PROCESOS DE ELABORACIN Y CONTROL DE CALIDAD EN MATERIA PRIMA Y PRODUCTO TERMINADO EN FORMAS FARMACUTICAS SOLIDAS POLVOS, GRANULADOS, COMPRIMIDOS 1.

DEFINICINES: COMPRIMIDOS: Medicamentos slidos formados por compresin de sus constituyentes. Los ms sencillos estn formados por un solo principio activo y los excipientes. Los ms complejos constan de varias capas, en ellas se incluyen distintos principios activos o la misma sustancia para que su duracin en el organismo sea mayor. POLVOS: El principio activo est en el polvo que debe prepararse antes de cada toma (normalmente disolvindolo en lquidos). GRANULADO: En forma de pequeos granos. 2. COMPRIMIDOS Formas slidas que se obtienen por compresin enrgica de una mezcla de principios activos y excipientes. Ventajas: - administracin cmoda; bien aceptado por los pacientes - permiten el acondicionamiento de dosis elevadas en pequeos volmenes (diferencia con cpsulas) - aptos para produccin a escala industrial; baratos Comprimidos convencionales = liberacin inmediata del principio activo. Comprimidos especiales: - Efervescentes - Liberacin en zonas especficas bucales sublinguales entricos de liberacin colnica - Cesin sostenida

Propiedades de flujo tamao (elevado) y forma de partcula (redondeada). propiedades superficiales (ms liso -> mayor fluidez). densidad (mayor densidad, mejor flujo).

Comportamiento frente a la compresin (comprimibilidad) plasticidad (ej. : plastilina) elasticidad (ej. : gominola) tendencia a la fragmentacin (ej. : cereales)

No solo depende de la intensidad de la fuerza, sino tambin de la velocidad => el mecanismo de deformacin vara. Debemos usar una mezcla de materiales que den lugar a una buena comprimibilidad. Cuando aplicamos una fuerza sobre un material, se van a reordenar las partculas: Efectos de la fuerza de compresin sobre la porosidad de un material pulverulento: >fase I: reordenacin de las partculas >fase II: deformacin elstica >fase III: deformacin plstica o fragmentacin particular >fase IV: deformacin de la red cristalina PROCEDIMIENTOS DE ELABORACIN Compresin directa

Elaboracin a partir del principio activo solo o junto a una serie de excipientes. Ej. : ac acetilsaliclico => se le aaden excipientes para mejorar el disgregado. Etapas: >pulverizar el principio activo. Si es necesario, debe adecuarse el tamao del principio activo a los excipientes, si no aparecern procesos de segregacin. >mezclar (mezcladoras en V o cbicas) el principio activo con los excipientes: Diluyentes: destinados a incrementar el volumen de cada unidad de dosificacin y hacerlo ms manejable. * Celulosa microcristalina (avicel) -> vegetal * Lactosa SD -> animal

* fosfato diclcico dihidratado (emcompress) -> mineral Disgregantes: facilitan el desmoronamiento de los comprimidos. * carboximetilcelulosa sdica reticulada (sin reticular es aglutinante) Lubrificantes: favorecen el flujo del material o evitan adherencias del material a las partes metlicas de la mquina. * estearato de magnesio * talco * slice coloidal compresin

limitaciones * capacidad de incorporacin de principio activo limitada segn sus propiedades. Si se comprime mal y tenemos que aadir mucho excipiente -> comprimido muy grande. * segregacin de componentes -> materiales con distintos tamaos. * produccin de polvo -> problemas de toxicidad, posibles mezclas con otros frmacos (contaminacin cruzada). * excipientes de compresin directa muy caros. COMPRESIN PREVIA GRANULACIN Granulacin: incrementa el tamao de partcula de un material. - previene problemas de segregacin - mejora las propiedades de flujo y compresin - reduce la contaminacin cruzada Puede ser granulacin va hmeda o va seca

- Granulacin por va hmeda (granulacin convencional) Se mezcla el principio activo y los excipientes (diluyentes, disgregantes, adsorbentes y colorantes. En algunos casos el aglutinante se incorpora en seco en esta mezcla (CMCNa sin reticular) o tambin puede aadirse dispersada en el lquido de humectacin.

