Anatomia Patologica Speciale

Tumori del Polmone

La classificazione WHO distingue: 9 Ca. broncogeno no a piccole cellule (80-90%) o Adenocarcinoma: Bronchioloalveolare Mucinoso (colloide) Papillifero o Ca. squamoso: A cellule fusate Basaloide Altre variet o Ca. pleomorfo o Ca. a grandi cellule o Ca. misto 9 Ca. neuroendocrino (origina dalle cellule basali del Kultchinsky): o Ben differenziato (carcinoide) o Moderatamente differenziato (carcinoide atipico) o Scarsamente differenziato: A piccole cellule Misto A grandi cellule 9 Tumori tipo ghiandola salivare: derivano da strutture accessorie delle vie respiratorie: o Ca. adenoideo-cistico o Ca. misto o Altri rari 9 Neoplasie bifasiche (epitelio-mesenchimali) 9 Neoplasie mesenchimali 9 Linfomi BALT 9 Tumori da tessuti ectopici 9 Tumori ad istogenesi incerta 9 Tumori benigni: o Amartoma cartilagineo o Altri meno frequenti 9 Tumori metastatici

Carcinoma Polmonare
Generalit: Detto anche broncogeno no a piccole cellule. E' una delle principali cause di mortalit mondiale. Et media di insorgenza 60-70 anni. Questo tumore ca. squamocellulare adenocarcinoma small cell carcinoma ca. bronchioloalveolare large cell carcinoma fumatori 98% 81% 98,9% 70,6% 93,3% non fumatori 2% 18,4% 1,1% 29,4% 6,7%

chiaramente associato al fumo di sigaretta/tabacco, ciononostante la genesi multifattoriale (multistep carcinogenesis). E' probabile che l'incidenza abbia gi raggiunto il suo picco e sia destinata a calare grazie alle campagne di prevenzione di fumo. La terapia di elezione per la maggioranza ca. bronchioloalveolare 42% degli istotipi chirurgica ma la sopravvivenza a 5 squamoso 15% anni varia in base all'istotipo. Vale il principio large cell 11% tutto o nulla, gli esiti della chirurgia condizionano small cell 4,6% la prognosi. Stadiazione: La stadiazione importante perche la chirurgia indicata solo quando la duagnosi precoce: 9 T0: ca. occulto/in situ. Non supera la membrana basale ed un reperto accidentale. Loscreening citologico per il ca. in situ molto poco efficace. 9 T1: la posizione del tumore pu essere: o Centrale: origina in prossimit dell'ilo in uno dei rami bronchiali principali. Generalmente un carcinoma squamoso derivante dall'epitelio metaplastico (per esposizione a irritanti). Sintomatologia: ostruzione e atelettasia dei segmenti a valle polmonite ostruttiva (golden pneumonia). o Intermedia: fra l'ilo e la pleura. o Periferica: a collocazione subpleurica. Spesso adenocarcinooma detto scar cancer perche insorge spesso da cicatrici esiti di fenomeni fibrotici. Raramente sintomatici se di piccole diomensioni. Masse grandi possono cavitarsi, posssono svuotarsi in un bronco, possono interessare la pleura con versamento per colonizzazione (pleurite emorragica) o per irritazione (pleurite sierofibrinosa). Il tumore pu invadere le strutture mediastiniche determinando un quadro particolare: 9 Sd. di Pancoast 9 Sd. mediastinica 9 Sd. di Bernard-Horner In posizione subpleurica/pleurica insorgono problemi di diagnosi diferenziale con metastasi adenocarcinomatose adenoca. mesotelioma risolte spesso e volentieri da citocheratina AE 1/3 +/+ immunpoistochimica: CK 5,6 + La diffusione metastatica principalmente per via linfatica: 9 Linfonodi extratoracici tramite le catene ilari E per via ematogena a: 9 SNC 9 Fegato 9 Osso 9 Midollo osseo 9 Surrene 9 Tessuti molli calretinina trombomodulina CEA CD15 Ber EP4 TTF + + + + + + -

