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Enfermedades leucocitarias
J.M. Garca Castellano, J. Snchez Garca, J. Serrano y A. Torres Gmez
Hospital Universitario Reina Sofa. Servicio de Hematologa. Crdoba.
PUNTOS CLAVE Concepto. Las alteraciones cuantitativas de la serie neutroflica (neutrofilia y neutropenia) son hallazgos frecuentes en la prctica diaria. Generalmente se deben a causas secundarias infecciosas o txicas. Existen alteraciones congnitas de herencia dominante o recesiva. La serie monocito-histiocito-macrfago puede ocasionar desrdenes acumulativos neoplsicos o no neoplsicos.
Diagnstico. El diagnstico de las alteraciones leucocitarias requiere el estudio citomorfolgico de la sangre perifrica y aspirado medular. Pronstico y tratamiento. Las alteraciones secundarias suelen resolverse al tratar la causa desencadenante. En las alteraciones congnitas existen formas sin ninguna repercusin clnica y otras formas graves que requieren trasplante de progenitores hematopoyticos.
Neutrofilias
Se define neutrofilia como una elevacin absoluta de la cifra de neutrfilos superior a 7,5 109/l en adultos. Los mecanismos de produccin son: a) aumento de produccin, b) aumento de la liberacin medular, c) reduccin de la marginalizacin y d) produccin extramedular. La neutrofilia no requiere tratamiento per se, sino que depende de la enfermedad o causa subyacente. Segn la causa, las neutrofilias pueden ser primarias y secundarias. Neutrofilias primarias Segn el tipo de asociacin se subdividen en: Sin asociacin a entidades patolgicas. Neutrofilia hereditaria. De herencia autosmica dominante es descrita ocasionalmente en algunos miembros de una misma familia. Cursa con leucocitosis (20-70/109/l), esplenomegalia y aumento del diploe craneal. Tendencia a la ditesis hemorrgica por disfuncin plaquetaria asociada. Neutrofilia crnica idioptica. Neutrofilia asintomtica y aislada (11-40/109/l) de carcter crnico, con exploracin fsica normal. Debe ser diagnstico de exclusin. Con asociacin a entidades patolgicas de origen gentico. Dficit de factor de adhesin de leucocitos. Defecto en la activacin de los neutrfilos; los neutrfilos son morfolgicamente normales con alteraciones funcionales (en la qui-
miotaxis, adherencia y fagocitosis). Cursa con leucocitosis persistente (18-30/109/l), retraso de la cada del cordn umbilical e infecciones recurrentes graves. Urticaria familiar al fro y leucocitosis. De herencia autosmica dominante. Presentan leucocitosis (30-35/109/l), fiebre, urticaria y exantema, que se manifiesta 12 horas despus de la exposicin al fro. En las biopsias de piel se detecta infiltracin por neutrfilos. El cuadro regresa a las 12 horas, tras normalizarse la temperatura. Asplenia congnita. Se debe a la prolongacin de vida neutroflica debida a la ausencia de destruccin esplnica. Con asociacin a afecciones hemticas adquiridas de origen clonal. Sndromes mieloproliferativos y mielodisplsicos. Leucocitosis variables acompaadas de formas inmaduras y estadios intermedios con o sin displasia y hepatoesplenomegalia frecuente. Presentan alteraciones cromosmicas y/o moleculares. Leucemia neutroflica crnica. Enfermedad clonal con incremento absoluto de neutrfilos y ausencia de cromosoma Filadelfia o del gen de fusin BCR/ABL. El curso clnico es variable, con transformacin ocasional a leucemia aguda.
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Trastornos metablicos e inflamatorios. Cursa con leucocitosis leve acompaada de monocitosis. Se observa en colagenosis, vasculitis, artritis reumatoide, fiebre reumtica, gota e hipertiroidismo. Estrs. Se manifiesta tras el ejercicio fsico, parto, necrosis tisular (postquirrgico, infarto de miocardio, quemaduras extensas). Frmacos. Estados de hipercorticismo (sndrome de Cushing y tratamiento corticoideo crnico), litio, catecolaminas, heparina, factor estimulante de colonias granulocticas (G-CSF) y factor estimulante de colonias granulomonocticas (GM-CSF). Neoplasias. Algunos tumores slidos (pulmonar, gstrico y renal) se acompaan de neutrofilia moderada. La infiltracin de mdula sea da lugar a un cuadro leucoeritroblstico. Otras causas. Golpe de calor, envenenamiento (plomo, mercurio, monxido de carbono) y estmulo medular crnico por alteracin de otras series (anemia hemoltica, trombocitopenia inmune).