Luego se procede al malaxado hasta que alcanza unas caractersticas adecuadas. Se hace pasar la masa humectada a travs de una malla de unas dimensiones adecuadas y los grnulos deben secarse (estufa, lecho fluido) Se someten a una doble tamizacin para separar la fraccin de inters. La parte que pasa el tamiz de menor abertura de malla son los finos. Se le incorpora el lubrificante y se vuelve a mezclar. Los grnulos ya tendrn unas propiedades de flujo adecuadas. - Granulacin en lecho fluido Consiste en suspender las partculas de polvo en una corriente de aire en una columna de lecho fluido. Se provoca la dispersin de una sustancia aglutinante y al interaccionar las partculas van formndose los grnulos a medida que se va evaporando el lquido en el que est disuelto el aglutinante. Esto es muy rpido, normalmente se hace un secado del granulado (12 h. en estufa o microondas) despus de la granulacin convencional; en lecho fluido con la corriente ya se seca. - Granulacin por va seca El procedimiento transcurre en ausencia de lquidos (los disolventes no acuosos no son recomendables por los vapores, peligro de explosin y su eliminacin para evitar contaminacin). Esto supone una ventaja desde el punto de vista de la estabilidad; gran parte de las degradaciones de frmacos son debidas a hidrlisis. Se mezclan todos los componentes: principio activo + diluyente + disgregantes + aglutinantes + colorantes. Se compacta la mezcla utilizando compactadores = dispositivos que actan de forma similar a mquinas de comprimir que dan lugar a briquetas (briqueteado). Tambin se utilizan compactadores de rodillos que dan lugar a lminas. Se pulverizan y se obtienen fracciones homogneas despus de tamizar; se aade el lubrificante que forma una pelcula en torno a los grnulos y disminuye las fuerzas de friccin entre ellas. - Granulacin en paila Se usa si algn componente cede agua (tambin si existe algn componente lipdico) que acta como aglutinante y facilita que las partculas se unan. Esto, junto al giro produce la formacin de grnulos aproximadamente esfricos. Excipientes para compresin previa granulacin Diluyentes:

Almidn/lactosa (60/40%) Tienen propiedades que se complementan. El almidn es insoluble pero muy hidrfilo (se hincha) y es un disgregante eficaz. La lactosa es soluble.

 Celulosa microcristalina: es insoluble en agua e hidrfila y disgregante. Fosfato diclcico dihidratado - Absorbentes: no siempre estn presentes. Disponen la necesidad de incorporar lquidos (principio activo lquido, extracto vegetal). Tambin se utilizan como protectores frente a la humedad de principios activos que se hidrolizan fcilmente. Los absorbentes fijan el agua. Almidn, slice coloidal - Aglutinantes: aumentan la cohesividad. PVP, CMCNa sin reticular. - Disgregantes: se aaden para que cuando los comprimidos se utilicen puedan disgregarse y ceder el principio activo. Mecanismos: Liberacin de gas: efervescencia -> disgregacin antes de la ingestin. Carbonato o bicarbonato + ac orgnico Hinchamiento: desmoronamiento por fragmentacin. Almidn Disolucin: lactosa es soluble y se erosiona el comprimido >Lubrificantes: forman una pelcula que disminuye las fuerzas intergranulares y promueven el flujo. Tambin actan como antiadherentes en el punzn de la mquina. Talco, estearato magnsico. >Correctivos organolpticos: colorantes, edulcorantes, aromatizantes. >Otros: antioxidantes, reguladores de pH (evitar inestabilidad y efectos irritantes) Comprimibilidad: aptitud de un material para dar lugar a un comprimido Compresin Un comprimido se forma aplicando a una masa de polvo que contiene una cantidad de principio activo determinada, una presin para que se agreguen y den lugar a una unidad compacta. La presin se aplica en una mquina de comprimir, en lo que se conoce como matriz => orificio en principio cilndrico dentro del cual se desplazan los punzones, uno inferior que determina el peso segn su posicin y el superior que aplica la fuerza. Existen 2 tipos de mquinas de comprimir: Rotativas: para producir grandes lotes, velocidad ms elevada. Excntricas: para pequea produccin, laboratorios de investigacin. Las 2 cuentan con 3 elementos bsicos:

->Matriz-punzones: determinan la forma y el anagrama o letras. Las mquinas excntricas slo tienen punzn superior y las rotativas, inferior y superior. ->Sistema de alimentacin o tolva: hace llegar el polvo o granulado a la matriz. Puede ser fija (en las rotativas) o mvil (en las excntricas). ->Dispositivo de expulsin: en las excntricas, el movimiento de la tolva hace posible el desplazamiento del comprimido una vez realizado; en las rotativas existe un elemento metlico. CONTROL DE CALIDAD EN LA PRODUCCIN Se consideran 3 aspectos: materias primas: principio activo y excipientes. proceso de fabricacin. producto acabado.