Stadiazione/progressione: 9 Ca. squamoso: la stadiazione ha una significativa influenza sulla sopravvivenza pi avanzato lo stadio pi bassa la sopravvivenza. 9 Ca. a piccole cellule: sopravvivenza povera indipendentemente dallo stadio percui la stadiazione poco rilevante ed stata proposta una suddivisione grossolana del ca. a picole cellule in: o Malattia limitata (30%) o Malattia diffusa (70%) Istotipi: Adenocarcinoma: Tumore a differenziazione ghiandolare, pi spesso a collocazione periferica. Lo grading distingue 3 gradi: 9 Ben differenziato 9 Moderatamentre differenziato 9 Scarsamente differenziato (cellule ad anello con castone) Fenotipo caratteristico della tabella precedente (CK a basso peso molecolare, CEA, CD15, TTF). Ultrastruttura (ME): microvilli, lumi. Variet (sottotipi) dell'adenocarcinoma: 9 Bronchioloalveolare: crescita peculiare omogenea il tumore riveste i setti alveolari senza infiltrare l'interstizio. Pu essere una lesione singola, multifocale o diffusa. L'entit dell'adenoca. Broncholoalveolare comprende 2 sottotipi: o Mucinoso: cellule colonnari muco-secernenti o Non-mucinoso: cellule derivanti dalle cellule di Clara che riproducono normalmente pneumociti di tipo II, quindi cellule cucoidali. 9 Mucinoso (colloide): il tumore costituito da laghi di muco e ammassi di cellule neoplastiche muco-secernenti. 9 Papillifero: cellule neoplastiche rivestono assi vasculostromali che aggettano negli spazi respiratori. Spesso pone problemi di d.d. con metastasi. Ca. squamoso: Macro: di solito centrale, talora endobronchiale. Questa neoplasia ha due markers fenotipici: 9 Tendenza cheratopoietica 9 Tendenza di produrre ponti cellulari Queste caratteristiche sono variamente presenti nei vari gradi della neoplasia: 9 Ben differenziato (BD): ampie perle cornee, evidenti ponti cellulari. 9 Moderatamente differenziato (MD): perle cornee meno sviluppate. 9 Scarsamente differenziato (SD): perle cornee assenti. ME: tonofilamenti, desmosomi Il carcinoma squamoso ha alcune variet istologiche: 9 A cellule fusate: detto anche carcinoma sarcomatoide per la similitudine morfolgica a un sarcoma, la d.d. fatta con lo studio delle citocheratine. Prognosi favorevole. 9 Basaloide: cellule grandi disposte in nidi in uno stroma fibroso. Disposizione periferica delle cellule a palizzata (come nel ca. basaloide della cute). Il decorso clinico meno favorevole.

9 Papillare: il tumore si accresce nel lume bronchiale con una modesta tendenza all'infiltrazione. Il pattern di crescita papillare. 9 A piccole cellule: ha rilevanza nella d.d. con il ca. a piccole cellule (small-cell carcinoma) che un tumore neuroendocrino molto aggressivo. Nella variet a piccole cellule del ca. squamoso sono presenti: o Abbondante citoplasma o Residui di differenziazione cheratinica o Assenza di marcatori neuroendocrini all'immunoistochimica (IIC) 9 Simil-linfoepitelioma e variet a cellule chiare: la prima va differenziata dai linfomi, insorge pi frequentemente a livello del rinofaringe, presenta un'importante reazione infiammatoria e ha forti associazioni con l'EBV che si presenta integrato nelle cellule tumorali. La variet a cellule chiare entra in d.d. con adenocarcinomi a differenza dei quali PAS-. Ca. pleomorfo: Il ca. broncogeno pleomorfo un tumore raro, composto da cellule notevolmente pleomorfe (giganti, multinucleate, ecc.), presenta abbondanti fenomeni necrotici in virt della sua alta attivit proliferativa. La diagnosi facilitata dalla positivit alle citocheratine all'IIC. Ca. a grandi cellule: Raro. Frequentemente si presenta come cancro-ascesso con estesi fenomeni necrotici e con un'imponente infiltrazione granulocitaria. E' un istotipo molto aggressivo in cui sono assenti i segni di differenziazione ghiandolare/squamosa. La diagnosi posta all'IIC. Forme miste: Le frome miste non sono rare e si riferiscono alla coesistenza nell'ambito della stessa massa tumorale di diverse differenziazioni cellulari, pi comunemente sono forme miste adeno-squamose. Per catalogare un tumore come misto almeno il 5-10% della massa deve essere rappresentata da una delle componenti. Il decorso clinico pi aggressivo rispetto alle forme pure.

Carcinoma Neuroendocrino
Nell'ambito dei ca. neuroendocrini si distinguono in base alla differenziazione i seguenti sottotipi: 9 Ben differenziato (carcinoide) 9 Moderatamente differenziato (carcinoide atipico) 9 Scarsamente differenziato: o A piccole cellule (small-cell) o Misto o A grandi cellule Questi tumori traggono origine dalle cellule neuroendocrine (di Kultchinsky, di Feyter, cellule APUD) che si trovano negli strati basali della mucosa bronchiale e sono maggiormente presenti nelle vie aeree maggiori. Tutti i carcinomi neuroendocrini hanno delle caratteristiche comuni: 9 Crescita "organoide": in nidi circondati da stroma vascolare 9 Presenza di granuli di neurosecreto

