ANATOMIA PATOLOGICA TEMAS MACRO RION POLIQUISTICO AUTOSOMICO DOMINANTE La enfermedad renal poliqustica autosmica dominante (EPAD), (ERP),

y (ADPKD) por sus siglas en ingles, es una enfermedad hereditaria frecuente y es la causa del 10 % de las insuficiencias renales crnicas terminales en pacient es con tratamiento dialtico. Es 20 veces ms frecuente que la enfermedad de Huntington, 15 veces ms frecuente que la fibrosis qustica del pncreas y 10 veces ms frecuente que la anemia drepanoctica. La prevalencia citada en la literatura es de 1 por 1000 habitantes. Autosmica dominante significa que si uno de los padres tiene la enfermedad, existe un 50% de posibilidades de que la enfermedad pase a su hijo. Al menos uno de los padres debe tener la enfermedad para que el hijo la herede. Tanto el padre como la madre pueden transmitirlo al hijo, pero hasta una cuarta parte de los casos pueden deberse a nuevas mutaciones genticas. En algunos raros casos, la ERP autosmica dominante aparece espontneamente en un nio inmediatamente tras la concepcin; en estos casos los padres no son la fuente de la enfermedad. Esta enfermedad es una de las primeras causas de insuficiencia renal crnica en el adulto y ha ganado importancia en pediatra desde que se describieron los primeros casos en nios. Desde hace ms de 20 aos es posible su diagnstico prenatal en determinados casos, y el reporte ms temprano es a las 16 semanas del embarazo. Se estima que aproximadamente el 2 % de los portadores del gen se presenta con manifestaciones graves en los nios. La inesperada aparicin del comienzo infantil de la enfermedad en una familia con historia de enfermedad con inicio clsico en el adulto no tiene una explicacin satisfactoria, aunque se reportan algunas variaciones intrafamiliares, por eso aunque se considere una enfermedad del adulto, las tcnicas modernas de ultrasonografa y de gentica permiten diagnosticarla en el nio asintomtico. Es por ello, que en la actualidad se diagnostica ms la PQRAD que la Poliquistosis Renal Autosmica Recesiva (PQRAR), en la edad peditrica. Etiologia Se sabe que est causada por mutaciones de al menos, dos genes diferentes. En aproximadamente el 85% de las familias de origen caucsico que estn afectas la enfermedad est ligada al gen PKD1, ubicado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p 13.3-p13.12), descubierto en 1994. Este gen asocia un debut ms precoz de la enfermedad y una evolucin ms severa. El PKD2 es el gen responsable en el 10-