Cuando se recibe un material, se almacena en cuarentena hasta que el departamento de control de calidad da su autorizacin de uso, por cumplir las especificaciones de las farmacopeas y las de la empresa. El control del proceso de produccin consiste en evaluar una serie de caractersticas de productos intermedios: mezclas homogneas, granulados adecuados,... y tambin la realizacin de determinaciones a pie de mquina (peso, dimensiones, resistencia a la rotura,...) Con estos dos controles prevenimos que un lote no cumpla las caractersticas especificadas. Control del producto acabado: Control microbiolgico: no son formas estriles a diferencia de colirios e inyectables, pero deben cumplir unos requerimientos mnimos de pureza microbiana recogidos en las farmacopeas: no ms de 1000 bacterias aerobias viables por ml. no ms de 100 hongos por ml. ausencia de Escherichia coli.

El control se realiza mediante un cultivo en un medio adecuado, incubacin y recuento en placa. caractersticas farmacotcnicas o galnicas: uniformidad de contenido en principio activo uniformidad de masa -> 20 unidades. Lmites 75-10% respecto a la masa media. resistencia a la rotura evalan resistencia mecnica. prdida de peso por friabilidad

POLVOS PARA USO ORAL Son preparaciones constituidas por partculas slidas, libres, secas y ms o menos finas. Contienen uno o ms principios activos, con adicin o no de excipientes, y, si es necesario, colorantes autorizados por la Autoridad competente y aromatizantes (Ph. E.). Se administran generalmente en o con agua u otros lquidos apropiados. En algunos casos, pueden tambin ingerirse directamente. Se presentan tanto en forma de preparaciones unidosis como multidosis. Los polvos para uso oral multidosis requieren el uso de un dispositivo de medida que permita dosificar la cantidad prescrita. ENSAYOS Uniformidad de contenido: polvos unidosis cuyo contenido p.a. sea inferior a 2 mg o inferior al 2% masa total (ensayo B de uniformidad de contenido) Uniformidad de masa Polvos efervescentes: se presentan como preparaciones unidosis o multidosis y contienen, generalmente, sustancias cidas y carbonatos o hidrogenocarbonatos, que reaccionan rpidamente en presencia de agua liberando dixido de carbono. Se destinan a su disolucin o dispersin en agua antes de su administracin. Cada dosis de polvo unidosis se presenta en envase individual: sobre o un vial. - polvos simples: formulacin conteniendo frmaco - polvos compuestos: formulacin conteniendo frmaco + excipientes Ventajas - preparados slidos son ms estables que los lquidos Ej. Polvos para jarabe de antibitico: 2-3 aos. Jarabe reconstituido: 1-2 semanas - forma cmoda de dispensacin de frmacos usados a altas dosis Ej. Trisilicato de magnesio: 1-5 g - frmacos solubles: polvos con velocidad disolucin ms rpida que CPs o cpsulas Inconvenientes - poco cmodos para que el paciente lo lleve consigo: ms sencillo cpsulas o CPs - sabores desagradables difciles de enmascarar: polvo efervescente - no adecuados para administrar frmacos en dosis bajas - no adecuados para frmacos que se inactivan o daan el estmago Formulacin: p.a.(s) diluidos o no con polvo inerte

diluyente: lactosa, azcar correctores: aromatizantes, edulcorantes, colorantes mezclas efervescentes (polvos efervescentes)

PREPARACIN - PRECIPITACIN, CRISTALIZACIN - PULVERIZACIN: pulverizadores, homogeneizadores, trituradores Reduccin, por medios mecnicos, del tamao de partcula de slidos pulvurulentos. cuadro zzzzzzzzz3xcb AN Molino de martillos Molino de cuchillas Molino de rodillos Molino de bolas Micronizadores

- TAMIZACIN: tamiz rotatorio, tamiz vibratorio. Separacin partculas en funcin de tamao. - Pesada - MEZCLADO: Definicin: disposicin aleatoria componentes + colocacin ordenada Mecanismos mezcla: - por conveccin: un grupo de partculas de un componente se traslada en bloque a regiones ocupadas por otro; - por difusin: transferencia de partculas aisladas de un componente a regiones ocupadas por otro - por cizallamiento, variante de la convectiva A. Mezcladores estticos - recipiente en posicin horizontal o vertical. - disponen de aspas o palas internas a.1. Mezcladores de cintas (ribbon blenders) - dos cintas helicoidales que giran sobre el mismo eje en el interior de la cmara de mezcla. La primera se mueve despacio en un sentido y la otra gira con rapidez en direccin contraria