9 Positivit si marcatori neuroendocrini: CHR, SYN, ormoni peptidici (ACTH, serotonina, bombesina, ecc.) Carcinoide (ben differenziato): Costituisce l'1-2% dei tumori polmonari primitivi, colpisce tutte le et. Caratteristicamente ci sono granuli di neurosecreto nel citoplasma che appare quindi granuloso. Accumulandosi questi granuli spingono il nucleo alla periferia della cellula. La cromatina ha aspetto "a sale e pepe" cromatina a zolle. L'attivit mitotica generalmente assente o molto bassa, assenti le aree di necrosi. Il ca. neuroendocrino ben differenziato pu avere un pattern di crescita detto spindle-like (a cellule fusate) o un pattern trabecolare, comunque nell'ambito di architettura organoide. Nel 10-15% dei casi pu dare metastasi ai linfonodi regionali, ma anche senza di esse pu provocare la sd. da carcinoide dovuta all'effetto del neurosereto che va in circolo sistemico bypassando l'effetto detossificante del fegato (a differenza dei carcinoidi intestinali). Vengono distinte due localizzazioni del carcinoide: 9 Forma centrale: crecsita nel lume bronchiale con occlusione e polmonite ostruttiva (golden pneumonia) a valle. 9 Forma periferica: localizzazione subpleurica, di solito un reperto casuale a meno che non insorga la sd. da carcinoide. Carcinoide atipico (moderatamente differenziato): A differenza della forma ben differenziata il carcinoide atipico presenta: 9 Una pi alta attivit mitotica 9 Maggiore atipia cellulare 9 Presenza di focolai di necrosi 9 Maggiore tendenza alla metastatizzazione: 70% di metastasi linfonodali La terapia sostanzialmente simile a quella del carcinoide. Ca. neuroendocrino scarsamente differenziato: Il decorso clinico di questa forma particolarmente aggressivo e la metastatizzazione molto precoce (mediastino, SNC, fegato, surrene, ossa). La sintomatologia spesso sostenuta dalle metastasi. Questo tipo di tumore strettamente correlato al fumo di sigareta e occorre in et avanzata. Ha alcune variet istologiche che non hanno per valenza clinica: 9 A piccole cellule (microcitoma) 9 A cellule intermedie 9 A grandi cellule 9 Forme miste Le cellule tumorali perdono l'espressione delle caratteristiche immunoistochimiche tipiche del ca. neuroendocrino. Il carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato molto sensibile alla chemioterapia (in virt dell'alto indice mitotico) ma nel 95% dei casi recidiva con resistenza alla chemioterapia. Non ci sono approcci chirurgici per questa forma tumorale.

Tumori di tipo Ghiandole Salivari

Ci sono moltissime variet dei tumori delle ghiandole salivari e alcune neoplasie polmonari hanno significative somiglianze istologiche con queste. Queste neoplasie polmonari traggono origine dalle ghiandole sottomucose bronchiali. Le forme pi comuni sono: 9 Ca. adenoideo cistico: tende ad accrescersi nel lume bronchiale e a invadere le strutture circostanti. Inoltre tende alla diffusione perineurale fatto che rende conto dell'alta probabilit di recidive. Clinicamente pittosto aggressivo e la prognosi dipende dallo stadio. 9 Tumore misto (adenoma pleomorfo): popolazione cellulare bifasica epiteliale e connettivale a basso grado di aggressivit percui la chirurgia risolutiva. Tumori misti biologicamente aggressivi sono una rarit.

Amartoma Cartilagineo
E' il tumore benogno pi frequente a livello polmonare. Il tumore composto da tessuti presenti normalmente nel polmone ma architetturalme nte disordinati e con prevalenza cartilaginea. Normalmente una lesione unica e piccola, di solito a localizzazione periferica. La massa tumorale ben delimitata, solida, con fessure rivestite da epitelio. E' importante perche entra in d.d. con metastasi di tumori germinali.

Timoma
I timomi rappresentano il 30% delle neoplasie del mediatino anteriore. Sono neoplasie epiteliali primitive del timo con variabile componente linfocitaria che non fa parte della popolazione neoplastica. L'et media di insorgenza di 50 anni, il 50% dei timomi asintomatico. In base all'invasivit (la tendenza ad infiltrare le strutture limitrofe) vengono distiniti in: 9 Non invasivo (65%): 2-4% di recidive 9 Localmente invasivo (35%): 20% di recidive dopo exeresi chirurgica La mortalit del 15% e pu essere legata al tumore stesso o alle complicanze come la miastenia gravis (MG 35% dei timomi) o i disordini ematologici associati. Altre patologie (oltr la MG) associate al timoma sono: 9 Aplasia della serie rossa 9 Ipo--globulinemia aquisita 9 LES 9 Altro Perci la prognosi del timoma dipende da: 9 Istotipo

9 Patologie associate 9 Invasivit Classificazione WHO: Questa classificazione prevede 3 tipi di timoma A, B, C (carcinoma): 9 Tipo A: 7% dei timomi, biologicamente molto favorevole con sopravvivenza del 100% a 5 anni (90-95% a 20 anni). Generalmente non invasivo e non si associa ad altre patologie. E' composto solo dalla componente epiteliale di aspetto fusato (come nella midollare del timo). 85% di stadio I all'esordio. 9 Tipo AB: 28%, sono forme miste con una componente di tipo A e una componente di tipo B. Associato nel 15% dei casi a MG, nel 10-15% invasivo. Prognosi: 70% a 5 anni, 60% a 20 anni. 9 Tipo B: comprende tre variet B1, B2 e B3: o B1: 16%, spesso causa di errori diagnostici (linfoma linfoblastico) perche la componente neoplastica epiteliale oscurata dall'abbondanza di linfociti di accompagnamento. La componente epiteliale di tipo corticale (reticolare). La diagnosi facilitata dall'IIC: positivit alle citocheratine con architettura reticolare. 55% associazione con MG. o B2: 18%, aumentata componente epiteliale e ridotta componente linfocitaria, accresciute invasivit e associazione con MG. Prognosi: 52% a 5 anni. Frequenti formazioni cistiche nell'ambito del tumore. o B3: componente epiteliale abbondante con franche atipie, frequentemente invasivo e frequentemente associato alla miastenia gravis. 9 A cellule chiare: d.d. (IIC) con seminoma, LGCB del mediastino. 9 Tipo C (carcinoma timico): elevato grado di atipie, alta attivit mitotica, aspetti focali di differenziazione neuroendocrina.

