia: en ciruga ambulatoria para que un paciente est en condiciones de alta precoz puede ser necesaria una disminucin del 80% y en cambio tras la sedacin monitorizada slo se necesita una disminucin del 20%.

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El conocimiento y desarrollo de diversos parmetros FC/FD han facilitado la aplicacin clnica de los sistemas de bucle abierto o sistemas de administracin de CP diana (TCI) los cuales utilizando diferentes modelos permiten mantener la CP en la que ha sido prefijada mediante el control por parte de la bomba de perfusin de la velocidad de infusin. El desarrollo de nuevas pautas de dosificacin, as como de nuevos sistemas de infusin con diferentes programas informticos (que incluyan la evaluacin respuesta, as como otros parmetros poblacionales altura, masa corporal) constituirn uno de las grandes avances en la anestesia IV, no obstante para el clnico es ms importante el conocimiento de estos nuevos conceptos que le desarrollo de complicadas ecuaciones.

TABLA 1

Composicin de los tejidos y flujo sanguneo

PORCENTAJE DE LA MASA CORPORAL PORCENTAJE DEL GASTO CARDACO 75

Tejidos bien irrigados: Corazn / Cerebro / Riones Pulmones / Hgado Compartimento Central V1 Tejidos bien irrigados: Masa muscular Compartimento Perifrico Rpido V2 Tejidos pobremente irrigados: Grasa Compartimento Perifrico Lento V3

10

50

19

20

TABLA 2

Factores que condicionan la captacin tisular de los frmacos

G Gradiente de concentracin G Liposolubilidad G Caractersticas de los tejidos G Fijacin a las protenas de plasma

G Gasto Cardaco. Perfusin tisular G Tamao molecular

TABLA 3

Relacin entre t1/2 y la cantidad de farmco eliminado

Fraccin de farmco existente 1 1/2 1/4 1/8 1/16 1/32 1/64 Porcentaje de farmco eliminado 0 50 75 87,5 93,8 96,9 98,4

N de vidas medias (t1/2) transcurridas 0 1 2 3 4 5 6

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TABLA 4

Parmetros de los frmacos utilizados en anestesia

Ke0 (min) 0.6 0.2 1.3 0.14 0.10 0.77 0.6 0.11 0.1 0.1 T1/2 Ke0 (min) 1.01 2.67 0.67 4.8 6.6 0.6 0.9 6.2 3.7 5.9

FRMACO Tiopental Propofol Ketamina Midazolam Fentanil Alfentanil Remifentanil Sufentanil Vecuronio Atracurio

FIGURA 1

Parmetros de los frmacos utilizados en anestesia

FIGURA 2

Representacin de un modelo monocompartimental

Concentracin plasmtica Distribucin a

Concentracin Eliminacin B Volumen de Distribucin

Bolus

Tiempo

Aclaramiento

FIGURA 3

Modelo tricompartimental

FIGURA 4

Distribucin segn un modelo tricompartimental

Fase de distribucin rpida a Lento V3 Central V1 Rpido V2 Concentrazin Plasmtica Fase de distribucin rpida a Fase de eliminacin y Tiempo Aclaramiento Salida del C. Central Retorno al C. Central

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FIGURA 5

Vida media dependiente del contexto

Fentanil Emax Alfetanil Efecto 50% Emax Sufetanil

FIGURA 6

Curva concentracin efecto

100 75 V . M. D. C. 50

25 Remifentamil CE50 Concentracin en el efecto

100

200

300 400

500

600

Duracin de la infusin (min.)

BIBLIOGRAFIA G Bovill J. Engbers F. Pharmacodynamics of drug action en: Bovill J. Howie M. eds. Clinical pharmacology for anaesthetists. 1st ed. London. W B Saunders, 1999: 35-43. G Ciccone G. Holdcroft A. Drugs and sex differences: a review of drugs relating to anesthesia. Br J Anaesth. 1999; 82: 255-65. G Egan T. Target-controlled nfusions for intravenous aesthettics: Surfig USA not. Anesthesioogy 2003; 99:139-1042. G Egan T. Advances in the clinical pharmacology of intravenous anesthetics: Pharmacokietic pharmacodinamic, pharmaceutical and tchnological considerations. ASA Refhesers Courses. 2004. 24: 71-83. G Eger II E, Shafer S. Tutorial: Context-sensitive decrement times for inhaled anesthetics. Anesth Analg 2005; 101: 688-696. G Fiset P. Practical pharmacokinetics as applied to our daily anesthesia practice. Can J Anesth 1999; 46: R122-R126. G Gan T. Glass P. Pharmacokinetics and pharmacodynamics aspects of intravenous anaesthesia. Anaest Pharmacol Rev 1995; 3: 28-36. G Glass P. Intravenous infusion techniques: how to do it and why we should do it. Can J Anaesth 1998; 45: R117-R127. G Glass P. Shafer S. Reves J. Intravenous drug delivery systems en: Miller R. ed. Anesthesia. vol I 4th ed. New York. Churchill-Livingstone, 1999: 377-420. G Hughes M A. Glass P. Jacobs J. Context-sensitive half-time in multicompartimental pharmacokinetics models for intravenous anesthetics drugs. Anesthesiology 1992; 76: 334-341. G Keifer J. Glass P. Contex-sensitive half -time and anesthesia: how does theory match reality? Curr Opin Anaestesiol 1999; 12: 43-448. G Leal N Rodrguez M, Calvo R Aguilera L Principios de farmacocintica aplicada a los frmacos administrados por en anestesia por va intravenosa, espina, nasal, rectal y transcutnea. En: Farmacologa en anestesiologa. Ed: FEEA. Ergon Madrid 2003: 17-27. G Meistelman C Pharmacokinetics and pharmacodynamics for clinicians. Refresher course lectures (book). European Society of Anaesthesiologists. Amsterdam. 1999:153-159. G Schnider t,Minto C. Pharmacokinetics and pharmacodinamics principles of drug action En: Evers a Maze M eds. Anesthetics pharmacology Physiologic principles and clinical practice. Churhill Edimburg 2004: 3-21. G Telletxea S. Martin de la Fuente A, Aznarez B Aplicacin clnica de los principios farmacocinticos y farmacodinmicos en anestesia total intravenosa. Act. Anest. Reanim 2005. 15: 59-64. G Youngs E. Shafer S. Basic pharmacokinetics and pharmacodynamics principles en: White P ed. Textbook of intravenous anesthesia. 1st ed. Baltimore. Williams&Wilkins, 1997: 10-16.

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