Neutropenias y agranulocitosis
La neutropenia es un hallazgo analtico definido por un descenso absoluto de los granulocitos neutrfilos (inferior a 1,5 109/l) de la sangre perifrica, con o sin manifestaciones clnicas (entre 1,5 y 1,0 109/l se habla de neutropenia leve y entre 1,0 y 0,5 109/l de neutropenia moderada o media). Cuando la cifra de granulocitos es inferior a 0,5 109/l se define como agranulocitosis. En nios menores de un ao la neutropenia se establece con cifras inferiores a 1,0 109/l. Las neutropenias pueden ser de origen central o perifrico. Las de origen central son insuficiencias medulares parciales que afectan selectivamente a la diferenciacin neutroflica de la serie mieloide y se distinguen tres tipos: a) por defecto de produccin (neutropenias hipoplsicas); b) por granulocitopoyesis ineficaz (mdula sea normal con muerte acelerada intramedular) y c) por liberacin disminuida (la mdula sea libera escasos elementos funcionalmente anormales). Las de origen perifrico se producen por: a) consumo excesivo o salida acelerada a los tejidos (inmunolgicas, infecciones graves) y b) pseudoneutropenias o aumento del pool marginal leucocitario (tabla 1).
Neutrofilias secundarias Infecciones. Es la causa ms frecuente de neutrofilia y habitualmente se acompaa de fiebre. Aparece tanto en las infecciones localizadas como diseminadas. Una leucocitosis moderada con desviacin izquierda es habitual en las infecciones, sobre todo en las bacterianas. Tambin se observa tras infecciones por hongos, micobacterias, rickettsias, virus (rabia, poliomielitis, herpes zoster, varicela y sarampin) y parsitos.
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Congnitas
Neutropenia congnita o sndrome de Kostmann Es un trastorno de herencia autosmica recesiva. En el 50% de los casos se ha comprobado la existencia de una monosoma 7. Clnicamente cursa con infecciones (cutneas, estomatitis y abscesos perirrectales), algunas veces graves, a partir de las primeras semanas de vida. En la mdula sea existe detencin madurativa mieloide. El tratamiento ms eficaz es
ENFERMEDADES LEUCOCITARIAS
el trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH) y sobre todo el tratamiento con G-CSF. Disgenesia reticular Es consecuencia de un fallo de la clula germinal comprometida. Existe leucopenia con neutropenia y linfopenia extremas. En la mdula sea no se detectan clulas linfoides y en los ganglios no existen folculos linfoides. Las inmunoglobulinas estn muy disminuidas. El nico tratamiento es el TPH. Neutropenia de la hipogammaglobulinemia ligada al cromosoma X En un tercio de los nios con agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (enfermedad de Bruton) se produce neutropenia que agrava los procesos infecciosos propios de esta entidad. Se ha comprobado la existencia de ms de 250 mutaciones en el gen que codifica una tirosincinasa (TK) que se conoce como TK de Bruton. En la mdula sea existe un bloqueo madurativo de los precursores mieloides. Los niveles de IgG e IgA estn muy disminuidos o ausentes. El tratamiento consiste en la administracin de inmunoglobulinas y en las formas no controlables TPH. Neutropenia cclica Es un proceso infrecuente, aunque menos que los anteriores, que se transmite de forma autosmica dominante. Se diagnostica antes de los 10 aos, aunque se conocen casos que comienzan en la edad adulta. Se caracteriza por la aparicin de neutropenia grave cada 3 semanas con variaciones posibles entre 2 y 4 semanas. La mdula sea es hipercelular, con detencin madurativa o hipocelular con ausencia de precursores granulocitarios. En las fases libres de la enfermedad las anomalas remiten y se normaliza el cuadro hematolgico medular. Se ha descrito la existencia de mutaciones en el gen de la elastasa leucocitaria (ELA-2) como alteracin molecular y una apoptosis acelerada como mecanismo celular. El tratamiento se centra en la administracin de antibiticos y de G-CSF, con tiempo suficiente para que acte en la fase de neutropenia.
