Curso Excipientes Farmacotecnicos

Excipientes Farmacotcnicos
EXCIPIENTES e ADJUVANTES FARMACOTCNICOS
EXCIPIENTES FARMACOTCNICOS
1. Evoluo do conceito No sculo 21, as funes e a funcionalidade dos excipientes, devem ser interpretadas de acordo com as novas tendncias do mercado farmacutico. O tradicional conceito de excipiente, como sendo simples adjuvante e veculo, qumica e farmacologicamente inerte, vem sofrendo grande evoluo. Excipientes, anteriormente vistos como meras substncias capazes de facilitar a administrao e proteger o frmaco, so considerados, nos dias atuais, como constituintes essenciais, que garantem o desempenho do medicamento e otimizam a obteno do efeito teraputico. No passado, a ateno da indstria farmacutica e dos rgos de regulamentao direcionava-se, principalmente, para o controle da qualidade do frmaco, dando ateno menor aos excipientes. Todavia, a evoluo tecnolgica, econmica, cientfica e dos fatores de regulamentao, possibilitaram a observao de consideraes especiais acerca do papel dos excipientes, de acordo com suas caractersticas fsicas, inerentes ao emprego dos mesmos nos processos produtivos e na liberao do frmaco a partir da forma farmacutica (FF). Uma definio mais recente regulamentada pelo IPEC (International Pharmaceutical Excipients Councils) a seguinte: excipiente qualquer substncia, diferente do frmaco ou do pr-frmaco, que tem sua segurana avaliada e, a partir de ento, pode ser includa na forma farmacutica, com as seguintes intenes: possibilitar a preparao do medicamento; proteger, fornecer ou melhorar a estabilidade e a disponibilidade biolgica do frmaco, alm da aceitabilidade do paciente;
propiciar a identificao do produto; melhorar ou promover qualquer outro atributo relacionado, no somente segurana mas, tambm, com a efetividade do produto durante a estocagem e/ou o uso. De acordo com o IPEC, a caracterstica de inrcia deve ser desconsiderada, uma vez que, de algum modo, qualquer substncia pode modificar a liberao, estabilidade e a biodisponibilidade do frmaco. O surgimento e incremento da rea biofarmacutica, os slidos conhecimentos adquiridos nesta rea, a introduo dos biopolmeros no mercado e, a disponibilidade de tecnologias de produo e mtodos analticos sofisticados, capacitaram o profissional farmacutico desenvolver FF cada vez mais especficas (modified release), com maior seletividade na liberao do ativo (targeting) e, consequentemente, com eficcia teraputica aumentada. universalmente aceito que, excipientes so constituintes essenciais preparao de FF devendo, portanto, ser objeto de importantes consideraes durante a fase de pr-formulao. Atualmente, mais de 1000 produtos so usados como excipientes. Tais produtos, podem apresentar estruturas moleculares simples, com diferentes funcionalidades ou, at mesmo, molculas polimricas complexas, de elevado peso molecular (PM). Tcnicas analticas de elevada resoluo que, nem sempre so destrutivas, permitem que o comportamento dos excipientes, frente aos processos de manufatura, seja avaliado. Ainda, possibilita a elucidao da estrutura das molculas, partculas e agregados, sendo capaz de discernir entre diferentes lotes, aqueles que no so quimicamente equivalentes. Porm, alguns testes so indispensveis para garantir a estabilidade, absoro adequada do ativo e assegurar um processo produtivo apropriado. O profissional responsvel por desenvolver as formulaes dever levar em considerao, na escolha dos excipientes adequados, aquele que garantir melhor desempenho da formulao (estabilidade e eficcia), melhores caractersticas de manufatura e, ao mesmo tempo, que apresente custo adequado. Os principais fatores que contriburam para a evoluo no conceito e nas regulamentaes dos excipientes foram: criaes de conselhos internacionais na Europa e Estados Unidos, criao de sees especficas para excipientes no NF, incluso de monografias no NF, diviso especial de monografias na USP/NF, edio do Handbook of Pharmaceutical Excipients (1a em 1986 e 2a em 1994), dentre outras. Outros fatores so econmicos e tecnolgicos:
Desenvolvimento de novas formas farmacuticas: produtos de biotecnologia (polmeros, biosensores), sistemas de direcionamento de frmacos (targeting), sistemas de liberao modificada de frmacos (modified release).
Automao: equipamentos sofisticados para compresso, extruso e esferonizao (tecnologia para produo de pellets), leito fluidizado, spray-dried. Surgimento de ativos inovadores: biotecnologia e peptdeos sintticos. Elaborao de excipientes com funes especficas: preparao de lipossomas, nanocpsulas, microemulses, gis transdrmicos, patches, dentre outros. Questes ambientais: encontrar substitutos aceitveis para os CFCs
(clorofluorocarbonos), por exemplo, utilizada em sistemas aerossolizados e para outros solventes orgnicos de uso farmacutico.
Diferentes tipos de produtos so administrados por diferentes vias. Em geral, produtos parenterais so, freqentemente, empregados para administrao de frmacos para o tratamento de casos agudos (exceto, por exemplo, terapia com insulina). Formulaes transdrmicas e tpicas so, usualmente, empregadas por um curto perodo de tempo (exceto, por exemplo, terapia com reposio hormonal). Formas farmacuticas orais so utilizadas tanto para o tratamento de casos agudos quanto crnicos. Portanto, trs fatores principais e inter-relacionados, podero afetar o desenvolvimento de um novo excipiente: segurana, sade do paciente aps aprovao do produto e fatores econmicos. Diferentes vias de administrao e diferentes formulaes, requerem nveis de segurana e testes especficos variados.
2. Biofarmacotcnica X Biodisponibilidade A biodisponibilidade de um frmaco relaciona-se com a quantidade de frmaco que absorvido e a velocidade na qual este processo ocorre, uma vez que, uma resposta biolgica adequada resultado da sua interao com receptores celulares ou sistemas enzimticos. Por sua vez, a concentrao no local de ao vai depender da dose administrada, da capacidade da forma farmacutica em liberar o ativo na concentrao apropriada, da via escolhida, do volume de distribuio do frmaco, da extenso do metabolismo, da velocidade de eliminao, de fatores intrnsecos da molcula do frmaco, dos tipos e quantidade de excipientes empregados na formulao, dentre inmeros outros. A biofarmacotcnica estuda os processos que ocorrem no organismo, a partir da administrao da forma farmacutica, considerando as fases de liberao e dissoluo do frmaco, que precedem sua absoro. Pode, tambm, ser definida como o estudo entre a intensidade e o efeito biolgico dos ativos e, os vrios fatores relacionados ao prprio frmaco, formulao do medicamento, incluindo o processo produtivo e, via de administrao.
Para que qualquer ativo exera sua atividade farmacolgica e, o tratamento alcance a finalidade teraputica pretendida, o mesmo dever estar disponvel no stio de ao, em quantidade apropriada, para se ligar aos receptores biolgicos e estimular as respostas. A administrao pela via endovenosa, por exemplo, disponibiliza o frmaco diretamente na corrente sangnea, fazendo com que sua biodisponibilidade seja de 100%. Alm de ser disponibilizado diretamente no compartimento central, o metabolismo de primeira passagem evitado. Por outro lado, nem todos os frmacos podem ser administrados por esta via, quer por motivos de impossibilidade de formulao, por motivos de instabilidade do frmaco ou por motivos do tipo de ao que se pretende (local ou sistmica). Contudo, inmeras so as vias de administrao e variadas so as formas farmacuticas s quais o frmaco pode ser incorporado, cada qual apresentando vantagens umas sobre as outras: ps, comprimidos - de liberao convencional ou de liberao modificada (liberao prolongada, liberao de doses mltiplas, liberao programada, liberao retardada ou entrica), cpsulas, solues, suspenses, xaropoes, emulses, cremes, gis, lipossomas, microemulses, nanocpsulas, nanosferas, sistemas adesivos (patches), dentre outras. Fatores que modificam a biodisponibilidade:
idade; peso corporal; Fatores relacionados ao paciente fatores fisiolgicos: pH do TGI, esvaziamento e motilidade gstrica, tipo de dieta, dentre outros; presena de patologias associadas; dependentes do frmaco e/ou excipientes: tamanho Fatores relacionados forma farmacutica das partculas; forma polimrfica; solubilidade; constante de dissoluo; coeficiente de partio leo-gua; velocidade de dissoluo; estabilidade nos fluidos do TGI; forma qumica do frmaco (ex.base, sal); formao de complexos; capacidade de adsoro; tipo e quantidade e qualidade de excipientes empregados na formulao. dependentes do processo de fabricao: tipo de granulao; fora de compresso; alterao de parmetros do processo de produo (tempo de mistura, agitao ou secagem).
Portanto, diversos so os parmetros a serem considerados em uma etapa anterior formulao.
3. Influncia dos excipientes na liberao do frmaco
Durante a produo de Formas Farmacuticas slidas, as propriedades dos excipientes, assim como a dos ativos, podem se refletir em diversos parmetros, nomeadamente: compressibilidade, fluidez, uniformidade de contedo, lubrificao (escoamento e enchimento da matriz, ejeo dos comprimidos, preparao de cpsulas) e mistura. Ainda, podem ser influenciadas: dureza, friabilidade, uniformidade de contedo (UC), velocidade de desagregao, estabilidade do ativo, revestimento, dissoluo e biodisponibilidade.
Resumidamente: Propriedade Tamanho e forma da partcula Densidade e granulometria rea superficial e porosidade Hidratao Forma polimrfica e grau Influncia peso, UC, desintegrao, dissoluo peso, UC, desintegrao, dissoluo, dureza desintegrao, dissoluo, formao de pelcula de revestimento estabilidade fsico-qumica, desintegrao,
dissoluo de peso, UC, desintegrao, dissoluo, dureza peso, UC, desintegrao, dissoluo, dureza
cristalinidade Condies de armazenamento
4. Caractersticas dos excipientes: Nas formas farmacuticas, os excipientes representam a maior parte da forma farmacutica (em relao ao volume da forma), quando comparados com a concentrao do ativo. Do ponto de vista qumico, a inrcia atribuda aos excipientes deve ser encarada com certas reservas. Sua reatividade, apesar de baixa, pode ser potencializada por fatores fsicoqumicos do meio, desencadeando reaes que podem levar desestabilizao da forma e/ou degradao do frmaco: presena de grupos funcionais alcolicos, grupos terpnicos em flavorizantes, corantes contendo iodo, espcies complexantes (EDTA) ou substncias redutoras (lactose). Inmeros excipientes possuem centros quirais (amido e celulose) que podem interagir com frmacos racmicos. Outra caracterstica dos excipientes clssicos a inatividade farmacolgica e toxicolgica, o que no pode ser generalizado. Caractersticas de um excipiente ideal:
Toxicologicamente inativo. Qumica e fisicamente inerte frente ao frmaco. Compatvel com outros ingredientes da formulao. Incolor e inspido. Elevada fluidez e boa capacidade de escoamento (slido). Alta capacidade de sofrer compresso (slido). Disponvel a partir de diversas fontes, com custos adequados. Fcil de ser armazenado. Caractersticas reprodutveis lote-a-lote. Desempenho consistente com a forma farmacutica ao qual se destina.
5. Funo dos excipientes A maior parte das formas farmacuticas so slidas, semi-slidas ou lquidas, nas quais o frmaco encontra-se diludo. Os excipientes capazes de fornecer forma farmacutica peso, consistncia e volumes adequados, so os diluentes. Nestes casos, assumem a funo de veculo, permitindo administrao pela via desejada. Ainda, pode-se esperar que excipientes assumam a funo de adjuvantes (verbo do Latim = "adjuvare"), auxiliando o frmaco cumprir seu papel. Excipientes especficos so adicionados na tentativa de controlar e regular a velocidade de desintegrao da forma e dissoluo do frmaco, o que ir refletir no controle da quantidade de frmaco absorvido e na velocidade na qual este processo ocorre, ou seja, na biodisponibilidade do frmaco. De acordo com sua influncia na estabilidade da formulao, liberao e absoro do ativo e caractersticas do processo de preparao, os excipientes podem ser agrupados em 3 categorias. Sendo que, de acordo com sua influncia no processo produtivo, podem ser subdivididos segundo o tipo de formulao a ser preparada. As preparaes podem ser otimizadas de acordo com o tipo de excipiente e a quantidade a ser incorporada. Categoria de excipiente de acordo com sua influncia na estabilidade, absoro do frmaco e caractersticas do processo de preparao: Estabilidade antioxidantes quelantes conservantes Absoro do Frmaco desintegrantes plastificantes modificadores da liberao
estabilizantes tamponantes modificadores de pH
promotores da penetrao molhantes formadores de filme/polmeros agentes bioadesivos/agentes encapsulantes
Influncia na preparao Para FF especficas: emulses e suspenses gis slidas
agentes emulsificantes, suspensores agentes gelificantes diluentes, lubrificantes
5.1 Principais excipientes farmacotcnicos Avaliadas as propriedades fsico-qumicas do frmaco e estabelecida a melhor via de administrao, a escolha dos adjuvantes mais adequados para determinada formulao dever basear-se nas caractersticas das substncias contidas na frmula, bem como na possibilidade de interaes entre os excipientes e o(s) frmaco(s). Os principais adjuvantes farmacotcnicos encontram-se descritos a seguir: Diluentes produtos inertes adicionados aos ps para permitir a obteno de comprimidos ou o enchimento de cpsulas, com volumes adequados. Ainda, para propiciar propriedades de fluxo e compresso necessrias produo. Diferentes naturezas (solvel, insolvel ou mista). Exemplos: lactose, fosfato de clcio tribsico, amido, manitol, sulfato de clcio, celulose microcristalina (Microcel, Avicel), fosfato de clcio dibsico (Encompress, Ditab), xido de magnsio, carbonato de magnsio, talco, caolim. Veculos preparao inerte destinada incorporao do (s) ativo(s). Podem ser edulcorados e conter agentes suspensores. Exemplos: xarope simples, sorbitol 70%, glicerina, gua, etc. Solventes usados para dissolver outra substncia na preparao de uma soluo; pode se aquoso ou no (ex. oleaginoso). Co-solventes, como a gua e lcool (hidroalcolico) e gua e glicerina, podem ser usados quando necessrios. Exemplos: lcool, leo de milho, leo de algodo, glicerina, lcool isoproplico, leo mineral, cido olico, leo de amendoim, gua purificada, gua para injeo.
Absorventes substncias adicionadas para absorverem gua presente nos extratos ou para fixar certos compostos volteis, como as essncias. Exemplos: fosfato de clcio, caolim, carbonato de magnsio, bentonita, talco. Aglutinantes agentes usados para promover adeso das partculas durante a granulao e compresso de formas farmacuticas slidas. Podem ser usados na forma de soluo, disperso ou ps. Exemplos: goma arbica, cido algnico, acar compressvel, CMC-Na, etilcelulose, gelatina, metilcelulose, povidona (PVP), amido, amido prgelatinizado, glicose lquida. Desagregantes (desintegrantes) empregados para acelerar a desintegrao e/ou a dissoluo da forma nos fluidos biolgicos. Exemplo: cido algnico, amido, alginato de sdio, CMC-Na, celulose microcristalina, croscarmelose sdica (Ac-Di-Sol ), glicolato sdico de amido (Explotab), crospovidona (Kollidon CL). Lubrificantes agentes capazes de prevenir a aderncia dos ps e granulados nas punes e matrizes, facilitar o escoamento dos mesmos no alimentador e facilitar o enchimento de cpsulas. Otimizar o processo produtivo. Exemplo: estearato de magnsio, estearato de clcio, cido esterico, talco, leo vegetal hidrogenado (ex. Lubritab). Deslizantes agentes usados nas formulaes de comprimidos e cpsulas para melhorar as propriedades de fluxo das misturas em p. Exemplo: slica coloidal (Aerosil 200), talco. Agentes molhantes substncias adicionadas com a finalidade de diminuir a tenso superficial na interface slido/lquido. Age diminuindo o ngulo de contato entre a gua e as partculas slidas, aumentando a molhabilidade das partculas. Exemplos: lauril sulfato de sdio (LSS), docusato sdico, polissorbatos 20, 60, 80 (Tweens). Agentes tamponantes usado para fornecer s formulaes, resistncia contra variaes de pH, em casos de adio de substncias cidas ou bsicas. Exemplos: tampo citrato, tampo fosfato, tampo borato. Corantes, aromatizantes e flavorizantes adjuvantes empregados para corrigir cor, odor e sabor desagradveis, tornando a preparao mais atraente. Os corantes devem ser escolhidos em uma tabela que fornece os nomes daqueles que so permitidos para uso alimentcio. Alguns podem causar reaes alrgicas e/ou desencadear processos de
irritao gstrica. Exemplos de flavorizantes: baunilha, mentol, leo de canela, leo de anis, cacau, dentre outros. Edulcorantes usado para edulcorar (adoar) a preparao. Exemplos: aspartame,
dextrose (glicose), manitol, sorbitol, sacarina, ciclamato sdico, acar, acesulfame de potssio, sucralose, esteviosdeo. Agentes plastificantes substncias empregadas juntamente com polmeros, para modificar a temperatura de transio de fase dos mesmos e, facilitar a coalescncia do filme formado sobre os grnulos, comprimidos ou pellets. Torna a camada de revestimento mais uniformemente distribuda sobre o granulado, durante a preparao de cpsulas de liberao entrica. Exemplos: glicerina, trietilcitrato, dibutilftalato, silicone, PPG. Agentes de revestimento empregados para revestir comprimidos, grnulos, cpsulas ou pellets com o propsito de proteger o frmaco contra decomposio pelo oxignio atmosfrico e umidade, para mascarar sabor ou odor desagradvel, para evitar a degradao no suco gstrico e obter a liberao do frmaco em meio entrico, promovendo liberao retardada do frmaco. A pelcula empregada no revestimento composta, basicamente, por um derivado polimrico insolvel que pode ser de origem natural (ceras, shellacs, gelatina), derivados da celulose (metil ou etilcelulose, acetoftalato de celulose, hidroxipropilmetilcelulose, acetato de celulose), copolmeros de steres acrlico e metacrlico (Eudragit tipos L100, RS 30D, RS PM, S100, dentre outros); lcool polivinlico (PVA), acetato de polivinil, dentre outros. Agentes formadores de matrizes para liberao controlada substncias de natureza polimrica empregadas com a finalidade de se obter liberao prolongada e/ou controlada do frmaco que se encontra disperso, uniformemente, na matriz. Podem apresentar diferentes naturezas. Exemplos: HPMC, CMC-Na, goma xantana, Carbopol, diversos tipos de Eudragit, gar-gar, derivados polixidoetilnicos (PEO's), dentre outros. Agentes emulsificantes usados para estabilizar formulaes que possuem um lquido disperso no seio de outro lquido com ele imiscvel. O emulsionante ou emulsificante mantm a estabilidade da disperso. O produto final pode ser uma emulso lquida ou semislida (creme). Podem ser aninicos, catinicos ou anfotricos. Ainda, podem ser naturais ou sintticos. Exemplos: monoestearato de glicerila, lcool cetlico e gelatina. Podem ser empregados como agentes emulsivos auxiliares: CMC-Na, MC, alginato e pectina.
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Agentes surfactantes (tensoativos) substncias que reduzem a tenso superficial. Podem ser usados como agentes molhantes, detergentes ou emulsificantes. Exemplos: cloreto de benzalcnio, nonoxinol 10, octoxinol 9, polissorbato 80, lauril sulfato de sdio. Agentes suspensores agentes utilizados para aumentar a viscosidade da fase externa de uma suspenso (disperso de slidos, finamente divididos, no seio de um lquido no qual o frmaco insolvel). Reduzem a velocidade de sedimentao das partculas do frmaco. Agente doador de viscosidade ao meio. Agente suspensor Goma adraganta Goma arbica (goma accia) Goma xantana Celulose microcristalina/CMC-Na (Avicel RC 591) CMC-Na Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) Metilcelulose Hidroxietilcelulose (Natrosol) Bentonita Alginato sdico Carbmero (Carbopol) Povidona Pectina Silicato de Alumno e Magnsio (Veegun) Dixido de silcio coloidal (Aerosil) Adaptado: Rowe et al., 2003. 1,00 5,00% 0,50 1,00% At 5,00% 1,00 3,00% 0,50 2,50% 2,00 10,00% Concentrao usual 0,50 2,00% 5,00 10,00 % 0,3 0,5 % 0,50 2,00% 0,50 2,00% 0,30 2,00% 0,50 5,00% 0,10 2,00% 0,50 5,00% pH aplicvel 1,90 8,50 ........... 3,0 12,0 3,50 11,00 2,00 10,00 3,00 11,00 3,00 11,00 2,00 12,00 3,00 10,00 disperses melhores em pH neutro 4,00 10,00 5,00 11,00 No afetado pelo pH, exceto por pH extremamente custico 2,00 9,00 3,50 11,00 At 10,70
Agente doador de consistncia usado para aumentar a consistncia de uma preparao, em geral, uma pomada. Exemplos: lcool cetlico, cera branca, cera amarela, lcool estearlico, parafina, cera microcristalina, cera de steres cetlicos. Agentes de tonicidade (Isotonizantes) usados para obteno de solues com caractersticas osmticas semelhantes s dos fluidos biolgicos, serem administradas pelas vias: ocular, nasal, parenteral. Exemplos: NaCl (0,9%), manitol (5,07%) e dextrose (5,51%).
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Umectantes substncias empregadas para prevenir o ressecamento de preparaes, principalmente, pomadas e cremes, por apresentarem a capacidade de reteno de gua. Exemplos: glicerina, propilenoglicol, sorbitol. Agentes levigantes lquido usado como agente facilitador no processo de reduo de partculas do frmaco, durante o preparo de emulses, bases oleosas, dentre outras. Triturado juntamente com o frmaco. Exemplos: Agente levigante leo mineral (vaselina lquida) Densidade Miscibilidade 0,88 miscvel em leos fixos (exceto leo de rcino) imiscvel com gua, lcool, glicerina, propilenoglicol, PEG 400, e leo de rcino 1,26 miscvel com gua, lcool, propilenoglicol e PEG 400 imiscvel com leo mineral e leos fixos 1,04 miscvel com gua, lcool, glicerina e PEG 400 imiscvel com leo mineral e leos fixos 1,13 miscvel em gua, lcool, glicerina e propilenoglicol imiscvel com leo mineral e leos fixos 0,92 miscvel com leo mineral e outros leos fixos incluindo o leo de rcino imiscvel com gua, lcool, glicerina , propilenoglicol e PEG 400 Usos bases oleosas base de absoro emulses gua/leo
Glicerina
emulses bases leo /gua bases solveis gua e ictiol emulses base leo/gua bases solveis em gua
em
Propilenoglicol
PEG 400
leo de algodo
leo de rcino
0,96
Polissorbato 80 (Tween 80)
1,06-1,09
emulses base leo/gua bases solveis em gua o leo de algodo ou algum outro leo vegetal pode ser usado como substituto para o leo mineral quando um leo vegetal preferido ou quando o slido pode ser incorporado mais facilmente nestes leos. miscvel com lcool e ictiol ou blsamo do outros leos fixos. Peru, mesmos usos Imiscvel com gua, descritos para o leo glicerina, propilenoglicol, de algodo. PEG 400 e leo mineral miscvel com gua, Coaltar lcool, glicerina, Circunstncias em
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propilenoglicol, PEG que um surfactante 400, leo mineral e desejado, pode ser leos fixos. incompatvel com algumas emulses gua / leo
Agentes alcalinizantes ou acidificantes usados para alcalinizar ou acidificar o meio, respectivamente, para fornecer estabilidade ao ativo ou promover sua dissoluo. Exemplos: Agentes acificantes (acidulantes) cido ctrico cido actico cido fumrico cido clordrico (HCl) cido tartrico cido brico Agentes alcalinizantes Soluo de amnia Carbonato de amnio Dietanolamina Monoetanolamina Hidrxido de potssio (KOH) Hidrxido de sdio (NaOH) Bicarbonato de sdio Borato de sdio Trietanolamina
Conservantes usados em preparaes lquidas e semi-slidas para preveno do crescimento e desenvolvimento de microrganismos (fungos e bactrias). Exemplos de antifngicos: cido benzico, benzoato de sdio, butilparabeno, metilparabeno (Nipagin ), propilparabeno (Nipasol), etilparabeno, propionato de sdio. Anti-bacterianos: cloreto de benzalcnio, cloreto de benzetnio, lcool benzlico, cloreto de cetilpiridneo, clorobutanol, fenol. Agentes antioxidantes empregados na tentativa de proteger a formulao de qualquer processo oxidativo e conseqente desenvolvimento de rano em substncias de natureza oleosa e gordurosa e/ou inativao do frmaco. Podem atuar de diferentes modos: interrompendo a formao de radicais livres (BHA, BHT, -tocoferol); promovendo reduo das espcies oxidadas (cido ascrbico, palmitato de ascorbila, metabissulfito de sdio); prevenindo a oxidao (EDTA, cido ctrico, cistena, glutationa). Em sistemas aquosos, preferencialmente, so empregados: vitamina C, metabissulfito de sdio, cistena e tiossulfato de sdio. Nos sitemas lipoflicos, preferencialmente, BHT, BHA e vitamina E. Agentes quelantes (seqestrantes) substncia que forma complexos estveis (quelatos) com metais. So usados em preparaes lquidas como estabilizantes para complexar os metais pesados que podem promover instabilidade. Exemplos: EDTA-Na2, cido edtico.
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Agente para expulso de ar empregado para expulsar o ar de recipientes hermeticamente fechados ou de formulaes fluidas, para aumentar a estabilidade. Exemplos: nitrognio (N2), dixido de carbono (CO2). Nota: dentre as inmeras classes de excipientes, os diluentes, os agentes molhantes, os lubrificantes e desintegrantes so os que apresentam maior influncia na biodisponibilidade de formas farmacuticas slidas. Nos estudos de pr-formulao, a solubilidade dos diluentes deve ser considerada, pois, a simples troca de um diluente pode provocar alteraes na biodisponibilidade do frmaco, podendo resultar em casos de intoxicao. Um exemplo clssico ocorreu na Austrlia (1968), quando a substituio do sulfato de clcio (insolvel) por lactose (solvel), como diluente para cpsulas de fenitona, resultou em um aumento da biodisponibilidade do frmaco, gerando diversos casos de intoxicao (Balla, 1968; Eadie et.al. 1968). Houve uma completa remisso do problema quando os pacientes passaram novamente a receber a fenitona preparada com o excipiente original (sufato de clcio). A presena de diluentes muito hidroflicos, como a lactose, pode aumentar a captura de lquidos e, consequentemente, aumentar a molhabilidade das partculas, acelerando a velocidade de liberao dos frmacos. A presena do agente desintegrante na formulao visa facilitar a desagregao da forma farmacutica, aumentando a rea superficial e promovendo a dissoluo do frmaco. Os agentes molhantes quando adicionados formulao para aumentam a molhabilidade do ativo e promovem o aumento da velocidade de dissoluo do frmaco. A adio de lubrificantes (substncias hidrofbicas) preparao retarda a molhabilidade e, consequentemente, a absoro do frmaco. Portanto, a concentrao do agente lubrificante na formulao fator determinante para a obteno de uma disponibilidade biolgica apropriada do frmaco.
5.3 Consideraes gerais sobre alguns dos principais adjuvantes farmacotcnicos: 5.3.1 Flavorizantes Flavorizar, edulcorar e colorir uma preparao farmacutica para administrao oral fator preponderante adeso teraputica pelo paciente, especialmente o peditrico. Portanto, o farmacutico tem como desafio desenvolver tcnicas e recursos para realizar a combinao harmnica dos aditivos flavorizantes (aromas), edulcorantes e corantes. Porm, antes importante a compreenso da psicofisiologia envolvida na percepo dos sabores.
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A percepo de um determinado sabor envolve os receptores dos paladares, protenas localizadas na superfcie das clulas das papilas gustativas, que reconhecem certas estruturas qumicas e iniciam a emisso de sinais para que o crebro os traduzam e reconheam como doce, amargo, salgado ou azedo (cido). Possuimos cerca de 10.000 papilas gustativas, sendo que nas crianas elas esto em nmero maior. Isto explica em parte o porqu das crianas serem mais sensveis a sabores desagradveis. Os receptores para os paladares primrios doce, amargo, salgado e azedo (cido) esto distribudos e agrupados em regies diferentes da superfcie da lngua. O paladar doce detectado principalmente na ponta da lngua, enquanto o amargo mais evidenciado na regio posterior, o salgado nas laterais anteriores e o azedo nas laterais medianas (veja a figura 1).
Amargo Azedo (cido) Salgado Doce
Figura 1: Percepo regional dos paladares primrios na lngua humana. Fonte: Roy, 1997.
Algumas correlaes podem ser feitas entre sabor/odor e a estrutura qumica da substncia. Por exemplo: o sabor azedo pode ser associado presena de ons hidrognio; o salgado, com alguns nions e ctions; o amargo, com o alto peso molecular dos sais; o doce, com compostos polihidroxilados, compostos polihalogenados e alfa-aminocidos; o sabor cortante pode ser associado presena de insaturao na molcula; o odor de cnfora, com o tomo de carbono tercirio da estrutura e, odores de frutas, com grupos steres e lactonas. Dentre os fatores responsveis pelo sentido do paladar esto, tambm, envolvidos os seguintes fenmenos: calor - QUENTE ou FRIO; a ADSTRINGNCIA - devido presena de taninos e cidos; a ASPEREZA correspondente textura e, a SENSAO DE FRESCOR, devido ausncia de calor. Durante o desenvolvimento das formulaes, alguns requisitos so necessrios para a identificao imediata do sabor e para que ele seja compatvel com sensibilidade da
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mucosa oral. Algumas tcnicas usadas para flavorizao incluem: mtodos de combinao, mascaramento, mtodos fsicos, mtodos qumicos e mtodos fisiolgicos. Um guia com uma seleo de sabores pode ser encontrado abaixo.
Flavorizantes utilizados para mascarar alguns sabores primrios: Doce: baunilha, vanilina, tutti-frutti, uva, morango, framboesa, amora, hortelpimenta. cido/azedo: ctrico, limo, laranja, cereja, framboesa. Salgado: amndoas, xarope de canela, xarope de cido ctrico, xarope de maple , xarope de laranja, xarope de alcauz, framboesa. Amargo: anis, caf, chocolate, chocolate-menta, menta, limo, laranja, xarope de cacau, xarope de alcauz, cravo. Salino + amargo: xarope de canela, xarope de laranja, xarope de cido ctrico. Oleoso: menta, anis, hortel (ex. correo do sabor de preparaes com leo mineral). Metlico: morango, framboesa, cereja, uva. Inspido: associar edulcorante + flavorizante, xarope de limo ou xarope simples com tintura ou essncia de limo.
Sugestes de Flavorizantes por Classes de Frmacos Antibiticos: cereja, abacaxi, laranja, framboesa, banana + abacaxi, banana + baunilha, cco + creme, morango, baunilha, limo-creme, cereja + creme, tutti-frutti, canela. Antihistamnicos: cereja, canela, creme, uva, mel, pssego + laranja, framboesa, baunilha, cacau. Barbituratos: banana + abacaxi, banana + baunilha, canela + menta, groselha + morango, laranja. Descongestionantes e expectorantes: anis, cereja, cco + creme, creme + menta + morango, groselha + pssego, morango, limo, laranja, laranja + limo, abacaxi, laranja + pssego, morango, framboesa, tangerina. Eletrlitos: cereja, uva, framboesa.
Nota: o corante a ser utilizado em uma formulao deve ser selecionado harmonicamente com o flavorizante (exemplo: verde para menta, vermelho para cereja, etc.)
Sugestes de Flavorizantes para preparaes veterinrias Pssaros: uva, laranja, tutti-frutti Gatos: carne, galinha, fgado, amendoim, peixe, queijo. Ces: carne, queijo, galinha, fgado, marshmallow, amendoim, framboesa. Equinos: ma, cereja, cravo, caramelo, alfafa. Bovinos: anis, maple, cravo, alfafa, anis-alcauz. Caprinos: ma, caramelo. Frangos: milho, melancia, leite. Fures: peixe, frutal. Iguanas: kiwi, melancia.
16
Coelhos: banana-creme, alface. Porquinho-da-india: laranja, tutti-frutti. Primatas: bana, chocolate, framboesa. Rpteis (exceto cobras): banana-creme, limo-creme. Adaptado: IJPC, 1997. Mtodo de Combinao: a tcnica de combinao compreende o uso de caractersticas comuns entre o sabor e o frmaco. Por exemplo, o uso do sabor de frutas pode ser combinado com o sabor azedo/cido (sabor de laranja associado ao cido ascrbico). Os sabores salgado/doce/azedo podem ser combinados com um sabor amargo. Tambm, o uso de um sabor levemente salgado pode minimizar o sabor azedo e, contribuir para que o sabor doce sobressaia. Ainda, j foi estabelecido que o sabor azedo pode potencializar o sabor amargo. Mtodo de Mascaramento: o salicilato de metila, por possuir um cheiro muito forte, pode mascarar outros sabores ou sobressair-se em relao a muitos produtos. Mtodos Fsicos: dentre os mtodos fsicos, esto includas a formao de compostos insolveis, a emulsificao de leos, a efervescncia, a elevao na viscosidade dos fluidos e o revestimento de comprimidos. Compostos insolveis podem ser formados resultando em sabores pouco perceptveis. O frmaco deve estar em soluo para que seu sabor seja realado, portanto, ativos em suspenso, geralmente, no transmitem sabor. Os leos podem ser incorporados na fase interna de emulses leo-gua, cuja fase externa aquosa pode ser adoada ou flavorizada. Este o princpio que est por trs da emulso de leo de fgado de bacalhau e da emulso de leo de rcino, nas quais o paciente experimenta, inicialmente, a fase aquosa externa adocicada. Mtodos Qumicos: os mtodos qumicos incluem absoro e complexao do princpio ativo, resultando na perda das caractersticas de sabores indesejveis. Mtodos Fisiolgicos: mtodos fsiolgicos incluem a utilizao dos efeitos anestsico do mentol e da menta, que pode, ainda, ser usada para contribuir com um sabor mais agradvel. Agentes flavorizantes podem apresentar-se como misturas complexas. A tabela seguinte ilustra o nmero de diferentes substncias qumicas que podem estar contidas em substncias flavorizantes naturais ou artificiais. Exemplos dos nmeros de diferentes constituintes presentes em alguns flavorizantes natutrais ou artificiais. Cereja Banana Uva Morango Natural > 70 > 150 ~ 225 > 130 Artificial > 20 > 17 > 18 > 36
17
Framboesa
> 60
> 17
Muitos flavorizantes naturais possuem uma substncia cujo gosto seja proeminente. Por exemplo, o constituinte ativo da cereja o benzaldedo, na banana, o iso-amiloacetato e na laranja, o limoneno. A presena de determinados conservantes pode influenciar no sabor de uma preparao farmacutica de uso oral. Os parabenos, por exemplo, podem transferir para a formulao um aroma floral indesejvel (metilparabeno) ou promoverem uma sensao de dormncia na lngua (propilparabeno). Agentes corretores e evidenciadores do paladar
Substncia leo de anis (anetol) leo essencial de canela (cinamaldedo) leo essencial de cravo (eugenol) leo essencial de menta (L-mentol, acetato de mentila) leo essencial de laranja leo essencial de limo (aldedo citral e limoneno) Salicilato de metila Mximo: 500mcg/kg/dia Glicirrizinato de amneo (Magnasweet) Conc. usual: 0,1 0,5% Glutamato monossdico Mximo 120 mg/dia para indivduos maiores de 12 anos. Vanilina Conc. usual: 0,01 0,02% Etilvanilina Conc. usual: 0,01% Maltol Conc. usual: 5 75 ppm (30 ppm) Glicirrizinato de potssio Conc. usual: 0,05% Mentol Suspenses orais: 0,003% Xaropes: 0,005 0,015% Pastilhas: 0,2 0,4% Pasta dental: 0,4% Enxaguatrios bucais:0,1-2% cido ctrico Conc. usual: 0,3 2,0% cido tartrico Conc. usual: 0,1 0,3% cido mlico (at 400ppm alimentos) cido fumrico (at 3600 ppm) Cloreto de sdio (NaCl) Conc. usual: 0,3 0,5% cido fosfatdico-b-lactoglobulina Conc. usual: 3% Evidenciador do sabor, mascaramento do sabor amargo, ao sialogoga. Evidenciador do sabor, correo do amargo, ao sialogoga. Evidenciador do sabor, correo do amargo, sialogogo. Evidenciador do sabor, correo do amargo, sialogogo Supresso do amargo. (Inibidor especfico do amargo) Hidrofbica e dispersvel em gua Supresso do amargo em alimentos e medicamentos No eficiente para mascarar o amargo de de substncias amargas hidroflicas. No suprime o doce, azedo e salgado. Flavorizante de fundo para sabores desagradveis, incluindo o amargo. Flavorizante de fundo com sabor 3x mais intenso que a vanilina. Evidenciador do sabor doce com sabor similar ao morango ou abacaxi. Amargo, dentifrcios. Amargo (dessensibilizante do paladar) Uso e aplicao Amargo, preparaes oleosas. Preparaes oleosas, salgado, amargo, preparaes
odontolgicas. Preparaes odontolgicas. Amargo, dessensibilizante do paladar. Amargo, cidos, barbitricos. Amargo, cido. Pastilha, leo (leo de fgado de bacalhau). Mximo: 500mcg/kg/dia Amargo (evidencia o paladar doce, sinergismo com
edulcorantes, prolonga o tempo do paladar doce efeito lingering), preparaes contendo antibiticos. Sabor metlico.
18
Excipientes Farmacotcnicos cido fosfatdico Conc. usual: 1- 3% Lipoprotenas (albumina, lactoalbumina) e fosfolipdeos da soja Supresso do amargo. Supresso do amargo.
Adaptado:Rowe et al., 2003. 5.3.2. Corantes Os corantes a serem adicionados em produtos farmacuticos de uso interno devem ser atxicos e farmacologicamente inativos. Eles no devem ser empregados para mascarar produtos de baixa qualidade. S devem ser utilizado corantes certificados para administrao em alimentos, frmacos e cosmticos (FD&C Food, Drug and Cosmetics Administration).
Diluio de corantes Sugesto de soluo base para diluio de corantes Corante.......................................................0,10 10,00% (concentrao varivel)* Propilenoglicol.............................................3,00% Metilparabeno..............................................0,15% Propilparabeno............................................0,05% lcool etlico................................................10,00% gua desmineralizada qsp..........................100,00 mL A quantidade de corante utilizada em uma formulao oral pode variar de 0,0005 a
0,005% de corante.
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Estabilidade de corantes certificados pelo FD&C, mediante vrios fatores, os quais, podem influenciar na colorao de preparaes farmacuticas Corantes FD&C (hidrossolveis) FD&C azul #1 (azul brilhante) FD&C azul #3 (indigo carmim) FD&C verde #3 FD&C vermelho #3 (eritrosina) FD&C vermelho #4 (Ponceau SX) FD&C amarelo #5** (tartrazina) FD&C amarelo #6 FD&C vermelho #40 cido lcali Luz Boa Agentes Agentes redutores oxidantes Boa Pobre Valor pH* 4,9-5,6
Moderada Modera da Boa Modera da Pobre Boa
Pobre
Moderada Pobre
8,5
Boa Pobre
Boa Razov el Razov el Boa Boa Boa
Boa
Pobre
4,2-5,8 7,7
Moderada Razovel
Pobre
boa
Moderada Razovel
6,4
Boa Boa Boa
Boa Boa Boa
Pobre Pobre Pobre
Razovel Razovel Moderada
6,8 6,6 7,3
*valor de pH de uma soluo a 1% do corante. ** O amarelo de tartrazina est relacionado com manifestaes do tipo alrgicas em pessoas sensveis (incluindo pacientes com bronquite asmtica). Apresenta reao cruzada em pacientes sensveis ao cido acetilsaliclico.
Alguns corantes naturais tambm podem ser utilizados, tais como: Amarelo: curcuma e vitamina B2. Vermelho: carmim, colchonilha. Verde: clorofila. Alaranjado: betacaroteno.
5.3.3. Antioxidantes A oxidao um processo que leva decomposio da matria-prima, com perda de sua funo. A luz, o ar, o calor, a presena de contaminantes do meio (catalisadores
20
metais pesados) e o pH do meio, so os agentes desencadeadores deste processo. O mecanismo de oxidao inicia-se com a formao do que chamamos de radicais livres. Agentes antioxidantes so substncias capazes de preservar a formulao de qualquer processo oxidativo. So capazes de inibir a deteriorao oxidativa (destruio por ao do oxignio) de produtos frmaco-cosmticos, interferindo no desenvolvimento de rano oxidativo em leos e gorduras ou inativao de medicamentos. Antioxidantes que atuam interrompendo a formao das cadeias de radicais livres (antioxidantes verdadeiros): BHA BHT Atuam sofrendo oxidao (agentes redutores): metabissulfito de sdio bissulfito de sdio ditionito de sdio Antioxidantes que atuam por mecanismos preventivos (antioxidantes sinergistas): cido ctrico cido (EDTA) etilenodiaminotetractico Cistena glutation metionina cido ascrbico (vit.C) palmitato de ascorbila -tocoferol (vit.E) propilgalato
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5.3.3.1 Uso adequado de agentes antioxidantes 5.3.3.1.1 Antioxidantes para sistemas aquosos CIDO ASCRBICO: solubilidade de 1g/3mL de gua, 1g/30mL de lcool. Concentrao usuais (formulaes aquosas): 0,01 0,1%. incompatvel com lcalis, ons de metais pesados, especialmente cobre e ferro, substncias oxidantes, metenamina, cloridrato de fenilefrina, maleato de pirilamina, salicilamida, nitrito sdico, salicilato de sdio, salicilato de teobromina e picotamida. BISSULFITO DE SDIO (NaHSO3): sabor desagradvel. Instvel ao ar, perdendo SO2 e oxidando-se, gradualmente, para sulfato. Solubilidade:1g/4mL de gua, 1g/70mL de lcool. Concentraes usuais: 0,01- 1%. Inativa a adrenalina e a cisplatina. Incompatvel com cloranfenicol e nitrato de fenilmercrio. METABISSULFITO DE SDIO (Na2S2O5): solubilidade de 1g/1,9mL de gua, facilmente solvel em glicerina e pouco solvel em etanol. Concentraes usuais: 0,01 1,0%. Empregado em preparaes farmacuticas orais, parentais e tpicas. Incompatvel com a epinefrina (adrenalina) e seus derivados, com o cloranfenicol e fenilacetato de mercrio. Inativa solues de cisplatina. Nota: Os sulfitos so conhecidos por causar alergia. TIOSSULFATO DE SDIO (Na2S2O3.5H2O): solubilidade de1g/0,5mL de gua, insolvel em lcool. Concentrao usual: 0,05%. DITIONITO DE SDIO (Hidrossulfito de sdio) (Na 2S2O4): muito solvel em gua e pouco solvel em lcool. Concentrao usual: 0,1 0,6%. O ditionito de sdio tem sido usado como antioxidante em preparaes tpicas e como agentes redutores na remoo de manchas em tecidos.
5.3.3.1.2 Antioxidantes para sistemas oleosos ASCORBIL PALMITATO: p branco ou branco-amarelado com odor caracterstico. Solubilidade: muito levemente solvel em gua e em leos vegetais; solvel em lcool. Concentrao efetiva: 0,01 - 0,2%. incompatvel com agentes oxidantes (ex. em soluo a oxidao catalizada pela presena de ons Cu2+ e Fe3+. BUTILHIDROXIANISOL (BHA): insolvel em gua; facilmente solvel em lcool e propilenoglicol. Concentraes usuais: Uso em: -caroteno leos essenciais flavorizantes Injetveis IM Injetveis IV leos e gorduras Formulaes tpicas Vitamina A Concentrao (%) 0,01 e agentes 0,02 - 0,5 0,03 0,0002 - 0,00052 0,02 0,005 - 0,02 10mg / por 1 milho de unidades
incompatvel com agentes oxidantes e sais frricos. Uso permitido em injees IM e IV, preparaes nasais, cpsulas, comprimidos e preparaes sublingual, retal, tpica e vaginal. BUTILHIDROXITOLUENO (BHT): insolvel em gua e em propilenoglicol e facilmente solvel em lcool. Concentraes usuais: Uso em: -caroteno leos essenciais e agentes flavorizantes Injetveis IM Injetveis IV leos e gorduras Formulaes tpicas Vitamina A Concentrao (%) 0,01 0,02 - 0,5 0,03 0,0009 - 0,002 0,02 0,0075 - 0,10 10mg / por 1 milho de UI
Incompatvel com agentes oxidantes fortes como perxidos e permanganatos. Sais frricos podem causar descolorao Uso permitido em injees IM e IV, preparaes nasais, cpsulas e comprimidos, preparaes retais, vaginais e tpicas. PROPIL GALATO: p cristalino branco, com odor muito leve. Solubilidade: levemente solvel em gua; levemente solvel em lcool. Concentrao efetiva: 0,005 - 0,15%.
-TOCOFEROL (Vit.E): leo viscoso, claro, amarelo ou amarelo esverdeado. Praticamente inodoro. Instvel luz e ao ar. Solubilidade: insolvel em gua, solvel em lcool, miscvel com acetona e leos vegetais. Concentrao efetiva: 0,05 - 2%.
5.3.3.1.3. Sugestes de sistemas antioxidantes para algumas formulaes magistrais: cido retinico Nitrato de miconazol Cetoconazol creme Sulfadiazina de prata Resorcina leos fixos BHT BHA EDTA/metabissulfito de sdio BHT metabissulfito de sdio ou bissulfito de sdio BHT ou BHA
5.3.3.1.4.Sugestes de sistemas antioxidantes para formulaes com hidroquinona e associaes mais comuns Hidroquinona 1)Metabissulfito de sdio (10% em relao a quantidade de hidroquinona) + EDTA-Na2 0,1% 2)Bissulfito de sdio 0,2 0,3% + BHT 0,1% + vitamina C p 1,6% 3) Ditionito de sdio 0,6% 4)Metabissulfito de sdio (10% em relao a quantidade de hidroquinona) + vit. C 1,6% + EDTA-Na2 0,1% Hidroquinona + 1)Bissulfito de sdio 0,2 0,3% + BHT 0,1% + vitamina C p 1,7% cido retinico 2) Metabissulfito de sdio (10% em relao a quantidade de hidroquinona) + BHT 0,1% + EDTA-Na2 3) Metabissulfito de sdio (10% em relao a quantidade de hidroquinona) + Vitamina E (oleosa) 0,05% 4) ditionito de sdio 0,6% + BHT 0,05 0,1% Hidroquinona + 1) vitamina C 1,7% + vitamina E 1% + EDTA-Na2 0,1% cido gliclico 2)ditionito de sdio 0,6% 5.3.4 Conservantes
Conservantes empregados em preparaes de uso oral