Neoplasie del Rene

La classificazione WHO dei tumori renali distingue: 9 Tumori epiteliali renali: o Benigni: Adenoma Oncocitoma o Maligni: Ca. a cellule chiare Ca. a cellule granulose Ca. cromofobo Ca. papillare Ca. sarcomatoide (l'equivalente del carcinoide) Ca. dei dotti collettori 9 Tumori epiteliali della pelvi renale:

o Benigno: papilloma uroteliale (transizionale) o Maligno: ca. uroteliale (transizionale) papillifero 9 Tumori nefroblastici (pediatrici): o T. di Wilms (fino all'adolescenza) o Nefroma mesoblastico (prenatale/neonatale) 9 Tumori neuroectodermici (pediatrici): o Nefroblastoma o Sarcoma di Ewing/PNET 9 Tumori mesenchimali: o Benigno: angiomiolipoma (piuttosto frequente) o Maligni: Liposarcoma Rabdomiosarcoma (pediatrico) 9 Tumori miscellanei: o Linfomi o Tumori neuroendocrini 9 Tumori metastatici: le pi frequenti origini di metastasi sono Ca. tiroideo Ca. polmonare (sopratutto microcitoma) Ca. gastrico HCC al rene dx (per contiguit) Ca. della coda del pancreas al rene sx (per contiguit) Melanoma La classificazione ha dei risvolti prognostici.

Carcinoma Renale
Il carcinoma epiteliale renale ha alcuni istotipi che hanno prognosi differente: Ca. a cellule chiare: E' l'istotipo pi frequente. La massa ha colore giallo per l'alto contenuto di lipidi, la stessa ragione per cui le cellule appaiono chiare e otticamente vuote. Questo istotipo ha la prognosi peggiore di tutti gli istotipi principali (i primi 3). Uno dei criteri prognostici pi forti il grado secondo Furman (1-4) che si basa esclusivamente sulle atipie nucleari pi sono marcate pi alto il grado e peggiore la prognosi. Il grado in questo caso correla con lo stadio. Ca. papillare: Macroscopicamente biancastro. Ha prognosi intermedia tra l'istotipo a cellule chiare e l'istotipo cromofobo. Microscopicamente composto da papille provviste da un asse vasculo-stromale. E' spesso multifocale, tendenzialmente bilaterale. Sovente viene diagnosticato precocemente in quanto ha una biologia molto lenta, la faccia negativa di questa caratteristica la possibilit di emergenza di metastasi 10-20 anni dopo l'exeresi del tumore primitivo. Le metastasi pi frequentemente sono localizza te al retroperitoneo. Ca. cromofobo: La sua prognosi la migliore tra i tre istotipi pi frequenti. Il ca. cromofobo fa parte dei tumori bruni del rene (avendo un colore brunastro) assieme al ca. a cellule granulose e all'oncocitoma. Questi neoplasie costituiscono uno spettro di malignit dal 8

benigno oncocitoma, passando per il ca. cromofobo di malignit intermedia e finendo con l'aggressivo ca. a cellule granulose. Ca. a cellule granulose: Non un istotipo distinto di ca. renale molte cellule di istotipi diversi possono presentare un citoplasma granuloso. Biologicamente molto aggressivo essendo caratterizzato da elementi altamente anaplastici. Pi spesso viene diagnosticato in stadio avanzato. Il ca. a cellule granulose ha una spiccata tendenza di infiltrare la vena renale.

Carcinoma Vescicale (Transizionale)

La localizzazione vescicale la localizzazione pi frequente del tumore transizionale che origina dall'urotelio e pu interessare quindi, oltre alla vescica, la pelvi renale, gli ureteri, l'uretra. La prevalenza della localizzazione vescicale pu essere spiegata dal maggior tempo di contatto dei cancerogeni con la mucosa di questo organo. Il carcinoma vescicale un tumore ambientale e/o professionale in quanto non sono note predisposizioni genetiche. I cancerogeni coinvolti sono cancerogeni la cui via d'escrezione urinaria, tra questi: 9 Ammine aromatiche contenute nel fumo di sigaretta: i fumatori hanno un RR di 4. 9 Esposizione professionale a solventi/coloranti (anilina e altre ammine aromatiche) In genere il carcinoma vescicale compare dopo i 50 anni anche se ultimamente l'et di insorgenza appare essere in diminuzione e si annullata la differenza tra i due sessi. Tutte le considerazioni sul ca. vescicale sono applicabili alle altre localizzazioni del ca. uroteliale, incluso il sintomo principale che macro/microematuria. I carcinomi transizionali sono suddivisi in due grandi gruppi in base al tipo di crescita e questa suddivisione giustificata dal punto di vista pratico: 9 Lesioni papillari (vegetanti, esofitiche) 9 Lesioni piatte Entrambi i tipi possono presentare forme benigne e forme maligne. Le lesioni piatte sono difficilmente visibili alla cistoscopia, danno ematuria tardivamente. La loro evoluzione peculiare in quanto 9

