Clasificacin histolgica. Estadificaciones clsicas y actuales del cncer colorrectal. Milutn C. Servicio de Gastroenterologa. Hospital Espaol de Mendoza.

Palabras clave: carcinoma colorrectal, estadificacin, clasificacin Key words: colorrectal carcinoma, classification, stading Resumen Epidemiologa del cncer colorrectal. En la Argentina, segn el Registro de Tumores del partido de Concordia (Entre Ros), el cncer de colon presenta una incidencia ajustada (por 100.000 habitantes) de 11,4 para varones y 12,3 para mujeres, mientras que para el cncer de recto las cifras son de 13,6 y 10,7 respectivamente. Las tasas ajustadas de mortalidad por cncer colorrectal para la Argentina (por 100.000 habitantes del sexo respectivo, 1984-1992) fueron 13,7 para varones y 9,2 para mujeres. Los grupos de mayor riesgo para cncer colorrectal son los de mayor edad, aqullos con antecedentes de cncer colorrectal propios o en familiares de primer grado, poliposis adenomatosa familiar, enfermedad inflamatoria crnica (colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn) o plipos adenomatosos. Introduccin La estadificacin del cncer colorrectal es de suma importancia para la planificacin operatoria, establecer un pronstico y evaluar los resultados del tratamiento. La estadificacin preoperatoria abarca la evaluacin clnica y los estudios de localizacin y extensin del cncer en estudio. Esta estadificacin puede modificar o establecer criterios de tctica o tcnica quirrgica variables, como pueden ser la reseccin local, la ciruga radical con preservacin esfinteriana o la indicacin de radioquimioterapia preoperatoria. Una estadificacin debe ser sencilla y lo ms precisa posible, para que sea aceptada por la mayora de la comunidad mdica.

Reglas para la clasificacin Generales La clasificacin TNM es de difcil aplicacin en la estadificacin preoperatoria de los tumores colorrectales, por la dificultad para evaluar tanto el compromiso ganglionar como la presencia de metstasis, que pueden existir sin ser evidentes en el examen clnico o por los medios auxiliares de diagnstico. La UICC retir la clasificacin existente en 1966, que realizaba la estadificacin en base a la extensin intraluminal del tumor. La actual est basada en un estudio retrospectivo realizado por el Aje. La estadificacin post-quirrgica histolgica pTNM resulta til, en cambio, para el establecimiento del pronstico, ya que est basado en los factores que influyen en el mismo: grado de diferenciacin tumoral, grado de penetracin a travs de la pared, infiltracin de la serosa, extensin a rganos vecinos, existencia de adenopatas tumorales y existencia o no de metstasis a distancia. Nota: la invasin de la serosa configura un signo de mal pronstico en los tumores del colon derecho, an en ausencia de invasin ganglionar o metstasis alejadas. No ocurre lo mismo cuando se trata de colon izquierdo y/o recto. La clasificacin se aplica solamente al carcinoma. Debe existir confirmacin histolgica de la enfermedad. Los siguientes son los procedimientos para evaluar las categoras T, N y M: Categoras T: examen fsico, imgenes, endoscopia y/o exploracin quirrgica. Categoras N: examen fsico, imgenes y/o exploracin quirrgica. Categoras M: examen fsico, imgenes y/o exploracin quirrgica. Pautas para la estadificacin Estadificacin clnica Se basa en la historia clnica el examen fsico la sigmoideoscopa y la colonoscopa con biopsia. Examinaciones especiales se utilizan para demostrar la presencia de metstasis extracolnicas como la Rx de trax, TAC, PET.