Conservante Concentra -o usual (%) lcool etlico (etanol) 10,0 Bactrias e fungos cido Miscvel com gua, acetona, glicerina. Agentes oxidantes, gomas, cloretos e Espectro de ao pH Solubilidade Incompatibilidade
permanganato. Caolim, glicerina protenas, tensoativos no inicos (Tween 80), compostos quaternrios e gelatina Surfactantes inicos (Tween80) Surfactantes inicos no
cido benzico e seus sais (benzoato de sdio)
0,1 - 0,2
Bactrias Gram +, bolores e leveduras
2,0 5,0
gua, etanol.
cido srbico Sorbato Potssio Metilparabeno (Nipagin) P Propilparabeno (Nipasol) de
0,05 - 0,2 0,1 - 0,2
Bolores e leveduras Fungos e bactrias Bactria Gram +, bolores, leveduras
2,5 6,0 2,5 6,0 3,0 9,5
gua, etanol, propilenoglicol, glicerina, leos. gua, etanol, propilenoglicol. Etanol, glicerina, propilenoglicol, gua tpida.
no
0,015 - 0,2
Surfactantes no inicos (Tween 80), metilcelulose, gelatina, protenas , sais de ferro e lcalis.
0,01 - 0,2 idem metilparabeno.
Conservantes para preparaes de uso externo

Conservante Concentra Incompatibilidades o usual (%) cido benzico e Bolores e 2,0 a 5,0 0,1 0,5 Tensioativos nobenzoato de sdio leveduras ativo inicos (ex. Tween Bactrias Gram somente em 80) + meio cido Compostos quaternaries, gelatina, glicerina, protenas cido srbico Fungos e 2,5 6,0 0,1 0,3 Levemente leveduras. incompatvel com Espectro pH timo antimicrobiano
Sorbato de potssio
lcool benzlico
Pouca atividade sobre bactrias Fungos, 2,5 a 6,0 leveduras, pouca atividade microbiana Bactrias Gram- cido + e Gram 5,0
0,1 a 0,2
tensioativos noinicos Surfactantes noinicos e alguns materiais plsticos Agentes oxidantes Agentes tensioativos noinicos (tween 80) No afetado significativamente pela presena de protenas e tensioativos noinicos. Os compostos sulfidrilos (cistena e tioglicolato), tiosulfato e metabissulfito so seus antagonistas. Se inativa na presena de 0,1% de cloridrato de cistena. Tensioativos aninicos, gomas, alginato de sdio. Inativada parcialmente por lecitina e Tween 80. Agentes aninicos, sabes, nitratos, metais pesados, citrato, protenas. Pode ser adsorvido por materiais plsticos. Inativado por lecitina e Tween
13
Bronopol mais ativo 5,0 7,0 2-bromo-2contra bactrias nitroproprano-1,3 diol Gram - do que contra Gram +. Tem baixa atividade fungicida e esporicida.
0,01 0,1
Clorexidina
Cloreto benzalcnio
Bactrias Gram 5,0 8,0 + e Gram (pouco ativa contra Pseudomonas spp) Pouco ativa contra fungos. de Bactrias Gram 4,0 10 + e algumas Gram -
0,01 0,1
0,05 a 0,1
Conservante Diazolidinil Uria (Germall II)
Espectro pH timo antimicrobiano Efetivo contra 3,0 9,0 Bactrias Gram + e Gram -. Apesar de apresentar uma certa ao antifngica, se recomenda
Concentrao usual (%) 0,1 a 0,5
Incompatibilidades compatvel com a maioria dos ingredientes cosmticos. Se inativa por diluio.
Dimetilodimetil hidantona (DMDM hidantona, Glydant)
utiliza-lo em associao com parabenos ou outro conservante com atividade antifngica. Amplo espectro 4,0 9,0 contra bactrias
0,15 0,6
Etanol (lcool etlico) Bactrias fungos
e cido
10
Fenoxietanol (Phenoxetol, Chemynol F)
Bactrias Gram Ampla faixa de 0,5 a 2 negativas pH Ativo contra Pseudomonas Nota: em altas comercializado tb. na concentraes forma de misturas com parabenos. Glutaraldedo Bactericida 3,0 9,0 0,01 0,1 (Glutaral, muito efetivo Ucarcide 250) frente bactrias Para produtos rinse Gram + e Gram off ( so enxaguados e que no Biocida de permanecem em ampla eficcia contato prolongado com a pele) Imidazolidinil Uria Bactrias Gram- 3,0 3,9 0,1 0,5 (Germall 115) + e Gram -, incluindo Pseudomonas
Compatvel com tensioativos aninicos , catinicos, noinicos e protenas. Se inativa por diluio e filtrao. Pode ser inativado por agentes no inicos. O lcool a 95% incompatvel com goma arbica, albumina, cloretos, cido crmico e permanganato. Se inativa por diluio e uso de agentes emulsificantes noinicos tal como o Tween 80 Estvel em temperaturas abaixo de 38o C. a presena de amnia, aminas primrias ou protenas na formulao pode reduzir sua eficcia. Se decompe em temperaturas acima de 160o C. compatvel com a maioria dos ingredientes cosmticos. Se inativa por diluio. Inativado em pH alto (> 8,0) por aminas, sulfitos e mercaptanos. Incompatibilidades Sua ativade se reduz na presena de tensioativos aninicos, no inicos, metilcelulose,
Metil cloro Ativo contra 4,0 8,0 isotiazolinona e metil bactrias, isotiazolinona fungos e (Kathon CG) leveduras Conservante Parabenos Metilparabeno (Nipagin) Propilparabeno (Nipasol) Etilparabeno Espectro pH timo antimicrobiano Ativo contra 3,0 9,5 bactrias Gram +, fungos e levedura. No apresentam
0,035 0,15
Concentrao usual (%) Metilparabeno: 0,02 0,3 Propilparabeno: 0,02 a 0,1 Etilparabeno: 0,05 0,1
(Nipagin A) Butilparabeno (Nipabutil, Chemynol B)
boa atividade contra bactrias Gram - .
Butilparabeno: 0,01 0,1 Normalmente so utilizados na forma de associaes
Quaternium 15 (Dowicill 200)
Triclosan (Irgasan DP-300) Formaldedo
Efetivo contra 4,0 - 10 bactrias Gram positivas e negativas, incluindo Pseudomonas. Ativo contra 4,0 8,0 bactrias e fungos Fungos e 3,0 a 10,0 bactrias Gram+ e Gram-
0,02 0,3
gelatina e protenas. So incompatveis com lcalis e sais de ferro. Se inativam por diluio e uso de tensioativos no inicos tal como o tween 80. Se inativa por diluio e filtrao.
0,1 0,3 0,02 a 0,2 Proibido o uso em preparaes na forma de aerossis.
Neutralizado por Tween e Lecitina Amonaco, lcalis, gua oxigenada, protenas, iodo, permanganato de potssio, taninos, ferro e sais de metais pesados.
Misturas (Blends) de conservantes Conservante Espectro antimicrobiano Butilparabeno + Etilparabeno + Metilparabeno + Propilparabeno + Fenoxietanol (Chemynol, Phenonip, Phenova, Uniphen) Propileno glicol + diazolidinil uria + metilparabeno + Propilparabeno (Germaben II
pH timo
Amplo espectro 3,0 8,0 Abrange fungos, leveduras, bactrias Gram + e Gram --, com boa atividade contra Pseudomonas Efetivo contra bactrias ........ Gram +, Gram - e contra bolores e leveduras.
Concentra Incompatibilid o usual ades (%) 0,2 0,8 Idem parabenos e fenoxietanol
0,25 1,0
DMDM hidantona Iodopropinil butilcarbamato (Glydant Plus) Isopropilparabeno Isobutilparabeno Butilparabeno (Liquapar Oil)
+ Ativo contra bactrias, Estvel 0,05 0,15 bolores e leveduras em ampla faixa de pH + Amplo espectro contra 4,0 8,0 0,3 0,6 + bactrias Gram+, Gram -, bolores e leveduras
Compatvel com a maioria dos ingredientes das formulaes cosmticas tais como protenas, tensioativos. ........................
Ligeiramente inativado por agentes tensioativos no inicos.
Misturas (Blends) de conservantes Conservante Espectro antimicrobiano
pH timo
Concentra Incompatibilid o usual ades (%)
Metil cloro-isotiazolinona Amplo e metil isotiazolinona microbicida (Isocil PC 1,5%, Zonen MI) 2-fenoxietanol e p-cloro Amplo metoxifenol (Emercide 1199)
espectro 3,0 - 9,0
0,05 0,1
Ampla faixa
0,3 0,5
Substncias alcalinas, aminas e sulfitos Pode ser ligeiramente inativado por tensioativos catinicos e no-inicos
Nota: Agentes antioxidantes tais como o metabissulfito de sdio, cido ascrbico (vitamina C), o BHT e o BHA promovem o rebaixamento do potencial de oxi-reduo, diminuindo a velocidade de crescimento de microorganismos aerbios e de anaerbios facultativos. Dessa forma, atua sinergicamente ao sistema conservante. O EDTA devido sua propriedade quelante tambm potencializa a ao preservante, removendo ons bivalentes necessrios estabilidade da parede celular dos microorganismos. Portanto, a associao destas substncias com conservantes aumenta a eficcia preservante.
importante considerar que a conservao de preparaes cosmticas e bases galnicas depender da escolha adequada do sistema conservante. A eficcia do sistema conservante depender do espectro de atividade antimicrobiano do conservante escolhido, da faixa de pH da formulao, compatibilidade com outros ingredientes da formulao e de fatores dependentes da tcnica de preparo (ex. temperatura). A utilizao de um sistema conservante contemplando a associao de conservantes eficazes contra fungos e bactrias gram positivas e gram negativas (ex. parabenos + imidazolidiniluria; parabenos + fenoxietanol; parabenos + Bronopol ) corretamente
formulados seria mais eficaz do que a utilizao de um nico sistema conservante formado por exemplo somente pelos tradicionais parabenos (metilparabeno e propilparabeno). Os parabenos so bons conservantes porm so mais ativos contra bolores e leveduras e tambm contra bactrias Gram positivas, no sendo eficazes contra bactrias Gram negativas, incluindo contra a Pseudomonas.
5.3.5 Edulcorantes Um grande nmero de agentes so utilizados como edulcorantes, incluindo a sacarose, glicose, xarope de milho, sorbitol, manitol e outros acares. Normalmente estes acares so empregados em grandes concentraes, influenciando na viscosidade do veculo e podendo retardar a velocidade de dissoluo de algumas drogas. Edulcorantes no-calricos (ex. sacarina, aspartame) tambm podem ser empregados, com a vantagem de apresentarem poder adoante muito maior do que os acares.
Principais edulcorantes empregados em formulaes orais
Edulcorante
Concentra o usual (%)
Solubilidade
*Poder adoante
pH estabilidad e
Incompatibili-dade / Segurana Metais pesados podem conduzir a incompatibilidade com ativos (vit.C) ons metlicos di e trivalentes em condies extremamente cidas ou alcalinas. Forma complexos com alguns metais (Fe, Al, Cu). Solues >20% podem precipitar com NaCl, KCl e em contato com plstico.
Sacarose
At 85
gua, lcool
1,0X
......
Sorbitol
20 70
gua
0,5 0,7 X
.......
Manitol
gua (1:5,5)
0,5 0,7 X
.......
lcool (1:83) Glicerina (1:18)
Promove sensao refrescant e. 300 X > 2,0
Sacarina sdica Esteviosdeo Aspartame** Ciclamato sdio Ciclamato de clcio
0,04 0,6
gua (1:1,2)
Altas temperaturas (>125C) ............... Altas temperaturas. ........
0,1 0,5 0,1 0,5 0,17
Muito solvel em gua. gua (1:100) gua (1: 5)
300 X 180 X 30 X
........... 2,0-5,0 Estvel em ampla faixa de pH. Estvel em ampla faixa de pH.
0,17
Facilmente solvel em gua, praticamente insolvel em etanol.
30 X
........
Edulcorante
Concentra o usual (%) ......
Solubilidade
*Poder adoante 0,65X
pH estabilidade
Incompatibilidade / Segurana Incompatvel com cianocobalamin a, sulfato de kanamicina, varfarina sdica, novobiocina sdica. Decomposio de vit. Do complexo B pode ocorrer com a dextrose aquecida.Pode reagir com aminas (Reao de Maillard), amidas, aminocidos, pptides e protenas. Pode sofre decomposio com lcalis fortes. Utilizado como veculo de formulae farmacuticas (ex. veculo de solues orais e xaropes). Pode ser consumido por diabticos. Boa estabilidade ao calor . Sinergismo edulcorante com ciclamato sdico e aspartame. Temperatura: estvel na faixa de -18o a +210o C.
Dextrose
Solvel em gua (1:1), solvel em glicerina, solvel em etanol (1:60)
........
Xarope milho
de
20 60
(Glicose lquida, Karo)
Miscvel com gua; parcialmente miscvel com etanol.
......
........
Acesulfame de K***
0,3 0,5
gua (1:3,7)
180-200 X
(pH cido)
Sucralose****
0,03 0,24 (alimentos) Concentra es maiores podem ser eventualment e utilizadas na edulcorao de medicamento s.
Facilmente solvel em etanol (95%), metanol e gua.
300 1000X
Estvel em pH neutro e cido (entre 2,0 8,0.) pH timo: 5,0 6,0
Edulcorante
Concentra o usual (%) At 100 Utilizado sozinho ou em combinao com outros excipientes
Solubilidade
*Poder adoante 0,75 X
pH estabilidade
Incompatibilidade / Segurana Baixo ndice glicmico. Consumo por diabticos com superviso. > 50g/dia pode causar flatulncia e diarria. Incompatvel com agentes oxidantes. O xilitol tem o ndice glicmico muito baixo e metabolizado independentem ente da insulina. considerado seguro para diabticos.
Maltitol soluo (derivado hidrogenado e hidrolisado de amido, Lycasin80/55 ) Xilitol
gua, glicerina, propilenoglicol. Miscvel com etanol.
3,0 a 9,0
........
gua (1:1,6) lcool (1:80) propilenoglicol (1:15)
1,0X
.........
...... Frutose 45 99,5 gua (1:0,3) 1,17X
cidos e bases fortes. Na forma aldedica, reage com aminas, aa, pptides e protenas (colorao marrom). Estabilidade ao calor at 70C. Propriedade evidenciadora do sabor. Limitao de dose para diabticos at o mx. de 25g/dia.
Adaptado: Allen Jr., 2002; Rowe et al. , 2003; Thompson, 2004.