nascono do alto grado anche se non infiltranti (intraepitreliali, cio ca. in situ CIS), sono fin dall'inizio G3-G4. Le lesioni vegetanti invece facilmente si rompono e danno ematuria, sono facilmente visibili alla cistoscopia, nascono a basso grado ed evolvono in gradi pi alti lentamente. Le lesioni papillari possono essere di qualsiasi grado a parit di stadio anche se nascono sempre di basso grado. Recidivano spesso dopo resezione. Stadiazione: Per le lesioni piatte previsto lo stadio di CIS che equivale al TA della variante papillare. Entrambi i termini indicano che la neoplasia non oltrepassa la membrana basale. La stadiazione successiva identica per entrambi: T1: infiltrazione del corion (sottomucosa) T2: infiltrazione della muscolare T3: infiltrazione della sottosierosa La stadiazione ha importanti ripercussioni sulla strategia terapeutica, infatti sono candidati alla cistectomia casi di CIS multifocale, T2. Per stadi avanzati la prognosi infausta. Varianti di carcinoma vescicale possono originare da un epitelio vescicale displastico, non sono varianti molto frequenti: Adenoca. colico: reazione metaplastica dell'epitelio ai cambiamenti di pH (secondo il ricordo embriologico e l'origine comune della vescica e del retto dalla cloaca) percui l'urotelio sostituito da epitelio colico assorbente facilitando ancora di pi la cancerogenesi. Squamoso: reazione a danni cronici, frequente in zone endemiche di infezione da Schistosoma. Indifferenziato neuroendocrino: simile al microcitoma polmonare, deriva dalle cellule neuroendocrine della parete vescicale. Prognosi infausta.

Neoplasie della Tiroide

I tumori maligni della tiroide non sono frequenti e sono spesso correlati a radiazioni (Chernobyl ad esempio). I tumori primitivi possono originare dalle cellule follicolari o dalle cellule C (parafollicolari) secernenti calcitonina. La maggioranza delle neoplasie tiroidee benigna (adenomi) e solo una piccola parte maligna. Quest'ultima parte influenzata da fattori come radiazioni e dalla predisposizione genetica (MEN2A, MEN2B). Dal punto di vista molecolare spesso e volentieri si riscontrano mutazioni del gene Ret (TyrK-R, protooncogene che diventa costutivamente attivo). Classificazione dei tumori maligni: 9 Differenziati:

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o Adenocarcinoma papillare: Puro Misto (diverse varianti) o Adenocarcinoma follicolare (diverse varianti) 9 Carcinoma midollare 9 Indifferenziati: small-cell, giant-cell, carcinosarcoma 9 Miscellanei

Ca. Papillifero
Come tutta la patologia tiroidea predilige il sesso femminile, pi spesso in et riproduttiva. Tumori ooculti (asintomatici) si riscontrano nel 6% di autopsie. 46% sono multicentrici, 14% diagnosticati con metastasi linfonodali. Il ca. papillare costituisce l'80-90% dei tumori maligni della tiroide. Ha prognosi favorevole. Fattori di rischio: 9 Ambientali: dietta ricca di iodio 9 Radiazioni 9 Malattie autoimmuni 9 Sindromi genetiche: sd. do Gardner, sd. di Cowden (associazioni di tumori in vari tessuti Macro: 2-3cm, invasivo, di consistenza dura, biancastro, pu essere capsulato o meno, spesso presenta calcificazioni (non distrofiche ma derivanti da episodi flogistici seguiti da sclerosi calcifica). Sono rari i fenomeni necrotici (solo in tumori ad alto grado). Micro: proliferazione papillare con assi vasculostromali. Sono caratteristici gli aspetti nucleari: nuclei convoluti, omogenei "a fondo di vetro" (nuclei dell'Orphan Ann) con nucleolo prominente, pseudoinclusioni nucleari (citoplasma sul piano di taglio di un nucleo convoluto). Mitosi scarse, calcificazioni psammomatose lamellari. Nel 50% dei casi ci sono metastasi linfonodali che non incidono per sulla prognosi. IIC: positivit a: 9 Tireoglobulina 9 CAM5.2 9 AE-1/3: citocheratine a basso peso molecolare (negli epiteli pi differenziati le citocheratine espresse sono di alto peso molecolare) che permettono la d.d. con iperplasia follicolare/papillare Prognosi: in genere buona, i fattori sfavorevoli includono: 9 Et >40 anni, sesso maschile 9 Invasione locale, metastasi a distanza (osso, polmone), dimensioni della massa 9 Varinti: tall-cell, colonnare e sclerosante diffusa 9 Esposizione a radiazioni Nel 5-20% dei casi ci sono recidive locali, le metastasi a distanza sono documentate nel 10-15% (ossa, polmoni, SNC) Varianti istologiche: Microcarcinoma papillare: dimensioni <1cm (minute <5mm, tiny 5-10mm). Di solito sono silenti sul piano clinico. D facilmente metastasi linfonodali. Istologia simile al ca. papillifero classico tipici nuclei convoluti, nonostante l'architettura pu essere follicolare o papillare.