Estadificacin patolgica El cncer de colon es usualmente estadificado despus de la exploracin quirrgica del abdomen y de la anatoma patolgica de la pieza resecada. La definicin de carcinoma in situpTIS incluye al cncer de clulas confinadas, sin compromiso de la membrana basal (intraepitelial) o lmina propia (intramucoso), sin extensin a travs de la muscular de la mucosa de la submucosa. Ningn carcinoma intraepitelial o intramucoso del intestino grueso, tiene potencial de metstasis significativo. El tumor que invade el pednculo de un plipo es estadificado de acuerdo al pT adoptado para los cnceres colorrectales. Por ejemplo, el tumor que no afecta lmina propia es clasificado como pTis, y el tumor con afectacin de la muscular de la mucosa e invasin de la submucosa del pedculo es clasificado pT1. Los ganglios linfticos son clasificados N1 o N2 de acuerdo al nmero de ellos con metstasis del tumor. Entre 1 y 3 ganglios afectados se clasifica como pN1; la presencia de 4 ms de los mismos es considerado pN2. Pacientes con tumores localizados a nivel de la serosa como resultado directo de su extensin a travs de la pared del colon o del recto proximal, es clasificado como T4, as como aqullos con lesiones que invaden otros rganos y estructuras. La afectacin de estructuras abdominales, como por ejemplo el ileon distal a partir de un carcinoma de colon transverso, es considerada metstasis discontinua y debe ser estadificado como M1. Ganglios metastticos o foco en el periclico o en la grasa perirrectal o en el mesenterio adyacente sin evidencia de tejido linftico residual son considerados equivalentes a metstasis ganglionares regionales si el ndulo tiene la forma y la uniformidad del ganglio linftico. Si el ndulo tiene un contorno irregular, debera ser clasificado en la categora T estadificado como V1 (invasin venosa microscpica) o V2 (macroscpica evidente), debido a la probabilidad de representar invasin venosa. Mltiples focos metastticos vistos microscpicamente slo en la grasa periclica debera ser considerado ganglio linftico metasttico para la clasificacin. Metstasis en los ganglios ilacos externos e ilacos comunes son clasificadas como N1. Si el tumor recidiva en el sitio quirrgico, es anatmicamente asignado como perteneciente al segmento proximal de la anastomosis y reestadificado por la clasificacin TNM usando el prefijo "r" para la estadificacin del tumor recidivado (rTNM).

Mrgenes radiales Es importante que sea realizada una evaluacin patolgica de los mrgenes radiales. El margen radial es el tejido de la invasin del tumor, ms all de la pared del intestino grueso. El cirujano es el encargado de marcar la zona de mayor penetracin del tumor, as el patlogo podr evaluar su margen radial. Este margen podra reflejar invasin tanto a travs del peritoneo que cubre al colon intraabdominal en donde la lesin se hallaba adherida a una estructura u rgano irresecable, as como a la grasa retroperitoneal o infraperitoneal. Una reseccin completa depende en gran parte de este margen radial, y el cdigo de reseccin (R) debe ser registrado en cada procedimiento: RO, reseccin completa del tumor con todos los mrgenes negativos. R1, reseccin incompleta del tumor con margen afectado microscpicamente. R2, reseccin incompleta del tumor con residuo de tumor que no fue resecado. Evaluacin preoperatoria del cncer de colon El estudio del colon debe ser completo para eliminar el riesgo de tumores sincrnicos (5%) y la posibilidad de plipos asociados al tumor (28%); la colonoscopa es la exploracin de eleccin. En los pacientes en los que no es posible visualizar todo el colon o no toleran la exploracin se puede practicar un enema opaco, aunque es menos preciso para determinar lesiones sincrnicas o mejor una colonoscopa intraoperatoria, ya que la palpacin durante la ciruga puede llevar a errores. Otra opcin es una colonoscopa virtual mediante tomografa computarizada (TC) y/o resonancia magntica (RM). La existencia de metstasis hepticas se descarta mediante la ecografa abdominal, y las metstasis pulmonares, mediante una radiografa de trax. La utilidad de practicar una TC abdominal de forma habitual en el cncer de colon no est clara; aunque en ocasiones pueda aportar datos respecto a la afectacin de rganos vecinos o de la pared abdominal, la exploracin clnica puede ya alertarnos de esta situacin que, por otra parte, tampoco contraindicar la ciruga (tabla 1). Evaluacin preoperatoria del cncer de recto El examen digital permite localizar el tumor y conocer la distancia respecto al margen anal, tamao y nmero de cuadrantes afectados, grado de movilidad y aspecto macroscpico. Tambin permite valorar el estado de los esfnteres y orienta sobre el posible tipo de ciruga. Adems de la colonoscopa, como en el cncer colon, hay que practicar una rectoscopia rgida para determinar la altura del tumor como complemento al tacto rectal, ya que la altura mediante colonoscopa siempre es