*Poder adoante comparado sacarose. ** O aspartame uma combinao de dois aminocidos, o cido L-asprtico e a L-fenilalanina em sua forma de metil ster. Devido ao fato de conter a fenilalanina, o aspartame no deve ser utilizada por fenilcetonricos (inabilidade de metabolizar a fenilalanina).
*** O acesulfame de K sintetizado a partir do ster terci-butil do cido acetoactico e o isocianato fluorosulfonil. Apresenta efeito edulcorante sinrgico com aspartame e ciclamato sdico. **** A sucralose um edulcorante sinttico de baixa caloria, derivado clorado da sacarose. A sucralose obtida pela substituio seletiva de trs grupos hidroxilas da sacarose pelo cloro.
6. Caracterizao dos excipientes As matrias primas, assim como os ativos, devem ser submetidas ensaios preconizados em compndios oficiais, devendo encontrar-se em conformidade com as especificaes para terem seu uso liberado. De modo geral, e de acordo com a matria prima a ser analisada, os seguintes ensaios podem ser realizados: identificao, aparncia da soluo, rotao especfica, acidez ou alcalinidade, perda por dessecao, resduo de ignio, determinao do ponto de fuso, determinao do ponto de ebulio, pesquisa de ons (ensaios limite de fosfato, sulfato, cloreto, metais pesados, ferro e arsnio), determinao da faixa de pH, contedo de umidade, presena de impurezas volteis, presena de acares redutores, viscosidade, teor, gravidade especfica, ndice de refrao, presena de pirognios e controle microbiano. Alm dos ensaios farmacopicos citados acima, os ps, por exemplo, podem ter determinadas suas caractersticas de compresso, fluxo, densidade, densidade aparente, distribuio do tamanho das partculas, rea superficial das partculas e solubilidade. As propriedades fsicas e fsico-qumicas das matrias primas podem ser estabelecidas atravs de ensaios fsicos simples, tais como, espectrofotometria no ultravioleta, espectrofotometria no infra-vermelho, anlises titrimtricas, ponto de fuso, dentre outras. Ainda, podem ser feitos ensaios de funcionalidade e outros capazes de determinar propriedades biofarmacuticas. Os mtodos de extrao e sntese de MP tm considervel influncia nas propriedades do material final. A partir das tcnicas analticas modernas, de alta resoluo, podem ser avaliadas: Estrutura molecular e provveis interaes qumicas Estabilidade, compatibilidade, grau de cristalinidade e transio de fase Estrutura do cristal ou p Higroscopia e formao de hidratos DSC, TGA (calor) difrao de raio-X absoro isotrmica IR e RMN
IR = espectro de absoro na regio do infravermelho; RMN = ressonncia magntica nuclear; DSC = calorimetria exploratria diferencial; TGA = anlise termogravimtrica.
Contudo, devido razes bvias de custo e tempo, durante a fase de prformulao, so indispensveis informaes, de acordo com a FF a ser preparada, sobre a estrutura, estado cristalino, composio, granulometria, rea superficial, densidade, densidade aparente e pureza do excipiente. Ensaios mais criteriosos devem ser adotados quando se necessita de informaes mais detalhadas sobre o comportamento reolgico e mecnico das partculas, bem como a respeito das provveis interaes qumicas e incompatibilidades.
7. Desenvolvimento de novos excipientes Do ponto de vista econmico, novos excipientes podem ser produzidos a partir daqueles j existentes, aps modificaes de algumas propriedades fsicas das mesmas, tais como tamanho da partcula (micronizao), tipo e grau de cristalizao (anidro, mohidratado, bihidratado, dentre outros). Amido polissacardeo de origem vegetal, extrado de cereais, constitudo de amilose e amilopectina. A porcentagem de cada constituinte pode variar de acordo com a fonte de extrao: milho, batata, mandioca. O amido pode sofrer modificaes fsicas e/ou qumicas como a pr-gelatinizao e a reticulao. Podem ser encontrados no mercado o Starch 1500 (amido parcialmente pr-gelatinizado - 20%), Lycatab PGS (completamente prgelatinizado) e Pregeflo-CH (modificaes fsicas e qumicas). Todos estes podem ser empregados para preparo de comprimidos por compresso direta Lactose amplamente utilizada como diluente, um dissacardeo (glicose - galactose) presente no leite, em concentrao de, aproximadamente, 5%. Na forma de -lactose monohidratada, apresenta contedo de umidade de cerca de 5%, sendo estvel atmosfera e, no higroscpica. Pode ser desidratada atravs do uso de solventes ou de aquecimento. A -lactose anidra obtida, apresenta a tendncia de reconverter-se forma monohidratada quando exposta umidade. A -lactose anidra pode ser obtida a partir de uma soluo concentrada de -lactose em temperaturas superiores a 93,5C sendo, essencialmente, no higroscpica. Segundo definio encontrada na USP/NF, a lactose anidra a -lactose anidra ou uma mistura de e -lactose anidras, com umidade inferior a 1%. A -lactose encontrada no mercado contm uma mistura de 70% de -lactose e 30 % de -lactose. A lactose natural pode ser facilmente modificada, qumica e fisicamente. Por muitos anos, somente a -lactose monohidratada esteve presente no mercado e, devido a sua
baixa capacidade em fluir livremente, suas caractersticas de compresso so melhores que a da forma anidra. Na dcada de 70, foi desenvolvida a lactose spray-dried, sendo considerado o primeiro excipiente desenvolvido, especificamente, para sofrer compresso direta, revolucionando a preparao de comprimidos por este processo. A lactose amorfa obtida por spray-dried, melhora a compactabilidade dos ps e a fora tnsil dos comprimidos, a medida que seu contedo na mistura aumentado. Isto pode ser explicado como conseqncia do aumento na deformabilidade do material devido a ao plastificante da gua e ao aumento da rea de contato entre as partculas, por causa da variao entre as foras ligantes entre elas. Celulose empregada como excipiente farmacutico desde os anos de 1950, quando o Solka-flock foi colocado no mercado. Apresenta-se como um p fino que pode ser usado como diluente e desagregante. Contudo, possui caractersticas pobres de fluxo e compactao, sendo pouco indicada para o processo de compresso direta. A celulose pulverizada pode ser obtida por purificao e reduo da -celulose, com grau de cristalinidade entre 15 e 45%. Dentre os inmeros tipos de celulose disponveis no mercado, pode ser citada a Elcema, encontrada como p micronizado ou granulado de diversos tamanhos. Na tentativa de melhorar as caractersticas da celulose, vrias modificaes foram feitas. Dentre elas, aquela que levou obteno da celulose microcristalina (MCC), na qual parte da -celulose sofre despolimerizao por hidrlise cida para remoo das fraes amorfas de celulose, produzindo partculas microcristalizadas. Para obter um p deformvel, a celulose lavada, desintegrada em pequenos fragmentos e sofre o processo de spraydried. A celulose microcristalina caracteriza-se por sua alta cristalinidade (60-80%) e baixo PM. O grau de cristalinidade importante devido influncia em vrias propriedades incluindo compactao e absoro de gua interferindo, diretamente, no fluxo e na estabilidade do produto acabado. A composio qumica e a estrutura da MCC iro depender da MP empregada e das condies de produo. Como conseqncia, vrios tipos de MCC encontram-se disponveis no mercado com diferentes granulometria, cristalinidade, morfologia e contedo de gua e, consequentemente, com diferentes parmetros funcionais e aplicao. O primeiro tipo comercializado foi o Avicel, nos anos de 1960. Hoje em dia, continua sendo um dos excipientes mais empregados na preparao de FF slidas. Apresenta excelentes caractersticas de fluxo e compactao, podendo ser usado para compresso direta, eliminando a necessidade da adio de agente lubrificante na formulao. Sua excelente ao como agregante decorrente da formao de ligaes de H entre as cadeias adjacentes, originando estrutura cristalina peculiar que facilita um mecanismo
natural de interao e reticulao. Quando MCC utilizada, baixas foras de compresso so suficientes para produzir compactao adequada, resistente e com baixa friabilidade. Aps compactao, as partculas podem sofrer deformao plstica (comportamento macio) e aglomeram-se formando ligaes de H entre as molculas adjacentes, oferecendo ao sistema, uma compactao resistente e particular. Contudo, esta capacidade de compactao menor que a do amido, sofrendo desagregao rapidamente. Pode ser empregada como diluente, desagregante e agente de esferonizao na produo de pellets. Quando comparada com outros excipientes, a MCC apresenta alto custo. Pode, portanto, ser usada em combinao com outras MP, mais baratas: lactose, amido, manitol, dentre outros. Ciclodextrinas so exemplos de excipientes conhecidos desde 1890 que, contudo, tm sido recolocadas, recentemente no mercado, como agentes complexantes de ativos, na tentativa de melhorar aspectos de solubilidade, estabilidade, reatividade e absoro, dentre outros. Combinao de excipientes a combinao de 2 ou mais excipientes para a obteno de certa mistura de excipientes comum na prtica farmacutica para melhorar caractersticas de excipientes isolados e eliminar possveis imperfeies. As propriedades finais dos excipientes dependero, dentre outros fatores, da tecnologia de preparo: mistura ou aglomerao pelo mtodo de spray-dryer.
7.1 Biopolmeros Recentes avanos nas reas de tecnologia farmacutica e bioengenharia tm permitido o desenvolvimento de sistemas de liberao de frmacos cada vez mais especficos e seletivos, preparados a partir de materiais que podem ser mantidos em contato com stios orgnicos sem causar qualquer dano tecidual e possibilitando liberao adequada do frmaco no stio da ao e/ou por extensos perodos de tempo. Uma categoria de polmeros que pode ser utilizada nas estratgias de liberao de frmacos a dos polmeros biodegradveis, tambm conhecidos como biopolmeros. Estes so, primariamente, polmeros insolveis em gua mas que so eliminados pelo organismo ou, so capazes de sofrer decomposio qumica resultando na formao de unidades monomricas solveis que sero excretadas. A degradao do polmero em oligmeros pequenos ou unidades monomricas menores prefervel quelas substncias de alto peso molecular que, freqentemente, induzem a respostas txicas. A biodegradao polimrica envolve, usualmente, hidrlises qumicas ou enzimticas.
O controle da liberao do frmaco a partir de uma forma farmacutica associa-se, cada vez mais, utilizao de um sistema polimrico apropriado. A concepo de medicamentos slidos orais de liberao prolongada baseia-se, especialmente, em dois princpios: separao da substncia ativa do meio de dissoluo por um revestimento ou membrana ou, mistura ntima entre o frmaco e excipientes, conferindo preparao farmacutica, resistncia desagregao. Os polmeros so, pelas vantagens tecnolgicas que apresentam, adjuvantes de destaque nesta rea da farmacotcnica.
7.1.1 Polmeros acrlicos e metacrlicos O emprego de polmeros acrlicos e metacrlicos na rea farmacutica vem sendo difundido, principalmente, devido grande quantidade de copolmeros que podem ser obtidos atravs de diferentes combinaes de monmeros e co-monmeros, originando polmeros com propriedades bem distintas. Devido sua natureza multifuncional, propriedades nicas e biocompatibilidade, os polmeros acrlicos compem um importante grupo de excipientes farmacuticos. As caractersticas variadas destes polmeros podem estar relacionadas, dentre outros fatores, s diferentes propriedades qumicas dos grupos funcionais ligados cadeia carbnica principal do polmero. Os acrilatos e os metacrilatos diferenciam-se pela substituio do hidrognio do primeiro, por um grupamento metila, no segundo. A ausncia de grupamentos metila, que conerem caractersticas hidrofbicas, nos derivados acrlicos, resultam em sua maior reatividade e hidrofilicidade quando comparados aos derivados metacrlicos. Devido presena do grupo metil no cido metacrlico, este um cido fraco (pKa 4,66) sendo, portanto, insolvel em gua, exceto aqueles carboxilados que so solveis em pH neutro ou alcalino. Os grupos steres presentes nos steres polimetacrlicos so estveis ao ataque hidroltico por cido ou bases diludas. R1 H2C C COR2
Estrutura qumica bsica dos derivados acrlicos e metacrlicos.
Nome qumico cido Acrlico cido Metacrlico Metilacrilato Metilmetacrilato Butilcianoacrilato
R1 H CH3 H CH3 CN
R2 OH OH O - CH3 O - CH3 O - C4H9
Butilmetacrilato Etilacrilato Hidroxietilmetacrilato Acrilamida
CH3 H CH3 H
O - C4H9 O - C2H5 O - (CH2)2 - OH NH2
Polmeros so substncias constitudas por um ou mais tipos de monmeros ligados em cadeia linear ou ramificada. Cadeias lineares comportam, somente, um tipo de unidade monomrica enquanto que, polmeros constitudos por mais de um tipo de monmero, chamados de copolmeros, apresentam estrutura reticulada, onde as unidades esto dispostas de forma aleatria, alternada ou seqencial. A liberao de frmacos de polmeros lineares , relativamente rpida, uma vez que, ao intumescerem-se continuamente, podem sofrer solubilizao. O estabelecimento de ligaes covalentes, inicas ou de pontes de hidrognio, entre as cadeias polimricas, pode levar formao de polmeros com cadeias tridimensionais, capazes de prolongar o efeito da liberao dos frmacos. Outro modo de diminuir o intumescimento do polmero e, consequentemente, retardar a liberao, consiste na substituio dos monmeros hidroflicos do polmeros por grupos de natureza hidrofbica mais acentuada. o que ocorre com o polioxietileno (PEO), onde parte dos monmeros so substitudos pelo xido de propileno. Grupos especficos (alil sucrose ou alil pentaeritritol) ligados a homopolmeros do cido acrlico do origem s resinas comercialmente conhecidas como Carbopol . Copolmeros do cido acrlico modificados por grupos acrilatos de alquila e ligados ao alil pentaeritritol originam o Pemulen. Alguns tipos de resinas so insolveis em gua mas apresentam a capacidade de absorv-la at atingir um volume de 10 a 98% do seu volume original e, formarem um gel insolvel. So chamados de hidrogeles e, geralmente, so usados para liberar o frmaco por difuso quando a matriz entra em contato com a gua absorvendo-a. Frmacos macromoleculares, incluindo novos produtos desenvolvidos a partir de biotecnologia como hormnios polipetdicos, antibiticos, antgenos e enzimas, apresentam dificuldades de incorporao em preparaes de liberao lenta por terem liberao, freqentemente, diminuda devido ao grande tamanho das molculas e baixa permeabilidade dos polmeros. Hidrogeles parecem ser uma alternativa eficaz para a liberao destes frmacos . Polmeros especficos, derivados do metacrilato, denominados de Eudragit, tm sido desenvolvidos para ser empregados em diferentes etapas da obteno de formas farmacuticas destinadas administrao oral, trazendo inmeras vantagens, devendo ser destacadas: (1) o revestimento de todas as formulaes orais slidas convencionais como cpsulas, comprimidos e grnulos para obteno de formas farmacuticas de liberao retardada; (2) preparao de pellets e, (3) obteno de comprimidos de liberao sustentada controlada por matrizes.
Uma enorme variedade de ltex e pseudoltex constitudos de partculas polimricas coloidais dispersas em gua, vm sendo extensivamente empregadas na indstria farmacutica em substituio s solues preparadas com solventes orgnicos. O uso destes solventes apresenta alguns incovenientes, tais como, alto custo, presena de traos de solventes no produto final, dificuldade de recuperao do solvente, danos ambientais e perigo durante a manipulao por serem, na sua maioria, inflamveis. Outra vantagem apresentada pelas disperses de partculas polimricas coloidais em gua que no h a necessidade de aquecimento dos polmeros at elevadas temperaturas, o que pode causar degradao de certos frmacos termosensveis. Alguns tipos de Eudragit esto disponveis no mercado sob a forma de disperso aquosa. Dentre eles podem ser citados o Eudragit NE 30D, Eudragit L 30 D-55, Eudragit RL 30D e o Eudragit RS 30D. Outros tipos de Eudragit encontram-se nas formas de solues orgnicas ou substncias slidas. Com base nas suas propriedades fsico-qumicas, no objetivo farmacotcnico a ser alcanado e na tcnica a ser empregada no processo produtivo da preparao farmacutica, diferentes tipos de Eudragit podem ser escolhidos. O Eudragit E pode ser empregado em revestimentos que requerem desagregao rpida, para mascarar sabor e odor desagradveis, na proteo do p contra abraso e para incorporar pigmentos coloridos ou no. O Eudragit L pode ser utilizado na preparao de revestimentos resistentes ao suco gstrico, na obteno de comprimidos destinados a dissolverem-se na boca ou, ainda, para recobrir preparaes que estaro sujeitas climas tropicais. O Eudragit tipo S destinado preparao de revestimentos resistentes ao suco gstrico sendo retardantes da liberao dependentes do pH. O Eudragit RL pode ser usado na preparao de formas que necessitem de liberao retardada (retard) do frmaco independente do pH do trato gastrointestinal (TGI) ou na preparao de revestimentos de rpida desagregao. Os tipos RS e NE so tambm empregados em formulaes retard pH independentes, sendo que o NE pode ser usado como substncia formadora de matrizes estruturais para liberao prolongada do frmaco e, tambm, como aditivo de outras disperses contendo Eudragit.
Nome comercial Eudragit E Eudragit L-100 Eudragit L 100-55
Tipo
Caractersticas de solubilidade e permeabilidade Copolmero aminoalquil Solvel em suco gstrico at pH metacrilato 5,0. Em pH > 5,0 entumescem e tornam-se permeveis. Copolmeros do cido Solveis nos fluidos intestinais metacrlico Tipo A em pH > 6,0. Copolmeros do cido Solveis nos fluidos intestinais
Plastificante recomendado No necessrio Trietilcitrato polietilenoglicol Trietilcitrato e e
Eudragit L 30 D Eudragit S Eudragit RL Eudragit RS Eudragit NE
metacrlico Tipo C Copolmero do cido metacrlico Tipo B Copolmero metacrilato de amnio Tipo A Copolmero metacrilato de amnio Tipo B Disperso polimrica
em valores de pH a partir de 5,5. Solvel em pH acima de 7,0. Filmes de alta permeabilidade. Filmes de baixa permeabilidade.
polietilenoglicol Trietilcitrato polietilenoglicol Trietilcitrato polietilenoglicol Trietilcitrato polietilenoglicol
e e e
Filmes de mdia permeabilidade. No necessrio
7.1.2 Polmeros derivados da celulose A celulose um polmero natural linear, composta por unidades glicosdicas, as quais se encontram unidas por ligao (1 4). Os anis glicosdicos apresentam stios reativos: uma hidroxila primria em C6 e duas hidroxilas secundrias em C2 e C3. Os derivados da celulose so obtidos por substituies nestas posies. A introduo do grupamento metila origina a metilcelulose (MC); a reao com o cloroacetato de sdio fornece a CMC-Na; a hidroxietilcelulose (HEC) obtida pela reao da celulose com o xido de etileno. Alm dos teres derivados da celulose podem, tambm, ser obtidos, atravs de reaes adequadas, steres de celulose. As substituies feitas no polmero de origem fornecem derivados com caractersticas mais adequadas ao que se pretende. Por exemplo, controlando-se o peso molecular do grupo substituinte, pode-se obter teres de celulose com diferentes graus de viscosidade. O controle no grau de substituio, isto , no nmero de grupos hidroxlicos substitudos, pode fornecer teres de celulose com diferentes caractersticas de solubilidade em gua ou outros solventes de uso farmacutico. Os derivados da celulose compreendem uma srie de polmeros solveis em gua e/ou solventes orgnicos. Podem ser empregados nas formulaes como agentes espessantes, suspensores, protetores, aglutinantes, formadores de filmes para revestimento ou como formadores de matrizes. Como principais exemplos de polmeros derivados da celulose utilizados como formadores de matrizes hidroflicas temos a metilcelulose (MC), hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), acetoftalato de celulose (CAP) e a carboximetilcelulose sdica (CMC-Na).
CH2OR' O OH O OH O OH O CH2OR O OH
Frmula estrutural das unidades de repetio que do origem aos polmeros derivados da celulose.
Principais polmeros derivados da celulose.
Polmero Metilcelulose Hidroxipropilmetilcelulose Etilcelulose Hidroxipropilcelulose Hidroxietilcelulose Carboximetilcelulose sdica
Substituinte R' H CH3 H CH2CH(OH)CH3 CH2CH2OH OCH2CH2OONa
Substituinte R CH3 CH2CH(OH)CH3 CH2CH3 CH2CH(OH)CH3 CH2CH2OH OCH2CH2OONa
8. Principais excipientes farmacotcnicos empregados na manipulao de formas farmacuticas magistrais Para fins didticos, os excipientes encontram-se agrupados de um modo racional. Todavia, deve-se observar que um mesmo excipiente pode ser empregado em diferentes formas farmacuticas, exercendo funes distintas, de acordo com a concentrao empregada e o tipo de preparao.
8.1 Polmeros derivados da celulose empregados agentes espessantes e gelificantes: 8.1.1 Hidroxietilcelulose (Natrosol, Cellosize) Descrio: um ter de celulose parcialmente substitudo, no-inico e hidrossolvel. So sinnimos: Cellosize, hidroxietilter de celulose, HEC. um p higroscpico, inodoro e inspido, que apresenta cor branca ou ligeiramente amarelada. Devido a sua natureza noinica, o mecanismo de liberao de matrizes preparadas com HEC independente do pH. Encontra-se disponvel no mercado com diferentes viscosidades.
Propriedades: soluo aquosa a 1%p/v possui pH entre 5,5 e 8,5. Possui PF compreendido entre 135 e 140C. Empregos: pode ser empregada como agente espessante para preparaes oftlmicas e tpicas, como ligante ou agente de revestimento para FF slidas. Sua concentrao na preparao vai depender do solvente empregado, do PM e do grau de viscosidade. Solubilidade: solvel em gua (quente ou fria), forma soluo clara e homognea. Praticamente insolvel em acetona, etanol, ter e outros solventes orgnicos. Em alguns solventes polares, como os glicis, pode ser parcialmente solvel ou sofrer intumescimento. Estabilidade e estocagem: embora seja higroscpico, caracteriza-se por ser um p estvel. Deve ser estocado em ambiente isento de umidade e calor e em recipiente hermeticamente fechado. Incompatibilidades: insolvel em vrios solventes orgnicos. Alguns sais, de acordo com a concentrao das solues, podem precipitar na presena de HEC: carbonato de Na, sulfato de Al, sulfato de Na, etc. incompatvel, tambm, com alguns compostos hidrossolveis: gelatina, MC, PVA e amido. Segurana: material no txico e no irritante. Includa no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como prpria para o uso, primariamente, em formulaes oftlmicas e tpicas. Ainda, pode ser empregada na preparao de xaropes e comprimidos. Devido ao elevado nvel residual de etilenoglicol empregado para sua preparao, seu uso em medicamentos parenterais e em produtos alimentcios, no permitido. Sugestes de formulaes Gel de Natrosol o gel de maior interesse para veiculao de ativos em dermatologia. Apresenta carter no inico sendo solvel em gua quente ou fria. Indicado para a incorporao de frmacos que provoquem abaixamento do pH final da formulao como, por exemplo, cido gliclico. Forma filme no oclusivo e de fcil remoo com gua. Gel aquoso de Hidroxietilcelulose (Gel no-inico) Hidroxietilcelulose...........................................1,0 2,2 3% Metilparabeno..................................................0,2% Imidazolidinil uria (Germall 115).................0,1% gua deionizada qsp 100%
Gel Hidroalcolico de Hidroxietilcelulose (Natrosol) Hidroxietilcelulose (Natrosol)........................1,75%
lcool etlico absoluto......................................30% gua destilada qsp 100%
Procedimento de preparo: 1. 2. Misturar o lcool e a gua destilada. Agitar a mistura anterior com agitador mecnico com hlice cerreada para para
preparao de gis. 3. 4. No aquecer. Polvilhe aos poucos a hidroxietilcelulose sobre o turbilho formado pela agitao e
deixar agitar at completa disperso e hidratao do polmero. Cubra o bquer com filme plstico para evitar a evaporao do lcool. Nota: A hidroxietilcelulose insolvel na maioria dos solvente orgnicos. O tempo de hidratao varia de 4 a 25 minutos. Nota: A presena de lcool em concentraes acima de 15% funciona como preservante, no sendo necessrio a adio de outros conservantes.
8.1.2 Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel) Descrio: um derivado polimrico - ter de celulose - no inico. isento de cor, odor e sabor. Pode ser encontrada sob diversos nomes comerciais tais como, Culminal , Methocel, Metolose, Pharmacoat e MPHC, disponveis em vrios pesos moleculares e, capazes de formar disperses aquosas com diferentes graus de viscosidade. Apresenta-se sob a forma de p granular branco ou ligeiramente amarelado. inspido e inodoro. Propriedades: soluo aquosa a 1%p/p apresenta pH entre 5,5 e 8,0. Possui PF compreendido entre 190 e 200C. A temperatura de transio de fase encontra-se entre 170 e 180C. Empregos: pode ser usada em preparaes orais e tpicas. Nas FF orais, pode ser utilizada como agente ligante, agente de revestimento ou como substncia formadora de matriz. Na concentrao de 2 a 5%p/p pose ser usada como ligante nos processos de granulao a seco e a mido. Dependendo do grau de viscosidade, concentraes entre 2 e 10%p/p podem ser usadas na preparao de solues para revestimento (film coated). Usada, tambm, como agente suspensor e de viscosidade em formulaes oftlmicas. Ainda, como emulsificante, suspensor e estabilizante em gis tpicos e pomadas, inibindo a sedimentao e prevenindo coalescncia e aglomerao de partculas.
Solubilidade: solvel em gua fria, formando soluo viscosa coloidal. Praticamente insolvel em clorofrmio, etanol (95%) e ter. Estabilidade e estocagem: p estvel, embora higroscpico. Solues so estveis em pH compreendido entre 3 e 11. Elevao da temperatura reduz a viscosidade. Solues aquosas so suscetveis contaminao microbiana. Deve ser estocado em ambiente isento de umidade e calor e em recipiente hermeticamente fechado. Pode ser empregada concomitantemente com cloreto de benzalcnio em solues oftlmicas. Incompatibilidades: incompatveis com alguns agentes oxidantes. Devido sua natureza no inica, pode precipitar na presena de ons orgnicos e metlicos. Segurana: material no txico e no irritante. Includa no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como prpria para o uso em formulaes oftlmicas, cpsulas orais, comprimidos, suspenses, xaropes e preparaes tpicas e vaginais.
Sugesto de formulao Gel de Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC, Methocel F4 M Premium) HPMC......................................................................4% EDTA-Na2................................................................0,1% Propilenoglicol ou dipropilenoglicol..........................5% Propilparabeno.........................................................0,1% Metilparabeno..........................................................0,15% Imidazolidinil uria (Germall 115)..........................0,5% gua deionizada qsp 100%
Nota:O Germall 115 deve ser aditivado a frio ou em temperaturas menores que 60o C. Gel hidroalcolico de Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) HPMC......................................................................2- 4% lcool etlico ou isoproplico.....................................30 70% Glicerina ou propileno glicol.....................................10% gua deionizada qsp 100% Nota: A presena de lcool em concentraes acima de 15% funciona como preservante, no sendo necessrio a adio de outros conservantes.
8.1.3 Metilcelulose (Methocel) Descrio: derivado da celulose isento de cor, odor e sabor. Pode ser encontrada sob diversos nomes comerciais tais como, Celacol , Methocel, Culminal MC. Apresenta-se sob a forma grnulos ou p amarelo-esbranquiado. inspido e inodoro. Disperses aquosas so neutras. Pode ser empregada em formulaes cujo pH compreende-se entre 2 e 11, sem sofrer variao significante na viscosidade. Intumesce em gua, produzindo soluo viscosa, coloidal e clara ou opalescente. Propriedades: soluo aquosa a 1%p/v apresenta pH entre 5,5 e 8,0. Possui PF entre 280 e 300C. Empregos: pode ser usada em preparaes orais e tpicas. Diluente de preparaes laxativas (5 - 30%); cremes, gis e pomadas (1 - 5%); agente emulsificante (1 - 5%); preparaes oftlmicas (0,5 - 1,0%); agente formador de matriz para liberao sustentada (5 - 75%); ligante (2 - 6%); agente de revestimento (0,5 - 5%); desintegrante (2 - 10%). Solubilidade: solvel em gua fria, formando soluo viscosa coloidal. Praticamente insolvel em clorofrmio, etanol (95%) e ter. Estabilidade e estocagem: p estvel e ligeiramente higroscpico. Solues so estveis em pH compreendido entre 3 e 11. Elevao da temperatura reduz a viscosidade. Solues aquosas so suscetveis contaminao microbiana. Deve ser estocado em ambiente isento de umidade e calor e em recipiente hermeticamente fechado. Incompatibilidades: incompatvel com nitrato de prata, metilparabenos, propilparabenos, butilparabenos, cloreto de cetilpiridneo, clorocresol, cloreto de mercrio, cido paraminobenzico, cido tnico e resorcinol, dentre outros. Sais de cidos minerais, particularmente, polibsicos, fenis e taninos, podem coagular solues de MC. Pode precipitar na presena de concentraes elevadas de eletrlitos. Ainda, pode complexar a tetracana. Segurana: material no txico, no alergnico e no irritante. Aps administrao oral, no digerida ou absorvida, sendo no calrica. Em grandes quantidades pode causar flatulncia e distenso gastrintestinal. Pode agravar casos de doenas gastrintestinais. Obstruo esofgica pode ocorrer na presena de pouca quantidade de lquido. Includa no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como prpria para o uso em formulaes de comprimidos, pastilhas, preparaes oftlmicas, cpsulas, injetveis IM, suspenses, preparaes tpicas e vaginais. Sugesto de formulao Formulaes a base de metilcelulose de 1 a 5% podem ser utilizadas na preparao de xaropes, originando um veculo adequado para preparaes orais lquidas. Podem ser adicionados conservantes, tais como benzoato de sdio ou sorbato de potssio
(200mg/100mL de xarope). A incluso de soluo de MC em xaropes simples pode originar um excelente veculo para incorporao de frmacos destinados ao uso peditrico.
Soluo de metilcelulose 1 a 5% 1% MC 1500cP gua puruficada qs 100mL qs 100mL qs 100mL qs 100mL qs 100mL 1g 2% 2g 3% 3g 4% 4g 5% 5g
Veculo oral lquido contendo metilcelulose 1% Soluo MC 1% 50mL Glicerina Xarope flavorizado Benzoato de sdio ou sorbato de potssio 200mg 3mL qs 100mL
Gel de Metilcelulose Metilcelulose 1500cps..............................................5% Imidazolidinil uria (Germall 115).................0,1% Sorbato de potssio.........................................0,1% gua deionizada qsp 100%
8.1.4 Carboximetilcelulose sdica (CMC-Na): Descrio: apresenta-se sob a forma de p ou grnulo branco ou ligeiramente amarelado. inodoro, com leve sabor de papel. Polmero aninico, quase nunca empregado na obteno de gel para veiculao de ativos dermatolgicos. Mais utilizada para preparao de gel oral e como agente suspensor. Pode ser usado como excipiente na manipulao de ps, aumentando o tempo de desintegrao de cpsulas e comprimidos, retardando a liberao do frmaco. Propriedades: possui PF em torno de 227C e pKa de 4,30. Soluo 1% p/v possui pH entre 6 e 8. Empregos: agente emulsificante (0,25 - 1%); agente gelificante (4 - 6%); solues orais (0,1 - 1%); aglutinante (1 - 6%).
Solubilidade: praticamente insolvel em acetona, etanol ter e tolueno. Facilmente dispersvel em gua quente, formando solues claras e coloidais. Estabilidade e estocagem: p estvel e ligeiramente higroscpico. Na presena de umidade podem absorver cerca de 50% de gua. Soluo aquosa estvel em pH entre 2 e 10, apresentando estabilidade mxima, geralmente entre 7 e 9. Deve ser acondicionada em local seco e livre de umidade. Incompatibilidades: incompatvel com goma xantana, cidos fortes, sais de clcio e outros metais como alumnio, mercrio e zinco. Pode complexar alguns frmacos, retardando demasiadamente sua liberao a partir de FFS. Segurana: includa no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como prpria para o uso em cremes dentais, injetveis IM, SC, intra-articular, intrasinovial, cpsulas orais, solues, suspenses, xaropes, comprimidos, preparaes vaginais e tpicas. Material no txico e no irritante.
Sugesto de formulao Xarope diettico (para diabticos) CMC-Na 2,00% Nipagin Sacarina Ciclamato gua destilada 0,15% 0,10% 0,05% qsp 100,00mL
Base para creme dental no abrasivo CMC-Na 0,1500g Sorbato de potssio Sorbitol 70% Dixido de titnio comum Glicerina bidestilada Slica pirognica LSS p Flavoriznte gua desmineralizada 0,2000g 17,0000g 1,0000g 35,0000g 8,0000g 1,0000g 1,0000g qsp 100,0000g
Gel de Carboximetilcelulose sdica Carboximetilcelulose sdica .............. 5,0% Metilparabeno .................................... 0,15% Glicerina ............................................ 10%
gua destilada qsp
100g
8.1.5 Hidroxipropilcelulose (HPC, Klucel ) A hidroxipropilcelulose forma gis no inicos. Possui propriedades emulsificantes, sendo solvel em gua fria, solvel em lcool, insolvel em gua quente. um polmero ideal para o preparo de gis que empregam um alto teor alcolico para solubilizao de determinados ativos (ex. cido azelico, ibuprofeno, etc). Incompatibilidades: derivados fenlicos tais como metilparabeno, propilparabeno. Altas concentraes de sais inorgnicos. Gis de HPC so estveis na faixa de pH compreendida entre 6 a 8.
Gel hidroalcolico de Hidroxipropilcelulose (HPC, Klucel HF ) Hidroxipropilcelulose (1500 cps)..............................2% Propileno glicol.........................................................5% lcool etlico 70% qsp 100% Nota: A presena de lcool em concentraes acima de 15% funciona como preservante, no sendo necessrio a adio de outros conservantes. Gel aquoso com Hidroxipropilcelulose (HPC, Klucel HF ) Hidroxipropilcelulose (1500 cps)..............................2% Glicerina...................................................................30% Metilparabeno..........................................................0,15% Propilparabeno.........................................................0,05% gua deionizada qsp 100%
8.2 Polmeros derivados dos cidos acrlico e metacrlico empregados como agentes gelificantes
Carbmeros: So polmeros sintticos do cido acrlico combinado, atravs de ligaes cruzadas, com alilsacarose ou alil-teres de pentaeritrol. Apresentam alto peso molecular (de 500.000 a alguns bilhes de daltons). Consistem de cerca de 56 a 68% de grupos carboxilas.
As resinas de carbopol so os agentes gelificantes mais comumente utilizados na farmcia magistral. Existem vrios tipos de resinas de carbopol, sendo importante a escolha correta para alcanar o atributo desejado. Formam gis aninicos. Incompatibilidades: Os carbopis so incompatveis com resorcinol, fenol, polmeros catinicos, cidos fortes e altas concentraes de eletrlitos. Traos de ferro e outros metais de transio podem catalticamente degradar as disperses de carbopol. Estabilidade dos gis de carbopol: varia de acordo como tipo de carbopol. A faixa de pH para a mxima viscosidade situa-se entre 6 e 11. Concentraes usuais: 0,5 2,0 % (a faixa de concentrao usual pode variar conforme o tipo de carbmero). Carbopol 934: Fraca tolerncia inica, produz gis turvos, porm oferece boa estabilidade e viscosidade alta em emulses e suspenses. Produz gis de alta viscosidade. Carbopol 934P (grau farmacutico): o carbopol de grau farmacutico, que apresenta um contedo de benzeno residual baixo limitado a 0,1%. empregado como espessante, agente suspensor e emulsificante, tanto em formulaes orais como nas de uso tpico. empregado como formador de matriz coloidal em formas farmacuticas slidas de liberao controlada. Os carbmeros sem a designao "P" no devem ser utilizados em preparaes de uso interno. Carbopol 940: o preferido por produzir gis cristalinos, brilhantes aquosos ou hidroalcolicos. o de maior efeito espessante, dentre as resinas de carbopol. Possui fraca tolerncia a eletrlitos. Somente pode ser empregado em preparaes tpicas. Carbopol 941 Proporciona emulses permanentes e suspenses em baixas viscosidades. Os gis obtidos apresentam excelente limpidez. Apresentam melhor desempenho em sistemas inicos do que os outros carbopis. Proporcionam maior viscosidade que as resinas 934 e 940. Carbopol Ultrez Apresenta a flexibilidade na formulao e espessamento semelhante aos outros carbopis. No entanto, apresenta propriedades de disperso superiores aos outros. O preparo do gel com o Carbopol Ultrez mais fcil e rpido, pois a sua resina dispersa-se facilmente,
economizando tempo. utilizado no preparo de gis e emulses. Concentrao usual: 0,5%. Carbopol ETD 2020 Carbopol de fcil disperso em gua, menos susceptveis formao de grumos. Utilizado para obteno de gis aquosos e estabilizantes de emulses o/a. Concentrao usual 0,5%.
Carbopol AQUA SF-1 Utilizado como espessante em produtos de higiene pessoal tais como: shampoos, gis para banho, sabonetes lquidos, produtos de limpeza facial e esfoliantes. compatvel com surfactantes e so estveis em pH baixo, podendo ser empregados at mesmo em formulaes contendo c. saliclico. As preparaes contendo o Carbopol AQUA SF-1 devem ser preferencialmente neutralizadas na faixa de pH entre 6,2 a 6,6. Concentraes usuais: 5 a 23%. Carbopol 980 e Cabopol 974 Novos carbopis desenvolvidos para substituir o Carbopol 940 e o Carbopol 934, respectivamente. Estes novos carbopis no so polimerizados em benzeno, substncia com potencial cancergeno proibida em alguns pases. Nota: A resina de carbopol, quando dispersa em gua, umecta e forma uma disperso aquosa (resina/gua) com valor de pH na faixa de 2,8 - 3,2. Neste estado pr-dissolvido a molcula de carbopol est extremamente enrolada e sua capacidade espessante limitada. Para obter o espessamento necessrio a neutralizao com bases inorgnicas, como o hidrxido de sdio ou aminas de baixo peso molecular (ex.: trietanolamina, aminometilpropanol). Ao acrescentar trietanolamina ou hidrxido de sdio, o polmero (carbopol) estica, devido a neutralizao dos grupos carboxilas presentes no polmero . O mximo de viscosidade e transparncia no gel de carbopol conseguido com o pH 7, mais aceitvel viscosidade e transparncia comea no pH 4,5 a 5 e se estende ao pH 11. Quantidade de neutralizante a ser acrescentada em um gel de carbopol: Trietanolamina: a mesma quantidade do carbopol Aminometilpropanol (AMP-95):de 70-80% da quantidade de carbopol. Hidrxido de sdio: cerca da tera parte da quantidade de carbopol adicionada Pemulen
So polmeros cidos poliacrlicos de alto peso molecular. Apresentam propriedades emulsificantes o/a e gelificantes. Apresentam excelente estabilidade e compatibilidade com a pele e baixa irritabilidade. Apresentam estabilidade na faixa de pH entre 4,0 e 8,0. Existem dois tipos de Pemulen, o Pemulen TR-1 e o Pemulen TR-2. A seleo do tipo de Pemulen a ser utilizado depende da viscosidade desejada ou da quantidade de leo a ser emulsificada. O Pemulen TR-2 tem um maior poder emulsificante de leos que o Pemulem TR-1, porm suas preparaes ficam menos viscosas. O Pemulen TR-1 apresenta viscosidade relativa mdia, emulsificando at 20% de leo. O Pemulen TR-2 apresenta viscosidade relativa baixa, podendo emulsificar at 50% de leo em concentraes usuais. Para o preparos de gis o Pemulen TR-1 o mais apropriado. Para formar gis com o Pemulen necessrio neutraliz-lo na faixa de 4,0 a 8,0 com trietanolamina, aminometil propanol (AMP-95) ou hidrxido de sdio. O Gel com Pemulen constitui em um veculo ideal para incorporao e disperso de filtros solares facilando sua disperso uniforme e permanncia na superfcie da pele. Formam gis aninicos. Concentraes usuais: Pemulen TR-1(0,2 0,4%); Pemulen TR-2 (0,15 0,3%). Incompatibilidades: altas concentraes de eletrlitos. Sugesto de formulaes Gel de Carbopol 940 - 2% Carbopol 940 EDTA Na2 NaOH (soluo a 10%) Dipropilenoglicol Metilparabeno Propilparabeno Imidazolidinil uria gua desmineralizada q.s.p. 2,00% 0,10% 0,6% ou q.s.p. pH 7,0 3,00% 0,10% 0,05% 0,30% 100,0%
Gel de Pemulen 1% Ingredientes Diestearato de Metilglicose PEG 20 EDTA-Na2 Metilparabeno Propilparabeno gua deionizada qsp Imidazolidiniluria Polmeros cruzados alquil acrilato C10-30 Nome comercial Glucam E 20 ............. Nipagim Nipazol ..................... Germall 115 Pemulen TR1 Conc. (%)p/p 1,5 0,05 0,15 0,1 100 0,1 1
Procedimento de preparo: 1. Dissolver o metilparabeno e o propilparabeno no propilenoglicol. 2. Solubilizar o EDTA e o Glucam na gua. 3. Misturar 1 em 2. 4. Aquecer a 70 75C . 5. Adicionar o Pemulem aos poucos, com agitao em 4000 rpm (hlice serrilhada), at completa homogeneizao (agitar cerca de 1 hora com a hlice no fundo do recipiente). 6. Resfriar a 40 C e adicionar o Germall previamente diludo em pequena quantidade de gua. Misturar. 7. Deixar em repouso por 24 horas.para desincorporao do ar. 8. Ajustar o pH para 6,5 a 7,0 com trietanolamina. Nota:Veculo ideal para produtos que contenham filtros solares. Caractersticas: Gel transparente. Base para emulso solar Pemulen TR-2 Dipropilenoglicol Nipagin Nipasol gua desmineralizada
3,00% 30,00% 2,00% 1,00% 64,00%
Polmero emulsionante aninico. A base indicada para preparao de. cremes e loes O/A destinadas
incorporao de filtros protetores solares. Geralmente utilizada a 10%.
Emulso protetora solar FPS 25
Base Pemulen TR-2 Cetiol BHT Escalol 557* Escalol 587** Escalol 597*** Benzofenona 3**** lcool cetoestearlico Copolmero de PVP EDTA-Na2 NaOH (soluo a 10%) Ciclometicona Imidazolidinil uria (soluo 50%) Fragrncia gua desmineralizada q.s.p.
* p-metoxicinamato de octila: UVB; = 289/311nm.
10,00% 5,00% 0,05% 7,50% 5,00% 4,00% 4,00% 0,20% 1,00% 0,10% 0,80% 2,00% 0,60% 0,10% 100,0%
**salicilato de octila: UVB; = 307/310nm. ***octocrileno: UVA/UVB; = 303nm. ****benzofenona 3: UVA/UVB; = 288/325/329nm.
8.3. Principais excipientes para pomadas 8.3.1.Vaselina slida (Petrolato ou gel de petrolato) A vaselina constituda por uma mistura de hidrocarbonetos da srie parafnica e oleofnica. A vaselina untuosa e destituda de cheiro ou sabor. Funde-se entre 38 a 60C. Sua colorao varia de acordo com o grau de purificao variando de de uma colorao amarelada (nesse caso chamada de vaselina amarela) a branca (vaselina branca). A vaselina branca est associada a uma menor incidncia de reaes de hipersensibilidade, sendo a preferida para o uso farmacutico ou cosmtico. A vaselina a base emoliente de pomadas mais utilizada em formulaes farmacuticas, sendo pouco absorvida pela pele. Concentraes usuais: Pomadas : at 100%; Emoliente em cremes: 10-30% . Incompatibilidades: A vaselina um excipiente inerte com poucas incompatibilidades, exceo se faz com o blsamo do peru que forma 2 camadas quando adicionado vaselina. Estabilidade: a vaselina um material estvel e inerte. A maioria dos problemas de estabilidade est ligado presena de pequenas quantidades de impurezas. Com a
exposio luz estas impurezas podem ser oxidadas e produzir uma alterao indesejvel na cor e no odor da vaselida. A oxidao pode ser evitada com adio de antioxidantes adequados tais como o BHT, BHA ou o alfa-tocoferol. A vaselina no deve ser aquecida por perodos prolongados em temperaturas acima de 70oC. Podendo, no entanto ser esterilizada por calor seco. Armazenamento e conservao: recipiente bem vedado, protegido da luz, em local fresco e seco. 8.3.2.Parafina slida (Parafina, Parafina dura) A parafina uma mistura purificada de hidrocarbonetos saturados slidos obtido do petrleo. A parafina utilizada principalmente em formulaes farmacuticas de uso tpico como um componente de cremes e pomadas. Em pomadas, ela pode ser utilizada para elevar o ponto de fuso da formulao e para aumentar sua dureza e consistncia. A parafina inodora e sem sabor sendo incolor, translucente ou branca. Apresenta o ponto de fuso entre 50 - 72oC. Concentrao usual: 2 - 5 % (agente de consistncia em pomadas). Estabilidade: estvel, embora repetidas fuses possam alterar suas propriedades fsicas. Armazenamento e conservao:em recipiente bem vedado e armazenado em temperaturas no excedente a 40oC.
8.3.3. Gel de Petrolato-Polietileno - Plastibase (Unigel - Chemyunion) Trata-se de uma combinao de vaselina lquida e parafina aquecida com polietileno e resfriada em condies especiais. uma base para pomadas e gis oleosos translcidos, a qual destina-se para incorporar princpios ativos lipossolveis e hidrossolveis. No possui o odor e o aspecto indesejvel das pomadas tais como as pomadas base de lanovaselina. Sofrem pouca influncia da temperatura mantendo sua consistncia mesmo em altas temperaturas. Possui facilidade de incorporao (viabiliza a adio de princpios ativos, tanto na forma slida como na forma lquida). Pode ser utilizada como nico excipiente da frmula ou como aditivo em pomadas oleosas (ex.lanovaselina). O gel de petrolato-polietileno proporciona pomada maior brilho e melhor espalhamento, minimizando o odor original e a probabilidade de irritao cutnea. Em testes realizados de irritao ocular e drmica, o gel de petrolato-polietileno provou no
ser irritante, sendo ideal para aplicao em produtos infantis, em produtos para peles sensveis e em pomadas oftlmicas. A. Relao de alguns frmacos que podem ser incorporados no Gel de Petrolato-polietileno: Alantona Bacitracina Cetoconazol Cloranfenicol Econazol Heparina Nistatina Nitratos Nitrofurazona xido de zinco Sulfato de Gentamicina Sulfato de Neomicina Tetraciclina Triancinolona
O gel de petrolato-polietileno tambm utilizado no preparo de orabase (veculo para administrao de medicamentos na mucosa oral). Formulao: Sugesto de Pomada orabase Fase aquosa*..................................................60 % Gel de Petrolato-Polietileno.............................40 % Procedimento: Adicionar os ativos de acordo com a prescrio mdica. Caso sejam hidrossolveis, incorpor-los na fase aquosa, em seguida adicione o gel de petrolato-polietileno. Caso sejam lipossolveis ou miscveis em leo, incorpor-los no gel de petrolato-polietileno, adicionando em seguida a fase aquosa. *Fase aquosa
Pectina............................................................10% CMC(mdia viscosidade)................................0,5% Gelatina...........................................................0,5% Metilparabeno..................................................0,15% gua destilada Procedimento de preparo: Aquea a gua fervura, dissolva o metilparabeno, pulverize o CMC sobre a soluo, misturando e conservando o aquecimento, misture a gelatina e por ltimo adicione a pectina aos poucos, deixe esfriar. Conserve em geladeira. qsp 100%
8.3.4.Lanolina (lanolina anidra, lanolina refinada, suarda, Adeps lana) A lanolina extrada da l de carneiro, sendo em seguida purificada. A lanolina anidra a mais utilizada em formulaes farmacuticas e cosmticas e deve conter no mximo 0,25% de gua. A lanolina possui propriedades emulgentes A/O, incorporando aprecivel quantidade de gua (cerca de 2 vezes o seu peso). Apresenta o ponto de fuso de 38 44oC. Quando adicionada em pomadas, otimiza a penetrao cutnea, facilitando a absoro de frmacos. Os inconvenientes do uso de lanolina esto relacionados sua cor, ao cheiro desagradvel*, persistente e difcil de mascarar, alm da possibilidade de provocar alergias e ser pouco manejvel, dada sua elevada viscosidade. A alergia atribuda ao uso de lanolina, pode ser causada pela presena de lcoois graxos livres. Entretanto, a hipersensibilidade relativa incomum, estimada em torno de 5 casos por milho. Outra desvantagem da lanolina a sua tendncia a rancificar quando exposta a luz, ar ou umidade por longos perodos. A lanolina miscvel com vaselina, sendo sempre recomendada quando se deseja incorporar produtos hidrfilos em vaselina ou na preparao de pomada no oclusiva. A lanolina pode ser esterilizada por calor seco a 150oC durante 1 hora. Concentrao usual: Na pomada simples, a lanolina empregada na concentrao de 30%. Incompatibilidades: A lanolina pode conter alguns pr-oxidantes que podem afetar a estabilidade de determinados frmacos. conveniente a adio do BHT (antioxidante) na concentrao de 0,02% na pomada de lanovaselina. Conservao e armazenamento: armazer em recipientes hermeticamente fechados, protegido da luz, em local fresco, seco em uma temperatura inferior a 25oC. * A lanolina quando utilizada em concentraes de 5 a 25% como constituinte de outras bases, tem o seu odor no objetvel.
A. Pomada de Lanovaselina (Pomada simples) Lanolina....................... 30% BHT............................ 0,02% Vaselina slida qsp 100%
Procedimento de preparo: Passo 1: Pesar os componentes. Passo 2: Solubilizar o BHT em qs de vaselina lquida. Passo 3: Misturar os componentes, num gral com um pistilo ou em uma placa de vidro com uma esptula.
8.3.5.Lanolina hidratada A lanolina hidratada amplamente utilizada em preparaes tpicas farmacuticas e cosmticas, com aplicaes similares lanolina (lanolina anidra). empregada como agente emulsificante em cremes tipo a/o e em pomadas. A lanolina hidratada uma mistura de lanolina e 25% (p/p) de gua. Comparativamente lanolina anidra, a lanolina hidratada incorpora mais gua. A lanolina hidratada untuosa e apresenta colorao amarelada, odor caracterstico. Apresenta o ponto de fuso de 38-44oC. Concentrao usual, estabilidade, conservao e armazenamento so idnticos a da lanolina hidratada.
8.3.6.Polietilenoglicis (PEG 400, PEG 600, PEG 3350, PEG 4000) Tambm so conhecidos com o nome comercial de Carbowax ou Macrogol, so formados de uma srie de polmeros resultantes da condensao de xido de etileno e gua. Os polietilenoglicis sem apresentam em consistncias diversificadas, variando de lquidos viscosos a slidos tipo ceras. A consistncia aumenta com o aumento do peso molecular. Aqueles com PM de 200 a 600 se apresentam como lquidos viscosos, enquanto aqueles com PM acima de 1000 se apresentam na forma slida (ceras). So empregados como bases para pomadas, plastificantes, solventes, base para supositrio e tambm como lubrificantes de cpsulas e comprimidos. Os polietilenoglicis slidos so geralmente empregados no preparo de pomadas cuja consistncia pode ser ajustada com a adio de polietilenoglicis lquidos. Polietilenoglicis so substncias que apresentam caractersticas tipicamente hidrfilas. So excelentes emulsivos de leo em gua, pois apresentam atividade sobre a tenso superficial.
A pomada PEG pode causar ardncia, principalmente quando aplicada em mucosas. Reaes de hipersensibilidade a polietilenoglicis j foram relatadas. contra-indicado o uso de pomadas a base de polietilenoglicis em pacientes com queimaduras extensas, pois os mesmos so hiperosmticos. Faixa de fuso de alguns PEGs slidos: PEG PEG 1000 PEG 1500 PEG 4000 PEG 6000 Incompatibilidades: Faixa de fuso 37-40 oC 44-48 oC 50-58 oC 55-63 oC Mostram-se incompatveis com numerosas substncias que
freqentemente reagem com eles pelas funes alcolicas primrias. Penicilinas, bacitracina e cloranfenicol tm suas atividades antimicrobianas reduzidas pelo PEG. O cido saliclico, o fenol, o resorcinol, os barbitricos e os taninos so incompatveis com os PEG. Bases de PEG no acomodam grandes quantidades de gua, amolecendo. Sugesto de formulao Pomada PEG PEG 400 (carbowax 400).................................. 33,33% PEG 4000 (carbowax 4000)............................... 33,33% Propilenoglicol.................................................. 33,33% Procedimento de preparo: Fundir os componentes em banho-maria, na temperatura em torno de 65 oC.
8.4. Agentes emulsificantes Os agentes emulsificantes auxiliam na produo de uma disperso estvel, pela reduo da tenso interfacial e consequente manuteno da separao das gotculas dispersas, atravs da formao de uma barreira interfacial. Os agentes emulsificantes mais eficientes so tambm agentes tensioativos. Os agentes emulsificantes (tensioativos) tm grupamento polar (hidroflico) que orientado em direo a gua e grupamento apolar (lipoflico) que est direcionado ao leo. O tipo de emulso determinado pela solubilidade do agente emulsificante: Se o agente emulsificante mais solvel em gua (hidroflico), ento a gua ser a fase contnua, consequentemente se formar uma emulso do tipo o/a .
Se o agente emulsificante mais solvel em leo (lipoflico), ento o leo ser a fase contnua, consequentemente se formar uma emulso do tipo a/o. Se uma substncia adicionada na formulao de uma emulso e altera a solubilidade do agente emulsificante, o equilbrio pode ser alterado e a emulso poder mudar de tipo. A esta alterao denominamos inverso de fase. Escolha do Agente Emulsificante: A escolha do agente emulsificante determinada pelos ingredientes ativos e pela utilizao do produto. Agentes emulsificantes de ocorrncia natural: A.Polissacardeos: goma arbica (melhor emulsificante para emulses orais o/a), goma adraganta (aumenta a viscosidade da emulso, prevenindo a cremagem) e outros como o amido, a pectina e a carragena so utilizados para estabilizar a emulso. B. Polissacardeos semi-sintticos: carboximetilcelulose e metilcelulose de baixo grau de viscosidade formam emulses o/a. C. Substncias contendo esteris: atuam como agentes emulsificantes a/o (ex.: cera de abelha, lanolina e lcoois de lanolina).
8.5. Surfactantes: Contm regies hidroflicas e lipoflicas na molcula. 8.6. Surfactantes Aninicos: So sais orgnicos que em gua, possuem ao tensioativa aninica. So amplamente empregados em emulses para uso externo como emulsificante o/a . So incompatveis com alguns ctions inorgnicos e com um amplo nmero de ctions orgnicos , como a cetrimida. Eles precisam estar na forma ionizada para serem efetivos; as emulses preparadas com tensioativos aninicos so geralmente estveis em pH alcalino. Exemplos: Estearato de Sdio (o/a), Oleato de Clcio (a/o), Trietanolamina (o/a), Lauril Sulfato de Sdio (o/a). 8.7. Surfactantes Catinicos: So normalmente quaternrios de amnio, tm um ction tensioativo. So utilizados na preparao de emulses o/a para uso externo e precisam estar ionizados para serem efetivos. As emulses formadas por surfactantes catinicos so geralmente estveis em pH cido. Os surfactantes catinicos apresentam tambm ao antimicrobiana. Exemplos: Cetrimida, cloreto de benzalcnio. 8.8. Surfactantes no-inicos:
So substncias sintticas e representam o mais numeroso grupo entre os surfactantes. So empregados para preparao tanto de emulses o/a como de emulses a/o para uso externo e interno. Os surfactantes no-inicos so compatveis com substncias aninicas e catinicas so muito resistentes a mudanas de pH. O tipo de emulso formada depende do equilbrio entre os grupos hidroflicos e lipoflicos, o HLB (hydrophilic-lipophilic balance). Exemplos: Glicis, steres de Glicerol, Polissorbatos (Tweens ), steres de Sorbitano, teres e steres de PEG, lcoois Graxos Superiores e lcoois Polivinilicos. O equilbrio hidrfilo-lipfilo de um emulsificante ou E.H.L. um sistema de classificao. Neste sistema so dados aos emulsificantes, designaes numricas normalmente entre 1 e 20, dependendo da fora das pores hidroflica e lipoflica da molcula. Caso o valor do EHL seja baixo, o nmero de grupos hidroflicos no surfactante pequeno, significando que ele mais lipoflico (lipossolvel) que hidroflico (hidrossolvel). Em contrapartida, caso o valor do EHL seja alto, significar que h um grande nmero de grupos hidroflicos na molcula e consequentemente o surfactante ser mais hidroflico (hidrossolvel) do que lipossolvel.
Nome qumico Goma arbica (accia) Sesquioleato de sorbitano Lauril ter de polioxietileno Monoestearato de glicerila Metilcelulose Monoestearato de polioxietileno Monoestearato de polioxietileno Estearato polioxil 40 Monoleato de polioxietileno Monolaurato de polioxietileno Monoestearato de polioxietileno Gelatina Oleato de potssio Lauril sulfato de sdio Oleato de sdio PEG-40 leo de ricino etoxilado
Nome comercial Goma arbica Arlacel 83, Liposorb SQO Bryj 30 Monoestearato de glicerila Methocel 15 cps Myrj 45 Myrj 49 Myrj 52 PEG 400 monoleato PEG 400 monolaurato PEG 400 monoestearato Gelatina Oleato de potssio Lauril sulfato de sdio Oleato de sdio Cremophor RH 40
EHL 8,0 3,7 9,7 3,8 10,5 11,1 15,0 16,9 11,4 13,1 11,6 9,8 20,0 40,0 18,0 14 -16
Monolaurato de sorbitano Monopalmitato de sorbitano Monoestearato de sorbitano Triestearato de sorbitano Monoleato de sorbitano Trioleato de sorbitano Goma adraganta Trietanolamina (oleato) Monolaurato de sorbitano polioxietileno (polisorbato 20) Monolaurato de sorbitano polioxietileno (polisorbato 21) Monopalmitato de sorbitano polioxietileno (polisorbato 40)
Span 20 Span 40 Span 60 Span 65 Span 80 Span 85 Goma adraganta Trietanolamina (oleato) Tween 20 Tween 21 Tween 40
8,6 6,7 4,7 2,1 4,3 13,2 13,2 12,0 16,7 13,3 15,6
Nome qumico Monoestearato de sorbitano Polioxietileno (polisorbato 60) Monoestearato de sorbitano Polioxietileno (polisorbato 61) Triestearato de sorbitano Polioxietileno (polisorbato 65) Monoleato de sorbitano Polioxietileno (polisorbato 80) Monoleato de sorbitano Polioxietileno (polisorbato 81) Trioleato de sorbitano Polioxietileno (polisorbato 85) Monolaurato de dietilenoglicol Diestearato de dietilenoglicol Polaxamer Monoestearato de propilenoglicol Dioleato de sacarose Fonte: ALLEN, L. V. Jr., 1998.
Nome comercial Tween 60 Tween 61 Tween 65 Tween 80 Tween 81 Tween 85 N/A N/A Pluronic F-68 Lauroglicol N/A
EHL 14,9 9,6 10,5 15,0 10,0 11,0 6,1 1,5 17,0 3,4 7,1
Faixa de EHL versus atividade dos surfactantes Faixa de EHL 1 3 36 Surfactantes Agentes anti-espumates Agentes emulsificantes a/o
Baixo
79 8 18 13 16 Alto 16 18 Fonte: ALLEN Jr., 1998
Agentes molhantes Agentes emulsificantes o/a Detergentes Agentes solubilizantes
Valores de EHL requeridos por algumas substncias lipdicas utilizadas em emulses Substncia lipdica cido esterico cido lurico cido olico lcool cetlico lcool estearlico lcool cetoestearlico lcool laurlico Cera de abelha Cera de carnaba Lanolina anidra Metilsilicone Monoestearato de glicerila Monoestearato glicerila emulsionante) leo de algodo leo de oliva leo de rcino leo mineral leos vegetais Parafina (cera) Parafina (lquida) Querosene Tetracloreto de carbono Fonte: ALLEN Jr, 1998 EHL requerido para emulses a/o 6 EHL requerido para emulses o/a 15 15 16 17 15 14 15,5. 14 9 12 10 12 11
4 12 8 3,8
de 5,5 (auto5 6 6 5 4 4 6 10 14 14 11 12 7 -12 10 11 10,5 14 16
8.9. Veculos lquidos, solventes e co-solventes 8.9.1. gua A gua o solvente mais utilizado na farmacotcnica, fazendo parte da composio de vrias preparaes. A gua potvel e purificada devem satisfazer as exigncias legais em relao s suas caractersticas fsicas, qumicas e microbiolgicas. A gua purificada obtida por diferentes processos, tais como, a destilao, a deionizao (troca inica) ou a osmose reversa. Pode ser empregada na preparao de formas farmacuticas no estreis, para preparaes estreis deve ser empregada a gua purificada estril. A. gua Destilada: a gua que passou por um processo de destilao, envolvendo mudanas do estado fsico da gua; do estado lquido para vapor e aps deste, a condensao para o estado lquido novamente. O equipamento utilizado o destilador. O mtodo eficiente na remoo de contaminantes biolgicos (microorganismos), porm no h remoo de ons slidos dissolvidos. B. gua Deionizada: gua obtida atravs de resinas inicas, so retirados os ons, mas no eliminada a matria orgnica. Quando comparada qualidade microbiolgica entre a gua deionizada e a destilada, verifica-se que a gua destilada possui uma qualidade melhor. Sabe-se que a gua deionizada se contamina facilmente aps o seu preparo, no devendo ser armazenada. O equipamento utilizado para obteno da gua deionizada o deionizador, composto por resinas catinicas e aninicas. Os deionizadores que empregam as resinas catinicas e aninicas em cartuchos separados podem ser regenerados. Neste caso, as resinas catinicas podem ser regeneradas com cido clordrico ou sulfrico (2 a 4%). As resinas aninicas so regeneradas com a soluo de hidrxido de sdio de 2 a 10%. A eficincia do processo avaliada pela capacidade de retirar ons da gua, envidenciada atravs da medida da condutividade. Nota: A gua purificada (destilada, deionizada ou purificada por osmose-reversa) para fins farmacuticos, deve apresentar contagem de microorganismos aerbicos totais 100 UFC/mL. A condutividade recomendada para uma gua purificada que seja 1,3 S/cm a 25C.
C. gua purificada por osmose reversa: gua de alta pureza qumica e microbiolgica. A gua pressionada para passar por uma membrana semi-permevel. O processo remove com eficincia, material particulado, microorganismos, materiais orgnicos, material inorgnico dissolvido e material insolvel. D. gua purificada estril: a gua purificada esterilizada, conforme sua aplicao deve atender a determinadas especificaes farmacopeicas: gua purificada estril, gua estril para injeo, gua estril para inalao e gua estril para irrigao.
8.9.2. lcool etlico (Etanol) Segundo solvente mais utilizado, sua adio em preparaes aquosas reduz a possibilidade de hidrlise da substncia ativa veiculada, tem conservao indefinida. miscvel com gua, sendo usado em solues hidroalcolicas extrativas de princpios ativos (de 45 a 90%), em solues anti-spticas (ex.: lcool iodado) e em solues desinfetantes (70%). Constitui um bom solvente para essncias, alcalides e glicosdeos, sendo porm, fraco para gomas e protenas. Solues tpicas de etanol so usadas como facilitadoras da penetrao cutnea. USO Preservativo antimicrobiano Desinfetante Solvente extrativo em produtos galnicos Solvente em preparaes lquidas de uso oral Solvente em solues injetveis Solvente em produtos tpicos Solvente em film coating Incompatibilidades: Em condies cidas, solues etanlicas podem reagir violentamente com substncias oxidantes. Misturas com lcalis (bases) podem escurecer, devido a reaes com quantidades residuais de aldedos. Substncias orgnicas e gomas podem precipitar. CONCENTRAO USUAL % 10 60 a 90 At 85 varivel varivel 60 a 90 varivel
8.9.3. lcool isoproplico (isopropanol) O lcool isoproplico usudo somente para preparaes de uso externo. Pode ser usado como veculo ou solvente de frmacos incorporados em formulaes farmacuticas ou cosmticas tpicas. efetivo como agente desinfetante na concentrao de 70% (v/v).
miscvel com etanol, gua, glicerina, ter, clorofrmio e acetona. incompatvel com agentes oxidantes, como o perxido de hidrognio e o cido ntrico. Pode promover a precipitao em solues de cloreto de sdio, sulfato de sdio e de outros sais.
8.9.4. Glicerina Descrio: lquido viscoso, higroscpico, lmpido, inspido, com gosto adocicado (geralmente com 0,6 vezes o dulor da sacarose). Propriedades: ponto de ebulio a 290C. Empregos: propriedades emolientes e umectantes em preparaes tpicas e cosmticas. Em injetveis, como solvente. Em preparaes orais, como edulcorante, conservante e doador de viscosidade. Uso Conservante Emoliente Umectante Oftlmicos Plastificante Solvente (parenterais) Edulcorante Concentrao > 20 at 30 at 30 0,5 - 3,0 varivel at 50 at 20
Solubilidade: praticamente insolvel em benzeno, clorofrmio e leos. Miscvel com metanol e gua. Estabilidade e estocagem: higroscpica. Decompe-se sob aquecimento, podendo originar acrolena (txica). Misturas de glicerina com etanol, propilenoglicol e gua so estveis. Deve ser estocada em recipiente hermeticamente fechado, em local seco e fresco. Incompatibilidades: pode explodir quando na presena de agentes oxidantes fortes. Pode ocorrer escurecimento na presena de contaminantes contendo Fe, fenis e salicilatos. Complexa-se com cido brico formando o cido glicerobrico, o qual mais forte que o cido brico. Segurana: ocorre naturalmente em leos e ceras vegetais e animais. Absorvida no intestino e metabolizada at formar dixido de carbono e glicognio. Doses orais podem ser demulcentes e laxativas. Doses altas podem causar dores de cabea, nuseas e hiperglicemia. Includa no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como prpria para o uso em inalantes, injetveis, preparaes nasais, oftlmicas, cpsulas orais, solues, suspenses, comprimidos, preparaes tpicas, retais, ticas, transdrmicas e vaginais.
8.9.5. Propileno glicol (PPG) Descrio: lquido lmpido, incolor, viscoso, praticamente sem odor, com gosto ligeiramente adocicado e acre. Propriedades: ponto de ebulio igual a 188C. Empregos: usado como solvente, co-solvente, solvente extrator e conservante. Melhor solvente que a glicerina: dissolve corticosterides, fenis, sulfas, barbitricos, vitaminas (A e D), alcalides e anestsicos locais. Pode ser utilizado como conservante e veculo para flavorizantes e emulsificantes.
USO Umectante Conservante Solvente ou co-solvente
Forma farmacutica tpica solues, semi-slidos aerosol solues orais parenterais tpicos
Concentrao usual (%) = 15 15 a 30 10 a 30 10 a 25 10 a 60 5 a 80
Solubilidade: miscvel em acetona, clorofrmio, etanol e gua. Pode dissolver alguns leos essenciais. Estabilidade e estocagem: deve ser conservado em local fresco e em frascos bem fechados, pois higroscpico. Pode oxidar em temperaturas elevadas. Incompatibilidades: incompatvel com agentes oxidantes fortes como o permanganato de potssio. Segurana: material no txico. Includo no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como prprio para o uso em preparaes percutneas, oftlmicas, tpicas e vaginais, inalantes, injetveis (IM e IV) e dentais. 8.9.6. Polietilenoglicol 400 (Carbowax 400): Os polietilenoglicis so amplamente utilizados em uma variedade de formulaes farmacuticas, incluindo: parenterais, tpicas, oftlmicas, orais e retais. Os polietilenoglicis so estveis, de caracterstica hidroflica e essencialmente no irritantes pele. Embora eles no penetrem rapidamente na pele, os polietilenoglicis so solveis em gua e, como tais, so removidos facilmente da pele com lavagem. Em solues aquosas pode ser usado como agente suspensor ou para ajustar a viscosidade e a consistncia de suspenses. Quando utilizado em conjunto com outros emulsificantes, podem atuar como estabilizantes de emulses. Os polietilenoglicis podem ser usados para aumentar a solubilidade ou a
dissoluo em gua de substncias pouco solveis. Incompatibilidades: Incompatvel com alguns corantes. A atividade antibacteriana de certos antibiticos, particularmente a penicilina e a bacitracina reduzida em bases com polietilenoglicis. A eficcia conservante dos parabenos pode ser reduzida atravs de ligaes com polietilenoglicis. Descoloraes de ditranol (antralina) e sulfonamidas podem ocorrer e o sorbitol pode precipitar de misturas. 8.9.7. Dimetilsulfxido (DMSO): O DMSO (C2H6OS) uma substncia altamente polar e aprtica, portanto sem propriedades cidas ou bsicas. Tem propriedades solventes excepcionais tanto para substncias orgnicas como para inorgnicas, devido a sua capacidade de associar tanto com espcies inicas e molculas neutras. O DMSO tem sido usado como solvente ( 100%) e como facilitador da penetrao cutnea em preparaes tpicas (80%). O DMSO extremamente higroscpico e quando aplicado sobre a pele, aumenta o contedo de gua do estrato crneo, facilitando a permeao cutnea de frmacos veiculados em preparaes tpicas. O DMSO promove uma alterao da estrutura protica do estrato crneo, causando um intumescimento deste com subseqente abertura dos poros cutneos. Atua estabelecendo um reservatrio de substncias no-polares pouco absorvidas no estrato crneo. O aumento da penetrao de frmacos tem sido relacionado mesmo com concentraes baixas de DMSO na formulao, como a 15%. Entretanto, h um aumento significativo da permeabilidade em concentraes maiores de DMSO na formulao, como a 60-80%. O DMSO miscvel com gua (com evoluo de calor), miscvel com etanol, ter e a maioria dos solventes orgnicos. O DMSO possui um odor caracterstico e interpretado por alguns como no agradvel. O DMSO pode reagir com substncias oxidantes. O DMSO apresenta baixa toxicidade sistmica, entretanto pode causar efeitos txicos local (ex. irritao cutnea, vermelhido, queimao, urticria, etc). Tem sido utilizado tambm em solues para irrigao no tratamento da cistite intersticial (soluo a 50%).
Sugestes de formulaesc/ DMSO: Gel de Carbopol com DMSO 70% 100g
DMSO................................................70 mL Carbopol 940.......................................0,5 g TEA (trietanolamina)...........................0,67 g gua destilada .................................28 mL
Gel de hidroxietilcelulose (Natrosol com DMSO 70% 100g DMSO................................................70 mL HEC....................................................3,0g Agua destilada qsp 100g
Creme com DMSO 70% 100g DMSO................................................70 g lcool cetlico.....................................6 g lcool estearlico...............................6 g Polisorbato 80.....................................6 g Imidazolidinil uria...........................0,1g Parabenos......................................qs Perfume..........................................1 2g
8.9.8. Acetona (2-propanona): utilizada como veculo e solvente em formulaes farmacuticas de uso tpico. A acetona voltil, miscvel com gua, lcool, clorofrmio, ter e com a maioria das substncias volteis e leos fixos. Apresenta o ponto de ebulio prximo a 56 o C. A acetona utilizada como adjuvante na farmacotcnica (exemplo: para triturao por interveno dos cristais de perxido de benzola, solvente de polmeros utilizados em revestimentos de formas farmacuticas, etc) e desengordurante em solues nas concentraes de 2 a 50%. A Acetona inflamvel. A inalao excessiva pode causar cefalia, irritao brnquica e outros sintomas, tais como, a narcose. O uso tpico pode produzir ressecamento da pele. O vapor de acetona tambm irritante para os olhos e as mucosas do nariz. 8.9.9. ter etlico (ter sulfrico) O ter sulfrico um lquido lmpido, incolor, de cheiro caracterstico, inflamvel,
muito voltil, produzindo na pele considervel resfriamento. solvel com o lcool, leos e essncias; dissolve gorduras, resinas, enxofre, etc. O ter um solvente amplamente empregado a nvel farmacutico e industrial. Incompatibilidades: cido sulfrico: formao lenta de cido sulfovnico ou sulfato de xido de etila, com novas propriedades. cido crmico, permanganatos solveis: forte oxidao podendo resultar em mistura explosiva. Sais em geral: os sais em geral so insolveis no ter. gua e lquidos aquosos: no se misturam com o ter seno em mnima proporo. Oxidantes em geral: as substncias oxidantes em geral reagem com o ter sulfrico, transformando-o em perxidos de etila e de hidrognio, embora o faam lentamente. Glicerina: no miscvel (incompatibilidade fsica). Albumina e gelatina: so insolveis no ter (incompatibilidade fsica). lcalis e carbonatos alcalinos: insolveis neste veculo. 8.9.10. leo Mineral (petrolato lquido) O leo mineral utilizado principalmente como excipiente em formulaes tpicas, onde exerce ao emoliente. utilizado tambm como solvente, lubrificante em formulaes de cpsulas e comprimidos e lubrificante para moldes de formas farmacuticas moldadas, como supositrios e bastes. Terapeuticamente tem sido usado como como laxativo. Uso Pomadas oftlmicas Preparaes ticas Emulses tpicas Loes tpicas Pomadas tpicas Concentrao usual (%) 3,0 a 60,0 0,5 a 3,0 1,0 a 32,0 1,0 a 20,0 0,1 a 95,0
Incompatibilidades: Incompatvel com agentes oxidantes fortes.
8.9.11. leos vegetais fixos
So empregados como solventes e veculos farmacuticos oleosos oficiais em preparaes injetveis, colrios, tpicas e preparaes lquidas anidras de uso oral. Relacionamos a seguir os seguintes solventes-veculos oleosos de origem vegetal constantes na farmacopia americana: leo de amndoas; leo de rcino; leo de milho; leo de semente de algodo; leo de oliva; leo de amendoim; leo de girassol; leo de gergelim; leo de soja.
8.10. Principais excipientes empregados no preparo de emulses tpicas 8.10.1. lcool cetlico (C16H34O, Hyfatol 16-95) Trata-se de uma mistura de lcoois alifticos slidos, constituda principalmente constituda por hexadecanol. Apresenta-se como um p, massa, escamas ou grnulos brancos, untuoso, de odor suave e inspido. Apresenta propriedade emoliente, absorvente de gua, espessante (agente de consistncia) e emulsificante. O lcool cetlico amplamente usado em formulaes cosmticas e farmacuticas como supositrios (para aumentar o ponto de fuso), formas farmacuticas slidas de liberao modificada, emulses, loes, cremes e pomadas. Uso Emoliente Agente emulsificante Agente de consistncia Absoro de gua Propriedades: Ponto de fuso: 45 52o C. Solubilidade: facilmente solvel em etanol e ter; praticamente insolvel em gua. Miscvel quando fundido com gorduras, e parafinas slidas e lquidas e miristato isopropila. EHL: 15,0 (o/a) Estabilidade e incompatibilidades: Concentrao usual (%) 25 25 2 10 5
O lcool cetlico estvel na presena de cidos, lcalis, luz e ar. incompatvel com agentes oxidantes fortes. O lcool cetlico responsvel pela reduo do ponto de fuso do ibuprofeno. Segurana: Est includo no Guia de Ingredientes ativos aprovados pelo FDA para preparaes oftlmicas, cpsulas, comprimidos, preparaes ticas e de uso retal, aerossis tpicos, cremes, emulses, pomadas e solues e preparaes de uso vaginal. 8.10.2. lcool estearlico O lcool estearlico (C18H38O) uma mistura de lcoois alifticos slidos que contm no menos que 95% de 1-octadecanol. O lcool estearlico ocorre como grnulos, flocos ou massas de cor branca , com odor suave caracterstico e sabor doce. empregado como agente de consistncia em cosmticos e cremes e pomadas farmacuticas. O lcool estearlico tambm utilizado em comprimidos de liberao controlada, supositrios e microesferas. Propriedades: Solubilidade: solvel em clorofrmio, etanol, ter, hexano, propilenoglicol e leos vegetais; praticamente insolvel em gua. Ponto de fuso: 57 60o C. EHL: 14. Estabilidade e incompatibilidades: O lcool estearlico estvel para cidos e lcalis. incompatvel com agentes oxidantes fortes. Segurana: considerado geralmente como uma substncia incua e no-txica. O lcool estearlico est includo no Guia de Ingredientes ativos do FDA para uso em comprimidos, preparaes tpicas e vaginais.
8.10.3. lcool cetoestearlico (Lanette O) O lcool cetoestearlico formado por uma mistura de lcoois alifticos slidos constituda principalmente por lcool estearlico (C18H38O) e cetlico (C16H34O). O lcool cetoestearlico ocorre como uma massa untuosa, flocos brancos ou grnulos. O lcool cetoestearlico usado em preparaes cosmticas e farmacuticas de uso tpico. utilizado como emoliente, agente emulsificante e como agente que aumenta a viscosidade.
Propriedades: Solubilidade: solvel em etanol, ter e leo; praticamente insolvel em gua. Ponto de fuso: 49 56o C. EHL: 15,5. Estabilidade e incompatibilidades: O lcool cetoestearlico estvel nas condies normais de armazenamento. incompatvel com agentes oxidantes fortes e sais metlicos. Segurana: O lcool cetoestearlico principalmente usados em formulaes cosmticas e farmacuticas de uso tpico sendo includo no Guia de Ingredientes do FDA para uso em comprimidos, emulses tpicas, loes e pomadas. 8.10.4. cido esterico (cido octodecanico, estearina) O cido esterico descrito como uma mistura de cido esterico (C 18H36O2) e cido palmtico (C16H32O2). Apresenta-se como massas duras, p ou escamas cristalinas de cor branca ou amarelada, untuoso, inodoro ou com ligeiro odor de sebo. O cido esterico amplamente usado em formulaes farmacuticas tpicas ou de uso oral. empregado como agente emulsificante; agente solubilizante; lubrificante de camprimidos e cpsulas. amplamente usado em cosmticos e produtos alimentcios. Em formulaes tpicas, o cido esterico usado como emulsificante ou agente solubilizante. Quando parcialmente neutralizado com lcalis ou trietanolamina, o cido esterico usado na preparao de cremes. O cido esterico usado como agente de consistncia em supositrios de glicerina. Uso Pomadas e cremes Lubrificante Propriedades: Ponto de fuso: 54o C (60 65o C). Solubilidade: facilmente solvel em benzeno, tetracloreto de carbono, clorofrmio e ter; solvel em etanol, hexano e propilenoglicol; praticamente insolvel em gua. EHL: 6,0 (a/o); 15 (o/a) Estabilidade e incompatibilidades: O cido esterico estvel. incompatvel com a maioria dos hidrxidos metlicos e pode ser incompatvel com agentes oxidantes. Estearatos insolveis so formados com vrios metais; base de pomados preparadas com cido esterico podem mostrar evidncia de grumos atravs das reaes com sais de zinco ou clcio. Segurana: Concentrao usual (%) 1 - 20 1-3
considerado no-txico e no-irritante. Est includo no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em comprimidos sublinguais, cpsulas,comprimidos, solues, suspenses e preparaes de uso tpico e vaginal. 8.10.5. Monoestearato de glicerila (cido octadecanico, MEG, Cutina GMS, Cithrol GMS) O monoestearato de glicerila (C21H42O4) apresenta-se como uma substncia de cor branca ou creme slida com caractersticas de cera na forma de flocos, p ou esferas. untuoso e tem odor e sabor leve de gordura. O monoestearato de glicerila usado como emulsificante no-inico, emoliente, agente estabilizante, ingrediente para liberao sustentada, lubrificante de comprimidos e cpsulas. Pode formar emulses leo-gua ou gua-leo. O monoestearato de glicerila auto-emulsionante (Cithrol GMS AE; Cutina KD 16) j contm sabo, possuindo um EHL mais elevado. Propriedades: Ponto de fuso: 55- 60o C. Solubilidade: solvel em etanol quente, ter, clorofrmio, acetona quente, leo mineral e leos fixos. Praticamente insolvel em gua, mas pode ser dispersado em gua com o auxlio de uma pequena quantidade de surfactante. EHL: 3,8 (no auto-emulsionante); 5,5 (autoemulsionante). Estabilidade e incompatibilidades: O monoestearato de glicerila deve ser acondicionado em recipiente bem vedado e armazenado em local fresco, seco e protegido da luz. A adio de de antioxidantes como o BHT e o propilgalato recomendada nas formulaes com monoestearato de glicerila. O monoestearato de glicerila auto-emulsionante incompatvel com substncias cidas. Segurana: considerado um material no txico e no irritante.Est includo no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em cpsulas, comprimidos, preparaes oftlmicas, ticas, retal, tpica, transdrmica e vaginal.
Sugesto de formulao
Creme MEG (o/a aninico) Emoliente e hidratante Fase 1 (oleosa) lcool cetoestearlico..............................................................0,7 % (p/p) cido esterico tripla-presso.................................................6 % (p/p) lcool cetlico..........................................................................0,8 % (p/p) Monoestearato de glicerila (Cithrol GMS)...............................6 % (p/p) Vaselina lquida......................................................................10 % (p/p) Lanolina anidra.......................................................................1 % (p/p) Miristato de isopropila.............................................................2 % (p/p) Butilhidroxitolueno (BHT)........................................................0,05 % (p/p) Propilparabeno.......................................................................0,05 % (p/p)
Fase 2 (aquosa) Propilenoglicol........................................................................12 % (p/p) EDTA-Na2..............................................................................0,1 % (p/p) Trietanolamina 50%................................................................1,2 % gua deionizada Procedimento: 1) 2) 1. 3) 4) Diminuir a velocidade de agitao para lenta e agitar at a mistura alcanar a Embalar e rotular. temperatura ambiente. Aquecer separadamente a fase 1 a 80C e a fase 2 a 85C. Verter lentamente a fase e com agitao vigorosa e constante, a fase 2 sobre a fase qsp 100
8.10.6. Cera de steres cetlicos (cetil esters, espermacete sinttico, Crodamol SS, Cutina CP) constituda essencialmente por uma mistura de steres de lcoois graxos saturados (C14-C18) e cidos graxos saturados (C14-C18). Ocorre como flocos brancos ou quase brancos, algumas vezes translcidos. empregado como agente de consistncia e emoliente usado em cremes e pomadas como substituto do espermacete natural.Tem sido usado como ingredientes de produtos oftlmicos e matrizes de formas farmacuticas de liberao controlada.
Uso Cold cream Pomada espermacete Cremes e pomades Propriedades:
Concentrao usual (%) 12,5 20,0 1,0 -15,0
Solubilidade: praticamente insolvel em gua e etanol, solvel em leos fixos e volteis, solvel em ter, solvel em clorofrmio1:2,5; acetona 1:500. Faixa de fuso: 43-47o C. EHL: 10,0. Estabilidade e incompatibilidades: incompatvel com cidos e bases fortes. Deve ser acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local fresco e seco. Deve se evitar a exposio ao calor excessivo (acima de 40o C). Segurana: considerado uma substncia essencialmente no-txica e no-irritante. Est includo na no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em preparaes tpicas. Sugesto de formulao Pomada base (para os lbios - absoro simples) Lanolina anidra 10,0% Cera de ster cetlico Cera branca leo mineral 22,0% 28,0% 40,0&
8.10.7. Cera auto emulsificante no-inica (cera emulsificante no-inica, nonionic emulsifying wax, Polawax, PolawaxGP 200, Uniox C, Chembase NF, Lipowax P) Nome qumico: lcool cetoestearlico/ Monoestearato de sorbitano etoxilado. Formado por uma combinao otimizada de emulsificantes e estabilizantes de origem vegetal, conforme o Formulrio nacional (USA). Trata-se de uma cera slida preparada a partir do lcool cetoestearlico e contm um derivado um derivado polioxietilnico de um ster de cido graxo de sorbitano. uma cera emulsificante branca ou quase branca que quando fundidada forma um lquido transparente ou quase incolor. Apresenta um odor caracterstico do lcool cetoestearlico. empregado como agente emulsificante e de consistncia na produo de emulses leo-gua, sendo estvel na presena de concentraes moderadas de eletrlitos e em uma ampla faixa de pH. particularmente recomendada paraformulaes contendo sais metlicos polivalentes e medicamentos contendo compostos nitrogenados.
Uso Emulses fluidas Emulses viscosas Cremes Propriedades:
Concentrao usual (%) 23 5 10 10 25
Solubilidade: facilmente solvel em propelentes de aerossis, clorofrmio e em hidrocarbonetos; levemente solvel em etanol; insolvel em gua (forma emulso). Faixa de fuso: 50 54o C. EHL: 9,0 (o/a). Estabilidade e incompatibilidades: incompatvel com tanino, fenol e substncias fenlicas (ex. hidroquinona), resorcina e benzocana. Pode reduzir a eficcia antibacteriana de compostos quaternrios de amnio. Segurana: considerado um material no-txico e no irritante. Est includo no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em aerossis tpicos, emulses, loes e pomadas. Sugesto de formulao Creme base no-inico o/a - uso farmacutico (Creme Polawax) Fase oleosa Cera autoemulsionante no inica*............................10 -15 % (p/p) Vaselina lquida...........................................................2 % (p/p) Propilparabeno............................................................0,05 % (p/p) Fase aquosa Metilparabeno.............................................................0,15 % (p/p) Propilenoglicol.............................................................2 % (p/p) gua deionizada Procedimento: 1) Aquecer separadamente a fase oleosa a 80C e a fase aquosa a 85C. 2) Verter a fase aquosa sobre a oleosa, com agitao at temperatura ambiente. 3) Embalar e rotular. qsp 100%
Loo cremosa base no-inica o/a - uso farmacutico (Loo Polawax) Fase 1 (oleosa) Cera autoemulsionante no inica...........................5-10%
Propilparabeno.........................................................0,05% Vaselina lquida........................................................2% BHT..........................................................................0,05% Fase 2 (aquosa) Glicerina ou propileno glicol.....................................3% Metilparabeno..........................................................0,15% EDTA-Na2................................................................0,1% gua deionizada Fase 3 (complementar) Imidazolidinil uria (Germall 115) soluo 50%.....0,6% qsp 100%
Procedimento: 1) Aquecer separadamente a fase oleosa a 80C e a fase aquosa a 85C. 2) Verter a fase aquosa sobre a oleosa, com agitao at temperatura ambiente. Quando a temperatura atingir a 40o C adicionar a fase complementar. 3) Embalar e rotular.
8.10.8. Cera autoemulsificante aninica (Anionic emulsifying wax, cera emulsificante aninica, Lanette N, Lanette SX, Lanette WB) constituda por uma mistura de 9 partes de lcool cetoestearlico e 1 parte de laurilsulfato de sdio ou de uma mistura de sulfatos sdicos de lcoois graxos. Apresenta-se como uma massa slida cerosa ou escamas de cor branca, quase branca ou amarelada com odor caracterstico e sabor suave. empregado como agente emulsificante e de consistncia em cosmticos e formulaes farmacuticas de uso tpico, formando emulses uma base com um ponto de fuso de 34o C. Uso Emulses fluidas Emulses viscosas Cremes Pomadas Propriedades: Ponto de fuso: aproximadamente 52C. Concentrao usual (%) 2 2 10 10 3- 30 leo-gua. A cera emulsificante aninica (10%) tem sido usada em adio manteiga de cacau para produzir
Solubilidade: praticamente insolvel em gua (forma emulso), pouco solvel em lcool. Solvel em clorofrmio, ter e em leos fixos e minerais (com aquecimento). Estabilidade e estocagem: quimicamente estvel. Guardado em frascos bem fechados, em lugar fresco e seco. Incompatibilidades: compostos catinicos (compostos quaternrios de amnio, acriflavina, cloridrato de efedrina, anti-histamnicos e outros compostos contendo nitrognio), sais metlicos polivalentes (alumnio, zinco, estanho e chumbo) e tioglicolatos. compatvel com a maioria dos cidos acima do pH 2,5. compatvel com lcalis e gua dura. Segurana: includo nos itens licenciados para uso em formas farmacuticas de uso no parenteral, sendo considerada um material no txico e no irritante.
Sugesto de Formulao Creme aninico 0/A (Creme Lanette - Formulao Clssica)
Fase 1 (Fase oleosa)
lcool cetoestearlico (e) cetil estearil sulfato de sdio (Lanette N) .................... 24 % lcool cetlico.......................................................................................................... 2,5 % Glicerina.................................................................................................................. 5 % Propilparabeno....................................................................................................... 0,15% Oleato de decila (Cetiol V)......................................................................................12 % Fase 2 (Fase aquosa) EDTA-Na2.............................................................................................................. 0,15 % Metilparabeno (Nipagin)..........................................................................................0,2 % gua deionizada qsp 100 g
Fase 3 (Fase complementar) Soluo Imidazolidinil Uria 50% (Germall 115)..................................................0,2 %
Procedimento 1) Aquecer separadamente a fase 1 (fase oleosa) a 75C e a fase 2 a 80C (fase aquosa). 2) Verter lentamente, com agitao vigorosa e constante, a fase 2 sobre a fase 1. 3) Diminuir a velocidade de agitao para uma velocidade lenta e agitar at a mistura alcanar a temperatura de 40o C. Adicionar a fase complementar e homogeneizar bem.
Caracterstica: emulso aninica branca de alta viscosidade e com pH entre 5,5 a 6,5. Incompatibilidades: Devido a sua carga negativa incompatvel com cidos orgnicos fortes. Porm, uma boa opo para incorporao de hidroquinona, resorcina e dihidroxiacetona. Tem boa espalhabilidade e toque com sensorial levemente oleoso. Loo aninica O/A (Loo Lanette - Formulao clssica)
Fase
(Fase
oleosa)
lcool cetoestearlico (e) cetil estearil sulfato de sdio (9:1) (Lanette N)............8 % Vaselina lquida........................................................................................................... 3% Oleato de decila (Cetiol V)........................................................................................2,5 % Propilparabeno (Nipasol) .........................................................................................0,05% Fase 2 (Fase aquosa Metilparabeno (Nipagin)............................................................................................0,15 % Glicerina.................................................................................................................... 5 % p/p gua deionizada qsp 100
Fase 3 (Fase complementar) Soluo de Imidazolidinil uria 50% (Germall 115)...................................................0,2 %
Procedimento: 1) 2) 3) 4) Aquecer separadamente a fase 1 a 75C e a fase 2 a 80C. Verter a fase 1 sobre a fase 2, lentamente e com agitao constante. Agitar at a mistura alcanar a temperatura ambiente. Adicionar a fase complementar e agitar com velocidade lenta at completa
homogeneizao. Caractersticas: Emulso aninica branca com mdia viscosidade e pH entre 5,5 e 6,5 Incompatibilidades: Devido sua carga negativa, incompatvel com cidos orgnicos fortes. uma boa opo para aditivao de hidroquinona. 8.11. Bases para supositrios e vulos 8.11.1 Base graxa para supositrio (Novata, Suppocire, Witepsol)
Consiste principalmente em uma mistura de steres de triglicerdeos de cidos graxos saturados (C8H17COOH a C18H37COOH) com propores variadas de mono e diglicerdeos. empregada como veculo para administrao retal e vaginal de uma variedade de frmacos. Propriedades: Faixa de fuso: 33,5 - 35,5C (Novata); 35 36.5C (Suppocire). Solubilidade: facilmente solvel em tetracloreto de carbono, clorofrmio, ter, tolueno e xileno. Praticamente insolvel em gua. Estabilidade e estocagem: pode sofrer oxidao e hidrlise. Estocada em frascos bem fechados, ao abrigo da luz, deve ser armazenada em temperatura pelo menos 5,0C do ponto de fuso especificado. Incompatibilidades: incompatibilidades no so muito reportadas na literatura. Entretanto, h evidncias que a aminofilina reage com glicerdeos de algumas bases graxas para formar diamidas. Segurana: considerada no txica e no-irritante, sendo includa no Guia dos Ingredientes Inativos do FDA para uso em preparaes retais e vaginais.
8.11.2. Manteiga de cacau A manteiga de cacau composta por uma mistura de triglicrides de cido olico, palmtico e esterico. A manteiga de cacau bem tolerada pela mucosa retal e slida temperatura ambiente. Funde-se entre 29 e 34C, fundindo-se portanto na temperatura do corpo humano. O seu ponto de solidificao pode situar-se entre 22 e 26C. Em regra, o tempo necessrio para solidificao so de 6 minutos. Esta base no recomendada em regies de clima muito quente, pelo fato do ponto de fuso da manteiga de cacau ser baixo. Quando aquecida temperatura superior a seu ponto de fuso sofre transformao alotrpica dos glicerdeos constituintes, com diminuio substancial do ponto de solidificao e do ponto de fuso da massa que solidificou. A presena de formas metastveis, resultante do superaquecimento altera profundamente as suas caractersticas, no s os pontos de solidificao-fuso, como tambm no tempo necessrio para que a massa solidifique. 8.11.3. Base com Polietilenoglicis ou PEGs (bases hidrfilas ou hidrossolveis):
Os polietilenoglicis so polmeros de xido de etileno, com cadeias alcolicas primrias de diversos pesos moleculares. As frmulas de bases para supositrios ou vulos e que contm estes excipientes, consistem em uma mistura de polietilenoglicis com diferentes PM em propores adequadas para a obteno de um produto final com ponto de fuso prximo a 37C. No so txicos, porm podem causar alguma irritao por causar uma dehitratao da mucosa por retirada de gua. Possuem a desvantagem de apresentar maior probabilidade de incompatibilidades com frmacos, quando comparados aos outros excipientes. A base de PEGs incompatvel com sais de prata, cido tnico, aminopirina, quinino, ictiol, cido acetilsaliclico, benzocana, viofrmio, sulfonamidas, fenobarbital sdico, cido saliclico e cnfora. Sugesto de formulao - Massa para Supositrios e vulos com PEG: PEG 1500........... 70% PEG 4000........... 10% PEG 400............. 20%
8.11.4. Gelatina Descrio: composta por uma mistura de fraes de protenas purificadas obtidas por hidrlise cida (tipo A) ou alcalina (tipo B) do colgeno animal. Ocorre na forma de p, grnulos ou lminas amarelo-mbar ou amarelo claro. praticamente sem sabor e odor. Pode ser encontrada, comercialmente, como Pharmagel A ou Pharmagel B. Propriedades: soluo aquosa a 1% p/v apresenta valor de pH de 3,8 a 6,0 (tipo A) e 5,0 a 7,4 (tipo B). Empregos: usada amplamente em diversas formas farmacuticas, sendo mais freqente, seu emprego na fabricao de cpsulas gelatinosas duras ou moles. Contudo, pode ser utilizada na preparao de pastilhas, vulos e pastas. Tambm, como agente de revestimento, agente ligante e agente doador de viscosidade para formas slidas e semislidas (agente geleificante e agente suspensor). Solubilidade: em gua, a gelatina intumesce por absorver entre 5 a 10 vezes seu peso, em gua. Em gua quente solvel, formando um gel quando resfriada a 35 - 40 C. Ainda, solvel em glicerina, solues cidas e bsicas. Todavia, quando estas ltimas so fortes, a gelatina precipita. Praticamente insolvel em ter, etanol, metanol e clorofrmio. Estabilidade e estocagem: estvel quando exposta atmosfera. Em condies estreis e sob resfriamento, pode ser estocada por longos perodos. Em temperaturas elevadas, pode sofrer despolimerizao. Deve ser acondicionada em recipiente fechado, em local seco e fresco.
Incompatibilidades: composto anfotrico que pode reagir com cidos e bases. Pode ser hidrolisada por sistemas proteolticos, fornecendo os aminiocidos originais. Reage com aldedos e acares derivados, polmeros catinicos e aninicos, eletrlitos, metais pesados, plastificantes, conservantes e surfactantes. Precipita na presena de lcoois e taninos. O gel formado pode liquefazer-se por ao de bactrias, a menos que a formulao contenha conservantes adequados. Deve-se escolher o tipo de gelatina que seja compatvel com o frmaco veiculado. A tabela abaixo relata algumas incompatibilidades especficas relacionadas aos dois tipos de gelatina: Frmaco Ictiol cido brico Proteinato de Prata Gelatina Tipo A Incompatvel Compatvel Incompatvel Gelatina Tipo B Compatvel Incompatvel Compatvel
Segurana: material no txico e no irritante. Includa no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como prpria para o uso em cpsulas, xaropes, comprimidos, preparaes tpicas e vaginais, inalantes, injetveis e cremes e gis dentais. Sugesto de formulao Base para obteno de goma comestvel Gelatina Glicerina gua purificada 43,40g 155,00mL 21,60mL
Goma comestvel
Base goma comestvel Bentonite Aspartame Accia cido ctrico monohidratado Flavorizante Frmaco Base para pastilhas orais Hidroxipropilcelulose Gelatina Glicerina Metilparabeno Propilparabeno gua desmineralizada
26,60g 0,50g 0,55g 0,50g 0,70g 10 a 12 gotas conforme prescrio
0,200g 30,000g 42,000g 0,100g 0,050g qsp 100,000g
Sugesto de formulao para base de gelatina glicerinada: Base para vulos Gelatina p................... 20g gua destilada..............10g Glicerina bidestilada.....69,9g Metilparabeno...............0,1g Propilparabeno.............0,030g
8.12..Miscelnea
8.12.1. Polietilenoglicis Descrio: polmero polioxidoetilnico hidratado. Os derivados com grau compreendido entre 200 e 600 so lquidos e, aqueles com grau maior que 1000, so slidos a temperatura ambiente. Os lquidos apresentam-se como solues lmpidas, transparentes ou ligeiramente amareladas. Na forma slida, so brancos ou translcidos, de consistncia pastosa e cerosa. Apresentam odor caracterstico. So sinnimos: Carbowax , Macrogol, Lutrol E. Propriedades: so substncias estveis e hidroflicas. Essencialmente no irritantes para a pele, sendo facilmente removido aps lavagem. Os PEGs lquidos so solveis em acetona, etanol, diclorometano e glicerina. Os valores de ponto de fuso so: Grau do PEG 1000 1500 1540 2000 3000 4000 6000 8000 20000 Faixa de fuso (C) 37 - 40 44 - 48 40 - 48 45 - 50 48 - 54 50 - 58 55 - 63 60 - 63 60 - 63
Empregos: PEGs slidos so, geralmente, utilizados na preparao de bases para pomadas, cujas consistncias podem ser acertadas com o uso de PEGs lquidos. Misturas de PEGs podem ser usadas para formar bases de supositrios. Solues aguosas de PEGs podem ser usadas como agentes suspensores ou para ajuste de viscosidade e consistncia de outros veculos. Podem ser empregados como agentes suspensores auxiliares. PEG 300 e 400 podem ser usados, desde que em concentraes adequadas, como veculo para formas parenterais. Podem ser usados como co-solventes de diversos compostos com baixa hidrossolubilidade. Ainda, podem ser utilizados na formao de filmes de revestimento ou como plastificantes. Solubilidade: os polietilenoglicis de todos os graus so solveis em gua e miscveis, em quiasquer propores, com outros PEGs, aps fuso (se necessrio). Solues aquosas daqueles com elevado peso molecular podem formar gel. Estabilidade e estocagem: so estveis, sendo aqueles com grau menor que 2000 higroscpicos. No suportam crescimento microbiano, caso contrrio, rancificam-se. Podem ser esterilizados por autoclavao, radiao gama ou filtrao. A esterilizao a quente dos slidos pode desencadear o processo de oxidao, que pode ser inibida pelo uso de antioxidantes. Devem ser estocados em recipientes bem fechados, em local seco e frio. Os PEGs lquidos devem ser, preferencialmente, guardados em frascos de vidro.
Incompatibilidades: possuem dois grupos hidroxlicos terminais que podem ser esterificados ou eterificados. A presena de perxidos ou impurezas podem desencadear oxidao. Os PEGs lquidos podem ser incompatveis com alguns corantes. A atividade da bacitracina e da penicilina, dentre outros antibiticos, pode ser reduzida. A eficcia conservante dos parabenos pode ser prejudicada. Misturas contendo taninos, cido saliclico e fenis podem liquefazer-se. O sorbitol pode precipitar na presena de PEG e sulfonamidas podem descolorir-se. Podem reagir com outros componentes de solues formadoras de filmes de revestimento. Segurana: so reportadas algumas reaes adversas relacionadas ao emprego de PEGs com baixo peso molecular. Podem provocar reaes de sensibilidade quando administrados pela via tpica, devendo ser usados cautelosamente. Administrao oral de grandes quantidades pode causar efeito laxativo. Em formas injetveis, preconiza-se o uso de PEG 300 de, no mximo, 30% v/v. Includa no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como prpria para o uso em injetveis IM e IV, preparaes oftlmicas, cpsulas, comprimidos, xaropes, comprimidos, pastilhas, preparaes retais, vaginais, tpicas e dentais. Sugesto de formulao Pomada PEG PEG 400 (Carbowax 400) PEG 4000 (Carbowax 400) Propilenoglicol Massa para supositrios e vulos PEG 1500 70,00% PEG 4000 PEG 400 10,00% 20,00% 33,33% 33,33% 33,33%
Solubilidade: praticamente insolvel em benzeno, clorofrmio e leos. Miscvel com metanol e gua. Estabilidade e estocagem: higroscpica. Decompe-se sob aquecimento, podendo originar acrolena (txica). Misturas de glicerina com etanol, propilenoglicol e gua so estveis. Estocada em recipiente hermeticamente fechado, em local seco e fresco.
8.12.2. Bentonita (Veegun) Descrio: silicato de alumnio coloidal hidratado. um mineral argiloso, cristalino e que apresenta-se disponvel na forma de p fino amarelado ou acinzentado. Inodoro.
Propriedades: suspenso aquosa a 2%p/p possui pH entre 9,5 e 10,5. Empregos: usado, primariamente, para a obteno de FF de uso tpico, apesar de poder ser empregada em preparaes orais, cosmticas e em alimentos. Em preparaes orais usada como adsorvente (1,0 a 2,0%) com funo clarificante ou para retardar a liberao de ativos catinicos. Como agente suspensor, a concentrao usual de 0,5 a 5,0%. Como estabilizante de emulso, 1,0%. Solubilidade: praticamente insolvel em etanol, leos fixos, glicerina e gua. Em gua, pode intumescer-se aumentando seu volume em cerca de doze vezes. Sua disperso em gua facilitada quando ela incialmente triturada com glicerina ou misturada com xido de zinco. Estabilidade e estocagem: higroscpica. Deve ser estocada em frascos hermeticamente fechados, em lugar fresco e seco. Incompatibilidades: mantm viscosidade adequada em pH 6,0. Em valor de pH cido, precipita. A adio de substncia alcalina como o xido de magnsio, aumentando a formao de gel. Adio de quantidades significantes de lcool preparaes aquosas, pode fazer precipitar a bentonita. Como as partculas apresentam carga negativa, a presena de eletrlitos ou suspenses carregadas positivamente, podem causar floculao. Apesar de ser incompatvel com eletrlitos fortes, algumas vezes, pode-se tirar proveito desta caracterstica para reduzir a turbidez de certos lquidos. Conservantes catinicos podem ter a atividade reduzida. Incompatvel com cloridrato de acriflavina. Segurana: material no txico e no irritante. Includo nos itens licenciados pelo FDA para uso em cpsulas, comprimidos, emulses e suspenses.
8.12.3. Polaxamero 407 ( Pluronic F127) um copolmero no inico polioxietilnico-polioxipropilnico. A poro molecular polioxietilnica hidroflico e a poro molecular polioxipropilnica hidrofbica. Frmula qumica: HO(C2H4O)101(C3H6O)56(C2H4O)101 H Peso molecular mdio: 9840 14600 Propriedades, aplicaes e concentraes usuais: ..................................................................................................... Agente (HLB = 18-23) ..................................................................................................... Agente solubilizante: 0,3% ..................................................................................................... Agente molhante: 0,01 5% ..................................................................................................... Agente gelificante: 15 40% Gis de polaxamero apresentam propriedades gelificantes termoreversa, ou seja, em baixas temperatura se liquefazem e se espessam solidificando em temperatura ambiente. emulsificante: 0,3%
O Polaxamero no txico e nem irritante. No metabolizado pelo organismo, podendo ser empregado em formas farmacuticas de uso oral, parenteral e tpico. O Polaxamero 407 empregado no prepara de gis aquosos, hidroalcolicos e transdrmicos. Estabilidade: ..................................................................................................... So estveis. ..................................................................................................... Solues aquosas so estveis em presena de cidos, bases e ons metlicos. ..................................................................................................... Susceptvel contaminao por fungos. Solubilidade: facilmente solvel em gua e em lcool. Sugesto de formulao: Gel aquoso de Polaxamero 407 (Pluronic F127) Polaxamero 407.......................................................20 40% Propilparabeno.........................................................0,05% Metilparabeno..........................................................0,15% gua deionizada qsp 100% ou disperses
O Polaxamer 407 mais facilmente disperso, polvilhando o polmero sob gua gelada. Em seguida, o polmero deve ser misturado levemente e a mistura deve permanecer em repouso durante cerca de 12 horas sob refrigerao. Aps este perodo o polmero normalmente se encontrar completamente disperso, formando um gel lmpido, transparente e cristalino.
8.13. Agentes surfactantes 8.13.1 Lauril sulfato de sdio (LSS) Descrio: p cristalino branco, creme ou amarelo plido. Sabor amargo e odor caracterstico de substncias gordurosas. Tensoativo aninico. Propriedades: EHL de, aproximadamente, 40. O ponto de fuso da substncia pura de 204 a 207C. Solubilidade: solvel em gua em qualquer concentrao, originando soluo opaca. Soluo aquosa 1%p/v possui valor de pH entre 7,0 e 9,5. Empregos: usado como surfactante, lubrificante e molhante na preparao de cpsulas e comprimidos (1 - 2%). Sua incorporao em FF contendo frmacos lipossolveis facilita a dissoluo dos mesmos. Pode ser utilizado como agente clareador da pele em preparaes tpicas (1,0%). Estabilidade e estocagem: deve ser armazenado em local fresco, ao abrigo do calor e da umidade. Incompatibilidades: incompatvel com alguns sais bsicos como a atropina, beladona, hiosciamina, escopolamina, quina, quinina, ipeca, codena, iombina, vincamicina, reserpina, ergotamina, ergonovina, efedrina, pilocarpina, colchicina, cafena, teofilina alm de sais de chumbo e potssio. Pode interagir com frmacos positivamente carregados. Segurana: recomendado para uso em formulaes no parenterais. Cpsulas e tabletes orais. Cosmticos e preparaes tpicas.
8.13.2 Polissorbatos (Tween 20, 60 ou 80) Descrio: surfactantes no inicos. Empregos: usados como tensoativo, agente emulsificante, agente solubilizante e agente molhante. Podem ser incorporados em diversas formulaes contendo substncias oleosas, inclusive vitaminas lipossolveis. Como solubilizante, pode ser usado na concentrao de 1 a 10% e como molhante, de 0,1 a 3%. Estabilidade e estocagem: recipientes bem fechados, ao abrigo da luz, em local fresco e seco. Incompatibilidades: incompatvel com parabenos, fenis, taninos e derivados do alcatro, ocorrendo descolorao ou precipitao. Reduz a eficcia de conservantes. Segurana: usado amplamente em cosmticos, frmulas tpicas e parenterais. Uso aceito para IV, IM, preparaes orais, retais, tpicas e vaginais.
8.13.3 Docusato sdico Descrio: surfactantes aninico, tambm conhecido como dioctil sulfosuccinato de sdio. Composto de aspecto ceroso, branco ou quase branco, com sabor amargo e odor caracterstico de octanol. higroscpico e, usualmente, disponvel na forma de pellets ou flocos. Propriedades: soluo aquosa 1% p/v apresenta pH variando entre 5,8 e 6,9. PF varia entre 153 e 157C. Empregos: surfactante utilizado principalmente em cpsulas e comprimidos, na tentativa de melhorar a molhabilidade das partculas. Em injetveis via IM, a concentrao usual de 0,015%; como surfactante em FF slidas, de 0,010% a 1,000%; como agente de revestimento de comprimidos, 20,000% e como desintegrante, 0,500%. Solubilidade: solvel em acetona e leos vegetais. Livremente solvel em glicerina. Em gua, a solubilidade aumenta com elevao da temperatura: 1:70 (25C); 1:44 (240C) e 1:25 (60C). Estabilidade e estocagem: estvel a temperatura ambiente. Armazenado em recipientes hertmticos, em local fresco e seco. Incompatibilidades: instvel em valores de pH menores que 1 e maiores que 10. Em solues aquosas eletrolticas (por exemplo, NaCl a 3%) pode causar turbidez. Segurana: alm da funo farmacotcnica, pode ser empregado, terapeuticamente, como laxante e amolecedor de fezes. Prprio para uso em cpsulas, suspenses, comprimidos, injetveis IM e preparaes tpicas.
8.11. Excipiente empregado como agente seqestrante 8.11.1 EDTA Na2 Descrio: p cristalino branco. Propriedades: decope-se a 252C. Soluo aquosa, isenta de dixido de carbono, a 1% p/v possui pH entre 4,3 e 4,7. Solubilidade: 1 parte solubiliza-se em 11 de gua. Ligeiramente solvel em etanol. Empregos: usado como agente quelante ou sequestrante. Remove ons livres (como Ca e Mg) de solues. Ainda, seqestram traos de ons metlicos (Cu, Fe e Mg) que podem, potencialmente, catalisar reaes de oxidao. Portanto, funcionam como agentes antioxidantes auxiliares. A concentrao usual de 0,005 a 0,100% p/v. Utilizado para estabilizar: vitamina C, corticosterides, epinefrina, cido flico, gomas e resinas, hialuronidase, perxidos, oxitetraciclina, penicilina, cido saliclico. Na concentrao de 2,00% p/v, soluo de EDTA pode remover impurezas metlicas de leos essenciais. Estabilidade e estocagem: quando aquecido a 120C, perde gua de cristalizao. Estocadsos em frascos bem fechados, em local seco e freasco. Segurana: pode ser usado em preparaes oftlmicas, cpsulas, solues, xaropes, comprimidos, preparaes retais, tpicas e vaginais.
9. CRITRIOS PARA ESCOLHA DE EXCIPIENTES PARA CPSULAS DURAS
9.1.. Introduo A cpsula gelatinosa dura a forma farmacutica slida oral de eleio na farmcia magistral. A opo pela cpsula devido principalmente sua versatilidade. As cpsulas permitem a veiculao de misturas de ps, lquidos anidros, massas semi-slidas e at mesmo de outras formas farmacuticas de menor volume. Alm disso, possvel preparar cpsulas de liberao modificada tais como, de liberao entrica e liberao lenta (Allen Jr., 2002). A mistura de ps pode ser veiculada diretamente na cpsula sem envolver um processo de granulao ou compresso prvio. Essa facilidade no preparo aliada possibilidade de se preparar um pequeno nmero de unidades por lote faz com que a cpsula seja a forma farmacutica de escolha para o preparo de frmulas individualizadas na farmcia e em estudos clnicos iniciais (Orelli & Leuenberger, 2004). Alguns estudos realizados por um fabricante de cpsulas demonstraram a preferncia dos pacientes pela cpsula em relao s demais formas orais slidas (Burke Study, 1982; Praxis Study, 1990). Segundo esses estudos, as cpsulas gelatinosas foram fortemente associadas com percepes de efetividade e facilidade de deglutio, sendo tambm moderadamente correlacionada com a percepo de convenincia. Um estudo independente realizado por Hussain em 1972 demonstrou uma maior adeso de pacientes psiquitricos s cpsulas em relao as demais formas farmacuticas. Este estudo relatou um impacto positivo da cpsula no efeito placebo. Outra caracterstica que aumenta a convenincia na utilizao das cpsulas a disponibilidade de prepar-las em diferentes cores, permitindo ao paciente distinguir entre diferentes medicaes (Mallory & Schaefer, 1977). As cpsulas tambm so formas farmacuticas convenientes para mascarar sabores objetveis de determinados frmacos, uma vez que quando encapsulados seus sabores desagradveis no so percebidos devido ao isolamento proporcionado pela parede da cpsula (Orelli & Leuenberger, 2004). Por um outro lado, as cpsulas apresentam algumas desvantagens em relao ao comprimidos. Uma delas quando se necessita administrar uma grande quantidade de determinada substncia, nesse caso o tamanho da cpsula para se veicular uma determinada quantidade de uma mistura de ps ser comparativamente maior do que o comprimido, onde a mistura de ps sofre compresso. Uma outra desvantagem da cpsula o fato que a produo de cpsulas economicamente mais cara comparada aos comprimidos (Orelli & Leuenberger, 2004). Portanto, h um nmero razes diferentes de ordem econmica, tecnolgica e de marketing para se formular na forma de cpsulas ou
comprimidos. Contudo, na prtica magistral a cpsula parece ser a escolha mais adequada para o atendimento de formulaes individualizadas. Embora as cpsulas gelatinosas duras sejam relacionadas como uma forma farmacutica simples, o desenvolvimento de formulaes para cpsulas pode representar significantes desafios ao formulador (Guo et al., 2002). Por exemplo, a seleo dos excipientes (agentes molhantes, lubrificantes, desintegrantes, etc) necessrios para o preeenchimento da cpsula; problemas tais como compatibilidade dos ingredientes e estabilidade; mistura dos ps e homogeneidade; fluidez dos ps e lubrificao, so frequentemente observados e precisam ser levados em considerao durante o desenvolvimento das formulaes. A habilidade para medir com acurcia volumes precisos de um p ou granulado e a habilidade de transferir tais slidos para os invlucros das cpsulas so fatores determinantes na variao de peso e para o grau de uniformidade de contedo (Guo et al., 2002). A complexa relao entre os parmetros de formulao (ex. tipos e quantidades de excipientes, tamanho de cpsulas, etc) e as medidas de desempenho (ex. uniformidade de contedo e taxa de dissoluo) determina a necessidade da avaliao laboratorial da formulao. Caso os testes laboratoriais realizados no sejam satisfatrios, a formulao deve ento ser reformulada. Um ponto chave em comum na formulao de cpsulas e comprimidos a taxa de dissoluo in vitro do frmaco veiculado. Antes de ser absorvido pela mucosa do trato gastrintestinal, o frmaco deve ser primeiro liberado e dissolvido nos fluidos gastrintestinais. O teste de dissoluo o primeiro importante passo para se determinar a qualidade de certas preparaes e para orientar o desenvolvimento de novas formulaes slidas de uso oral (Orelli & Leuenberger, 2004). Embora a dissoluo in vitro possa ser relevante sob certas condies para a predio da performance do medicamento in vivo (Munday & Fassihi, 1995), por um outro lado existe um nmero de exemplos da ausncia de correlao entre as caractersticas de dissoluo e a biodisponibilidade (Meyer et al., 1998). Esta diferena na correlao in vivo/in vitro pode ser explicada na base do sistema de classificao biofarmacutica (SCB), o qual classifica as substncias em relao sua solubilidade e permeabilidade. Estas propriedades influenciam diretamente na absoro do frmaco. Portanto, o desenvolvimento de uma formulao eficiente na forma de cpsulas necessita levar em considerao aspectos farmacotcnicos e biofarmacuticos, contemplando assim a escolha criteriosa dos excipientes utilizados.
9.2. Sistema de Classificao Biofarmacutica (SCB) no desenvolvimento de formas farmacuticas orais
Em 1995 Amidon e colaboradores elaboraram um sistema de classificao biofarmacutica (SCB) para classificar os frmacos baseados nas suas propriedades de solubilidade em meio aquoso e permeabilidade intestinal. Baseado nestas caractersticas, as substncias farmacuticas foram divididas em quatro classes, conforme relacionado no quadro abaixo. A via oral a via de escolha para administrao de medicamentos. Esta via no entanto, apresenta limitaes de absoro e portanto de biodisponibilidade*. O frmaco presente na forma farmacutica liberado no fluido gastrintestinal para formar uma soluo. Esse processo limitado pela solubilidade. Uma vez que o frmaco se encontra na forma de soluo, ele atravessa as membranas das clulas que revestem o trato gastrintestinal. Esse processo limitado pela permeabilidade. Posteriormente, o frmaco absorvido atinge a circulao sistmica. Em resumo, a absoro oral e portanto a biodisponibilidade so determinadas pela extenso da solubilidade e permeabilidade do frmaco.
* Biodisponibilidade: a velocidade e a extenso na qual o frmaco ou o seu grupamento teraputico absorvido a partir da forma farmacutica, ficando disponvel no seu stio de ao. Portanto a biodisponibilidade so determinadas pela extenso da solubilidade e permeabilidade do frmaco.
Sistema de Classificao Biofarmacutica (SCB)