Sndrome de Barth Es de herencia autosmica recesiva y est ligado al cromosoma X. Clnicamente cursa con neutropenia y miopata cardioesqueltica (a menudo es fatal). Sndrome de Griscelli De herencia autosmica recesiva, el defecto se sita a nivel de 15q21. Clnicamente existe albinismo parcial, afectacin neurolgica progresiva e hipogammaglobulinemia, neutropenia y trombocitopenia. La neutropenia y las infecciones son de carcter moderado. Neutropenia con insuficiencia pancretica exocrina Conocida como sndrome de Schwachmann-Diamond es de herencia autosmica recesiva. Cursa con condrodisplasia metafisaria, enanismo, insuficiencia pancretica exocrina y neutropenia. Los neonatos afectados presentan diarrea, prdida de peso, retraso motor, eczema, otitis media y neumonas. El tratamiento se basa en G-CSF y TPH. Sndrome de Chediak-Higashi Es de carcter autosmico recesivo; el defecto se sita a nivel 1q42-45. Cursa con infecciones recurrentes, albinismo oculocutneo parcial y grandes grnulos lisosmicos en las clulas sanguneas, macrfagos, neuronas y clulas epiteliales del tbulo renal. Un 75% de los pacientes presentan neutropenia.
Neutropenias inmunes
Neutropenia crnica del adulto Es un proceso raro en el que se detecta una neutropenia de intensidad variable, predomina en mujeres y la presencia de infecciones es relativamente infrecuente. La existencia de autoanticuerpos es controvertida. Algunos casos responden a corticoides y en pacientes con infecciones graves o ciruga mayor se recomienda G-CSF. Neutropenia crnica benigna de la infancia Conocida como sndrome de Gasser se describe en nios entre 6 meses y 2 aos. Se descubre en el contexto de un cuadro caracterizado por infecciones cutneas, orofarngeas y
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otitis. La neutropenia puede ser extrema y la monocitosis es frecuente. El trastorno puede ser una destruccin aumentada de neutrfilos por alteracin corpuscular o la existencia de autoanticuerpos antigranulocitos. No precisa un tratamiento especial y en algn caso los esteroides han sido tiles. Neutropenia neonatal isoinmune Aparece neutropenia transitoria durante las primeras semanas de vida. El trastorno se debe al paso transplacentario de un anticuerpo IgG que acta deteniendo la maduracin de los granulocitos. La sintomatologa infecciosa es escasa o ausente y la mdula sea es hiperplsica. Generalmente se trata de un proceso autolimitado que no requiere un tratamiento especial. En los raros casos con infecciones graves se recomienda plasmafresis. Neutropenia neonatal transitoria Se produce en los hijos de las pacientes con neutropenia autoinmune. Se trata de cuadros benignos y autolimitados que cursan asintomticos. Neutropenia de las conectivopatas En el 50% de los pacientes con lupus eritematoso se observa neutropenia moderada. En algn caso se ha demostrado un anticuerpo inhibidor de la granulopoyesis. La mdula sea es hipercelular. El tratamiento inmunosupresor y la plasmafresis son los indicados. Linfocitosis T-gamma La leucemia de linfocitos grandes granulares (LGG) es un sndrome que cursa con neutropenia inmune. Da lugar a una neutropenia grave con grado variable de LGG. Estos elementos son clulas T citotxicas/supresoras. Existe infiltracin por LGG en la mdula sea y moderada esplenomegalia. En estos pacientes se han constatado otras citopenias, como neutropenias cclicas, aplasia pura de serie roja y trombocitopenia. En algunos casos se han detectado anticuerpos antineutrfilos. La linfocitosis T-gamma se asocia con frecuencia a otras enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide (AR) y el sndrome de Felty, por lo cual la leucemia de LGG con AR y sndrome de Felty seran parte de un nico proceso patolgico. El empleo de G-CSF es eficaz. Neutropenia infecciosa Las infecciones que cursan con neutropenia pueden ser de origen bacteriano, viral o parasitario. La linfocitosis puede orientar hacia una virasis. El pronstico de una neutropenia asociada a sepsis es desfavorable, ya que supone el agotamiento del compartimiento de reserva medular.