- obtiene mezcla convectiva. - no vlido para materiales friables - inconveniente: dejar zonas muertas sin mezclar, en los extremos de la cmara - Dosificacin / acondicionamiento a2. Mezclador de aspas con forma de Z (sigmablade blender) - granulacin por va hmeda y amasado de masas humectadas. - la geometra de las aspas reduce al mnimo las zonas muertas a3. Mezclador esttico de contenedor troncocnico, orbital y con tornillo interno (screw mixer) - recipiente cnico de mezcla, en el que se inserta un tornillo sinfn que efecta movimiento planetario - los componentes se mezclan por difusin y conveccin. B. Mezcladores mviles (de contenedor mvil, giratorios o de cada libre) a) en uve o en V (V-shaped blender, twin-shell blenders): pequea escala b) cbicos (cube blenders) c) cilndricos (barrel blenders) d) troncocnicos o bicnicos (double-cone blenders): produccion industrial - operan sobre todo por difusin - pueden incorporar dispositivo agitador (palas o aspas) para agilizar el proceso - facilidad para carga y descarga, cmoda limpieza y mantenimiento mnimo

GRANULADOS Preparaciones constituidas por agregados slidos y secos de partculas de polvo, suficientemente resistentes para permitir su manipulacin. Los granulados estn destinados a la administracin por va oral. Algunos granulados se ingieren como tales, otros se mastican y otros se disuelven o se dispersan en agua o en otros lquidos apropiados antes de ser administrados. Los granulados contienen uno o ms p.a.(s) , adicionados o no de excipientes y, si es necesario, de colorantes autorizados y de aromatizantes. Se presentan en forma de preparaciones unidosis o multidosis

Se pueden distinguir varios tipos de granulados: granulados efervescentes, granulados recubiertos, granulados gastrorresistentes, granulados de liberacin modificada. ENSAYOS Uniformidad de contenido: para granulados unidosis cuyo contenido de p.a. sea inferior a 2 mg o inferior al 2 por ciento de la masa total satisfacen el ensayo B de uniformidad de contenido de las preparaciones unidosis Uniformidad de masa CONSERVACIN: En envase hermtico, si la preparacin contiene ingredientes voltiles o si el contenido del envase ha de ser protegido. Granulados efervescentes Granulados no recubiertos que contienen generalmente sustancias cidas y carbonatos o hidrogenocarbonatos, los cuales reaccionan rpidamente en presencia de agua con liberacin de CO2. Estn destinados a disolverse o dispersarse en agua antes de su administracin. Ensayo disgregacin: colocar una dosis en vaso de precipitados con 200 ml de agua R a 1525 C. Se satisface ensayo si cada una de las 6 dosis se disgrega en menos de 5 min. Granulados recubiertos Son, generalmente, preparaciones multidosis constituidas por grnulos recubiertos de una o ms capas de mezclas de diversos excipientes. Ensayo Disolucin Granulados gastrorresistentes Son granulados de liberacin retardada que estn destinados a resistir la accin del jugo gstrico y a liberar su p.a.(s) en el lquido intestinal. Para obtener estos resultados el granulado se recubre con material gastrorresistente (granulados entricos) o por otro medio. Granulados de liberacin modificada

