Regulacion del Ciclo Celular

Lorena Mardones Medicina 2011

Regulacion del Ciclo Celular

M: Mitosis S: Synthesis (32P) G: Gap

citoquinesis Division citoplasmtica

Regulacion del Ciclo Celular

En cultivo, las clulas de mamferos se dividen cada 24 horas

Regulacion del Ciclo Celular

CICLINAS: Protenas que desencadenan la entrada a una etapa de Ciclo Celular Puntos de Control: Impiden el paso a la siguiente etapa del Ciclo Celular

Regulacion del Ciclo Celular

factor promotor de la mitosis FPM: luego identificado como complejo ciclina M-cdk (cinasa dependiente de ciclina)

Regulacion del Ciclo Celular

Cinasas: agregan grupos fosfato provenientes del ATP a las cadenas laterales de aminoacidos (serina, treonina,tirosina) Fosfatasas: eliminan el grupo fosfato de las cadenas laterales de los aminoacidos Las cdk solo se ACTIVAN cuando se une la ciclina, pero existen durante todo el ciclo celular La ciclina aparece en determinada etapa del ciclo celular, luego se degrada AMBAS SON MUY CONSERVADAS EVOLUTIVAMENTE

Complejo Ciclina-Cdk

Regulacion del Ciclo Celular

Ciclinas: poseen una region conservada de 150 aminoacidos y una estructura de 5 helices CDK: poseen 7 aminoacidos conservados PSTAIRE, son ser/treo quinasas CAK: quinasa activadora de cdk, controlan su actividad CKI, INK O KIP: proteinas inhibidoras de CDK, controlan su actividad Fosfatasas: otra forma de controlar a las CDKs, activan o inhiben. Si cdk1 esta desforforilada en tyr 15, la celula no progresa de G2 a M

CDK

ciclina

Regulacion del Ciclo Celular: Fase M

La ciclina M se comienza a sintetizar luego de la division celular y se degrada al final de la mitosis, inactivando a la cdk

Regulacion del Ciclo Celular: Fase M

La ciclina M se degrada por accion del complejo promotor de la anafase (APC), que promueve su ubiquitinaciony degradacion

Regulacion del Ciclo Celular: Fase M

El complejo ciclina M-cdk se activa rapidamente por fosforilacionesdesfosforilaciones en residuos especificos

la concentracion de ciclina M-cdk activa aumenta rapidamente por retroalimentacion positiva, porque activa a la fosfatasa activadora

Regulacion del Ciclo Celular: Fase M

cyclinB: ciclina M cdc2: cdk1

cdc25: fosfatasa activadora Ciclina H-cdc7: cinasa activadora Wee: cinasa inactivadora

Regulacion del Ciclo Celular: Fase M

Que hace el complejo ciclina M-cdk1? 1.- fosforila cohesinas y condensinas promoviendo la condensacin de los cromosomas AL INICIO DE LA MITOSIS
cohesinas condensinas

Complejo de cohesinas o condensinas

Regulacion del Ciclo Celular: Fase M

Que hace el complejo ciclina M-cdk1? 2.- Se asocia con el centrosoma en profase, facilitando su separacion por fosforilacion de proteinas motoras asociadas al centrosoma. El centrosoma se duplic en S

Regulacion del Ciclo Celular: Fase M

Que hace el complejo ciclina M-cdk1? 3.- Permite la ruptura de la envoltura nuclear por fosforilacion de laminina B

M-cdk

Regulacion del Ciclo Celular: Fase M

Que hace el complejo ciclina M-cdk1? 4.- Permite la reorganizacin de los microtbulos del citoesqueleto para formar el huso mittico y la fragmentacion del aparato de Golgi 5.- Activa el complejo promotor de la anafase (APC)...que degradaba cohesinas, permitiendo la segregacion de cromatidas hermanas. AL FINAL DE LA MITOSIS ubiquitina
APC securina

Separasa Separasa

METAFASE cromatidas unidas por cohesina

securina

ANAFASE cromatidas separadas por degradacion de cohesinas

Regulacion del Ciclo Celular

La expresion aberrante de las ciclinas se relaciona con cancer (linfoma de celulas B y adenomas ciclina D1)

Regulacion del Ciclo Celular:

Regulacion del Ciclo Celular

Que hace el complejo ciclina S- cdk2 ? -Activa la replicacion del ADN -Impide la re-replicacin
Hay union de cdc6 al ORC (complejo de reconocimiento del origen de replicacion) durante G1 temprano y de MCM (proteinas de mantenimiento minicromosomas) Ciclina S-cdk2 impide la re-replicacion por fosforilacion de cdc6 (que luego se degrada), disociando el ORC

ORC inactivo post-replicativo GAGGC

ORC activo pre-replicativos

ORC post-replicativo: requiere union y fosforilacion de Cdc6 y Mcm ORC pre-replicativos: solo requiere fosforilacion de Cdc6 y Mcm

Regulacion del Ciclo Celular:

Final M Defosforilacion de cdc6 por degradacion de ciclina M-cdk y predominio de fosfatasas G1 temprano Union cdc6 y Mcm a ORC

Ciclina S-cdk2
P P

S Fosforilacion de cdc6 y Mcm por accion de ciclina S-cdk

cdc6

S liberacion de cdc6-P Liberacion de ORC Union ADN pol

ADNpol
P

cdc6

Final S asociacion ORC (impide re-replicacion)

Regulacion del Ciclo Celular:

Ciclina E: ciclina G1/S

Regulacion del Ciclo Celular: INK4 Fase G1/S

p27 p57 p15 p21

Ciclina D: ciclina G1 Ciclina E: ciclina G1/S Ciclina A: ciclina S

virus papiloma

HPV

START punto de inicio pRb es la protena del retinoblastoma E2F es un Factor de Transcripcion, para l mismo, cycE, cycA,cdk2 pRb es supresora de tumores-antioncogen...su mutacion la inactiva y libera E2F, produciendo cancer

MITOGENO

Ciclina D: ciclina G1 Ciclina E: ciclina G1/S Ciclina A: ciclina S

sintesis histonas reclutamiento ADN pol

Regulacion del Ciclo Celular

Clulas Lbiles Clulas epiteliales

G2

S
Mitosis Clulas permanentes Neuronas Clulas musculares

G1 G0
Clulas estables hepatocitos

Regulacion del Ciclo Celular

Revisar por qu los residuos de ser/treo/tyr son fosforilables