Classe Solubilidade Permeabilidade Correlao in vivo / in vitro (IV/IV) I Anfiflico Alta Alta Haver correlao IV/IV se a velocidade de dissoluo for menor que a velocidade de esvaziamento gstrico, de outro modo no haver correlao ou ela ser limitada. II Lipoflico Baixa Alta Haver correlao IV/IV, se a velocidade de dissoluo in vitro for similar a velocidade de dissoluo in vivo, exceto se a dose for muito alta. III Hidroflico Alta Baixa Correlao IV/IV da absoro (permeabilidade) com a velocidade de dissoluo limitada ou ausente. Baixa Baixa Correlao IV/IV limitada ou ausente.
IV Hidrofbico
Fontes: Amidon et al., 1995; Lobenberg & Amidon, 2000.
O SCB relaciona a solubilidade e a permeabilidade atravs das membranas biolgicas biodisponibilidade do frmaco. baseado na frao real absorvida do frmaco, no leva em considerao aspectos relacionados estabilidade qumica ou metablica do mesmo. No SCB, a solubilidade uma funo da dose e do volume do fluido gastrintestinal disponvel. Um frmaco considerado de alta solubilidade quando a sua dose posolgica mais alta solvel em 250 mL de meio aquoso na faixa de pH de 1,0 a 8,0. A permeabilidade no entanto, baseada na frao percentual absorvida conhecida das substncias. Uma substncia considerada de alta permeabilidade quando a frao absorvida 90%. A permeabilidade pode ser determinada atravs da utilizao de modelos in vitro tais como as clulas Caco-2. Nas Classes I e II, a disponibilidade da substncia ir controlar a taxa de absoro, a permeao no considerada fator limitante para estas classes. Na Classe I a dissoluo e a velocidade de esvaziamento gstrico ir controlar a taxa de absoro da substncia. Para a Classe II a solubilidade controlar a dissoluo, sendo a absoro limitada pela solubilidade. A permeabilidade ir controlar a absoro de substncias pertencentes Classe III e IV (Amidon et. al., 1995). reconhecido que a taxa de dissoluo tem um impacto insignificante na biodisponibilidade de frmacos de alta solubilidade e alta permeabilidade (Classe I) quando a dissoluo de suas formulaes suficientemente rpida (Kaus et al., 1999). Como resultado desse
conhecimento, vrias agncias regulatrias incluindo a Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos permitem atualmente que a bioequivalncia de formulaes contendo frmacos da Classe I seja demonstrada pela dissoluo in vitro, frequentemente chamados biowaivers (United States Food and Drug Administration, 2000; European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, 2001). O SCB fornece ao formulador a capacidade para julgar a contribuio relacionada taxa de dissoluo, solubilidade e permeabilidade intestinal na absoro oral de um frmaco (Amidon et. al.,1995). Neste contexto, o SCB constitui atualmente em uma ferramenta importante no desenvolvimento de formas farmacuticas orais, uma vez que ele permite ajustar padres de dissoluo para medicamentos, reduz a necessidade de testes de bioequivalncia in vivo e permite o desenvolvimento mecanstico de formas farmacuticas (Lobenberg & Amidon, 2000). Na farmcia magistral, o SCB poderia ser empregado como um parmetro de orientao importante na para escolha criteriosa de excipientes que contribuam para uma dissoluo e absoro adequadas do frmaco veiculado. Por exemplo, frmacos da Classe I (alta solubilidade e alta permeabilidade) normalmente apresentam pouco problema de biodisponibilidade e consequentemente apresentam poucos requerimentos para a escolha do excipiente. Porm frmacos Classe II (baixa solubilidade e alta permeabilidade) apresentam a dissoluo como fator limitante da absoro e por isso em se tratando de um frmaco apresenta baixa solubilidade, recomendvel optar por excipientes que auxiliem na dissoluo tal como, a lactose (ou outro excipiente solvel) e a utilizao de agentes molhantes e desintegrantes. Os frmacos Classe III (alta solubilidade e baixa permeabilidade) apresentam absoro limitada pela permeabilidade. Os frmacos Classe IV (baixa solubilidade e baixa permeabilidade) podem apresentar srios obstculos biodisponibilidade oral, e alguns podem ser melhor formulados na forma solubilizada tais como em lquidos anidros e massa semi-slida para posterior encapsulao.
Classificao Biofarmacutica de alguns frmacos e doses posolgicas usuais

