CLCULO DE LOS PARMETROS FARMACOCINTICOS EN EL MODELO MONOCOMPARTIMIENTAL

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CLCULO DE LOS PARMETROS FARMACOCINTICOS EN EL MODELO MONOCOMPARTIMIENTAL Se tienen que calcular parmetros farmacocinticos primarios que dan ideas y ayudan a ver la absorcin, excrecin, tiempo del frmaco en el organismo... Varan con las caractersticas fisiolgicas del animal. Cuando estas caractersticas son normales, se mantienen constantes y cuando hay alguna patologa variarn. CONSTANTE DE ELIMINACIN Cuando el frmaco se administra por la va IV y se comporta como monocompartimiental: V = dQ / dt = - keQ dQ = ke Q dt Q = e-Ke.t k ! = Q0 = dosis Q = D e-Ke.t Esta ecuacin indica la cantidad de frmaco que hay en cada momento en el organismo y qu cantidad de la dosis queda en el organismo y qu cantidad se ha eliminado. Q = D eKe t -> ln Q = ln (Dosis . e-Ke.t) = ln Dosis + ln e-Ke.t = ln Dosis ke t = ln Q La ke es la constante de eliminacin y tiene como unidades las unidades de tiempo elevado a 1. ke = t-1 Esta constante indica la velocidad a la que se elimina un frmaco. Como mayor sea la constante, ms velocidad de eliminacin del frmaco. Las constantes pequeas dan velocidades de eliminacin lentas VOLUMEN DE DISTRIBUCIN. El Volumen de distribucin aparente (Vdaparente) es el volumen del compartimiento donde se distribuye el frmaco. Si es un frmaco que no atraviesa el epitelio capilar, el volumen slo es la cantidad de sangre. Si el frmaco se distribuye, adems, en otras zonas, se tienen que sumar. El frmaco se distribuye homogneamente en un compartimiento y hay una parte de sangre de la que sacamos una muestra y se determina la concentracin. Si toda la dosis slo quedara en la sangre, las concentraciones de la dosis seran muy elevadas. Si se distribuye en otras zonas, la cantidad de frmaco habr pasado a los otros tejidos. Como ms haya pasado a los otros tejidos, la concentracin ser ms diluida. El volumen de distribucin (Vd) es el volumen de este compartimiento. Se puede definir como el volumen donde se disuelve la dosis para dar como resultados las concentraciones plasmticas. Cp = Q / Vd C0 = D / Vd Como ms alto sea el volumen de distribucin, como la dosis es constante, la concentracin plasmtica disminuir. A partir de las concentraciones plasmticas y segn la cantidad del frmaco del organismo, se puede calcular el volumen de este compartimiento. El volumen de distribucin es igual a la cantidad en un momento dado dividido entre la concentracin Para interpretar el volumen de distribucin, en el organismo se tiene que vigilar que si el frmaco slo se distribuye en sangre, la sangre es un 45% del peso corporal. El agua extracelular es un 27 % del peso corporal. El agua intracelular es un 33 % del peso corporal. El agua total del organismo es un 60% del peso corporal. Ej: animal de 10 Kg. Vd = 04 l Si el porcentaje de sangre es igual a un 45% del peso, significa que este frmaco slo se distribuye en la sangre. Difcilmente llegar a los tejidos. Si se ve que el volumen de distribucin es igual a 5 l, significa que estos 5 l son un 50% del peso y se podra decir que este frmaco se ha distribuido mucho casi por toda el agua corporal y que consigue llegar a los tejidos perifricos. Segn el volumen de distribucin que se obtenga de los clculos, se puede valorar la distribucin del frmaco. Este volumen de distribucin es un parmetro constante para una especie animal determinada y un frmaco determinado. Si se administra el mismo frmaco a la misma especie, tiene que dar parmetros determinados, dependiendo de la especie y del frmaco. Se puede transformar la ecuacin de las cantidades en concentraciones plasmticas:
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Q / Vd = (D e-Ke.t) / Vd