Demarginacin leucocitaria Es el desequilibrio entre el pool de granulocitos circulantes y el de granulocitos marginales. Se debe a una exagerada produccin de la fraccin C5a del complemento, que produce la agregacin de los granulocitos y su adhesin a las paredes vasculares. La administracin de corticoides o adrenalina corrige transitoriamente el recuento perifrico.
Agranulocitosis
El cuadro clnico fue descrito por Schultz en 1922. La agranulocitosis es un cuadro hematolgico siempre acompaado de manifestaciones clnicas como consecuencia de la granulocitopenia extrema (inferior a 0,5 109/l). Habitualmente el sndrome se instaura de forma brusca por causa desconocida o, ms frecuentemente, por accin txico-alrgica de un medicamento. Fisiopatologa En sangre perifrica los escasos granulocitos presentan alteraciones txico degenerativas, como vacuolizacin citoplasmtica, granulacin txica y picnosis nuclear. Las series restantes son normales. La aparicin de monocitosis apunta a una recuperacin del proceso. En la mdula sea existen dos patrones: a) detencin o stop madurativo con hiperplasia promieloctica y b) imagen hipoplsica con aplasia granuloctica, linfocitosis, plasmocitosis y mastocitosis, siendo el primer supuesto de mejor valor pronstico. La agranulocitosis inducida por frmacos es debida a dos mecanismos: a) de ndole inmunolgica con produccin de anticuerpos frente al complejo frmaco-protena leucocitaria, donde el frmaco acta como hapteno y b) se produce por mielotoxicidad directa con supresin de la proliferacin de las clulas germinales medulares ms inmaduras. Clnica La clnica consiste en fiebre alta de tipo sptico y fenmenos necrticos de las mucosas orofarngeas (amgdala, velo del paladar y lengua), as como de la regin anal y vaginal, y a menudo a lo largo del tubo digestivo. No existen los signos tpicos de infeccin localizada, dado que la respuesta inflamatoria est alterada por la falta de formacin de pus. Los microorganismos responsables de las complicaciones infecciosas son generalmente los bacilos gramnegativos del tubo digestivo y los cocos grampositivos de la piel. El pronstico depende de: a) diagnstico precoz; b) instauracin de las medidas teraputicas adecuadas y c) recuperacin medular. Tratamiento El tratamiento consiste en la supresin del frmaco responsable y la administracin de terapia reglada dentro de un contexto hospitalario (aislamiento en ambiente protegido, higiene de las mucosas, esterilizacin del tubo digestivo, antibioterapia emprica de amplio espectro y administracin de G-CSF).
Pseudoneutropenias
Neutropenias espurias Son las inducidas en el laboratorio, como consecuencia de la aglutinacin leucocitaria in vitro inducida por el cido etilendiaminotetractico (EDTA). En ocasiones la aglutinacin es temperatura dependiente debido a la presencia de una IgM en la superficie de los neutrfilos.
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Se afectan tanto neutrfilos como linfocitos y monocitos. Las formas leves cursan con infecciones bucodentales y las graves dan lugar a infecciones bacterianas de la piel y mucosas, que forman lceras indoloras confluentes; se trata con AloTMO.
Sndromes
Los sndromes de Chdiak-Higashi y Schwachmann ya descritos. El sndrome de Job es debido a un dficit quimiotctico. Cursa con abscesos estafiloccicos fros y recurrentes, sinusitis, infecciones pulmonares y eczema. Se asocia a hiperinmunoglobulinemia E y a eosinofilia.
Otras deficiencias
Grupo de afecciones en el que de forma secundaria se afecta la funcin neutroflica, estados de hipogammaglobulinemia, hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN), grandes quemaduras, diabetes mellitus, etilismo crnico, malnutricin y medicamentos.
Deficiencia de mieloperoxidasa
Anomala asintomtica que se diagnostica mediante microscopa ptica tras tincin de peroxidasas; es de herencia autosmica recesiva.