superior a la real por la distensin durante la insuflacin. Es decir, el tacto rectal y la rectoscopia informan del tamao, la localizacin y la distancia del tumor al margen anal. La determinacin del grado de extensin debe realizarse tanto localmente, mediante tacto rectal y tcnicas de imagen, como a distancia (tabla 2). La ecografa endorrectal es la prueba diagnstica de eleccin para determinar el grado de invasin del tumor a travs de la pared rectal (estadio T) y la afectacin de adenopatas (estadio N), y evala la invasin a rganos vecinos con una sensibilidad para predecir la profundidad tumoral del 80-90%. Es una exploracin inocua, fcil de realizar, poco invasiva, con un bajo costo, con un perodo de aprendizaje e imperativa si se considera la posibilidad de tratamiento neoadyuvante. Sin embargo, el punto clave es la diferenciacin entre tumores limitados a la submucosa (T1) y los que invaden la muscularis propia (T2), ya que cambia la eleccin de la estrategia teraputica. La fiabilidad de esta prueba para determinar la afectacin ganglionar es del 50-75%, considerando que ni el tamao de los ganglios ni sus caractersticas ecogrficas. Clasificacin clnica pre tratamiento (UICC 1997) T tumor primario TX tumor primario no puede ser evaluado TO sin evidencia de tumor primario Tis carcinoma in situ Ti tumor invade submucosa T2 tumor invade capa muscular T3 tumor invade a travs de la capa muscular la subserosa o tejidos pericolnicos o perirrectales en las zonas sin peritoneo T4 el tumor perfora el peritoneo visceral o invade directamente otros rganos o estructuras Tis incluye clulas confinadas dentro de la membrana basal de las glndulas (intraepitelial) o de la lmina propia (intramucosa) sin extensin a la submucosa a travs de la "muscularis mucosae".

La invasin directa el T4 incluye invasin de otros segmentos colorrectales por progresin a travs de la serosa, ej.: invasin del sigmoide por un carcinoma de ciego. Tumor que es adherente a otros rganos y estructuras, microscpicamente, es clasificado T4. De todas maneras, si no hay tumor presente en la adhesin, microscpicamente, la clasificacin debera ser pT3. La subestadificacin v y 1, debera ser usada para identificar la presencia o la ausencia de invasin vascular o linftica, respectivamente. N ganglios linfticos regionales Nx ganglios regionales no pueden ser evaluados NO no hay metstasis en ganglios linfticos regionales N1 metstasis en 1 a 3 ganglios linfticos regionales N2 metstasis en 4 o ms ganglios linfticos regionales Nota: Un tumor nodular en el tejido adiposo pericolorrectal sin evidencia histolgica de ganglio linftico residual en dicho ndulo, es clasificado en el pN como metstasis linftico regional si el ndulo tiene la forma y uniformidad de un ganglio linftico. Si el ndulo tiene un contorno irregular, debera ser clasificado en la categora T estadificado como V1 (invasin venosa microscpica) o V2 (macroscpica evidente), debido a la probabilidad de representar invasin venosa. M Metstasis a distancia MX no se puede evaluar la existencia de metstasis MO no hay metstasis a distancia M1 existen metstasis a distancia pTNM Clasificacin post-quirrgica Las categoras pT, pN y pM se corresponden con las TNM. Clasificacin de DUKES Estadificacion DE (DUKES KIRKLING DOCKERTV - WAUGH 1949) (Modificacin) Dukes A: tumor confinado a mucosa.

