ELIMINACI ELIMINACIN DE DROGAS

Biotransformaci Biotransformacin Excreci Excrecin

rganos en los que ocurre la biotransformacin

Hgado Intestino Piel Plasma Rin Pulmn Otros

BIOTRANSFORMACI BIOTRANSFORMACIN: Transformaciones qu qumicas que sufren los compuestos ex genos en los organismos ex vivos. OBJETIVO: Desactivar las drogas y promover su salida hacia el exterior

DROGAS LIPOSOLUBLES

BIOTRANSFORMACI BIOTRANSFORMACI N

Compuestos hidrosolubles, polares e inactivos

BI OTRANSFORMACI N HEPTI CA
ENZIMAS MICROSOMALES CARACTER CARACTER STICAS: Son de naturaleza lip lipdica. Slo biotransforman compuestos extra extraos al cuerpo. ENZIMAS NO MICROSOMALES CARACTER CARACTER STICAS: Biotransforman compuestos hidrosolubles. Oxidasas, Oxidasas, dehidrogenasas y peroxidasas. peroxidasas.

BI OTANSFORMACI N HEPTI CA
Fracci Fraccin micros microsmica del h hgado fragmentos de la membrana plasm plasmtica y del ret retculo endopl endoplsmico

ENZI MAS MI CROSOMALES.

Enzimas que se encuentran en el ret retculo endopl endoplsmico liso.

ENZI MAS NO MI CROSOMALES.

Enzimas que se localizan en las mitocondrias y en el citoplasma de la c clula

FASES DEL PROCESO DE BIOTRANSFORMACI N.

A) FASE I O FASE DE FUNCIONALIZACI FUNCIONALIZACIN. Adici Adicin de grupos funcionales (OH, COOH, NH2 ) a la mol molcula de droga B) FASE II O FASE DE S SNTESIS O CONJUGACI CONJUGACIN. cido glucur glucurnico Sulfato Acetato Glicina Glutati Glutatin

FASES DEL PROCESO DE BIOTRANSFORMACIN.

DROGA
F A S E II FASE I

METABOLITO
F A S E II

DROGA CONJUGADA

METABOLITO CONJUGADO

Patrones de biotransformacin

DI FERENCI AS ENTRE FASE I Y FASE II

FASE I
Es de no s sntesis. El metabolito puede ser activo o inactivo. Reacciones de oxidaci oxidacin, reducci reduccin e hidr hidrlisis. Se introduce un grupo funcional a la mol molcula de la droga.

FASE II
Es de s sntesis. El metabolito es inactivo. Reacciones de conjugaci conjugacin. Se sintetiza un nuevo compuesto por la adici adicin de un compuesto end endgeno.

REACCI ONES DE LA FASE I

A) REACCIONES DE OXI DACI N. B) REACCIONES DE REDUCCIN. C) REACCIONES DE HI DRLI SIS.

Citocromo P450

Grupo de protenas mediadores primarios de las clulas del metabolismo oxidativo, familia de ms de 40 enzimas. Presentes en cerebro, riones, pulmones, intestino y con alta concentracin en los hepatocitos localizadas en mitocondrias y REL. Enzimas con igual secuencia de aminocidos en 40% al 55% pertenecen a una misma familia. Enzimas con igual secuencia de aminocidos en ms del 55% pertenecen a una misma subfamilia. Ejemplo: 1A2 Familia: 1 Subfamilia: A Gen: 2

REACCIONES DE LA FASE I

REACCIONES DE LA FASE I
Este sistema requiere NADPH y O2 constituido por una cadena de transferencia de electrones que comprende tres componentes end endgenos: a. Una flavoprote flavoprotena conocida como NADPH citocromo C reductasa. b. Una hemoprote hemoprotena llamada citocromo P450. c. Un componente lip lipdico; la fosfatidilcolina.

A) REACCI ONES DE OXI DACI N.

Inserci Insercin de un tomo de ox oxgeno a la mol molcula del compuesto. Pueden ser catalizadas por enzimas microsomales o no microsomales. 1. Oxidaciones microsomales o dependientes del citocromo P450. Catalizadas por el sistema enzim enzimtico llamado monoxigenasa, oxidasa de funci funcin mixta o hidroxilasa microsomal.

TIPOS VAS POR TI POS DE REACCIONES REACCI ONES OXIDATI OXI DATIVAS ENZIMAS MI CROSOMALES: MICROSOMALES:

Hidroxilaci Hidroxilacin arom aromtica. Oxidaci Oxidacin alif aliftica. O y N desalquilaci desalquilacin. Desaminaci Desaminacin oxidativa. Desulfuraci Desulfuracin. Sulfoxidaci Sulfoxidacin.