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Follicolare: pone problemi di d.d. con il ca. follicolare. Architerrura micro- o macrofollicolare con nuclei tipici del ca. papillare (convoluti, chiari , con pseudoinclusioni). Tall-cell: 10%. Pi aggressivo, insorge in et pi avanzata. Spesso di dimensioni >6cm. Le papille sono formate da cellule molto alte con tipici nuclei convoluti, il citoplasma particolarmente eosinofilo. Tende all'invasione e alla diffusione linfatica. Pu essere associato alla tiroidite linfocitaria. Colonnare: variante rara (<10%). E' particolarmente aggressiva, predilige i maschi. Sovente di dimensioni maggiori di 6cm. Il pattern di crescita e papillare e microfollicolare. E' una variante del ca. papillifero nonostante non ci siano i tipici nuclei chiari. Sclerosi diffusa: variante rarissima, tipicamente colpisce le femmine in et giovanile. Questo istotipo molto aggressivo e pu presentarsi bilateralmente con gozzo. Il pattern di crescita papillare con aree solide, con aspetti di metaplasia squamosa, con sclerosi densa e corpi psammomatosi. I nuclei sono tipici nuclei chiari convoluti.

Carcinoma Follicolare
Costituisce il 5% delle neoplasie maligne della tiroide, predilige le femmine. A differenza del ca. papillare l'et media di insorgenza pi alta. I fattori di rischio sono gli stessi come per il ca. papillare. Si distinguono due sottotipi di carcinoma follicolare: minimamente invasivo ed estesamente invasivo con ovvie ripercussioni prognostiche. Il pattern di crescita follicolare nel tentativo di riprodurre i normali folicoli tiroidei, scarse mitosi. A differenza del ca. papillare che tende alla disseminazione linfatica il ca. follicolare predilige la via ematogena. Tende inoltre ad invadere la capsula. Micro: nuclei rotondi od ovalari diversi dai nuclei tipici del ca. papillare. IIC: simile all'adenoma vim+, CK a basso peso molecolare, tireoglobulina+. Prognosi: in genere buona. Pu dare metastasi a distanza per via ematica (polmone, ossa, SNC, fegato). Fattori prognostici negativi includono et >50 anni, dimensioni della massa, angioinvasione, presenza di metastasi a distanza, presenza di aree anaplastiche, estensione extracapsulare. Genetica: nel 40% dei casi ci sono riarrangiamenti PAX8-PPAR, i tumori con questi riarrangiaamenti tendono ad essere francamente invasivi. Lesioni a cellule di Hurtle: Le cellule di Hurtle sono cellule oncocitarie (ripiene di mitocondri) percui la lesione appare di colore marrone brunastro. Spesso queste lesioni sono associate ad aree infartuate o ischemiche. Le lesioni oncocitarie possono essere benigne o maligne (oncocitoma/oncocarcinoma). Il pattern di crescita follicolare. L'abbondanza di mitocondri rende il citoplasma particolarmente eosinofilo.

Carcinoma Midollare
Deriva dalle cellule C (parafollicolari), raro (<10%) ma molto aggressivo. Ne esistono delle forme sporadiche (80%) e delle forme famigliari (20%) nell'ambito di MEN2A e MEN2B. Le forme famigliari sono precedute da una fase di iperplasia delle cellule C, sono spesso multicentrici e bilaterali e sono associate a mutazioni

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dell'oncogene Ret. Le forme sporadiche si presentano spesso con sindromi paraneoplastiche dovute a secrezione ormnale inappropriata da parte del tumore (non solo di calcitonina ma anche di VIP, sostanza P, ACTH). Macro: non capsulato, di consistenza soffice Micro: grande variet istologica pu essere solido, trabecolare, papillare o follicolare. La popolazione cellulare caratterizzata da forma rotonda, nuclei "a sale e pepe", sono possibili gocciole di mucina nel citoplasma. A volte ci sono fenomeni di necrosi ed emorragia. Nello stroma si rileva la sostanza amiloide composta da calcitonina e precursori secreti dal tumore. IIC: calcitonina+, CEA, ACTH, HCG, sostanza P, VIP, glucagone, gastrina. Inoltre si ha positivit all'enolasi neurono-specifica (NSE), cromogranina (CHR) e sinaptofisina (SYN). Prognosi: fattori prognostici positivi sono l'et giovane, la forma famigliare, il microcarcinoma. Tra i fattori prognostici negativi si annoverano l'et avanzata, il sesso maschile, la forma sporadica, elevata attivit mitotica e la variante a piccole cellule.

Carcinoma Insulare
E' un carcinoma scarsamente differenziato che deriva da cellule follicolari e ha caratteristiche intermedie tra il ca. follicolare ben differenziato e quello anaplastico. E' molto aggressivo e insorge tipicamente in et avanzata. La capsula assente e ci sono aspetti di necrosi multifocale. Questo tipo di carcinoma sia invasivo localmente che tende alla metastatizzazione fuori della tiroide. Microscopicamente costituito da cordoni solidi che formano le caratteristiche insule. E' composto da elementi cellulari di piccola taglia percui entra in d.d. con il ca. midollare. La metastatizzazione sia ematica che linfatica.