Dukes B1: cuando el tumor invade la capa muscular propia pero no la atraviesa, son factores predictivos de malignidad. Se considera que slo el 40% de los ganglios vistos por el patlogo ha sido observado ecogrficamente y que el tamao no distingue un ganglio tumoral de una hiperplasia reactiva. La adicin de tcnicas de eco-Doppler aumenta la seguridad hasta un 80% en ganglios de 7 mm, as como el uso de ultrasonidos tridimensionales, lo que permite incrementar la seguridad, incluso con biopsias guiadas. Los principales errores en la interpretacin de la ecografa endorrectal se traducen en la sobre e infla estadificacin del tumor debido a problemas tcnicos, dificultades provocadas por el propio tumor y en la valoracin ganglionar, siendo el principal riesgo la infraestadificacin, que provocara un tratamiento insuficiente. Los resultados del estudio de Garca Aguilar et al son inferiores a los descritos, con una tasa de exactitud del 69% en la invasin de la pared, un 18% de sobreestadificacin y un 13% de infraestadificacin, y del 64% respecto a ganglios, con un 25% de sobreestadificacin y un 11% de infraestadificacin, atribuyendo estos resultados a la dificultad en la interpretacin de las imgenes, pues se trata de una tcnica que depende del explorador. Sin embargo, Kim et al consideran que el 82% de los errores en la estadificacin es predecible y, por tanto, evitable. La TC sigue siendo una prueba de gran valor para identificar enfermedad a distancia (metstasis hepticas) y para estudiar la pelvis, pero tiene grandes limitaciones en la estadificacin local, ya que no define correctamente las capas de la pared rectal, siendo su principal indicacin la seleccin de pacientes con tumores avanzados. La fiabilidad para valorar el grado de invasin transmural y adenopatas metastsicas es del 53-77 y del 40-45%, respectivamente. Brown et al demostraron por primera vez la utilidad de la RM para estadificar el tamao tumoral (estadio T) en subgrupos, pero el problema es que sus resultados no han sido reproducidos por otros grupos y, aunque la exactitud para estadificar la pared es del 81-86% y los ganglios del 63-69%, el problema sigue siendo el estadio T2. La RM con una bobina intrarrectal (endocoil) es ms precisa que la RM estndar para evaluar la invasin tumoral de la pared rectal, pero la relacin efectividad/costo es menor respecto a la ecografa endorrectal. Estudios comparativos entre ecografa, TC y RM han demostrado las ventajas de la ecografa y la RM sobre la TC en el diagnstico preoperatorio del grado de afectacin de la pared (T), pero la seguridad de las adenopatas EN) no est bien establecida, siendo del 63% para la eco y la RM, y del 56% para el Te. Estadificacin preoperatoria del cncer de recto (tabla 2) Colonoscopa Rectoscopia

Radiografa de trax Ecografa abdominal Ecografa endorrectal Carcinoma, NOS Los trminos "displasia de alto grado" y "displasia severa" deben ser usados como sinnimos de adenocarcinoma y carcinoma in situ, siendo clasificados pTis. G Grados histoptolgicos GX no se puede evaluar grado de diferenciacin G1 bien diferenciado G2 moderadamente diferenciado G3 pobremente diferenciado G4 indiferenciado Nota: otros determinantes de probable importancia en estudios prospectivos de evaluacin post-operatoria son: margen de seguridad quirrgica, diferenciacin histolgica (grado nuclear, patrn de crecimiento, produccin de mucina) y reaccin tumor-husped a nivel tisular (infiltracin de linfocitos y clulas plasmticas en el tumor, as como tambin en los tejidos circundantes). Es esencial especificar en cada caso el tipo histolgico y la presencia de permeacin linftica y/o venosa, as como neural. En trabajos recientes, la presencia de trombos neoplsicos en los capilares venosos ha sido referida como signo de mal pronstico pero, en su trabajo, Dukes especifica no haber encontrado diferencias significativas en ese sentido. Es recomendado que lo trminos "bajo grado" (Gl yG2) y "alto grado" (G3 y G4) sean aplicados debido a que pueden ser asociados a resultados independientes de la estadificacin TNM. Algunos autores sugieren estadificar al G4 separadamente, porque representan a un pequeo grupo de carcinomas que son muy agresivos. Tumor residual (R) RO reseccin completa, mrgenes histolgicamente negativos, sin tumor residual luego de la reseccin.