Frmaco Solubilidade (mg/mL) Acetazolamida 0,1 cido acetilsaliclico 3,33 Aciclovir 10 Albendazol 0,01 Alendronato de sdio 10 Allopurinol 0,1 Alprazolam 0,01 Amilorida, cloridrato 1 Amitriptilina, HCl 100 Amoxacilina 4 Anlodipino, besilato 1 Atenolol 26,5 Atorvastatina 0,01 Atropina, sulfato 2000 Azatioprina 0,01 Azitromicina 0,01 Biperideno, HCl 1 Bupropiona 33 Captopril 100 Carbamazepina 0,01 Carvedilol 0,01 Cetirizina, cloridrato 33 Cloranfenicol 2,5 Cloroquina, difosfato 100 Clorfeniramina, 160 maleato Clorpromazina, 1000 cloridrato Cimetidina 1 Ciprofloxacina 10 Citalopram, HBr 10 Claritromicina 0,01 Clonidina, HCl 80 Clofazimina 0,01 Clomifeno, citrato 1 Clomipramina, 100 cloridrato Codena, fosfato 100 Colchicina 33 Ciclofosfamida 40 Dapsona 0,1 Dexametasona 0,1 Diazepam 0,01 Diltiazem,HCl 100 Digoxina 0,01 Doxiciclina 0,1 Ergotamina, tartarato 0,3 Etinil estradiol 0,01 Famotidina 0,1 Classe biofarmacutica IV III III II III IV I III I III I III II III IV N/A** I I III II II I III I I I III III I N/A I II I I III III III IV III ou I II I I e III IV I I IV Dose posolgica mxima usual (mg) 250 500 200 400 70 100 2 5 25 500 10 100 10 1 50 600 2 100 25 200 25 10 250 150 4 100 200 250 40 500 0,3 100 50 25 30 0,5 25 100 0,5 5 120 0,25 100 1 0,05 20 No. dose (Do)* 10 0,601 0,08 160 0,028 4 0,8 0,02 0,001 0,5 0,04 0,015 32 0,000002 20 240 0,008 0,012121212 0,001 80 10 0,0012121212 0,4 0,006 0,0001 0,000 0,80 0,1 0,016 200 0,000015 40 0,20 0,001 0,0012 0,0001 0,0025 4 4 2,0 0,0048 0,1 4 0,0133 0,02 1,3333334
Fenofibrato Finasterida Fluconazol Frmaco
0,01 0,1 1
II I III Classe biofarmacutica I III IV e II III N/A II IV e II II III III N/A II III N/A N/A I III III I I III N/A I III II II III III III N/A III e I I III N/A I IV II III II IV I N/A III IV I IV I III II
200 5 50 Dose posolgica mxima usual (mg) 40 5 40 800 600 5 250 5 50 50 50 400 300 20 30 150 250 750 0,75 0,1 20 10 5 100 500 10 500 2,5 250 32 10 100 500 100 45 500 500 50 10 100 1 75 100 600 5 500 40 250 25
80 0,2 0,2 No. dose (Do)* 0,005 0,2 16 0,032 240 2 10 2 0,005 0,2 0,0002 160 0,01 0,0008 12 0,006 1,0 0,0666667 0,3 0,003 0,0024242424 4 0,25 0,004 200 4 0,02 1,0 0,1 12,8 0,00004 0,0004 0,2 0,01 0,18 20 200 0,002 4 2,11 0,4 0,009 0,1 240 0,0002 20 0,16 0,01 10
Solubilidade (mg/mL) Fluoxetina, HCl 33 cido flico 0,1 Furosemida 0,01 Gabapentina 100 Genfibrozila 0,01 Glibenclamida 0,01 Griseofulvina 0,1 Haloperidol 0,01 Hidralazina, cloridrato 40 Hidroclorotiazida 1 Hidroxizina, cloridrato 100 Ibuprofeno 0,01 Isoniazida 125 Isossorbida, 100 monitrato Lansoprazol 0,01 Levamizol, cloridrato 100 Levodopa 1 Levofloxacina 10 Levonorgestrel 0,01 Levotiroxina sdica 0,15 Lisinopril, 2H2O 33 Loratadina 0,01 Lorazepam 0,08 Losartan potssico 100 Mebendazol 0,01 Medroxiprogesterona, 0,01 acetato Metformina, cloridrato 100 Metotrexato 0,01 Metildopa 10 Metilprednisolona 0,01 Metoclopramida, 1000 cloridrato Metoprolol, tartarato 1000 Metronidazol 10 Minociclina, HCl 33 Mirtazapina 1 cido nalidxico 0,1 Niclosamida 0,01 Nicotinamida 100 Nifedipina 0,01 Nitrofurantona 0,19 Noretindrona 0,01 Nortriptilina, HCl 33 Nistatina 4 Oxcarbazepina 0,01 Oxibutinina, cloreto 100 Paracetamol 0,1 Paroxetina, HCl 1 Penicilamina 100 Espironolactona 0,01
Fenobarbital Fenitona (base) Fenitona sdica Pravastatina sdica Praziquantel Frmaco Prednisolona Primaquina, fosfato Prometazina, cloridrato Propoxifeno, HCl Propranolol, cloridrato Propiltiouracil Pseudoefedrina, HCl Piridoxina, cloridrato Pirimetamina Quinino, sulfato Ramipril Raloxifeno,HCl Reserpina Retinol, palmitato Risedronato, sdico Risperidona Salbutamol, sulfato Sertralina, HCl Sildenafil, citrato Sinvastatina Sulfadiazina Sulfametoxazol Sulfassalazina Tacrolimus Tamoxifeno,citrato Teofilina Tetraciclina, HCl Topiramato Tramadol, HCl Trazodona, HCl Triantereno Trimetoprima Valsartan Venlafaxina, HCl Verapamil, cloridrato Varfarina
1 0,01 100 33 0,4 Solubilidade (mg/mL) 0,1 66,7 1000 100 33 1 2000 222,2 0,01 1,2 10 0,1 0,01 0,01 33 0,01 33 3,8 1 0,01 0,08 0,01 0,01 0,01 0,01 1 33 9,8 33 10 0,01 0,4 0,01 572 83 1000
III e I II I I II Classe biofarmacutica I III e I I N/A I III III III IV e II I I II I II III II III I I II IV IV II N/A II IV N/A III I N/A N/A IV II I I I
100 50 100 80 600 Dose posolgica mxima usual (mg) 5 15 25 65 40 50 60 25 25 300 10 60 0,25 110 35 4 4 100 100 80 500 400 500 5 20 300 500 200 50 300 100 200 320 100 80 5
0,4 20 0,004 0,00969697 6 No. dose (Do)* 0,2 0,0009 0,0001 0,0026 0,00 0,2 0,00012 0,0005 10 1 0,0040 2,39999999 0,1 44 0,004 1,6 0,0005 0,11 0,11 32 25 160 200 2 13,33 1,2 0,06 0,08163265 0,0060 0,12 40 2 128 0,001 0,004 0,00002
Fonte: Kasim et al., 2004; Toshihide et al., 2004.
*O nmero dose (Do) calculado a partir da seguinte equao: Do = (M0/V0) Cs M0 = dose posolgica mais alta (para forma de liberao imediata). Cs= solubilidade do frmaco em mg/mL. V0 = 250mL
Nota: Frmacos com o nmero dose (Do) menor ou igual a 1 so definidos como frmacos de alta solubilidade. **N/A: no determinada ou no aplicvel.
10. EXCIPIENTES E FORMULAO DE PS PARA ENCAPSULAO A maioria dos produtos preparados na forma de cpsulas gelatinosas duras consiste em uma mistura do frmaco (substncia ativa) em combinao com diversos tipos de excipientes. A escolha dos excipientes depende de vrios fatores, entre os quais: a caractersticas e propriedades do frmaco veiculado, a dose, a solubilidade, o tamanho e forma de partculas do frmaco e o tamanho da cpsula a ser utilizada (Aulton, 2005). O excipiente (do latin excipiere = excludo, exceto) embora seja considerado inerte em termos de atividade biolgica, pode influenciar as propriedades de enchimento (fluxo, coesividade, adeso), estabilidade e liberao do frmaco (Jones, 1987; Aulton, 2005). Em formulaes de ps para encapsulao, o frmaco e os componentes inertes precisam ser misturados de forma a assegurar uma mistura de p uniforme para o preenchimento das cpsulas. Um cuidado especial no processo de mistura deve ser tomado para formulaes com frmacos em baixa dosagem, onde a falta de homogeneidade pode resultar em graves consequncias teraputicas (Allen et al., 2005). Em formulaes em que o frmaco veiculado em baixa dosagem e desta forma ocupam uma pequena parcela do volume total da cpsula na formulao final (normalmente inferior a 20% ), as propriedades da mistura so determinadas pelos diluentes e adjuvantes escolhidos. De outra forma, quando os frmacos so veiculados em dose unitria elevada (acima de 20% do total da formulao), como exemplo 500 mg de um determinado antibitico, deixam pouco espao disponvel dentro da cpsula, obrigando a utilizao de adjuvantes que exeram seus efeitos mesmo em baixas concentraes sobre as propriedades de enchimento e liberao do frmaco. Em formulaes com frmacos em alta dosagem, as propriedades da mistura so determinadas pelas propriedades do frmaco (Aulton, 2005).
10.1. Fatores que influenciam nas propriedades de enchimento de cpsulas com mistura de ps: Os principais fatores que influenciam nas propriedades dos ps e consequente enchimento de cpsulas duras so: o bom fluxo, ausncia de adeso e coesividade (Aulton, 2005).
O bom fluxo do p o fator mais importante para o enchimento uniforme das cpsulas e influencia diretamente na qualidade do produto, por exemplo, na uniformidade de peso e uniformidade de contedo. Para se obter uma formulao de ps com bom fluxo so normalmente utilizados um diluente com fluxo livre (ex. lactose anidra, celulose microcristalina) e um deslizante (ex. dixido de silcio coloidal = Aerosil 200). A reduo da adeso dos ps ao equipamento de encapsulao pode ser realizada por meio da utilizao de lubrificantes (ex. estearato de magnsio, talco). Para aumentar a coesividade e melhorar a capacidade de formar aglomerados de ps, os diluentes mais utilizados so a lactose, o amido de milho e a celulose microcristalina. A celulose microcristalina aumenta a compactabilidade da formulao, portanto em formulaes com doses elevadas de frmacos recomendvel a sua adio em maior quantidade a fim de aumentar a densidade aparente da mistura. Para formulaes com dosagens baixas de frmacos, a lactose pode ser convenientemente empregada em maior quantidade. Para obteno de uma mistura homognea e uniforme, ideal que a densidade e o tamanho de partculas do frmaco e dos excipientes sejam similares. Este fator particularmente importante, quando um frmaco veiculado em baixa dosagem misturado com uma quantidade maior de excipientes (Yalkowsky & Bolton, 1990). Em termos gerais, relacionado ao frmaco e excipiente geral, um nmero maior de partculas menores que 50m (ex. mais que 20% das partculas de p) proporciona propriedades de fluxo deficiente e pode aumentar a variabilidade no peso das cpsulas aps o enchimento. Em contrapartida, ps grosseiros com a maioria das partculas maiores que 150 m apresentam normalmente excelente propriedades de fluxo. No entanto, essa caracterstica pode resultar em aumento da variao do peso entre as cpsulas preenchidas ( Podzeck & Jones, 2004). O ideal para o preenchimento de cpsulas que o tamanho mdio das partculas do p esteja entre 50 e 100 m ( Podzeck & Jones, 2004). A forma das partculas de p pode influenciar todas as etapas na manipulao de ps, principalmente a mistura, o empacotamento e o fluxo. No preparo de cpsulas, determinados formatos de partculas podem ser crticos para manipulao. Substncias constitudas por partculas em forma de agulha ou de bastes, incluindo todos os ps contendo materiais fibrosos ou partculas com formato alongado, podem dificultar o processo de mistura e enchimento das cpsulas (Podzeck & Jones, 2004). A reduo do tamanho destas partculas, a granulao e a adio de excipientes com partculas de formato arredondado, como a celulose microcristalina e amido de milho dessecado pode ser algumas vezes til (Podzeck & Jones, 2004). Ps com materiais fibrosos como os que podem ocorrer em fitoterpicos podem bloquear o preenchimento das cpsulas durante a manipulao e produzirem uma grande variao de peso entre as cpsulas. Nessa situao,
os resduos fibrosos devem ser removidos da mistura de ps atravs da tamisao (Podzeck & Jones, 2004). A adeso dos ps no equipamento de encapsulao um problema srio e de difcil soluo, podendo causar uma maior variabilidade de peso entre as cpsulas. As principais razes para a adeso da formulao no equipamento so as grandes foras de adeso ocasionadas por partculas muito finas de ps, um baixo ponto de fuso do p (< 100 oC) e a tendncia de determinados ps em absorver umidade (ex. ps higroscpicos) (Podzeck & Jones, 2004). A utilizao de uma quantidade de excipiente tal como uma mistura de celulose microfina e amido pr-gelatinizado em quantidade correspondente a pelo menos 50% da formulao pode ser utilizada para previnir problemas com substncias de baixo ponto de fuso (Gohil, 2002). Ps que apresentam a tendncia a absorver umidade no devem ser misturados com excipientes que contm grande quantidade de gua como, celuloses e amidos. Excipientes absorventes ou ento excipientes reguladores da umidade tal como, a lactose anidra ou o manitol devem ser preferidos nessa situao (Podzeck & Jones, 2004).
10.1.1. Foras eletrostticas em ps e pellets A manipulao de cpsulas gelatinosas duras e ps pode apresentar um certo grau de dificuldade quando a mistura de ps ou os pellets produzem foras eletrostticas que fazem com que ocorra flutuao ou que as partculas tendem a escapar tornando rdua a manipulao. Para solucionar este problema atravs da neutralizao das foras eletrostticas, podemos adicionar mistura de ps o lauril sulfato de sdio em concentraes at 1% (Allen Jr., 2002). O lauril deve ser misturado geometricamente aos demais ps. Para soluo desse problema na encapsulao de pellets, Chopra e colaboradores recomendam a adio de 1% de talco farmacutico (Chopra et al., 2002). Uma dica para efetuar essa mistura, consiste em adicionar a quantidade correspondente de talco em um saco plstico contendo os pellets e em seguida agitar bem.
10.1.2. Excipientes que influenciam na liberao dos frmacos veiculados em cpsulas A literatura mostra que o fator determinante da velocidade de desintegrao de uma cpsula e da liberao do seu contedo o tipo de formulao encapsulada, a qual, idealmente, deveria ter carter hidroflico e dispersvel (Jones, 1987). Os fatores que podem ser modificados objetivando facilitar a biodisponibilidade das substncias ativas dependem das propriedades e caractersticas destas, assim como dos excipientes e adjuvantes empregados na formulao.
Os excipientes so frequentemente utilizados em maior proporo em uma formulao e desempenham um papel importante na liberao do frmaco. Excipientes solveis, tal como a lactose teoricamente pode favorecer a dissoluo a dissoluo de frmacos pouco solveis. Em contrapartida, a presena no excipiente de substncias adjuvantes com caractersticas hidrofbicas tal como, lubrificantes em concentraes elevadas, podem eventualmente exercer efeito negativo sobre a liberao do frmaco. Frmacos facilmente solveis so mais adequadamente misturados a diluentes insolveis, como o amido e a celulose microcristalina, uma vez que esses diluentes auxiliam na desagregao sem interferir na solubilidade do frmaco no meio dissolvente (Aulton, 2005). Agentes desintegrantes tm sido recentemente includos em formulaes de cpsulas para auxiliar na desintegrao e na distribuio do contedo das cpsulas no estmago. Entre os desintegrantes mais empregados em cpsulas esto o amido prgelatinizado, a croscarmelose, crospovidona e o glicolato sdico de amido (Loyd Jr., et al. 2005). O amido pr-gelatinizado tem sido utilizado com sucesso no preenchimento de cpsulas duras, como excipiente presente em maior quantidade na formulao, podendo ser til na reduo do coeficiente de variao do peso e do tempo de dissoluo des cpsulas, aumentando a dissoluo de frmacos pouco solveis (Gohil et al., 2004). O amido comum embora seja um desintegrante clssico em comprimidos, no proporciona bom efeito desintegrante em cpsulas (Aulton, 2005). Os superdesintegrantes como a croscarmelose e o glicolato sdico de amido atuam atravs do intumescimento por absoro de gua, aumentando vrias vezes seus volumes originais. A crospovidona um outro superdesintegrante, atua de forma diferente, atravs de pontos de atrao de gua para o interior do cilindro de p contido na cpsula. Em ambos os casos, os efeitos proporcionados promovem a desagregao do cilindro de p contido na cpsula (Aulton,2005). Agentes molhantes com atividade tensioativa, como o lauril sulfato de sdio so adicionados formulao para facilitar a molhagem pelos fluidos gastrintestinais e facilitar a dissoluo e absoro de frmacos (Caldwell, 1974). Para otimizar a dissoluo de frmacos pouco solveis, os melhores resultados so obtidos empregando-se um diluente solvel (ex. lactose) junto com um agente molhante, como o lauril sulfato de sdio a 1% (Aulton, 2005). O lauril sulfato de sdio tambm tem sido empregado para minimizar problemas relacionados eletricidade esttica que ocorrem durante o trabalho com alguns ps (USP-Pharmacists, 2005).
10.1.3. Excipientes que podem ser utilizados para aumentar a compatibilidade de misturas eutticas, substncias deliquescentes e substncias higroscpicas
Substncias deliqescentes, higroscpicas ou que formem misturas eutticas podem eventualmente ser encapsuladas caso sejam preparadas atravs da mistura prvia de cada ingrediente problemtico em separado com excipientes com propriedades absorventes. Os excipientes absorventes iro diminuir a tendncia dos ps em absorver a umidade de susbtncias higroscpicas e deliqescentes e minimizam o contato de partculas de ps, reduzindo desta forma a tendncia de liquefao de misturas eutticas (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005). conveniente que a quantidade de excipiente empregada na manipulao de cpsulas com misturas eutticas, substncias deliquescentes quadro 3 relaciona os principais excipientes com propriedades absorventes. ou higroscpicas corresponda a pelo menos 50% do total da formulao (Gohil, 2002). O
Relao de excipientes com propriedades absorventes que podem ser utilizados para aumentar a compatibilidade de misturas eutticas, substncias deliquescentes e substncias higroscpicas Efetivos Carbonato de magnsio Caolim xido de magnsio leve Menos efetivo xido de magnsio pesado Fosfato de clcio tribsico Slica gel (dixido de silcio coloidal = Aerosil 200) Relativamente inefetivo Talco Lactose Amido Fonte: USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005.
Nota: Normalmente, o absorvente mais eficaz na preveno de misturas eutticas aquele que possui elevado ponto de fuso e grande superfcie especfica, como o xido de magnsio leve que apresenta ponto de fuso de 2800o C e o carbonato de magnsio leve que decompes somente em 350o C.
importante ressaltar que a presena de umidade um dos principais fatores que induzem a formao de ligao cruzada em preparaes contendo gelatina, como ocorre em formulaes na forma de cpsulas de gelatina. A formao de ligao cruzada na gelatina pode levar a uma reduo da extenso da dissoluo das cpsulas (Singh et al., 2002).
10.1.4. Composio bsica de um excipiente em p para cpsula Produtos destinados a encapsulados na forma de p, consistem normalmente em misturas da substncia ativa com diversos tipos de adjuvantes. Os tipos de adjuvantes normalmente empregados na composio de excipientes para cpsulas esto descritos no quadro a seguir:
Adjuvantes utilizados no excipiente para de cpsulas