Carcinoma Anaplastico
E' composto da elementi cellulari indifferenziati; la sopravvivenza media di 3 mesi. Insorge prevalentemente nell'anziano e predilige le femmine. Si pensa che derivi da un carcinoma a basso grado. La crescita rapida con aspetti di necrosi ed emorragia. La metastatizzazione perlopi linfonodale. Microscopicamente risulta composto da cellule fusate chiare e atipiche e cellule giganti (osteoclast-like di origine stromale o istiocitica). Il tessuto neoplastico invade i tessuti circostanti con aspetti di angioinvasione e necrosi a palizzata. All'IIC, che importante ai fini di diagnosi differenziale tra metastasi e sarcomi, c' positivit a citocheratine di alto e basso peso molecolare e ci pu essere positivit alla tireoglobulina..

Patologia della Laringe

La mucosa laringea costituita da due tipi epiteliali squamoso e cilindrico cigliato connessi da zone di transizione. E' utile la suddivisione della laringe in 3 porzioni anatomiche: 9 Supraglottica: dall'epiglottide alle corde false, deriva dalla 3a-4a tasca branchiale. 9 Glottica: tra le corde false e le corde vere, deriva dalla 6a tasca branchiale 13

9 Sottoglottica: sotto le corde vere, deriva dalla 6a tasca branchiale. La zona glottica comprendente il sacculo e il ventricolo la zona di maggior interesse anatomopatologica per l'elevata prevalenza come sede di patologie neoplastiche e non. L'epitelio di rivestimento delle corde false cilindrico cigliato con ghiandole mucinose o sieromucinose, quello delle corde vere squamoso. Perci la zona di congiunzione la zona glottica ricoperta da epitelio di transizione tra i due tipi con un graduale appiattimento delle cellule procedendo verso le corde vocali vere. A livello delle corde vocali la mucosa separata dal cono elastico tramite lo spazio di Reinke che avascolare non contenendo vasi ematici o linfatici. La presenza dello spazio di Reinke ostacola in maniera sensibile la diffusione e la metastatizzaione neoplastica.

Patologie Benigne
Cisti: Le cisti a livello della laringe possono essere di diverso tipo: 9 Cisti duttale: dilatazione dei dotti delle ghiandole sieromucinose. Si trovano tipicamente vicino alle corde vere o all'epiglottide. Esiste una variante oncocitaria delle cisti che tende a recidivare localmente. 9 Cisti sacculari: distensione del sacculo laringeo. Contengono in genere mucina. Laringocele: Dilatazione sacculare del ventricolo laringeo. A differenza dalle cisti non contiene mucina ma aria. I laringoceli possono essere interni e protrudere nel lume laringeo oppure esterni esercitando compressione su strutture circostanti Forme infiammatorie: 9 Laringite acuta: prevalentemente vitale, autolimitante 9 Laringite cronica: i fattori di rischio sono l'abuso di voce. Microscopicamente presenta ipertrofia epiteliale reattiva, infiltrato cronico di LY e PLA. 9 Epiglottidite acuta: prevalentemente infantile, 85% da Haemophilus influenzae B. Caratterizzata da infiltrato flogistico acuto ed edema importante. 9 Tubercolosi: granulomi con/senza necrosi caseosa, entra in d.d. con il ca. squamoso.

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9 Granuloma laringeo: granulomi reattivi da contatto/da corpo estraneo (teflonomi). 9 Artrosi delle articolazioni: cricotiroidea, cricoaritenoidea. Nodulo (polipo) laringeo: Il polipo pu essere sessile o peduncolato. E' una peculiare lesione non infiammatoria non neoplastica. E' associato ad un abbondante uso di voce. Istologicamente si ha edema, proliferazione di fibroblasti seguita da dilatazione vascolare e degenerazione ialinosa dello stroma. Ulcera da contatto: E' un'ilcera granulomatosa della commissura posteriore dovuta ad un abbondante tessuto di granulazione che si ulcera. L'epitelio iperplastico e pu avere aspetti pseudoepiteliomatosi ma senza displasia.

Lesioni Simil-Neoplastiche
Papillomatosi laringea: Insorge in giovani (et media attorno ai 20 anni), ha forti correlazioni con HPV-11,6 (nelle forme adulte non c' la correlazione con i virus). Microscopicamente si osserva crescita papillare con ipercheratosi molto estesa (acantosi) con cellule ben differenziate. Le papillomatosi possono essere pi aggressive se associate ad HPV-16,18. Verruca volgare: Rara. Proliferazione squamosa benigna virus-correlata caratterizzata da ipercheratosi, acantosi, aspetti papillomatosi, coilocitosi, granuli cheratoialini (dovuti all'iperproduzione di cheratina). Cheratosi ordinaria: Origina da irritazione, predilige le corde vocali, predispone alla carcinogenesi. La leione costituita da abnorme orto- o paracheratosi (mantenuto nucleo negli strati superficiali) senza per che ci sia una proliferazione cellulare. Iperplasia verrucosa: Ipercheratosi papillare con aspetto di una placca biancastra sessile simile al ca. verruciforme. Iperplasia pseudoepiteliomatosa: Entra in d.d. con il carcinoma. Consiste in proliferazione reattiva in cordoni nello stroma sottostante. Questa patologia si associa a flogosi croniche come tbc, funghi, ulcere croniche e a particolari neoplasie (granular-cell tumor).