Cp = (D / Vd) . e-Ke.t

Cp = Co . e-Ke.t Q = D e-Ke.t " C = Co e-Ke.t Se puede saber en cada momento cul es la concentracin plasmtica: ln Cp = ln (Co . e-Ke.t) --> ln C0 ke t ln Q = ln D Ke t --> ln C = ln C0 ke t Se lineariza las concentraciones plasmticas. El logaritmo neperiano de C ser la Y, el logaritmo neperiano de C0 es una constante y la ke.t ser bx. ln C = ln C0 ke t --> y = a- bx La curva se transforma en recta. Se hace una recta de regresin para calcular la ecuacin de la recta que pasa por estos puntos. Vd = Dosis C0 SEMIVIDA PLASMTICA Se puede calcular la semivida plasmtica o tiempo de vida media, que se representa por una t1/2. La semivida plasmtica es el tiempo que tarda la concentracin en reducirse a la mitad. La Cp pasa de 1 a 05 o de 2 a 1. ste es un parmetro constante. ln C = ln C0 ke t ln C0/2 = ln C0 ke t1/2 ke t1/2 = ln C0 ln C0/2 = ln C0/(C0/2) = ln 2 t1/2 = ln 2 / ke t1/2 = ln 2 / ke = 0693 / ke AUC El rea bajo la curva es AUC. El rea bajo la curva es el rea que hay bajo la curva plasmtica divida por el tiempo. Indica la cantidad de frmaco inalterado que hay en sangre y la fraccin de la dosis remanente en sangre y la fraccin de dosis eliminada. Ej: Si AUC0t " 100% Frmaco

Esta AUC se puede hacer de dos formas diferentes: Mtodo de los trapezoides " con los puntos experimentales se divide la curva en trapezoides y se calcula el rea de estos trapezoides. S reas AUCttn. A partir de la integracin delas ecuaciones de la funcin: -Ke.t dt C = C0 e-Ke.t 0 C dt = 0 C0 e AUC0 = C0 / ke (1- e-Ke.t)dt cuando t = " AUC0 = C0 / ke ACLARADO PLASMTICO O DEPURACIN El aclarado plasmtico o depuracin es el volumen de sangre limpiado de frmaco por unidad de tiempo. Se tiene que tener en cuenta que el aclarado plasmtico es un reflejo de la excrecin del frmaco por el aclarado renal o el metabolismo. Indica la capacidad que tiene el organismo para limpiar la sangre de frmaco. Como la va de eliminacin del frmaco est en funcin de la cantidad de frmaco que hay, el aclarado es la relacin entre
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la va de eliminacin y la concentracin plasmtica q hay en cada momento. La va de eliminacin es la variacin de las concentraciones en funcin del tiempo. Cl = (ke / Vd) = dQ / dt = -ke Q -> dQ / dt = Cl C C C C -ke Q = Cl C --> Cl = -ke Q --> Cl = -ke Vd Cp Las unidades sern l/h o ml/min. Expresa la capacidad del organismo para limpiar la sangre de frmaco. Este parmetro es un parmetro farmacocintico primario. El volumen de distribucin y el aclarado son parmetros primarios porque se alteran cuando hay una alteracin fisiolgica del organismo. Los otros parmetros, si hay modificaciones, son productos de las modificaciones en los parmetros primarios. Ej: constante de eliminacin ln 2 / ke, la Cl = (- ln 2 . Vd) / t t1/2 = ln 2 . Vd Cl t1/2 frmaco 1 = Vd muy alto / Clp muy alto t1/2 frmaco 2= Vd muy bajo / Clp muy bajo El frmaco 1 se limpia ms rpido y el frmaco 2 se limpia ms lentamente, pero su t1/2 es igual. Clp = Vd . Ke El frmaco que se elimina ms rpido es el primero. El tiempo de vida media es igual, pero el aclarado es ms rpido. El tiempo de vida media y la constante de eliminacin dependen de los parmetros fisiolgicos primarios. En las patologas, estos parmetros variarn. Las curvas de nivel plasmtico varan en funcin de la dosis administrada y los parmetros. Si se da un frmaco en tres dosis diferentes: Conforme ms alta llega la curva, ms dosis. Las constantes de eliminacin son iguales y la pendiente tambin es igual. Si se administra la misma dosis de 3 frmacos con una constante de eliminacin diferente:

A ms pendiente, ms constante de eliminacin y el tiempo de vida media es ms corto. Los frmacos se comportan de forma monocompartimiental. CLCULO DE LOS PARMETROS FARMACOCINTICOS EN EL MODELO BICOMPARTIMIENTAL