15% de los casos , situado en el brazo largo del cromosoma 4 y descubierto en 1996. Los genes PKD1 y PKD2 codifican las protenas llamadas poliquistina 1 y 2 respectivamente, cuyo papel en la etiopatogenia de los quistes no est claramente dilucidado, pero parece que intervienen en la regulacin del trasporte de cationes, en los procesos de tubulognesis, en la adhesin y apoptosis celular. Hay un tercer gen, el PKD3, aunque es probable que comprenda ms de un gen, est localizado en el cromosoma 1q a nivel de HRPT2. El tipo PKD3 slo aparece en aisladas familias. Se cree que la enfermedad afecta por igual a hombres y a mujeres y a personas de todas las razas. Sin embargo, algunos estudios sugieren que ocurre ms a menudo en blancos que en negros y ms a menudo en mujeres que en hombres. La hipertensin arterial aparece precozmente en la enfermedad, con frecuencia antes de la aparicin de los quistes. Los quistes crecen fuera de la nefrona, las pequeas unidades filtrantes del interior de los riones. Finalmente los quistes se separan de la nefrona y continan creciendo. Los riones crecen junto con los quistes, cuyo nmero es muy variable (hasta cientos de ellos), mientras mantienen la forma del rin. En una ERP completamente desarrollada, un rin lleno de quistes puede llegar a pesar hasta 10 kilogramos. Tambin existe una forma autosmica recesiva de la PQR y aparece durante la lactancia o la infancia. Esta forma es mucho menos comn que la PQR autosmica dominante pero tiende a ser muy seria y empeora rpidamente. sta puede causar enfermedad renal y pulmonar grave, enfermedad renal en estado terminal y generalmente provoca la muerte durante la lactancia o la niez. Los productos proteicos de estos dos genes, Policistina 1 y Policistina 2, se establecen en el epitelio tubular renal. La Policistina 1 es un receptor de membrana capaz de comprometer e interactuar con muchas protenas, carbohidratos y lpidos y provocar una respuesta celular a travs de canales de fosforilacin, mientras se pens que la Policistina 2 actuara como un canal permeable al calcio. Los dos tipos de PQRAD tienen caractersticas similares, pero el Tipo II tiene un inicio tardo de los sntomas y un menor grado de progresin al fallo renal; as que los pacientes Tipo II tienen una expectativa de vida mas larga (69 aos) que aquellos con Tipo I (53 aos). Algunos pacientes con con mutaciones en PKD1 y PKD2 tienen un curso clnico ms severo que aquellos con mutaciones en uno solo de los genes. FISIOPATOLOGA Como la funcin del gen es desconocida hasta ahora, las investigaciones encaminadas a conocer la patognesis de la enfermedad se han concentrado en los mecanismos de produccin de los quistes. La formacin de los quistes requiere la proliferacin del epitelio tubular, en base a las consideraciones matemticas impuestas por el rea de superficie de los quistes y el tamao de la clula.6 Los trabajos de microdiseccin han demostrado que los quistes son esencialmente divertculos a lo largo de las nefronas y en estudios con microscopa electrnica se informa que el 27 % de los quistes estn conectados al glomrulo y el 37 % son sacos autnomos. La PKD autosmica dominante se caracteriza por aparicin progresiva de quistes en el epitelio tubular renal, con incremento gradual en nmero y tamao, que da

como primera manifestacin clnica la hipostenuria (prdida de la capacidad de concentrar orina); posteriormente, se reduce el flujo sanguneo renal que desencadena prdida progresiva del parnquima renal, el cual a su vez es remplazado por lesiones qusticas. Esto lleva a la aparicin de complicaciones propias del dao renal como la hipertensin arterial. As mismo, aumenta el riesgo de infecciones urinarias a repeticin y la aparicin de dolor en dorso y flancos como manifestacin del aumento de tamao qustico, su infeccin o sangrado interno. El reemplazo del parnquima renal por lesiones qusticas cada vez de mayor tamao aumenta la longitud y el deterioro en la funcin renal, hasta que aproximadamente a los sesenta aos de edad se alcanza el estadio V de la ERC y, por lo tanto, la necesidad de terapia de reemplazo renal. Adicionalmente, en este tipo de enfermedad se observa aparicin de quistes en otros rganos como hgado, vesculas seminales, pncreas y membrana aracnoides. Adems, alteraciones vasculares como aneurismas intracraneales, dilatacin el arco artico, diseccin de la aorta torcica, prolapso de la vlvula mitral y hernias en la pared abdominal. Para la formacin de los quistes renales, Gardner ha desarrollado tres hiptesis fundamentales y agrega una cuarta posibilidad. La primera hiptesis plantea como el defecto primario una debilidad aumentada de la membrana basal, que es sugerida por la alteracin de estructura y funcin de la membrana. Adems, las dilataciones qusticas y diverticulares en otros rganos apoyan que los pacientes con enfermedad poliqustica autosmica dominante tengan una membrana basal laxa en sitios extrarrenales. La segunda hiptesis involucra el movimiento invertido de agua y solutos, que fluye y efluye de las nefronas afectadas. Esta hiptesis es apoyada experimentalmente por lo menos por tres observaciones: a) la ATP-asa sodio-potasio parece mediar en la formacin de quistes en los cultivos de rganos metanfricos; b) la pared del quiste de un rin poliqustico es metablicamente activa y farmacolgicamente respondedora in vitro; y c) estructuras similares a los quistes son formadas por las clulas MDCK cuando crecen in vitro en gel de colgeno La tercera hiptesis implica la hiperplasia epitelial, los mucolpidos o ambas como causa de obstruccin parcial del flujo tubular. Se produce la dilatacin como consecuencia del aumento de la presin intraluminal que existe en estos riones.