Son granulados recubiertos o no recubiertos, que se preparan usando excipientes especiales, mediante procedimientos especiales o ambos medios conjuntamente, con el fin de modificar la velocidad o el lugar o el momento de liberacin del p.a.(s) . Los granulados de liberacin modificada incluyen los granulados de liberacin prolongada y los granulados de liberacin retardada. CARACTERSTICAS GENERALES Definiciones Granulacin Operacin contraria a la divisin, que tiene como fin la aglomeracin de sustancias finamente divididas o pulverizadas mediante presin o mediante la adicin de un aglutinante disperso en un lquido. El resultado es la obtencin de un granulado que constituya una forma farmacutica definitiva o un producto intermedio para la fabricacin de comprimidos o que sirva de material de relleno para las cpsulas. Dimetro granulado: 0,1 - 4 mm Grnulos utilizados para compresin o llenado de cpsulas: 0,1 y 0,5 mm. Objeto de la granulacin - Prevenir segregacin ingredientes mezclados por diferencias tamao/densidad - Mejorar propiedades de flujo / deslizamiento: granulado tiene mejores propiedades reolgicas y de flujo que los polvos. Facilita llenado homogneo envases, cpsulas y matrices de mquinas de comprimir - Mejorar caractersticas compactacin polvos (en especial cohesivos): disminuye friccin y efectos carga elctrica, fomentando expulsin aire interpuesto - Mejorar caractersticas comprimidos (dureza, friabilidad, peso medio): - Reducir riesgos toxicidad asociados a manipulacin slidos - Reducir la posibilidad de formacin de pastas al manipular material higroscpico - Reducir el volumen y facilitar el almacenamiento y transporte de slidos TIPOS DE GRANULACIN La unin interparticular se puede unir utilizando aglutinantes o mediante mtodos fsicos 1. Mediante el uso de un aglutinante: Granulacin por va hmeda Se requiere un lquido que ligue el aglutinante con la(s) sustancia(s) a granular

Dos tipos de granulacin por va hmeda: acuosa o anhidra 2. Mediante la accin mecnica (presin o fuerza): Granulacin por va seca. Se recurre a fuerza o presin mquina de comprimir, compactadora, briquetadora Formulacin - p.a.(s), azcares, aglutinantes - disgregantes, mezclas efervescentes (si disolverse o dispersarse en agua) Evaluacin granulados Atendiendo a las caractersticas siguientes: - propiedades organolpticas (color, olor, sabor, forma) - dispersin granulomtrica mnima, con tamao homogneo del grano - densidad aparente y volumen aparente - friabilidad o resistencia a la erosin - comportamiento reolgico: capacidad de deslizamiento y de apilamiento - humedad - capacidad compresin: para CPs uso de granulado plstico (no deformable) - capacidad de disgregacin y de disolucin, - relacin entre el tamao del granulado y el peso del comprimido. Granulacin seca Compresin a alta presin produciendo fuerzas de enlace en la superficie del slido y aumentando su rea superficial. Los enlaces son de tipo Van der Waals por la fusin de planos creados entre las partculas que se cruzan por accin mecnica. Se basa en mezcla; la compactacin, con una prensa o con rodillos; el troceado o fragmentacin, y, por ltimo, la tamizacin. - productos sensibles a la humedad y al calor: ASA, efervescentes, lactato Ca - produce muchos finos y poca reproducibilidad - requiere menos equipos y espacios que la granulacin hmeda

Segn equipo, se distingue: a. Granulacin por precompresin (o de doble compresin): - comprimir polvos ya mezclados en mquina de comprimir o en briquetadora - se producen briquetas / lingotes de aprox. 25 mm dimetro. - tamizacin y/o molienda (molino de martillo) - repetir proceso, tantas veces como necesario, hasta obtener el flujo adecuado. - La eficiencia depende: material (cohesividad, densidad, tp) y equipo (tipo, punzn, capacidad, altura matrices, velocidad compresin, presin aplicada). - proceso lento y necesita elevada cantidad de lubricantes. b. Por compactacin con rodillos: compactadora - equipo con dos rodillos juntos que rotan en direcciones opuestas. - el material en tolva superior y tornillo helicoidal regula velocidad entrada. - los lingotes (tabloides o lminas) se expulsan para molienda y tamizacin - recomendable para empresas que fabrican monoproducto: problemas limpieza - mayor capacidad de produccin y requiere menos lubricante. Granulacin Hmeda Se requiere que lquido que humecta la masa proporcione el aglutinante para la formacin de los enlaces de hidrgeno. 1. Nucleacin: comienza con el contacto y adhesin entre partculas debido a los puentes de lquido. Varias partculas se unirn para formar estado pendular. Al continuar la agitacin, aumenta densidad cuerpos pendulares hasta formar estado capilar y estos cuerpos actan como ncleos para crecimiento posterior granulado. 2. Transicin: Se caracteriza por la presencia de gran nmero de granulados pequeos con distribucin heterognea - adicin de partculas asiladas a ncleos con formacin de puentes pendulares - combinacin de 2 ms ncleos