Rl reseccin incompleta, mrgenes histopatolgicamente comprometidos, tumor microscpico remanente luego de la reseccin de gran parte de la enfermedad. R2 reseccin incompleta, mrgenes comprometidos o grandes parte de la enfermedad remanente luego de la reseccin. Factores pronstico Adems del TNM, existen factores pronstico independientes generalmente usados en el manejo del paciente y bien respaldados por la bibliografa como lo son: la enfermedad residual, el tipo histolgico, el grado histolgico, antgeno carcinoembrionario (CEA) srico, niveles de citoquinas, invasin venosa extramural, e invasin vascular submucosa de carcinomas a partir de adenomas. Carcinomas de pequeas clulas, carcinomas de clulas en anillo de sello y carcinomas indiferenciados, tienen menos resultados favorables que otros tipos histolgicos. La invasin vascular de la submucosa a partir de adenomas se asocia con un alto riego de compromiso linftico regional. En el futuro, la expresin intratumoral de molculas especficas p27Kipl, inestabilidad del ADN microsatlite, timidilato sintetasa. Dukes B2: cuando el tumor atraviesa por completo la capa muscular llegando en el recto intraperitoneal a comprometer la serosa y en el recto extraperitoneal, la grasa perirrectal. Estadificacin DE (DUKES - ASTER - COLLER 1954) (Modificacin) Dukes C1: cuando las metstasis linfticas ocurren en tumores que slo toman la capa muscular propia. . Dukes C2: cuando las metstasis linfticas se dan en tumores que han infiltrado por completo la pared. Estadificacin DE (DUKES - TURNBULL 1967) (Modificacin) Dukes D: cuando hay metstasis a distancia. Correlacin Dukes - TNM Dukes B: est conformado por un grupo de buen pronstico (T3 NO MO) y uno de mal pronstico (T4 NO MO). Dukes C: est conformado por todo T Nl MO y por todo T N2 MO

MAC: modificacin de Astler y Cotler Nota: El prefijo "y" es usado en el cncer que es clasificado luego de un pretratamiento, as como el prefijo r es usado para aqullos que han recidivado. Resumen en Estados Tl submucosa T2 capa muscular T3 subserosa, tejidos periclicos/perirrectales no cubiertos por peritoneo T4 otros rganos o estructuras del peritoneo visceral Nl hasta igual a 3 ganglios linfticos regionales N2 ms de 3 ganglios linfticos regionales Tipo histopatolgico Esta clasificacin se aplica a carcinomas del colon y recto. No se aplica a sarcomas, linfomas o tumores carcinoides del intestino grueso y apndice. Los tipos histolgicos son: Adenocarcinoma in situ* Adenocarcinoma Carcinoma medular Carcinoma mucinoso (tipo coloidal) (ms del 50% de los carcinomas mucinosos) Carcinoma de clulas en anillo de sello (ms del 50% de clulas en anillo de sello) Carcinoma de clulas escamosas (epidermoide) Carcinoma adenoescamoso Carcinoma de clulas pequeas Carcinoma indiferenciado Sern probados para ser asociados ya sea con el pronstico o la respuesta a la terapia, e independientemente del TNM y grado histolgico.