La cuarta hiptesis es la llamada hiptesis de la proliferacin y considera que los quistes se forman debido a un crecimiento anormal hacia afuera. Apoya este postulado la hiperplasia celular observada en los modelos animales de enfermedad qustica y el hallazgo de plipos y tumores en la enfermedad qustica renal humana Estudios que han examinado cuidadosamente quistes individuales sugieren que cuando el quiste crece pierde su comunicacin tubular y se asla del glomrulo, por lo que requiere transporte transepitelial de solutos y lquidos para su crecimiento posterior. El contenido de los quistes tiene diferente concentracin de sodio y esta diferencia se ha interpretado como un reflejo del diferente sitio de origen dentro de la nefrona. ANATOMA PATOLGICA Los riones en la enfermedad poliqustica autosmica dominante se hallan casi siempre aumentados de tamao. Kissane refiere un caso en que cada rin pesaba 2 600 g y Gabow seala que los riones pueden exceder los 40 cm de altura y pesar hasta 8 kg. Los quistes pueden variar de tamao: entre pocos milmetros y varios centmetros, y su contenido puede ser claro, turbio o achocolatado, en caso de hemorragia. Estos quistes de tamao irregular producen distorsin marcada del contorno renal y de los clices, y estn cubiertos por epitelio plano. El estudio microscpico demuestra que pueden originarse en cualquier parte de la nefrona y no se trata en realidad de quistes sino de una invaginacin sacular de la nefrona. Aunque la presentacin bilateral es la norma, el 27 % de los casos son asimtricos, especialmente en los nios. Las formas asimtricas extremas se corresponden con el llamado rin poliqustico autosmico dominante unilateral. El rin poliqustico autosmico dominante con agenesia renal contralateral se ha reportado 4 veces en la literatura. En este sentido se ha sealado que es difcil corroborar si los casos de riones poliqusticos unilaterales del adulto reportados antes de 1980 eran verdaderas EPAD u otros tipos de enfermedades qusticas. Biologa celular: los cientos de quistes esfricos de varios tamaos en todas las partes de la corteza y de la mdula son derivados desde todos los segmentos del nefrn. La pared tubular que est alineada con una capa simple de clulas epiteliales se dilata y luego rpidamente al final se cierra Proliferacin y Apoptosis: un preciso balance controlado entre la proliferacin celular y la apoptosis es esencial para el crecimiento normal y la diferenciacin del rin y la estructura renal normal antes del nacimiento. En PQRAR y PQRAD, la apoptosis persiste anormalmente y puede destruir mucho el parnquima renal,

permitiendo proliferar al epitelio del quiste. La importancia de la apoptosis ha sido destacada en las ratas, en quienes la inactivacin de los inhibidores de la apoptosis (bcl-2 o AP-2b) caus enfermedad renal qustica. La proliferacin de las clulas del epitelio tubular termina antes del nacimiento, pero la proliferacin anormal del epitelio qustico contina a lo largo de la vida en pacientes con PQRAD. Sobre todo, el cultivo de clulas epiteliales de estos pacientes tiene una capacidad intrnseca aumentada para proliferar y sobrevivir. Diversas manipulaciones genticas que causan proliferacin de clulas epiteliales en ratas solo conducen hacia la enfermedad renal poliqustica.