REACCIONES DE LA FASE I
REACCIONES DE LA FASE I
EJ EMPLOS: HIDROXILACI HIDROXILACI N AROM AROMTICA. Anfetamina para OH anfetamina Fenobarbital para OH fenobarbital Acetanilida acetaminofen OXIDACI N ALIF ALIFTICA. Pentobarbital 5 etil 5 (3 hidroxi 1 metilbutil) barbit barbitrico O DESALQUILACI N Codefina morfina Fenacetina acetaminofen

EJ EMPLOS:
N DESALQUILACI N
Imipramida desmetilimipramina Diazepam N desmetildiazepam

DESAMINACI DESAMINACI N OXIDATIVA.

Anfetamina fenilacetona

DESULFURACI N.
Paration (P = S) paraoxon Tiopental (C = S) pentobarbital

SULFOOXIDACI N
Clorpromazina sulf sulfxido de clorpromazina

REACCIONES DE LA FASE I

REACCIONES DE LA FASE I
C) REACCI ONES DE HI DR DRLI SIS. Introducci n de una mol Introducci molcula de H2O al compuesto. Las enzimas involucradas son las no microsomales. Se encuentran en el plasma y fracci fraccin soluble de varios tejidos, especialmente del h hgado.

B)

REACCI ONES DE REDUCCI N. Enzimas involucradas llamadas reductasas, pueden encontrarse en microsomas hep hepticos como en otras fracciones y tejidos diferentes al h hgado.
Azoreducci Azoreduccin.

Sulfazalazina. Sulfazalazina. Prontosil. Prontosil. Cloranfenicol. Acetofenona

r te s

Hidrolasas

Am id a

Nitroreducci Nitroreduccin.

Citoreducci Citoreduccin.

Esterasas

Amidasas

REACCI ONES DE LA FASE I I O REACCI ONES DE SI NTESI S O DE CONJ UGACI N

Agente de conjugaci conjugacin (cido glucur glucurnico, sulfato, cido ac actico o acetato, glicina, glutati glutatin)

REQUI SI TOS PARA QUE OCURRA UNA REACCI ON DE CONJ UGACI N

Metabolito de la fase I o droga con grupo funcional (OH, COOH, NH2)

Metabolitos farmacol farmacolgicamente inactivos, hidrosolubles, polares y rpidamente excretables.

Que se forme un compuesto activo intermedio (nucle (nucletido activado formado a partir del agente de conjugaci conjugacin o de la droga) Que se encuentre presente una enzima de transferencia (toma el nombre del sustrato sobre el cual act acta).

REACCIONES DE LA FASE II

A) CONJ UGACI N CON CI DO GLUCOR GLUCORNICO.

Ocurre en dos etapas: 1. El cido glucur glucurnico se activa y forma el cido uridin difosfato glucur glucurnico (UDPGA). 2. Transferencia del cido glucur glucurnico presente en el nucle tido activado (UDPGA), a una nucle mol cula aceptora. mol UDPGA + Droga - R

REACCIONES DE LA FASE II
Ejemplos: cido Acetilsalic Acetilsaliclico, acetaminofen, morfina,
meprobamato y cloranfenicol. La conjugaci conjugacin con cido glucur glucurnico ocurre a nivel microsomal.

CARACTER CARACTER STICAS DE LOS GLUCUR GLUCURNIDOS FORMADOS:

Son compuestos de mayor tama tamao que la droga madre. Son m ms hidrosolubles que el compuesto original.

Glucuronil transferasa

Son cidos m ms fuertes que la droga madre; permanecen ionizados al pH fisiol fisiolgico.

La enzima glucuronil transferasa ausente en los neonatos, especialmente en prematuros (Kernicterus, S Sndrome del ni nio gris).

Droga - glucur glucurnido + UDP

REACCIONES DE LA FASE II
REACCIONES DE LA FASE II

B) CONJ UGACI N CON SULFATO.

Para compuestos hidroxilados y los productos de la reacci reaccin son denominados: sulfatos et etreos reos. Ocurre en dos etapas: 1. Activaci Activacin del sulfato cofactor PAPS SO4 + ATP 3-fosfoadenosinfosfoadenosin-5-fosfosulfato (PAPS) 2. Transferencia del sulfato al grupo OH de la droga. sulfoquinasa PAPS + Drogasulfato et Droga-OH etreo

CARACTER CARACTER STI CAS DE LOS PRODUCTOS DE LA CONJ UGACI N: Son m ms hidrosolubles que el compuesto original. Se excretan por la orina. La conjugaci conjugacin con sulfato es saturable, por agotamiento del factor PAPS. EJ EMPLOS: cido acetilsalic acetilsaliclico, acetaminofen, morfina, isoproterenol, isoproterenol, etc.

REACCIONES DE LA FASE II

REACCIONES DE LA FASE II Ocurre en dos etapas: 1. Activaci Activacin del agente de conjugaci conjugacin. cido ac actico + coenzima A Acetil Coenzima A 2. Transferencia del agente de conjugaci conjugacin a la droga: Acetil CoA + droga NH2
N acetil transferasa

C) CONJUGACI CONJUGACIN CON ACETATO. ACETILACI ACETILACIN. In vivo vivo, ocurre en compuestos end endgenos como la colina y coenzima A, que poseen (OH) y (SH). La acetilaci acetilacin de drogas ocurre solamente en las que poseen grupos amino (NH 2), por eso se habla de N - acetilaci acetilacin.