Adjuvantes Diluentes Definio / Propriedades So adjuvantesque participam em maior proporo dentro de uma formulao, sendo classicamente definidos como materiais inertes adicionados mistura com o objetivo de aumentar o volume at uma quantidade manipulvel de maneira mais fcil (Aulton, 2005). Conferem as propriedades necessrias para a formulao do compacto ou cilindro de p (em cpsulas). Exemplos: lactose, celulose microcristalina, amido, amido pr-gelatinizado, manitol. Agentes lubrificantes Deslizantes Reduzem a adeso entre os ps e as partes metlicas. 0,1 2,0 Exemplos: estearato de magnsio, talco. Melhoram as propriedades de fluxo de ps. Exemplo: dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)
Concentrao usual (%) 0 100,0
0,1 1,0 (como absorvente para ps higroscpicos eventualmente empregado em concentraes maiores)
Agentes molhantes
Favorecem a penetrao de gua. Otimizam a 0,1 1,0 dissoluo de substncias pouco solveis. Exemplos: lauril sulfato de sdio, docusato sdico. Croscarmelose 10,0 25,0 sdica: de
Desintegrantes Produzem a desagregao da massa de p.
Exemplos: glicolato sdico de amido (Explotab , Glicolato sdico Explomido); croscarmelose sdica (Ac-Di-Sol). amido: 2,0-12,0 Estabilizantes Melhoram a estabilidade fsica ou qumica do produto. Exemplo: excipientes absorventes (xido de magnsio leve, carbonato de magnsio leve, caulim), agentes antioxidantes (BHA, BHT, metabissulfito de sdio, etc) N/A
Adaptado: Kibbe, 2000; Guo et al., 2002; Aulton, 2005;.
10.1.5.Informaes bsicas sobre diluentes e outros adjuvantes empregados como excipientes
Diluentes: a. Lactose Descrio: dissacardeo obtido a partir do leite, formado por uma molcula de glicose e outra de galactose, unidas por uma ligao glicosdica.
Frmula estrutural da -lactose A lactose est disponvel comercialmente em diversas formas, incluindo a -lactose monoidratada, a -lactose anidra e em menor extenso a -lactose. A forma disponvel mais comum a monoidratada, e alguns fornecedores a vendem em duas formas: a regular e a spray dried. A lactose spray-dried preparada a partir da -lactose monoidratada contendo uma pequena quantidade de lactose amorfa. A poro no cristalina da lactose responsvel pelo aumento da compressibilidade da lactose spray-dried. Descrio: P ou partculas cristalinas brancas ou quase brancas. inodora e apresenta gosto ligeiramente adocicado. Absorve odores. Graus de lactose para compresso direta so mais fluidos e compressveis que a lactose cristalina ou em p. Propriedades: Suas propriedades variam de acordo com a forma qumica e com o grau de hidratao. Higroscopia: a lactose monoidratada estvel ao ar e no afetada pela umidade em temperatura ambiente. Entretanto a forma amorfa (anidra), dependendo da extenso de quanto dessecada, pode ser afetada pela umidade e pode ser convertida em lactose monoidratada. Para manipulao com tendncia a absorver umidade a lactose anidra prefervel em relao a forma hidratada ( Podzeck & Jones, 2004).
Fluxo: a lactose monoidratada no apresenta boa propriedade de fluxo, comparativamente lactose anidra e lactose spray dried que apresentam esta propriedade otimizada (Thompson, 2004). Contedo de umidade: a lactose anidra contm at 1% (p/p) em gua; a lactose monoidratada contm aproximadamente 5% (p/p) de gua de cristalizao e normalmente entre 4,5 e 5,5% (p/p) de contedo de gua. Ponto de fuso: -lactose monoidratada: 201-202o C. -lactose anidra: 223 o C. -lactose anidra: 252,2o C. Empregos: usada, primariamente, como diluente (65 - 85%) para comprimidos e cpsulas (at 100%). A lactose tambm utilizada na preparao de diluies de frmacos potentes empregados em baixas doses, para facilitar os processos de mistura (Ansel & Stoklosa, 2001). Solubilidade: solubilidade em gua a 25C: 1:4,63. Por ser solvel em gua, a lactose constitui-se em uma opo adequada para diluente de cpsulas contendo frmacos de baixa solubilidade. Estabilidade e estocagem: na presena de umidade, pode ocorrer crescimento microbiano. Deve ser guardada em recipiente fechado, em local fresco e seco. Incompatibilidades: reage com compostos contendo grupamento amino primrio, como anfetaminas e aminocidos, desenvolvendo cor marrom, decorrente do fenmeno de condensao de Maillard. Esta reao ocorre mais rapidamente com a lactose amorfa do que a cristalina. Reage, tambm, com compostos contendo arsnio e trinitrato de glicerila, escurecendo. incompatvel com aminocidos, anfetaminas, aminofilina e lisinopril. Segurana: includa no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como prpria para o uso em injetveis, comprimidos e cpsulas. contra-indicada para pacientes que apresentam intolerncia lactose, podendo causar dores abdominais, diarria e flatulncia.
b. Celulose microcristalina (Avicel, Microcel, Emcocel) A celulose empregada como excipiente farmacutico desde os anos de 1950, quando o Solka-flock foi colocado no mercado. Apresenta-se como um p fino que pode ser usado como diluente e desagregante. Contudo, possui caractersticas pobres de fluxo e compactao, sendo pouco indicada para o processo de compresso direta. A celulose pulverizada pode ser obtida por purificao e reduo da -celulose, com grau de cristalinidade entre 15 e 45%.
Na tentativa de melhorar as caractersticas da celulose, vrias modificaes foram feitas. Dentre elas, aquela que levou obteno da celulose microcristalina (MCC), na qual parte da -celulose sofre despolimerizao por hidrlise cida para remoo das fraes amorfas de celulose, produzindo partculas microcristalizadas. Para obter um p deformvel, a celulose lavada, desintegrada em pequenos fragmentos e sofre o processo de spraydryer. A celulose microcristalina caracteriza-se por sua alta cristalinidade (60-80%) e baixo PM. O grau de cristalinidade importante devido influncia em vrias propriedades incluindo compactao e absoro de gua interferindo, diretamente, no fluxo e na estabilidade do produto acabado. A composio qumica e a estrutura da MCC iro depender da MP empregada e das condies de produo. Como conseqncia, vrios tipos de MCC encontram-se disponveis no mercado com diferentes granulometria, cristalinidade, morfologia e contedo de gua e, consequentemente, com diferentes parmetros funcionais e aplicao. O primeiro tipo comercializado foi o Avicel, nos anos de 1960. Hoje em dia, continua sendo um dos excipientes mais empregados na preparao de FF slidas. Apresenta excelentes caractersticas de fluxo e compactao, podendo ser usado para compresso direta, eliminando a necessidade da adio de agente lubrificante na formulao. Sua excelente ao como agregante decorrente da formao de ligaes de H entre as cadeias adjacentes, originando estrutura cristalina peculiar que facilita um mecanismo natural de interao e reticulao. Quando MCC utilizada, baixas foras de compresso so suficientes para produzir compactao adequada, resistente e com baixa friabilidade. Aps compactao, as partculas podem sofrer deformao plstica (comportamento macio) e aglomeram-se formando ligaes de H entre as molculas adjacentes, oferecendo ao sistema, uma compactao resistente e particular. Contudo, esta capacidade de compactao menor que a do amido, sofrendo desagregao rapidamente. Pode ser empregada como diluente, desagregante e agente de esferonizao na produo de pellets. Quando comparada com outros excipientes, a MCC apresenta alto custo. Portanto, pode ser usada em combinao com outros excipientes mais baratos: lactose, amido, manitol, dentre outros. Descrio: P cristalino branco composto por partculas porosas. inodoro e inspido. Existem diferentes especificaes de celulose microcristalina, as quais diferem entre si na densidade aparente, tamanho de partcula e contedo de umidade. A celulose microcristalina com partculas compreendidas entre 50 m (Avicel PH 101) e 100 m (Avicel PH 102) se mostram mais adequadas como diluentes de cpsulas (Podzeck & Jones, 2004).
Frmula estrutural:
Frmula estrutural da celulose microcristalina. Frmula molecular: (C6H10O5)n , onde n = 200 PM 36000 Propriedades: Ponto de fuso: carboniza em torno de 260 - 270C. Solubilidade: praticamente insolvel em gua, cidos diludos e na maioria dos solventes orgnicos. levemente em soluo de NaOH 5% (p/v). A celulose micristalina apesar de ser insolvel na gua auxilia na desagregao da forma forma farmacutica sem interferir na solubilidade do frmaco no meio dissolvente (Aulton, 2005). Densidade aparente: 0,45g/cm3 (para o Avicel PH-101). Fluxo: a celulose microcristalina tem se demonstrado um bom diluente para cpsulas, apresentando fluxo livre, facilitando o processo de preenchimento em placas e mquinas de encapsulao (Thompson, 2004). Contedo de umidade: normalmente apresenta menos que 5% (p/p) de umidade. Entretanto, pode haver variaes na quantidade de gua entre as diferentes especificaes de celulose microcristalina. A celulose microcristalina estvel embora seja um material higroscpico. Empregos: usada, primariamente, como diluente (20 - 90%) para comprimidos e cpsulas, podendo ser usada nos processos de granulao a mido e na compresso direta. Em adio, pode ser empregado como lubrificante (5 - 20%) e desintegrante (5 -15%). Adsorvente (20 - 90%). Solubilidade: praticamente insolvel em gua, cidos diludos e em solventes orgnicos. Estabilidade e estocagem: p estvel e ligeiramente higroscpico. Deve ser acondicionada em local seco e livre de umidade. Incompatibilidades: incompatvel com agentes oxidantes fortes. Segurana: includa no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como prpria para o uso em preparaes vaginais, tpicas, para inalao, comprimidos, cpsulas, ps, suspenses e xaropes. No txico e no irritante. Pode ser irritante para os olhos.
c. Amido Descrio: polissacardeo de origem vegetal, extrado de cereais, constitudo de amilose e amilopectina. A porcentagem de cada constituinte pode variar de acordo com a fonte de extrao: milho, batata, mandioca. P fino, branco, sem sabor.
Frmula estrutural:
Frmula estrutural do amido Propriedades: Densidade aparente: 0,658 g/cm3 (amido de milho). Apresenta baixa densidade. Fluxo: O amido de milho coesivo e apresenta pobre caracterstica de fluxo. Contedo de umidade: os amidos so higroscpicos e rapidamente absorvem a umidade atmosfrica. O amido de milho contm normalmente entre 10 a 14% de gua. Tamanho de partcula: 2- 32 m, com dimetro mdio de 17 m (amido de milho). Solubilidade: praticamente insolvel em gua fria e em etanol. Entretanto, o amido intumesce instantaneamente em gua na concentrao de cerca de 5 10% a 37 o C. O amido apesar de insolvel em gua, no interfere na solubilizao do frmaco veiculado (Aulton, 2005). Empregos: usado, primariamente, como diluente para formas farmacuticas slidas, incluindo cpsulas e comprimidos ou como agente desintegrante e aglutinante de comprimidos (3- 15%). Embora apresente ao desintegrante em comprimidos, esta ao parece no ser significativa em formulaes de cpsulas (Aulton, 2005). O amido tambm utilizado na preparao de diluies de frmacos potentes para facilitar os processos de mistura (Rowe et al., 2003). Solubilidade: praticamente insolvel em etanol (95GL) e gua fria. Contudo, em gua a 37C, intumesce instantaneamente.
Estabilidade e estocagem: O amido estvel se protegido da alta umidade e do aquecimento. Deve ser acondicionado em recipientes fechados e em locais frescos e secos, para no absorver umidade. Incompatibilidades: no h descrio bibliogrfica de incompatibilidades entre frmacos e amido. O amido de milho pode conter uma substncia estabilizante chamado hemetileno tetramina que pode com o tempo interagir com a gelatina da cpsula, formando ligaes cruzadas e reduzindo a dissoluo da gelatina (Singh et al., 2002) Segurana: O amido amplamente utilizado como excipiente em formulaes farmacuticas e alimentcias, sendo considerado essencialmente no txico e no irritante. O amido pode sofrer modificaes fsicas e/ou qumicas como a pr-gelatinizao e a reticulao. Podem ser encontrados no mercado o Starch 1500 (amido parcialmente prgelatinizado - 20%), Lycatab PGS (completamente pr-gelatinizado) e Pregeflo-CH (modificaes fsicas e qumicas). O amido pr-gelatinizado um amido em que todas as partes de seus grnulos sofreram ruptura por meio qumico ou mecnico, em presena de gua e posterior dessecao. Geralmente contm cerca de 5% de amilose livre, 15% de amilopectina livre e 80% de amido no modificado (Starch 1500). Apresenta-se como um p branco ou cremoso plido, quase inodoro e com sabor discreto caracterstico. O amido pr-gelatinizado empregado como diluente de cpsulas (5- 75%), aglutinante de comprimidos obtidos por compresso direta (5 a 20%) ou por granulao mida (5 a 10%) e como desintegrante (5-10%). utilizado como excipiente para formas farmacuticas peditricas (Aliaga et al., 1998). O amido pr-gelatinizado apresenta propriedades de fluxo e compresso superiores ao amido convencional. Apresenta o dimetro mdio de partcula de 52 m. Como diluente de cpsulas, o amido pr-gelatinizado apresenta as vantagens de favorecer um preenchimento com menor variao de peso e otimizar a dissoluo de frmacos pouco solveis (Gohil et al., 2004). No preparo de comprimidos, o amido prgelatinizado pode ser utilizado nos processos de compresso direta e granulao mida. O amido pr-gelatinizado estvel, mas higroscpico devendo ser armazenado em recipiente bem fechado em local fresco e seco. auto-lubrificante e de modo geral dispensa a adio de lubrificantes. Entretanto, quando utilizado em mistura com outros excipientes pode ser necessrio a adio de lubrificante na formulao. Embora, o estearato de magnsio seja utilizado para este prposito, em misturas com amido pr-gelatinizado sua concentrao no deve ser superior a 0,25% (p/p) para no influenciar negativamente na dissoluo da forma farmacutica.
d. Fosfato de clcio dibsico ( Emcompress, Di-tab) Descrio: P branco ou cristalino, inodoro e inspido. Ocorre como cristais triclnicos.
Frmula molecular: CaHPO4 PM: 136,06. Propriedades: Ponto de fuso: no se funde; decompes-se em cerca de 425o C para formar o pirofosfato de clcio. Tamanho de partcula: dimetro de partculas na faixa de 136 m (Emcompress). Solubilidade: praticamente insolvel em gua, ter e etanol; solvel em cidos diludos. Fluxo: apresenta boas propriedades de compactao e fluxo. Entretanto apresenta caractersticas abrasivas e requer a adio de agente lubrificante, como o estearato de magnsio a 1%. Contedo de umidade: 0,1a 0,2% . Empregos: Diluente de comprimidos e cpsulas, agente tamponante e abrasivo. normalmente empregado em formulaes para compresso direta de comprimidos. Estabilidade e estocagem: O fosfato de clcio dibsico anidro uma substncia relativamente estvel e no-higroscpica. Ele deve ser conservado em recipiente bem vedado e em local seco. Incompatibilidades: No deve ser utilizado em formulaes contendo derivados da tetraciclina, indometacina, cido acetilsaliclico, aspartame, ampicilina, cefalexina, eritromicina e frmacos sensveis ao pH alcalino promovido pelo fosfato de clcio dibsico. Segurana: o fosfato de clcio dibsico amplamente utilizado em preparaes farmacuticas orais, produtos alimentcios e pastas dentais, sendo reconhecido como uma substncia no-txica e no-irritante. e. Manitol (D-manitol) Descrio: O manitol um lcool hexahdrico relacionado com a manose, sendo isomrico ao sorbitol. Se apresenta como um p cristalino ou grnulos de cor branca, inodoro e de sabor doce. Frmula molecular: C6H14O6 PM:182,17 Frmula estrutural:
Frmula estrutural do manitol Propriedades: Densidade aparente: 0,734g/cm3 (p).
Ponto de fuso: 166 168o C. Fluxo: o manitol p coesivo, porm na forma de grnulos apresenta fluxo livre. Solubilidade: em cerca de 6 partes de gua; em 18 partes de glicerina; em 83 partes de etanol a 95%; praticamente insolvel em ter e solvel em lcalis. Empregos: Diluente de comprimidos e cpsulas, agente edulcorante, veculo, agente para ajuste de tonicidade em preparaes inetveis, nasais e oftlmicas. Como diluente de cpsulas e comprimidos o manitol apresenta um valor adicional, no sendo higroscpico ele poderia ser utilizado com ingredientes sensveis umidade. Estabilidade e estocagem: o manitol estvel na forma slida e em solues. No higroscpico. O manitol tambm no permite a ocorrncia de reaes de Maillard. Incompatibilidades: O manitol incompatvel com uma infuso de xilitol e pode formar complexos com alguns metais tais como alumnio, cobre e ferro. O manitol reduz a biodisponibilidade oral da cimetidina. f. Sorbitol (p) Descrio: p cristalino branco ou quase branco, higroscpico, sem odor caracterstico. So conhecidas 4 formas cristalinas e como sorbitol amorfo. Apresenta capacidade edulcorante equivalente a 50 - 60% da sacarose. Propriedades: pH de uma soluo aquosa a 10%p/v: varia de 4,5 a 7,0. Ponto de fuso: encontra-se entre 110 e 112 C para a forma amorfa; 97,7C para o monohidrato; e 93C para a forma monohidratada metaestvel. Solubilidade a 25C: praticamente insolvel em clorofrmio e ter. Solvel em gua: 1 parte em 0,5 de gua. Em etanol 95%: 1 parte em 25; Etanol 20%: 1 parte em 1,2. Fluxo: caractersticas de fluxo dependem do tamanho de partculas. O sorbitol p fino apresenta pobres caractersticas de fluxo e o sorbitol granular possui boas propriedades de fluxo. Empregos: empregado como excipiente de preparaes farmacuticas, cosmticos e alimentos. Usado como diluente para produo de comprimidos (granulao mida e compresso direta); em pastilhas mastigveis, devido ao sabor adocicado e refrescante; como veculo (20 - 35%) para formulaes isentas de acar; como estabilizante de frmacos, vitaminas e em suspenses anticidas; umectante (3 - 15%); em suspenses orais (70%) ou como plastificante para gelatina e celulose (5 - 20%). Estabilidade e estocagem: quimicamente inerte e compatvel com vrios excipientes. Composto higroscpico, devendo se acondicionado em recipientes hermeticamente fechados, ao abrigo do calor e sem umidade.
Incompatibilidades: pode aumentar a degradao de penicilinas em soluo aquosa. Pode formar quelatos hidrossolveis com ons metlicos bi e trialentes. Segurana: usado em cosmticos, frmulas tpicas e parenterais. Uso aprovado para injetveis, comprimidos, cpsulas e suspenses, solues, xaropes e preparaes tpicas e vaginais.
g. Talco farmacutico (Talco purificado) Descrio: o silicato de magnsio hidratado purificado. Caracteriza-se por ser um p cristalino muito fino, branco ou branco acinzentado. untuoso e adere facilmente pele, sendo macio ao toque. Frmula molecular: Mg6(Si2O5)4(OH)4 Propriedades: Contedo de umidade: o talco no higroscpico, absorvendo uma quantidade insignificante de gua, mesmo em condies de umidade relativa alta. Solubilidade: paraticamente insolvel em gua, cidos diludos, lcalis e solventes orgnicos. Tamanho de prticulas: varia de acordo com a especificao. O talco 200 mesh apresenta um dimetro mdio de partcula de 74m. Empregos: usado, primariamente, como lubrificante para formas farmacuticas slidas (1 10%) ou como agente diluente (5 - 30%) para cpsulas e comprimidos, devido ao efeito secante (absorvente) e lubrificante. O talco hidrofbico e um retardante da dissoluo, podendo reduzir a dissoluo de frmacos pouco solveis (Rowe et al., 2003). Devido as suas propriedades absorventes pode eventualmente ser utilizado para aumentar a compatibilidade de misturas eutticas, ps higroscpicos ou deliqescentes em excipientes para preparao de cpsulas (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005). O talco tem sido tambm empregado na reduo de foras eletrostticas de pellets, facilitando a encapsulao destes (Chopra et al., 2002). Solubilidade: praticamente insolvel em gua, cido, base ou solventes orgnicos. Estabilidade e estocagem: deve ser acondicionada em recipientes fechados e em locais frescos e secos, apesar de ser estvel. Vulnervel contaminao microbiolgica. susceptvel contaminao por bactrias, incluindo o Clostridium tetani, Clostridium welchi e o Bacillus anthracis. Portanto, recomendado que o talco seja previamente esterilizado para o emprego como p absorvente. importante e recomendado o controle microbiolgico do talco antes da sua utilizao. Incompatibilidades: incompatvel com compostos de amnio quaternrio.
Segurana: includa no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como prpria para o uso em comprimidos, cpsulas e preparaes retais e tpicas. considerado essencialmente um material no-txico. Embora sua inalao pode ser irritante e causar srios problemas respiratrios.
h. Caolim Farmacutico (bolus alba, argila, argila de porcelana, terra silcia purificada) Descrio: O caolim corresponde ao silicato de alumnio hidratado natural purificado de composio varivel. Algumas farmacopias distiguem as especificaes pesada e leve. O caolim leve obtido partir do pesado atravs da eliminao de muitas de suas impurezas. O caolim pesado se apresenta como um p fino, untuoso ao tato, de cor branca ou branca acinzentada, inodoro e quase inspido. Quando se umedece apresenta o odor caracterstico de argila. Frmula qumica: Al2O3.2SiO2.2H2O PM: 258,16. Propriedades: Higroscopicidade: o caolim apresenta baixa higroscopia (absorve pequena quantidade de gua. Tamanho de partculas: o tamanho mdio de partculas varia de 0,6 0,8 m. Fluxo:apresenta pobre propriedade de fluxo. Solubilidade: praticamente insolvel em gua, dietil ter, etanol, outros solventes orgnicos, cidos diludos e solues alcalinas de hidrxidos. pH (suspenso a 20%): 4,0 7,5. Empregos: Diluente de cpsulas, comprimidos e ps; adsorvente; agente suspensor. Devido a suas propriedade absorvente efetivo para aumentar a compatibilidade de misturas eutticas, ps higroscpicos ou deliquescentes em excipientes para preparao de cpsulas (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005). Como diluente o caolim considerado arcaico, podendo diminuir a absoro de diversos frmacos.O caolim tambm tem sido utilizado terapeuticamente em preparaes orais antidiarricas. Estabilidade e estocagem: O caolim uma substncia estvel. susceptvel contaminao microbiana por bactrias como, o Bacillus anthracis, Clostridium tetani e Clostridium welchii. Entretanto, o caolim pode ser esterilizado por aquecimento a 160o C por 1 hora. O caolim deve ser armazenado em recipiente bem fechados e em local fresco e seco.
Incompatibilidades: A propriedade absorvente do caolim pode influenciar a absoro de outros frmacos orais, como, a amoxicilina, ampicilina, cimetidina, digoxina, lincomicina, fenitona e clindamicina.
i. xido de magnsio Descrio: O xido de magnsio encontrado em duas formas: o xido de magnsio leve (menos densa) eo xido de magnsio pesado (mais densa). Ambas as formas ocorrem como um p fino, branco e inodoro. Frmula molecular: MgO Propriedades: pH : 10,3 (soluo saturada) ponto de fuso: 2800o C . Tamanho de partcula: 99,98% das partculas menores que 45 m (xido de magnsio leve). Solubilidade: Praticamente insolvel em gua; insolvel em etanol; solvel em cidos diludos e em solues de amnia. Emprego: Diluente de comprimidos e cpsulas. O xido de magnsio utilizado como diluente alcalino de formas farmacuticas slidas. Devido a suas propriedade absorvente efetivo para aumentar a compatibilidade de misturas eutticas, ps higroscpicos ou deliqescentes em excipientes para preparao de cpsulas (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005). O xido de magnsio leve demonstra propriedade absorvente mais efetiva que a forma pesada. O xido de magnsio pesado utilizado preferencialmente em formas farmacuticas slidas por sua maior densidade, a forma leve utilizada preferencialmente no preparo de formas farmacuticas lquidas devido ao fato de se seuspender mais facilmente. utilizado terapeuticamente como anticido e no tratamento da hipomagnesemia. O xido de magnsio tambm empregado em produtos alimentcios e na elaborao de dentifrcios. Estabilidade e estocagem: O xido de magnsio estvel em condies normais de temperatura e presso. O xido de magnsio higroscpico e absorve gua e dixido de carbono rapidamente quando exposto ao ar. A forma leve mais rapidamente que a forma pesada. Entretanto, por apresentar um alto ponto de fuso se demonstra um excelente absorvente para aumentar a compatibilidade de misturas eutticas e de substncias deliqescentes. O xido de magnsio deve ser acondicionado em recipiente bem vedado e armazenado em local fresco e seco. PM:40,30
Incompatibilidades: O xido de magnsio um xido bsico e pode reagir com compostos de natureza cida no estado slido formando sais como, o Mg(ibuprofeno) 2 (Tugrul et al., 1989) ou degradar frmacos alcalino-lbeis. A adsoro de vrios frmacos em xido de magnsio tem sido relatado como, anti-histamnicos, antibiticos (especialmente a tetraciclina), salicilatos, sulfato de atropina, bromidrato de hioscinamina e derivados antranilcos. O xido de magnsio pode formar complexo com polmeros retardando a liberao de frmacos e pode interagir com o fenobarbital sdico no estado slido. O xido de magnsio tem um efeito negativo na estabilidade do diazepam e pode afetar a biodisponibilidade da triclometiazida e de antiarrtmicos. Segurana: Includo no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como excipiente para cpsulas e comprimidos sendo considerado um material no-txico, embora efeito adverso laxativo pode ocorrer se ingerido em altas doses.
j. Carbonato de magnsio Descrio: O carbonato de magnsio comercializado em duas formas, como carbonato de magnsio leve e como carbonato de magnsio pesado. um carbonato magnsico bsico hidratado que deve conter entre 40-45% de xido de magnsio. Apresenta-se como um p branco, inodoro e inspido. Quinze gramas do carbonato de magnsio leve ocupam um volume de cerca de 180mL, enquanto esta mesma quantidade do carbonato de magnsio pesado ocupa cerca de 30mL. Frmula molecular: Carbonato de magnsio pesado: [(MgCO3)3.Mg(OH)2.4H2O] PM:383,32 Carbonato de magnsio leve [(MgCO3)3.Mg(OH)2.3H2O] PM:365,30. Propriedades: Ponto de fuso: cerca de 350o C (carbonato de magnsio anidro); as formas hidratadas apresentam o ponto de fuso bem mais altos pois se converte em xido de magnsio. Tamanho de partcula: 99,5% das partculas com cerca de 44,5 m (carbonato de magnsio leve 350 mesh).
Solubilidade: praticamente insolvel em gua, mas solvel em gua contendo dixido de carbono. Insolvel em etanol. O Carbonato de magnsio se dissolve com efervescncia em soluo de cidos diludos. Emprego: utilizado como diluente de comprimidos ( 45%) e cpsulas. O carbonato de magnsio tambm utilizado como absorvente de lquidos (ex. flavorizantes, dimetilpolisiloxane, etc).O carbonato de magnsio adicionalmente utilizado como aditivo alimentar e terapeuticamente como anticido. Devido a sua propriedade absorvente, o carbonato de magnsio leve, efetivo para aumentar a compatibilidade de misturas eutticas, ps higroscpicos ou deliquescentes, sendo prefervel ao xido de magnsio por ser menos reativo que este (Parrot, 1971; USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005). Estabilidade e estocagem: O carbonato de magnsio estvel ao ar seco e luz. Entretanto, deve ser conservado em recipiente bem fechado e em local fresco e seco. Incompatibilidades: incompatvel com fenobarbital sdico, solues de diazepam em pH 5,0 e lansoprazol. O carbonato de magnsio aumenta a dissoluo da acetazolamida em pH1,12, retartando a dissoluo em pH 7,4 (Hashim & El-Din, 1989).
Segurana: O carbonato considerado um excipiente essencialmente no-txico e no-irritante em formas farmacuticas slidas orais. Est includo no Guia de excipientes inativos do FDA para uso em cpsulas e comprimidos.
k.Sulfato de clcio dihidratado Descrio: P ou grnulos brancos ou quase brancos, inodoro e inspido. Frmula qumica: CaSO4.2H2O PM: 172,17. Propriedades: Ponto de fuso: 1450o C (forma anidra) Densidade aparente: 1,12g/cm3 (forma dihidratada) pH: 7,3 (10%- forma dihidratada). Solubilidade: solvel em 375 partes de gua, praticamente insolvel em lcool. Emprego: O sufato de clcio dihidratado utilizado como diluente de comprimidos e cpsulas. A forma granular possui boa propriedade de compactao e moderada
propriedade de desintegrao. A forma anidra no utilizada em formulaes de comprimidos, cpsulas ou ps para administrao oral. Estabilidade e estocagem: O sulfato de clcio quimicamente estvel. Entretanto a forma anidra higroscpica e pode empedrar durante o armazenamento. Deve ser armazenado em local seco e protegido do calor. Incompatibilidades: Em presena de umidade sais de clcio podem ser incompatveis com aminas, aminocidos, peptdeos e protenas, podendo formar complexos. Sais de clcio interferem na biodisponibilidade de antibiticos derivados da tetraciclina. previsto que o sulfato de clcio seja incompatvel com indometacina, cido acetilsaliclico, aspartame, ampicilina, cefalexina e eritromicina. O sulfato de clcio absorve umidade e por isso deve ser utilizado com cautela em formulaes de produtos que contm substncias susceptveis decomposio na presena de umidade. Segurana: O sulfato de clcio dihidratado utilizado como excipiente para cpsulas e comprimidos . Na concentrao usada em excipientes o sulfato de clcio considerado no txico e est includo no guia de excipientes inativos do FDA para cpsulas e comprimidos de uso oral.
Lubrificantes: a. Estearato de magnsio (octadecanoato de magnsio) Descrio: O estearato de magnsio um p fino, branco e de baixa densidade com odor caracterstico de cido esterico.O p graxo ao toque e rapidamente adere pele. Frmula: C36H70MgO4 Propriedades: Densidade aparente: 0,286 g/cm3. Fluxo: p coesivo e com fluxo pobre. Ponto de fuso: 117-150o C (grau comercial); 126- 130o C ( alta pureza). Solubilidade: praticamente insolvel em gua, etanol e ter; levemente solvel em etanol e benzeno mornos. Emprego: Lubrificante de cpsulas e comprimidos (0,25 5,0%). O estearato de magnsio hidrofbico e pode retardar a dissoluo de frmacos em formas farmacuticas slidas e portanto deve ser empregado na menor concentrao possvel. Na formulao de cpsulas este lubrificante empregado em concentraes variando entre 0,25 a 1% para melhorar as propriedades de fluxo da mistura de ps (Allen Jr. et al., 2005). A dissoluo de cpsulas PM:591,34
sensvel quantidade de estearato de magnsio. Uma alta concentrao de estearato de magnsio e um tempo longo de mistura, pode resultar na formao de um leito hidrofbico na mistura de p que no se dispersa aps a dissoluo do invlucro da cpsula (Samyn & Jung, 1970; Murthy & Samyn ,1977), podendo retardar a penetrao dos fluidos gastrintestinais e reduzir a dissoluo e absoro do frmaco (Allen Jr. et al., 2005). Um agente tensioativo, como o lauril sulfato de sdio recomendado neste caso para superar este problema atravs do favorecimento da molhagem da mistura de ps pelos fluidos gastrintestinais (Caldwell, 1974). O estearato de magnsio amplamente utilizado em cosmticos, alimentos e formulaes farmacuticas. Estabilidade e estocagem: O estearato de magnsio estvel e deve ser acondicionado em recipiente bem vedado e armazenado em local fresco e seco. Incompatibilidades: incompatvel com cidos fortes, lcalis e sais de ferro. Deve-se evitar sua mistura com substncias fortemente oxidantes. O estearato de magnsio no pode ser usado em produtos contendo cido acetilsaliclico, algumas vitaminas e sais alcalodicos. Segurana: considerado no txico como excipiente de preparaes para administrao oral. Est includo na lista de ingredientes inativos do FDA para uso em cpsulas, ps e comprimidos para administrao oral; comprimidos bucal e vaginal e preparaes tpicas).
Agentes molhantes a. Lauril sulfato de sdio (LSS, dodecil sulfato de sdio) Descrio: P, cristais ou flocos de cor branca, creme ou amarelo plido de sabor amargo e odor levemente caracterstico de substncias gordurosas. Frmula molecular: C12H25NaO4S Propriedades: Ponto de fuso: 204 207o C. HLB = 40 pH (sol. 1%p/v): 7,0 9,5 . Solubilidade: facilmente solvel em gua formando uma soluo opalescente; praticamente insolvel em ter e clorofrmio. Contedo de umidade: 5%. O lauril sulfato de sdio no higroscpico. Emprego: Agente molhante (1-2%) e lubrificante de cpsulas e comprimidos (1 2%). Tem sido empregado como agente molhante para aumentar a dissoluo e biodisponibilidade de frmacos veiculados em formas farmacuticas slidas (Allen Jr., 2002). O lauril sulfato de sdio tem sido adicionado mistura de ps para neutralizar foras eletrostticas (Allen Jr., 2002). Surfactante aninico, agente emulsificante (0,5 2,5%); favorecedor da PM: 288,38
permeabilidade cutnea. O lauril sulfato de sdio empregado em diversas formulaes cosmticas e farmacuticas (no-parenterais). Estabilidade e estocagem: estvel em condies normais de armazenamento. Deve ser acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local seco e fresco, protegido de agentes oxidantes fortes. Incompatibilidades: O lauril sulfato de sdio reagem com surfactantes catinicos, causando a perda da atividade e precipitao. incompatvel com sais alcalodicos e forma precipitados na presena de sais de chumbo e potssio. Segurana: O lauril sulfato de sdio est includo no guia de ingredientes inativos do FDA para uso em preparaes dentais, cpsulas, comprimidos, suspenses e preparaes tpicas. No deve ser utilizado em preparaes intravenosas. Pode ser moderadamente txico e irritante para pele, olhos, membranas mucosas, trato respiratrio superior e estmago.
b. Docusato sdico (dioctilsulfosuccinato de sdio) Descrio: um surfactante aninico. O docusato sdico branco ou quase branco, possui sabor amargo e odor caracterstico do octanol. higroscpico e encontrado na forma de pellets ou flocos. Emprego: Agente molhante de formas farmacuticas slidas (0,5 1,0%) favorecendo a dissoluo de frmacos pouco solveis. utilizado na teraputica como laxante amolecedor das fezes. Estabilidade e estocagem: No estado slido estvel em temperatura ambiente. Por ser higroscpico deve ser acondicionado em recipiente bem vedado e armazenado em local seco e fresco. Incompatibilidade: incompatvel com cidos em pH<1,0 e com lcalis em pH > 10,0. Em soluo aquosa pode ser incompatvel com alguns eletrlicos (ex. NaCl). Segurana: Est includo no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em cpsulas, comprimidos, suspenses orais e tambm em formulaes tpicas.
Desintegrantes (superdesintegrantes)
a. Glicolato sdico de amido (Explotab, Explomido, Primojel)
Descrio: o sal sdico do carboximetil ter de amido. um p branco ou quase branco, inodoro e inspido. O glicolato sdico de amido derivado do amido de batata substitudo e com ligao cruzada. O amido carboximetilado por reao com cloroacetato de sdio em um meio alcalino seguido por neutralizao com cido ctrico ou com outros cidos. A ligao cruzada obtida por mtodos fsicos ou qumicos pelo uso de reagentes tais como oxitricloreto de fsforo ou trimetafosfato. As propriedades fsicas do glicolato sdico de amido e a sua efetividade como desintegrante so afetados pelo grau de ligao cruzada e a extenso da carboximetilao.
Frmula estrutural:
Frmula estrutural do glicolato sdico de amido
Propriedades: Tamanho de partculas: 100% das partculas menores que 104 m. O tamanho mdio de partcula de 42 m para o Explotab. Fluxo: fluxo livre. Densidade aparente: 0,945g/cm3. Ponto de fuso: no se funde, mas se carboniza em aproximadamente 200o C. Solubilidade: praticamente insolvel em gua, entretanto se dispersa em gua fria e se hidrata facilmente; levemente solvel em etanol. Capacidade de intumescimento em gua: absorve at 300 vezes o seu volume em gua. Emprego: Desintegrante de cpsulas e comprimidos (2 8%). Promove a desintegrao por captao de de gua, seguida por rpido e grande intumescimento. Sua eficcia desintegrante no afetada pela presena de excipientes hidrofbicos. Tem sido utilizado para favorecer a desintegrao formas farmacuticas slidas e dissoluo de frmacos pouco solveis.
Estabilidade e estocagem: O glicolato sdico de amido estvel, devendo ser acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado protegido de variaes de temperatura e umidade. Incompatibilidades: incompatvel com cido ascrbico. Segurana: considerada uma substncia no-txica e no-irritante. Est includo no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em cpsulas e comprimidos.
b. Croscarmelose sdica (Ac-Di-Sol, Explocel, Pharmacel XL) Descrio: A croscarmelose sdica corresponde a um polmero com ligaes cruzadas da carboximetilcelulose. Ocorre como um p branco ou acinzentado e inodoro. As ligaes cruzadas tornam a carboximetilcelulose insolvel, hidroflica, altamente absorvente de gua, resultando em uma excelente propriedade de intumescimento e a sua natureza fibrosa proporciona captao de gua. Propriedades: Densidade aparente: 0,529 g/cm3 (Ac-Di-Sol) Solubilidade: insolvel em gua, entretanto a croscarmelose sdica hidroflica e se intumesce rapidamente absorvendo cerca de 4 a 8 vezes o seu volume em gua. Emprego: Desintegrante de cpsulas (10 25%), comprimidos (0,5 5,0%) e grnulos. A eficincia da croscarmelose sdica na promoo da desintegrao causada pela rpida penetrao da gua nas partculas fibrosas do desintegrante e o desenvolvimento subsequente de uma fora de desintegrao. A croscarmelose sdica melhora caractersticas de desintegrao e dissoluo do medicamento, aumentando biodisponibilidade da formulao. Estabilidade e estocagem: A croscarmelose sdica uma substncia estvel, porm higroscpica. Deve ser acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local fresco e seco. Incompatibilidades: A eficcia desintegrante da croscarmelose sdica pode ser levemente reduzida em formulaes que contenham excipientes higroscpicos tais como o sorbitol. A croscarmelose sdica incompatvel com cidos fortes, sais solveis de ferro e de alguns outros metais como o alumnio, mercrio e zinco. Segurana: A croscarmelose sdica, como desintegrante em formulaes farmacuticas. considerada um material no-txico e no-irritante. Entretanto, se consumido em grande as a
quantidade pode apresentar um efeito laxativo. Ela est includa no Guia de Excipientes Inativos do FDA para uso em formulaes de cpsulas e comprimidos orais.
Deslizante: a. Dixido de silcio coloidal (slica coloidal, slica coloidal anidra, anidrido silcio, Aerosil, Cab-O-Sil) Descrio: obtida por hidrlise da fase de vapor de um composto de slica. Se apresenta como um p submicroscpico amorfo, fino, no arenoso, leve, branco, higroscpico, inodoro e inspido com tamanho de partcula ao redor de 15 nm. Frmula molecular: SiO2 PM:60,08 Propriedades: Solubilidade: praticamente insolvel em solventes orgnicos, gua e cidos, exceto no cido fluordrico, solvel em solues aquecidas de hidrxidos alcalinos. Forma disperso coloidal com a gua. Fluxo: seu pequeno tamanho de partcula e grande rea de superfcie especfica proporciona caractersticas desejveis de fluxo. Emprego: Adsorvente, dessecante, deslizante (0,1 0,5%), agente suspensor (2,0 10%), agente de viscosidade (2,0 a 10%), agente anti-caking. O dixido de silcio coloidal melhora as propriedades de fluxo de ps. empregado para aumentar a compatibilidade de misturas eutticas, substncias deliquescentes e higroscpicas (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005). tambm frequentemente adicionado em formulaes de supositrios contendo excipientes lipoflicos para aumentar a viscosidade e previnir a sedimentao durante a moldagem. tambm utilizado como agente dispersante de lquidos em mistura de ps e como estabilizante de emulses e espessante em gis e preparaes semi-slidas. Estabilidade e estocagem: O dixido de silcio coloidal higroscpico, mas adsorve uma grande quantidade de gua sem se liquefazer.Quando utilizado em sistemas aquosos em pH de 0 a 7,5 efetivo no aumento da viscosidade. Entretanto, em pH maior que 7,5 as propriedade de aumento de viscosidade do dixido de silcio coloidal reduzidas e em pH maior que 10,7 esta propriedade totalmente perdida devido a dissoluo do dixido de silcio, formando silicatos. Deve ser acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local seco. Incompatibilidades: incompatvel com preparaes contendo dietilestilbestrol.
Segurana: amplamente utilizado em preparaes farmacuticas de uso oral e tpico, sendo considerado uma substncia no-toxica e no irritante. Est includo no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em cpsulas, comprimidos, suspenses, preparaes transdrmicas e vaginais.
11. Excipientes semi-slidos e lquidos para uso em cpsulas O preenchimento de cpsulas duras com o frmaco previamente dissolvidos em massas semi-slidas ou em lquidos no-aquosos (ex. leos vegetais fixos) tem sido utilizado para aumentar a biodisponibilidade de frmacos pouco solveis. O Quadro abaixo relaciona alguns excipientes semi-slidos e lquidos para uso em cpsulas gelatinosas.
Relao de alguns excipientes semi-slidos e lquidos utilizados em cpsulas:
leos vegetais fixos leo de algodo
leos vegetais hidrogenados leo hidrogenado de rcino (Castorwax, Croduret, Cutina
Polietilenoglicis PEG* 6000
leo de milho leo de oliva leo de soja leo de amndoas leo de amendoim
HR) leo hidrogenado de algodo
PEG 1500 / PEG 4000 (1:1)
(Lubritab) leo hidrogenado de soja (Lipovol PEG 1450 / PEG 3350 (1:1) HS-K, Hydrocote) leo hidrogenado de cco leo hidrogenado de Palma
Gorduras vegetais Manteiga de cacau Cera de carnaba
leos essenciais volteis leo de girassol leo de Mentha piperita Adaptado: Allen Jr., 2002.
.......................................
*PEG = polietilenoglicol (comercializado como Carbowax ou Macrogol) Exemplos de cpsulas duras com preenchimento lquido: Progesterona 100 mg em cpsulas com leo de amendoim (IJPC Jan/Feb 1998 pg. 55). Para se manipular 100 cpsulas contendo 100 mg de progesterona, faa a diluio a seguir: Progesterona micronizada ..... 10 g leo de amendoim qsp Procedimento: Passo 1: Calcule a quantidade de cada ingrediente requerido pela prescrio. Passo 2: Pese precisamente a progesterona. Passo 3: Misture a progesterona em cerca de 20 mL de leo de amendoim, em pequenas 30 mL
pores. Passo 4: Adicione o leo de amendoim at completar 30 mL e misture bem. Passo 5: Preencha o tabuleiro com 100 cpsulas gelatinosas duras N1 . Passo 6: Utilizando uma micropipeta ou uma pipeta graduada, adicione 300 mcL (0,3mL) da diluio oleosa de progesterona em cada uma das 100 cpsulas. Passo 7: Selar e lacrar cada cpsula. Para selar os dois hemireceptculos das cpsulas, aplique um cotonete umedecido com lcool 50% no interior da tampa da cpsula antes de lacr-la ao corpo e em seguida aplique tambm o cotonete umedecido na juno da cpsula. Passo 8: Remova as cpsulas preenchidas do tabuleiro. Passo 9: Embale e rotule.
Testosterona base 25mg em cpsula com leo de amendoim (IJPC Jul/Aug 2002 pg. 301) Para se manipular 100 cpsulas contendo 25mg de Testosterona, faa a diluio a seguir: Testosterona...........................................2,5g leo de amendoim qsp...........................30mL Procedimento: Passo 1: Calcule a quantidade de cada ingrediente requerido pela prescrio. Passo 2: Pese precisamente a testosterona base. Passo 3: Misture a testosterona em cerca de 20 mL de leo de amendoim, em pequenas pores. Passo 4: Adicione o leo de amendoim at completar 30 mL e misture bem. Passo 5: Preencha o tabuleiro com 100 cpsulas gelatinosas duras N1 . Passo 6: Utilizando uma micropipeta ou uma pipeta graduada, adicione 300 mcL (0,3mL) da diluio oleosa de progesterona em cada uma das 100 cpsulas. Passo 7: Selar e lacrar cada cpsula. Para selar os dois hemireceptculos das cpsulas, aplique um cotonete umedecido com lcool 50% no interior da tampa da cpsula antes de lacr-la ao corpo e em seguida aplique tambm o cotonete umedecido na juno da cpsula. Passo 8: Remova as cpsulas preenchidas do tabuleiro. Passo 9: Embale e rotule.
Exemplos de cpsulas com preenchimento semi-slido: Cpsulas com estrognios: (composio para 100 cpsulas) (IJPC May/Jun 1997 pg. 187) Estriol ..................... 200 mg Estrona ..................... 25 mg Estradiol .................... 25 mg Polietilenoglicol 1500 .... 20 g Polietilenoglicol 4000 .... 20 g cada cpsula dever conter: 2mg de estriol / 0,25mg de estrona e 0,25mg de estradiol. Procedimento: Passo 1: Calcule a quantidade requerida na prescrio de cada ingrediente. Passo 2: Pese precisamente cada componente. Passo 3: Utilizando diluio geomtrica, misture os ps. Passo 4: Utilizando baixo calor em torno de 65 C, em uma placa de aquecimento, funda os polietilenoglicis. Passo 5: Aos poucos acrescente os ps, misturando-os completamente na massa fundida. Preencha o tabuleiro de com 100 cpsula N1, removendo suas tampas. Passo 6: O volume total obtido da massa fundida + os ps deve ser dividido por 100, este ser o volume a ser preenchido individualmente em cada cpsula. Para preencher o as cpsulas aspire o volume da individual a ser encapsulado da mistura fundida com auxlio de uma seringa ou micropipeta . Passo 7: Acrescente o volume requerido em cada cpsula. Permita que a mistura endurea e ento recoloque a tampa sobre as cpsulas. Passo 8: Verifique o peso de cerca de 10 cpsulas para constatar a uniformidade e preciso. Passo 9: Embale e rotule.
Cpsulas com Nifedipina 20mg /cpsula: (composio para 100 cpsulas) Nifedipina........................................2,0g Polietilenoglicol 1500......................20g Polietinoglicol 4000........................20g Procedimento: Passo 1: Calcule a quantidade requerida na prescrio de cada ingrediente.
Passo 2: Pese precisamente cada componente. Passo 3: Utilizando baixo calor em torno de 65 C, em uma placa de aquecimento, funda os polietilenoglicis. Passo 4: Aos poucos acrescente a nifedipina, misturando-a completamente na massa fundida. Passo 5. Preencha o tabuleiro de com 100 cpsula N1, removendo suas tampas. Passo 6: O volume total obtido da massa fundida + os ps deve ser dividido por 100, este ser o volume a ser preenchido individualmente em cada cpsula. Para preencher o as cpsulas aspire o volume da individual a ser encapsulado da mistura fundida com auxlio de uma seringa ou micropipeta . Passo 7: Acrescente o volume requerido em cada cpsula. Permita que a mistura endurea e ento recoloque a tampa sobre as cpsulas. Passo 8: Verifique o peso de cerca de 10 cpsulas para constatar a uniformidade e preciso. Passo 9: Embale e rotule.
12. EXCIPIENTES PARA CPSULAS COM SISTEMAS DE MATRIZES HIDROFLICAS (CPSULAS DE LIBERAO LENTA)
Caso seja desejado a liberao lenta do frmaco, este poder ser misturado com alguns excipientes formadores de matriz hidroflica como, a hidroxipropilmetilcelulose(HPMC) ou o alginato de sdio no preparo de cpsulas (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005). Cpsulas e comprimidos com matriz hidroflica tm sido usados por mais de 20 anos e so eficientes na reduo de inconsistncias devido a rpida liberao e em grande quantidade de um determinado frmaco. A reduo da velocidade de liberao do frmaco promovida pela matriz hidroflica minimiza os efeitos adversos associados aos altos picos de concentrao plasmtica promovidos por alguns frmacos, bem como estes passam a ser mais lentamente liberados e absorvidos (IJPC, 1999). Cpsulas de liberao lenta so relativamente fceis de se formular e produzem resultados clnicos consistentes (IJPC, 1999). De um modo geral, a velocidade de liberao retardada conforme a proporo do polmero ou do alginato aumentada em relao aos ingredientes hidrossolveis que podem estar presentes, como a lactose (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005). Contudo, difcil predizer o exato perfil de liberao para um frmaco partir destas cpsula de liberao modificada. importante padronizar cada passo envolvido no preparo destas cpsulas e monitorar continuamente o paciente (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005).
a. Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC, Methocel, Hipromelose) Descrio: A hidroxipropilmetilcelulose um p fibroso ou granular de cor branca ou creme , inodoro e inspido. Frmula estrutural:
Frmula estrutural do HPMC
Propriedades: pH (suspenso a 1% p/v):5,5 a 8,0. Densidade aparente: 0,557g/cm3 Ponto de fuso: carboniza a 225-230o C. Solubilidade: solvel em gua fria, formando uma soluo viscosa coloidal, praticamente insolvel clorofrmio, etanol e ter; porm foi solvel em mistura de gua e etanol, etanol e diclorometano. Emprego: Polmero no-inico controlador da liberao do frmaco, agente suspensor, agente estabilizante, agente espessante, agente de revestimento, aglutinante de comprimidos. O HPMC nos graus de maior viscosidade so utilizados para retardar a liberao de frmacos partir da formao de uma matriz hidroflica em concentraes de 10 a 80% p/p em comprimidos e cpsulas. Estabilidade e condies de estocagem: O HPMC uma susbtncia estvel, embora seja higroscpica. As solues de HPMC so estveis na faixa de pH entre 3,0-11,0. Deve ser acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local fresco e seco. Incompatibilidades: incompatvel com alguns agentes oxidantes. Segurana: considerada uma substncia no-txica e no-irritante. Est includo no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em preparaes oftlmicas, cpsulas, comprimidos, suspenses, xaropes e preparaes tpicas e de uso vaginal.
Preparo de cpsulas de liberao lenta com o uso de HPMC O HPMC um polmero derivado da celulose com alta capacidade de molhagem e alta velocidade de hidratao, apresentando boa eficincia na formao de matrizes hidroflicas retardantes da liberao de frmacos partir de formas farmacuticas slidas . O Quadro abaixo relata a especificao do HPMC e as diferentes concentraes utilizadas no preparo de cpsulas de liberao lenta.
Especificaes de HPMC e concentraes usuais para cpsulas de liberao lenta