Los quistes se originan como expansiones del tbulo renal (Panel A). En la PQRAD, los quistes surgen por compresin externa en todo el segmento tubular y rpidamente cierran el nefrn de origen (Panel B). En contraste, en PQRAR, los quistes son derivados de los tbulos colectores, que quedan conectados con el nefrn de origen (Panel C). SINTOMATOLOGIA Aunque se puede establecer el diagnstico prenatal de esta enfermedad en aislados casos con historia familiar y se reportan pacientes con sntomas en la edad peditrica, incluso neonatales, el comienzo de la sintomatologa suele iniciarse en la cuarta dcada de la vida. Las manifestaciones clnicas estn directamente relacionadas con el tamao de los quistes y el grado de afectacin renal por estos. El volumen de los quistes aumenta de manera exponencial. Segn estudios previos, se conoce que el incremento de volumen en estos quistes es alrededor del 5,3 % al ao La poliquistosis renal autosmica dominante se suele presentarse predominantemente entre los 20 y los 40 aos de edad. Se caracteriza por un cuadro de dolor a nivel de la zona lumbar asociado a hematuria visible, infecciones

urinarias de repeticin, hipertensin arterial y, segn va progresando la enfermedad, insuficiencia renal crnica. Asimismo, se asocia a litiasis de las vas urinarias, divertculos intestinales y hernias inguinales. La hipertensin arterial se presenta en un 60% de los casos. En un 40% de los casos se asocia a quistes mltiples hepticos, que no suelen dar sntomas ni alteran la funcin heptica. Tambin pueden producirse aneurismas cerebrales, dilataciones de las arterias del cerebro, en un 5-10% de los casos, por lo cual se debe realizar una criba mediante angiorresonancia magntica, pues estos pacientes tienen un mayor riesgo de padecer una hemorragia subaracnoidea. A los 60 aos de edad aproximadamente, el 45 % de los pacientes presenta insuficiencia renal. Sin embargo, la edad de comienzo de la insuficiencia renal puede variar ampliamente y se seala que esta variabilidad est influida por el tipo gentico de la enfermedad, ya que los pacientes con el tipo 2 tienen mayor edad al comienzo de la insuficiencia renal que los pacientes del tipo 1. Pero, otros factores pueden influir en la progresin de la enfermedad renal y sta parece ser menos agresiva en la mujer que en el hombre. Ciertas funciones endocrinas del rin tambin parecen alterarse, reflejndose tanto en la secrecin de renina como de eritropoyetina. La secrecin de renina est relacionada con la hipertensin arterial como se seal anteriormente, y los niveles altos de eritropoyetina ayudan a mantener un nivel de hemoglobina y hematocrito ms altos que en las insuficiencias renales por otras causas, pudiendo llegar a producirse policitemia, pero slo en raros casos. La clnica en el nio con PQRAD se puede manifestar como tres formas clnicas distintas: PQRAD presintomtica, PQRAD de debut precoz y PQRAD sintomtica, siendo esta ltima modalidad la que aparece en la edad adulta y ms frecuente.

DIAGNOSTICO La ecografa de alta resolucin constituye el mtodo de diagnstico ms utilizado por su sensibilidad, inocuidad y disponibilidad y es informativa de la severidad de la enfermedad. Los hallazgos difieren segn las edades. Los criterios diagnsticos ecogrficos aceptados son: existencia de al menos dos quistes en un rin o un quiste en cada rin en pacientes menores de 30 aos, la presencia de dos quistes en cada rin en pacientes entre 30-59 aos, o el que haya cuatro quistes en cada rin en los mayores de 60 aos. En cuanto al diagnstico prenatal, se basa en la aparicin de riones hiperecogncos con o sin quistes y en la afectacin bilateral renal qustica compatible con la enfermedad en uno de los progenitores. Se recomienda el diagnstico gentico prenatal en aquellas familias con riesgo elevado de recurrencia de la forma precoz y severa de la enfermedad.