3. Crecimiento de la bola: granulado sigue creciendo produciendo esferas grandes - Cohalescencia: unin de 2 ms granulos - Rotura - Transferencia por erosin - Laminacin: polvo se adhiere formando capa sobre superficie (esferonizacin) Equipos A. Mezcladores (sigma, planetarios y de tornillo vertical) + granuladorboscilante. Se basa en la adicin de un aglutinante disperso en un lquido para formar una disolucin o suspensin. Casi siempre se emplea agua; alcohol u otro disolvente - mezcla de polvos se coloca en el mezclador: mezclador de aspas con forma de Z o de contenedor troncocnico, orbital y con tornillo interno - amasado o humectacin por adicin aglutinante a ciertos intervalos de tiempo para ligar o unir partculas - granulacin propiamente dicha: forzar mediante presin a pasar la mezcla amasada a travs de tamices con una determinada abertura de malla: granulador rotativo o de hmedos y granulador oscilante - recoleccin en bandejas y secado: grado ptimo de humedad 2-3% secador de bandejas secadores de radiacin infrarroja secadores a vacio microondas

Lecho fluido que es ms rpido y granulados individualizados - por ltimo, se granula y se tamiza de nuevo el material. Se puede lograr elntamao deseado del granulado empleando varios tamices, de dimetro progresivamente menor. B. Granulador de lecho Fluido: Sistemas muy empleados para la desecacin y la granulacin por va hmeda. Secar slidos granulares: cada partcula est rodeada del gas desecante. Adems, la mezcla se efecta en condiciones uniformes de temperatura, composicin y distribucin de las partculas por tamaos en todo el lecho.

Granulacin continua : sustancias suspendidas en su interior por el aire que penetra a presin son humectadas por pulverizacin lquido de mojado. colocar el polvo fino en una bandeja del aparato, agujereada por la parte inferior con un sistema de aspiracin, se suspenden los slidos dentro de la cmara. el aire filtrado y caliente (40-80C) va mezclando y secando el producto. Pulverizacin solucin aglutinante: top spray. El lquido moja la mezcla de los polvos en suspensin y recubre de aglutinante cada partcula. El aire caliente mantiene suspendido el material y lo va secando. Tras pulverizar todo el lquido aglutinante, se procede al secado definitivo. Crecimiento del grnulo se controla mediante contenido humedad y tamao gota Si humedad es alta: partculas se apelmazan si es muy baja: no se formar aglomeracin. Ventajas: granulacin es rpida, se controla la recuperacin del solvente, y se produce la granulacin por el mecanismo de formacin de capas . C. Granulador/mezclador supercortante, de gran velocidad Modelo rpido y eficaz para la mezcla y granulacin. El recipiente contiene tres paletas adosadas, que se mueven sobre un eje central en el plano horizontal, y una cuchilla o sistema de cuchillas que giran en el plano vertical. Los componentes del granulado se mezclan primeramente por el giro de las paletas; luego se aade el lquido de granulacin, que se mezcla con el polvo gracias al movimiento de las aspas. Cuando la masa est bien humectada, se conecta el sistema de cuchillas para romper la pasta y producir granulado. Inconveniente: el secado se realiza en otro tipo de recipiente. SECADO: EQUIPOS Secado de slidos humedecidos por conveccin - Estticos: secador de bandejas - Dinmicos: Lecho fluido Secado de slidos humedecidos por conduccin

- Horno de vaco Secado de slidos humedecidos por radiacin - Radiacin infrarroja - Radiacin microondas Secadores para soluciones diluidas y suspensiones - Secador de tambor - Nebulizador ACONDICIONAMIENTO, ENSAYOS Acondicionamiento - recipientes multidosis (tubos, frascos) - recipientes unitarios (tubos, sobres) siempre protegidos de humedad Controles Uniformidad de contenido: granulados en general Salvo indicacin en contra o excepcin justificada, granulados acondicionados en envases dosis nicas cuyo contenido p.a sea < 2 mg, o < 2% de masa total, satisfacen el ensayo B. Uniformidad de masa : granulados en general Disgregacin: granulados efervescentes Colocar una dosis de granulados efervescentes en un vaso de precipitados, que contenga 200 ml de agua R a 15 C - 25 C; se desprenden numerosas burbujas de gas. Cuando cesa la emisin de burbujas alrededor de los grnulos individuales, stos se han disgregado, disolvindose o dispersndose en agua. Repetir el ensayo con otras cinco dosis. El granulado satisface el ensayo si cada una de las seis dosis se disgrega en menos de 5 min. Disolucin: granulados recubiertos Ejemplos Cerebrino Mandri: AAS, cafena, paracetamol