Estos marcadores moleculares no son an parte del sistema de estadificacin, pero es recomendable que sean registrados si es posible y estudiados con el contexto del trial clnico. Clasificacin del Cncer de recto En 1932, Dukes propuso para el cncer del recto una clasificacin histolgica post-tratamiento, que sigue vigente an ahora, siendo utilizada tradicionalmente para la estadificacin de esa patologa, habiendo sido adoptada tambin por extensin para el cncer de colon. Estado A: tumor limitado a la pared del rgano Estado B: tumor con extensin ms all de la pared del rgano pero sin invasin ganglionar metastsica Estado C: tumor con invasin ganglionar metastsica En 1935, Gabriel propuso una modificacin a la clasificacin de Dukes, dividiendo en Estado C en C1 (cuando los ganglios invadidos fueran los inmediatamente vecinos al rgano) y C2 (cuando la invasin ganglionar se registraba en adenopatas ms alejadas del mismo). En 1948 Kirklin propuso a su vez, una modificacin a la clasificacin de 4 Dukes modificada por Gabriel, estableciendo los siguientes estados: A: tumor limitado a la mucosa B1: tumor que llega hasta la capa muscular pero no la sobrepasa S2: tumor con extensin ms all de la capa muscular C1 y C2 como en la modificacin de Gabriel En 1968 Turnbull propuso categorizar como Estado D a los portadores de metstasis alejadas. Nota: existe confusin en algunas publicaciones donde se traduce "muscularis propia" como "muscular de la mucosa" en vez de como "capa muscular". Clasificacin Ecogrfica del Ca de Recto T1: tumor confinado a la mucosa y submucosa T2: tumor que afecta a la muscular propia (cuarta capa hipoecoica) Puede estar engrosada y distorsionada pero la ms externa est intacta.

T3: tumor que sobrepasa la pared rectal y afecta a la grasa periectal o serosa. Rotura de la ltima lnea blanca con invasin del tumor T4: tumor que invade rganos vecinos (vagina, vejiga, tero) Morfologa endoscpica Su clasificacin es muy diversa, segn las caractersticas macroscpicas e histolgicas. La organizacin Mundial de Endoscopia Digestiva (OMED) distingue 4 tipos endoscpicos de cncer rectocolnico: Tipo 1: prominente polipoide y velloso Tipo 2: ulcerado Tipo 3: infiltrante Tipo 4: avanzado inclasificable Tipo 1. El subtipo polipoide es un tumor exofntico ms frecuente en colon, que suele cursar con anemia ferropnica por la prdida hemtica debida a las erosiones superficiales de la masa tumoral. Los cnceres vellosos son una protrusin exofntica a veces de tamao considerable, con superficie en coliflor y tendencia a la ulceracin, con predileccin por el recto. Tipo 2. El tipo ulcerado es la forma ms frecuente de cncer rectoclico, con bordes prominentes, irregulares y duros al tacto con la pinza de biopsia. Esta ulceracin puede crecer y abarcar toda la circunferencia intestinal con un claro compromiso de la luz colnica, cuya imagen radiolgica caracterstica es la "estenosis en servilletero" o "manzana mordida". Este tipo es ms frecuente en el colon izquierdo, donde suele provocar sntomas de obstruccin intestinal. Tipo 3. La forma infiltrante es menos frecuente y se localiza generalmente a nivel del recto o de la unin rectosigmoidea. Se caracteriza por un engrosamiento difuso de la mucosa que impresiona una estenosis, en ocasiones la mucosa est conservada o poco afectada. La biopsia es decisiva para esclarecer el diagnstico y poder diferenciarlo de tumoraciones benignas. Tipo 4. El tipo avanzado inclasificable generalmente presenta una morfologa mixta, en la que se entremezclan caractersticas de todos los tipos anteriores Bibliografa 1. Estadificacin en cncer colorrectal. En: Lled S. Ciruga colorrectal.

2. Guas clnicas de la Asociacin Espaola de Cirujanos. Madrid: Arn Ediciones S.A., 2000 3. Meier CH, Wildermuth S. Feasibility and potential of MR-colonography for evaluating colorectal cancer. Swiss Surg 2002, 8:21-24 4. McAndrew SR, Saba AK. Efficacy of routine computed tomography scans in colon cancer. Am Surg 1999, 65:205-208 5. De Fuenmayor ML, Del Valle E, Muoz F, Turgano F, Calvo M, Prez MD. La ecografa endorrectal en la valoracin preoperatoria del estadio del cncer de recto. Cir Esp 1999, 66:28-32 6. Solomon MJ, McLeod RS, Cohen EK, Simons ME, Wilson S. Reliability and validity studies of endoluminal ultrasonography for anorectal disorders. Dis Colon Rectum 1994, 37:546-551