TEMA 4: El ENSAYO CLNICO (metodologa)

1.Definicin Ensayo clnico es toda evaluacin experimental de una sustancia, medicamento o intervencin teraputica, a travs de su aplicacin a seres humanos. toda investigacin efectuada en seres humanos, con el fin de determinar o confirmar los efectos clnicos, farmacolgicos, y/o dems efectos farmacodinmicos, y/o de detectar las reacciones adversas, y/o de estudiar la absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin de uno o varios medicamentos en investigacin con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia Ley de garantas y uso racional del medicamento 29/2006 2.Objetivos del ensayo clnico Poner de manifiesto sus efectos farmacodinmicos y recoger datos referentes a su farmacocintica Establecer su eficacia para una indicacin concreta: teraputica, profilctica o diagnstica Conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer su seguridad Reunir la suficiente informacin documental que demuestre el adecuado balance beneficio/riesgo Obtener la informacin de una manera tica y metodolgicamente adecuada y siguiendo la normativa vigente 3.Antecedentes histricos Primer ensayo clnico controlado conocido: James Lind (1742): escorbuto que sufran marineros. A pesar de que los resultados fueron concluyentes sigui recomendando aire puro y seco. Como alternativa frutas frescas y verduras. La Armada Britnica tard ms de 60 aos en recomendar de forma continuada el consumo de frutas y verduras frescas a los marineros Primer ensayo publicado aleatorio y parcialmente ciego: 1931 Evaluaba la eficacia de una sal de oro frente a agua destilada en el tratamiento de la tuberculosis Mejores resultados en controles que en los tratados con el frmaco 4.Protocolo del ensayo clnico 1. Resumen 2. ndice 3. Informacin general 4. Justificacin y objetivos 5. Tipo de ensayo clnico y diseo del mismo 6. Seleccin de los sujetos 7. Descripcin del tratamiento 8. Desarrollo del ensayo y evaluacin de la respuesta 9. Acontecimientos adversos 10. Aspectos ticos

11. Consideraciones prcticas 12. Anlisis estadsticos Anexo I: Cuaderno de recogida de datos Anexo II: Manual del investigador Anexo III: Procedimientos normalizados de trabajo Anexo IV: Memoria analtica de las muestras a utilizar 5.Principios que debe cumplir el Protocolo Objetivos claramente definidos Necesidad de efectuar el ensayo Diseo que permita comparacin vlida con grupo control Asegurarse de que los sujetos padecen la enfermedad a estudiar Asignacin: grupos comparables Reducir sesgos de sujetos y observadores Mtodos de registro de la respuesta Anlisis adecuado de resultados Inclusin de n suficiente de pacientes (poder estadstico) 6.Elementos metodolgicos de un protocolo de ensayo clnico 1. Justificacin del ensayo 2. Definicin de objetivos (primarios y secundarios) 3.Tipos de ensayo y diseo 4. Definicin de variables primarias y secundarias 5. Criterios de inclusin y exclusin 6. Definicin de los tratamientos o intervenciones del grupo experimental y grupo de comparacin, as como del tratamiento de rescate 7. Proceso de aleatorizacin 8. Establecimiento del sistema de enmascaramiento 1.Justificacin del ensayo El ensayo debe ser necesario Si no es necesario no es tico El protocolo debe incluir: Situacin actual del problema teraputico Datos disponibles sobre el frmaco en estudio Presentacin y defensa del diseo propuesto 2.Definicin de objetivos Planteamiento de la hiptesis: pregunta que se ha de contestar clara y concisa La pregunta (objetivos) determinar los pacientes que participarn, el diseo del estudio y las variables clnicas que deben medirse Objetivo primario: refleja la pregunta principal Relevantes y de inters para el desarrollo del estudio Concretos, claros y factibles

 Objetivos secundarios: supeditados al principal 3.Tipos de ensayo y diseo

--Diseo del ensayo clnico Conjunto de estrategias que se adoptan para conseguir las condiciones experimentales adecuadas, que permitan conseguir los objetivos del estudio y dar respuesta a la pregunta formulada sin dudas ni ambigedades