Lesioni Preneoplastiche
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Displasia: Le lesioni preneoplastiche sono caratterizzate fondamentalmente dalla displasia che pu essere di tre tipi: lieve (coinvolge solo il 1/3 basale), moderata (2/3 basali) o severa (a tutto spessore, in effetti un carcinoma in situ). La prognosi della displasia influenzata da: 9 Indice mitotico 9 Figure mitotiche abnormi 9 Livello di maturazione 9 Pleomorfismo nucleare Ca. in situ (CIS): In realt corrisponde a displasia severa con perdita di maturazione che non oltrepassa per la membrana basale. CIS non trattato pu trasformarsi in un carcinoma invasivo. Aree di ca. in situ si riscontrano spesso alla periferia delle lesioni invasive.

Carcinoma Squamocellulare
La sede preferenziale quella glottica (65%) a questa seguono supraglottica (35%) e sottoglottica (5%). La sede supraglottica ha maggiore aggressivit in quanto tende ad invadere il ventricolo. In sede glottica il ca. tende a rimanere localizzato mentre in sede sottoglottica non infrequente l'invasione della cartilagine cricoide. La modalit di crescita esofitica a placca, a volte verrucosa e ulcerata. Di solito si associa a displasia ma pu essere formato de novo (carcinoma drop-down). In base alla differenziazione distinto in BD, MD e SD. Caratteristicamente il carcinoma squamoso esprime EGFR e p53. Metastatizzazione linfonodale e polmonare. Varianti: 9 Verrucoso: sovente HPV+ 9 Small-cell: pi aggressivo 9 Basaloide 9 Adenocarcinoma: con associata componente ghiandolare 9 Ca. sarcomatoide Alla diagnosi: 9 Glottico: o 50% T1, <10% T4 o Mtx 2% in T1, 65% in T4 9 Sopraglottico: 25% mtx alla presentazione 9 Sottoglottico: 20% mtx alla presentazione La frequenza di metastasi associata alle dimensioni della massa tumorale: 14% in tumori minori di 2cm, 40% in masse superiori ai 2cm. I fattori prognostici sono: 9 Grado di differenziazione 16

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Pleomorfismo nucleare Indice mitotico Sede Invasione vascolare Reazione flogistica Stadio di infiltrazione Margini di resezione: margini pi ampi correlano con una prognosi migliore.

Carcinoma del Colo Retto

La cancerogenesi del carcinoma passa verosimilmente per una fase adenomatosa, cio polipi che diventano commissionati a diventare cancro. I polipi possono essere: Protrudenti: peduncolati, semipeduncolati o sessili Non protrudenti flat adenomas: rilevati (granulari o non granulari) o depressi. Queste lesioni piatte correlano con una pi rapida progressione della displasia. Le lesioni piatte presentano difficolt diagnostiche sia al clisma opaco che all'endoscopia. Famigliarit: Ci sono delle forme famigliari del CCR: FAP: delezione 5q (gene APC). Si presenta con poliposi multipla del colon, polipi in altri distretti tenue, duodeno, stomaco. HNPCC: caratterizzato da instabilit microsatellitare e deficit di MMR (Mismatch Repair) In presenza di famigliarit il rischio di sviluppare CCR aumenta rispetto ai 4% della popolazione generale. Nelle forme famigliari spesso si associano neoplasie dell'endometrio e dell'ovaio. Fattori di rischio: Dieta ricca di grassi saturi Fumo Fattori protettivi: Uso costante di FANS Estrogeni Definizione anatomopatologica: I criteri forniti dall'anatomopatologo sono: Percentuale della componenete neoplastica della lesione Distanza della massima infiltrazione dal margine della resezione Angioinvasione e invasione linfatica Metastasi linfonodali Neoplasie limitate alla mucosa (non oltrepassano la muscolaris mucosae) non danno metastasi linfonodali. Lesioni infiltranti la sottomucosa: peduncolate danno raramente

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metastasi linfonodali (<1%), sessili tendono all'angioinvasione e spesso presentano linfangite carcinomatosa per invasione dei vasi linfatici. Le lesioni sessili presentano spesso (per la loro conformazione) una massiva invasione con 2-4% metastasi linfonodali. Le lesioni flathanno un ampio fronte di invasione, frequente permeazione linfatica e frequenti metastasi linfonodali. Prognosi: La soppravvivenza dipende sopratutto dallo stadio della neoplasia: Stadio I: 93% Stadio IV: 8% Istotipi non convenzionali: Queste sono varianti molto aggressive: A cellule ad anello con castone: colpisce pi spesso i giovani, pu complicare una RCU, accrescimento per infiltrazione delle strutture contigue con frequenti fistole neoplastiche. Invasivo micropapillare: micropapille neoplastiche con elevato tropismo vascolare e infiltrazione per contiguit Caratterizzazione bioistologica: Si riferisce alla espressione di particolari prodotti cellulari: Indice proliferativo: Mib-1 Iperespressione p53 Espressione di target terapeutici: EGFR (trattamento con Iressa Ac contro il recettore), c-erb-B2.

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