HPMC (Especificaes comerciais Concentrao usual do polmero para volume da cpsula 40% Correspondncia em peso ao volume de 40% Cpsula n 1 = 100mg HPMC + Ativos + Lactose ou Celulose micro cristalina Cpsula n 0 = 140mg HPMC + Ativos + Lactose ou Celulose micro cristalina Cpsula n 00 = 200mg HPMC + Ativos + Lactose ou Celulose micro cristalina Cpsula n 000 = 280mg HPMC + Ativos + Lactose ou Celulose micro cristalina Methocel K100 (100.000 mPas) 30%
formaao de matrizes hidroflicas) Methocel E4M Premium (4000 mPas)
Methocel marca registrada da Dow Chemical Company
recomendado que no preparo de cpsulas de liberao lenta, a mistura do p contendo o ativo, excipiente e polmero seja tamisada para obteno de um p muito fino (tamis 80 mesh).
Exemplos de cpsulas de liberao lenta Cpsulas de liberao lenta com estrognios: (composio para 100 cpsulas) Composio p/ cpsula: Estriol 2mg, Estrona 0,25mg e Estradiol 0,25mg (IJPC Sept./Oct.,1999) Estriol200mg Estrona.25mg Estradiol25mg Hidroxipropilmetilcelulose*..10g Lactose..23,75g *Methocel F4 Premium A quantidade de lactose utilizada pode variar dependendo da especificao da lactose utilizada.
Preparo: 1.Calcular a quantidade requerida de cada ingrediente da formulao. 2.Pesar precisamente cada ingrediente. 3.Misturar o estriol, estrona e estradiol. 4.Adicionar a hidroxipropilmetilcelulose e misturar. 5.Acicionar a lactose e misturar. 6.Encapsular em cpsulas No 1. 7.Determinar o peso mdio das cpsulas, observando se as mesmas atendem ao critrio farmacopico . 8.Envasar e rotular.
Excipientes utilizados na obteno de cpsulas de liberao entrica As cpsulas de liberao entrica so obtidas revestindo-se as cpsulas duras com um filme gastroresistente ou preenchendo as cpsulas com granulados ou partculas (ex. pellets) j recobertas de um revestimento gastroresistente. Estas cpsulas devem resistir, sem alterao, ao do suco gstrico. Entretanto, devem desagregar-se rapidamente no suco intestinal, e por isso se diz que so gastroresistentes ou enterossolveis.
Relao de alguns excipientes empregados na obteno de formas de liberao entrica: a. Copolmero do cido metacrlico/metacrilato de metila (Eudragit L-100): Utilizado como formador de filme gastroresistente e enterossolvel. Insolvel em cidos diludos e fluidos gstricos, solvel em solues tamponadas e fluidos entricos acima do pH 6,0. Concentrao usual para filmes gastroresistentes : 3 a 9% do peso do ncleo (peso da massa a ser revestida). necessrio a adio de plastificante para melhorar a flexibilidade do filme. Solubilidade em sistemas solventes (para soluo de revestimento): Acetona-Etanol (1:1), lcool isoproplico, acetona e etanol e tambm, em misturas com at 40% de gua. Plastificantes compatveis: polietilenoglicol (ex: PEG 400), triacetina e dibutilftalato. Incompatibilidades: estearato de magnsio, podem ocorrer interaes em substncias com grupos funcionais de natureza bsica.
b. Acetoftalato de celulose (CAP): Agente de revestimento entrico. Solvel em pH maior que 6,0. Concentraes usuais para revestimento entrico: 3 a 9% do peso do ncleo (peso da massa a ser revestida) Para a formao de filme flexvel e hidroresistente necessrio a adio de plastificantes, em concentraes varaveis de 1 a 20%. Solubilidade em sistemas de solventes (para soluo de revestimento): Acetona, AcetonaEtanol (1:1) e Acetona-gua (97:3). Plastificantes compatveis: glicerina, propilenoglicol e dibutilftalato. Incompatibilidades: sulfato ferroso, cloreto frrico, nitrato de prata, citrato de sdio, sulfato de alumnio, cloreto de clcio, cloreto de mercrio, nitrato de brio, acetato bsico de chumbo e agentes oxidantes fortes. Potencialmente incompatvel com frmacos ou excipientes que apresentam grupos funcionais ou natureza bsica.
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EXCIPIENTES e ADJUVANTES FARMACOTCNICOS