CoA + N Acetil droga

REACCIONES DE LA FASE II
REACCIONES DE LA FASE II

CARACTER CARACTER STI CAS DE LOS PRODUCTOS DE LA REACCI N DE ACETILACI N:

Son menos liposolubles que el compuesto original pero poco hidrosolubles y por lo tanto de excreci excrecin lenta. Tienden a precipitar en los t tbulos renales.

D) CONJUGACI CONJUGACIN CON GLICINA. Se cumple para compuestos que poseen en su mol molcula grupos COOH. Ocurre en mitocondrias de c clula hep heptica y renal.
EJEMPLOS: cido Benzoico, cido salic saliclico cido fenilac fenilactico

EJ EMPLOS: La mayor mayora de las sulfonamidas.

REACCIONES DE LA FASE II Ocurre en dos etapas: 1. Formaci Formacin del nucle nucletido activado a partir de la droga y no del agente de conjugaci conjugacin:
DrogaDroga-COOH + DrogaDroga-C=OC=O-AMP ATP DrogaDroga-C=OC=O-AMP + CoADrogaCoA-SH Droga-C = OO-S-CoA

I MPORTANCIA IMPORTANCI A CL CL NI CA DE I NTERACCI ONES MEDI CAMENTOSAS. INDUCCI I NDUCCI N ENZI M MTI CA. Consiste fundamentalmente en un aumento de la sntesis proteica de nuevas mol molculas de enzima aumentando as as su actividad funcional.
Aumento del peso del H Hgado. Proliferaci Proliferacin del ret retculo endopl endoplsmico. Incremento en las prote protenas microsomales. Flavoprote Flavoprotenas Hemoprote Hemoprotenas (citocromo P450)

2. Transferencia de una mol molcula de glicina a la droga activada.

DrogaDroga-C=OC=O-S-CoA + Glicina
Ariltransferasa

CoA SH + Droga C= O - glicina

I MPORTANCI A CL CL NI CA DE I NTERACCI ONES MEDI CAMENTOSAS. INDUCTORES: son sustratos para el sistema
monoxigenasa, compuestos muy liposolubles, con vida media prolongada. EJEMPLOS: Fenobarbital (inductor cl clsico del citocromo P450), Rifampicina, Fenito Fenitona, Carbamazepina, Carbamazepina, Etanol, Troglitazona, hidrocarburos arom aromticos polic policclicos, Nicotina. PAN INDUCTORES Induce varias familias a la vez. (Rifampicina) Rifampicina) INDUCTORES NATURALES Repollo, br brcoli, etc.

I MPORTANCI A CL CL NI CA DE I NTERACCI ONES MEDI CAMENTOSAS.

I NHI BI CI N ENZI M MTI CA. Interacci Interaccin entre dos drogas, una inhibe el metabolismo de la otra. Se lleva a cabo por competencia reversible del lugar de uni unin de la enzima, disminuyendo as as su actividad funcional.
Activivad enzim enzimtica. Biotransformaci Biotransformacin de drogas. Efectos colaterales La biodisponibilidad La vida media

I MPORTANCIA IMPORTANCI A CL CL NI CA DE I NTERACCI ONES MEDI CAMENTOSAS. INHI M TI COS DE UTI LI DAD I NHI BIDORES BI DORES ENZI ENZIM TICOS UTILI TERAP CA. TERAPUTI UTICA.

FACTORES QUE AFECTAN EL FUNCI ONAMI ENTO DE LOS SI STEMAS DE BI OTRANSFORMACI N DE FRMACOS. Dependientes de las drogas mismas:

Inductores e Inhibidores enzim enzimticos.

Inhibidores de la enzima monoaminooxidasa (Isocarboxacida, fenelzina, tranilcipromina moclobemida, selegilina). Inhibidores de la xantinoxidasa (alapurinol)

Factores gen genticos:

Diferencias de especies. Diferencias individuales (polimorfismo gen gentico): habilidad de metabolizar drogas en diversos grados debido a diferencias en la capacidad y funci funcin enzim enzimtica programada gen genticamente.

Inhibidores I nhibidores del citocromo P450: SKF525A,

Ketoconazol (inhibidor cl clsico), Eritromicina, Eritromicina, Claritromicina, Claritromicina, Ritonavir, Paroxetina, Paroxetina, Fluoxetina, Fluoxetina, Cimetidina, Cimetidina, Nefazodona. Nefazodona. Productos naturales: jugo de toronja.

Factores fisiol fisiolgicos:

Edad, sexo, nutrici nutricin, hormonas, estados patol patolgicos.

Factores ambientales:

Stress, luz, compuestos extra extraos.

La biotransformacin de los frmacos finalmente va a afectar tanto la intensidad como la duracin del efecto