Las curvas siguen una eliminacin muy rpida, seguida de una ms lenta. La curva representa la cada de concentracin debida a la ke y a la entrada de frmaco en el compartimiento perifrico. Cuando las concentraciones en el compartimiento perifrico son suficientes para que la entrada sea igual a la salida, se equilibran. El organismo se comporta como si todo fuera un nico compartimiento porque la velocidad de entrada es la misma que la de salida. Slo se refleja en la constante de eliminacin.
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La parte final de la recta representa la eliminacin porque el modelo se comporta como si fuera monocompartimiental. Para calcular los parmetros farmacocinticos, se hacen los residuales:

Los puntos experimentales tienen en la parte final representada la eliminacin. Se hace una recta de regresin con los puntos que slo reflejan la eliminacin. La recta se prolonga hasta el eje de las Y. En el modelo monocompartimiental, la pendiente de esta recta sera la ke, pero en el modelo bicompartimiental, se llama b. Cuando la recta se separa de los puntos, se resta del punto experimental el punto de la recta. Se hace una recta de regresin, sobre los puntos que me ha dado, con una pendiente a. De la distribucin ms la eliminacin se le ha restado la distribucin. C = A0 e-at + B0 e-bt En los primeros puntos hay distribucin y eliminacin. Cuando se llega al equilibrio de entrada y salida, este valor tiende a 0. queda una parte de la curva donde los puntos se alinean con la recta. a + b = ke + k12 + k21 Son las constantes hbridas porque en todo momento son una combinacin de las tres constantes de eliminacin. A partir de a y b se calcula el tiempo de vida media, volumen de distribucin , aclarado... CLCULOS FARMACOCINTICOS EN LA ADMINISTRACIN EXTRAVASAL Se administra el frmaco por cualquier va no endovenosa. Hay un proceso de absorcin del frmaco.

Cuando el frmaco se absorbe se distribuye homogneamente en un compartimiento.

Hay una cantidad de frmaco en sangre, un volumen de distribucin y una concentracin plasmtica dependiendo de la dosis. dQp / dt = - keQ " constante de eliminacin. Velocidad de absorcin " dQA / dt = -ke QA La curva se puede dividir en varias partes: 1. El frmaco se acaba de administrar y comienza a absorberse. El frmaco no llega al compartimiento central y slo se ve absorcin. dQA / dt = - kat. 2. Absorcin y eliminacin. Hay ms absorcin que eliminacin. Se ven aumentos de la concentracin plasmtica. 3. Cuando se llega a las concentraciones mximas, la constante de eliminacin se equilibra a la constante de absorcin. dQ /dt = dQp / dt 4. El frmaco se va absorbiendo hasta que la cantidad de frmaco comienza a disminuir mucho. Cuando la absorcin es mucho menor que la eliminacin. 5. Cuando todo el frmaco se a absorbido, la velocidad de absorcin ser igual a 0. Slo da la eliminacin.
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Los clculos se hacen mediante el mtodo del residual:

Como en el punto 5 slo queda la eliminacin, si se hace el ln, da una recta. La pendiente de la recta es la constante de eliminacin. Slo refleja la eliminacin del frmaco. Entonces se resta un punto del otro. Se hace otra recta de regresin con estos puntos y se obtiene la constante de absorcin. La ecuacin de las concentraciones plasmticas es: Cp = B0 e-Ke.t - A0 e-Ka.t BIODISPONIBILIDAD La biodisponibilidad es un parmetro que se calcula siempre cuando se administra un frmaco por cualquier va extravasal (extravenosa). Indica la parte de la dosis administrada que se ha absorbido. Ej: 100 mg de frmaco con problemas de solubilidad, puede que no se disuelvan y se expulse por las heces sin ser absorbido. La biodisponibilidad indica la parte de frmaco absorbida. El factor de biodisponibilidad se puede expresar en % o en tanto por 1. El clculo se basa en las reas bajo la curva y en la cantidad de frmaco presente en el organismo. Cuando se administra un frmaco de forma IV, el rea bajo la curva es del 100 %. Si se administra esta misma dosis por va oral, en funcin de si se absorbe ms o menos, dar diferentes grficas. AUCoral AUCIV. La biodisponibilidad se calcula dando un frmaco con la misma dosis en la va IV y oral: BD = AUCoral . 100 = 75 % del frmaco que va a la sangre. AUCIV Cuando se trata del factor de biodisponibilidad, el resto se pierde. Se calcula igual: F = AUCoral = 075 AUCIV Martes, 9 Abril, 2002 20:53

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