Portanto, diversos so os parmetros a serem considerados em uma etapa anterior formulao.

3. Influncia dos excipientes na liberao do frmaco

cristalinidade Condies de armazenamento

estabilizantes tamponantes modificadores de pH

promotores da penetrao molhantes formadores de filme/polmeros agentes bioadesivos/agentes encapsulantes

Influncia na preparao Para FF especficas: emulses e suspenses gis slidas

agentes emulsificantes, suspensores agentes gelificantes diluentes, lubrificantes

Polissorbato 80 (Tween 80)

Amargo Azedo (cido) Salgado Doce

Moderada Modera da Boa Modera da Pobre Boa

Boa Razov el Razov el Boa Boa Boa

Boa Boa Boa

Boa Boa Boa

Pobre Pobre Pobre

Razovel Razovel Moderada

6,8 6,6 7,3

Conservantes empregados em preparaes de uso oral

cido benzico e seus sais (benzoato de sdio)

Bactrias Gram +, bolores e leveduras

cido srbico Sorbato Potssio Metilparabeno (Nipagin) P Propilparabeno (Nipasol) de

0,05 - 0,2 0,1 - 0,2

Bolores e leveduras Fungos e bactrias Bactria Gram +, bolores, leveduras

2,5 6,0 2,5 6,0 3,0 9,5

0,01 - 0,2 idem metilparabeno.

Conservantes para preparaes de uso externo

Conservante Diazolidinil Uria (Germall II)

Concentrao usual (%) 0,1 a 0,5

Dimetilodimetil hidantona (DMDM hidantona, Glydant)

Etanol (lcool etlico) Bactrias fungos

Fenoxietanol (Phenoxetol, Chemynol F)

(Nipagin A) Butilparabeno (Nipabutil, Chemynol B)

boa atividade contra bactrias Gram - .

Butilparabeno: 0,01 0,1 Normalmente so utilizados na forma de associaes

Quaternium 15 (Dowicill 200)

Triclosan (Irgasan DP-300) Formaldedo

0,1 0,3 0,02 a 0,2 Proibido o uso em preparaes na forma de aerossis.

Ligeiramente inativado por agentes tensioativos no inicos.

Misturas (Blends) de conservantes Conservante Espectro antimicrobiano

Concentra Incompatibilid o usual ades (%)

espectro 3,0 - 9,0

Principais edulcorantes empregados em formulaes orais

Concentra o usual (%)

lcool (1:83) Glicerina (1:18)

Promove sensao refrescant e. 300 X > 2,0

Sacarina sdica Esteviosdeo Aspartame** Ciclamato sdio Ciclamato de clcio

Altas temperaturas (>125C) ............... Altas temperaturas. ........

0,1 0,5 0,1 0,5 0,17

Muito solvel em gua. gua (1:100) gua (1: 5)

Facilmente solvel em gua, praticamente insolvel em etanol.

Concentra o usual (%) ......

*Poder adoante 0,65X

Solvel em gua (1:1), solvel em glicerina, solvel em etanol (1:60)

(Glicose lquida, Karo)

Miscvel com gua; parcialmente miscvel com etanol.

Facilmente solvel em etanol (95%), metanol e gua.

Estvel em pH neutro e cido (entre 2,0 8,0.) pH timo: 5,0 6,0

*Poder adoante 0,75 X

Maltitol soluo (derivado hidrogenado e hidrolisado de amido, Lycasin80/55 ) Xilitol

gua, glicerina, propilenoglicol. Miscvel com etanol.

gua (1:1,6) lcool (1:80) propilenoglicol (1:15)

...... Frutose 45 99,5 gua (1:0,3) 1,17X