Ventajas: Reducen factores de confusin Resultados demostrativos y concluyentes Resultados ms slidos Inconvenientes: Ms costosos y difciles de realizar escasos Retraso autorizacin de nuevos frmacos: pacientes que no se benefician No siempre extrapolables a situaciones clnicas habituales 4.Definicin de variables primarias y secundarias Parmetros que permiten conocer la influencia de los tratamientos sobre la enfermedad o sntoma La variable principal Se corresponde con el objetivo principal Ha de ser clnicamente relevante Ha de ser sensible y de fcil medicin Sirve para establecer el tamao de la muestra Las variables secundarias Deben estar supeditadas a la principal Aportan informacin adicional Pueden generar nuevas hiptesis Tipos de variables: Segn el tipo de observacin Objetivas: pruebas de laboratorio, variables fisiolgicas, mortalidad Subjetivas: escalas, valoracin del mdico o del paciente Segn su relacin con el objetivo Directas: mortalidad, tiempo supervivencia, calidad de vida Indirectas o subrogadas: glucemia, colesterol, TA

5. Criterios de inclusin y exclusin (Poblacin de estudio) Objetivo EECC: demostrar que un nuevo frmaco es ms eficaz y seguro que un placebo o que otro tratamiento Las caractersticas de la muestra deben ser extrapolables a la poblacin a la que se van a aplicar los resultados del ensayo Las dos muestras que se comparan deben ser homogneas Excluir factores que puedan influir en la respuesta al frmaco o estratificar Asignacin aleatoria de los pacientes a los dos grupos de estudio Evitar sesgos 4

--Poblacin de estudio Establecer la muestra de la poblacin que ser objeto de estudio Criterios de inclusin. Edad, sexo, tipo de enfermedad Gravedad de la enfermedad Procedencia de los pacientes: hospital, ambulatorio Consentimiento informado Criterios de inclusin estrictos: Poblacin ms homognea Menor variabilidad: hallazgos fiables Fcil observar diferencias entre tratamientos Conclusiones aplicables a una poblacin ms restringida Validez interna Criterios de inclusin amplios: Muestra heterognea Dificultad para encontrar diferencias Aplicabilidad a una poblacin de referencia ms amplia Fcil extrapolacin, validez externa Criterios de exclusin: Otros tratamientos, otras patologas Enfermedades graves Embarazo/lactancia Contraindicaciones del frmaco Nios, deficientes mentales Hbitos/alimentacin Antecedentes personales Poblacin diana Poblacin de estudio muestra 6.Definicin de los tratamientos Comparacin de grupo experimental con grupo que recibe placebo o tratamiento activo convencional (grupo control) Placebo: propio de ensayos de fase II. Control activo: propio de ensayos de fase III, frente a frmaco diferente o distinta dosis (deteccin RAM) Controles histricos: comparacin con observaciones anterio a) Efecto placebo

Placebo: Sustancia farmacolgicamente inerte con la misma apariencia que el frmaco Evala la eficacia absoluta del tratamiento en estudio Doble ciego: no lo distingue el paciente ni el mdico Cambio fsico o emocional No es el resultado de una propiedad de la sustancia Puede ser (+) y reflejar las expectativas del participante en relacin a la sustancia que cree que est tomando Puede producir efectos teraputicos y adversos FRMACOS Efecto especfico Efecto inespecfico o placebo Del medicamento Del acto mdico De regresin a la media La propia observacin (Hawthorne) b)Tratamiento de rescate Debe establecerse siempre que sea posible Debe ser empleado cuando los frmacos del estudio no sean eficaces c)Control activo Permite evaluar la eficacia relativa del nuevo frmaco Eleccin del control activo: Frmaco estndar utilizado para tratar la enfermedad de inters Frmaco ms utilizado para esa patologa Frmaco que produce ms RAM Frmaco que produce una RAM concreta de inters 7.Proceso de aleatorizacin Todos los participantes tienen la misma probabilidad de ser asignados al grupo control o al grupo experimental No depende del investigador No est determinada por los participantes en el estudio 8.Enmascaramiento Paciente Mdico, investigador, observador Analista de datos Ciego Doble ciego Triple ciego

Acontecimientos adversos: Conocer y cuantificar la aparicin de efectos colaterales indeseados a consecuencia de la intervencin en estudio.