El diagnstico se establece inicialmente mediante estudios imaginolgicos como ecografa renal o tomografa axial computada (TAC). Tambin existe el diagnstico molecular. La sospecha clnica se basa en los hallazgos especficos en funcin de la edad. En la tabla 2 se presentan los criterios para diagnosticar quistes renales sugestivos de PKD. El diagnstico de la PKD se debe sospechar por la clnica y confirmarlo con imgenes (por ejemplo, ultrasonografa renal, TAC y resonancia magntica nuclear). La ecografa renal es el mtodo ms usado por su bajo costo y fcil disponibilidad, el cual reporta riones aumentados de tamao y contor nos

irregulares con mltiples quistes, aunque solo detecta quistes mayores a 8 mm y se debe tener en cuenta que en individuos jvenes o con PKD2 es posible que resulte falsamente normal

TRATAMIENTO Aunque aun no existe cura para la ERP autosmica dominante, el tratamiento puede aliviar los sntomas y prolongar la vida. Dolor. En primer lugar se emplean los analgsicos de venta sin receta como aspirina o paracetamol. Para la mayora de casos, aunque no para todos, la ciruga de reduccin de los quiste puede aliviar el dolor lumbar y de los flancos. Sin embargo la ciruga proporciona solamente un alivio temporal y no enlentece la progresin de la enfermedad, en muchos casos, hacia la insuficiencia renal. Dolor de cabeza. Los dolores de cabeza que son severos o que parece que no son como los dolores de cabeza normales pueden estar causados por aneurismas, o vasos sanguneos dilatados, en el cerebro. Los dolores de cabeza tambin pueden estar causados por la hipertensin arterial. Las personas con ERP autosmica dominante deberan consultar con el mdico si padecen cefaleas severas y recurrentes, aun antes de considerar el empleo de medicacin de venta sin receta. Infecciones del tracto urinario. Los pacientes con ERP autosmica dominante suelen tener frecuentes infecciones del tracto urinario, que deben ser tratadas con antibiticos y rpidamente para evitar su diseminacin desde el tracto urinario a los quistes. Las infecciones de los quistes son difciles de tratar puesto que muchos antibiticos no penetran en su interior, de manera que los antibiticos no son eficaces. Hipertensin arterial. Mantener bajo control las cifras de la presin arterial pueden enlentecer los efectos de la ERP autosmica dominante. Las modificaciones del estilo de vida y la medicacin ayudan a controlar la presin arterial, si

bien en muchos casos es suficiente con una alimentacin apropiada y ejercicio. Insuficiencia renal terminal. Puesto que los riones son esenciales para la vida, las personas con ERP tienen dos opciones para reemplazar la funcin renal: dilisis o trasplante. En la hemodilisis, se hace circular la sangre por una mquina externa, donde se limpia antes de reintroducirla en el organismo; en la dilisis peritoneal, se introduce un lquido en el abdomen, donde absorbe los desechos, para ser extrado a continuacin. El trasplante de rin a los pacientes con insuficiencia renal terminal es un procedimiento frecuente y exitoso. El rin de un donante sano en un pacientes con ERP no desarrolla quistes. Diagnstico prenatal: No se hace de manera rutinaria para el diagnstico de ADPKD, ya que al tratarse de una patologa de la vida adulta, no afecta el desarrollo intelectual ni otras caractersticas en la infancia. Aunque puede haber excepciones con una grave insuficiencia desde la niez, cada caso se debe valorar en particular. Est disponible para las familias en las que se conozca la mutacin causante de la enfermedad.

Bibliografa
lvarez, D. S. (s.f.). Enfermedad renal poliqustica autosmica dominante. Recuperado el 28 de Julio de 2013, de http://bvs.sld.cu/revistas/ped/vol79_03_07/ped10307.pdf Ediciones Farmavet, S. (Ed.). (s.f.). Enfermedad renal poliqustica autosmica dominante. Recuperado el 28 de julio de 2013, de Nefronet, net de nerfologia: http://www.nefronet.com/doc.php?id=2716&op=leer Plus, M. (Ed.). (s.f.). Poliquistosis Renal . Recuperado el 28 de Julio de 2013, de http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000502.htm Hospital Virgen del Camino, Pamplona adulta. (s.f.). Enfermedades Quisticas Renales. Recuperado el 28 de Julio de 2013, de http://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/19_2.pdf