Anomala de Pelger-Huet
Es la ms frecuente. De herencia autosmica dominante, es un defecto de la segmentacin nuclear neutroflica. La forma grave es la variedad homocigtica, que es mortal, y la adquirida o pseudo Pelger se aprecia en los sndromes mielodisplsicos y mieloproliferativos, en las infecciones, en el postrasplante de mdula sea, en las enfermedades autoinmunes, etc.
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pletan su maduracin, expresan antgenos HLA-DR, protena S-100, CD80, CD83, CD86, CD123, molculas de adhesin y CD1a, se hallan en casi todos los territorios del organismo y reciben distintas denominaciones segn su ubicacin. La clasificacin de las alteraciones del SMF se resume en la tabla 2.
Clnica y tratamiento
Sarcoma histioctico Es muy infrecuente y en ocasiones lo precede un tumor germinal mediastnico. Se localiza fundamentalmente en ganglios y piel. Presenta un curso rpidamente progresivo e incluso fulminante con fiebre, prdida de peso, mal estado general, sudoracin, adenopatas y hepatoesplenomegalia. En los pacientes aparece pancitopenia y elevacin de enzimas hepticas. Es posible la infiltracin de la mdula sea; su tratamiento es similar al de los linfomas de alto grado de malignidad. Histiocitosis de clulas de Langerhans Es la proliferacin neoplsica de la clula de Langerhans y su incidencia se produce entre 1 y 10 aos. Comprende las entidades antes conocidas como histiocitosis X: granuloma eosinfilo (afectacin unifocal generalmente en hueso), enfermedad de Letterer-Siwe (afectacin multifocal de varios sistemas u rganos: hueso, piel, hgado, bazo, ganglios linfticos) y enfermedad de Hans-Schullr-Christian (afectacin multifocal de un mismo sistema, generalmente seo). Se manifiestan por dolor seo y lesiones osteolticas. La afeccin de la piel es en forma de dermatitis seborreica, eccematoide, pustular o nodular. La presencia de adenopatas de localizacin predominantemente cervical es a veces la manifestacin de un proceso sistmico, as como la hepatomegalia y la pancitopenia. El tratamiento de las formas localizadas es la exresis y el de las formas diseminadas la quimioterapia sistmica. Sarcoma de clulas de Langerhans Proliferacin neoplsica de clulas de Langerhans con signos citolgicos de malignidad. Puede presentarse de novo o como evolucin de una histiocitosis de clula de Langerhans. Cursa con afectacin multiorgnica (ganglios, hgado, bazo, pulmn, hueso) de comportamiento muy agresivo y requiere quimioterapia sistmica. Sarcoma/tumor de clula dendrtica interdigitante Es muy rara y de presentacin en adultos. Se caracteriza por la proliferacin neoplsica de clulas CD1a en la zona paracortical de los ganglios linfticos. Lo frecuente es la localizacin nica sin sntomas generales. Se trata como un linfoma de alto grado de malignidad. Sarcoma/tumor de clulas dendrticas foliculares Es una entidad muy rara y generalmente se presenta en adultos. En un 15% de los casos se asocia a enfermedad de Castleman. Se manifiesta por la afectacin de ganglios con crecimiento lento y sin sntomas sistmicos. El tratamiento requiere exresis quirrgica y quimioterapia adyuvante.
Enfermedad de Jordan
Vacuolizacin lipdica de los leucocitos de carcter familiar.
ENFERMEDADES LEUCOCITARIAS
Sarcoma de clula dendrtica no especificado Se trata de una neoplasia de clula dendrtica que no se puede incluir en los subtipos anteriores y que pudiera derivarse de una clula en transicin. Es diagnstico de exclusin. Leucemia/linfoma de clula A B dendrtica Fig. 1. Imagen de histicitocitosis hemofagoctica reactiva. (A) Histiocito-macrfago con un eritroblasto en su ciEs una neoplasia de clulas blstitoplasma. (B) Histiocito-macrfago con un neutrfilo segmentado en su interior. cas linfoplasmocitoides, con negatividad para marcadores de lnea mieloide y linfoide y fenotipo de Bibliografa recomendada clula dendrtica (cd123+, Hla Dr+, CD56+, CD4+, CD45+). Su incidencia es inferior a un 1% de las leucemias Importante Muy importante mieloides agudas (LMA) y linfomas no Hodgkin (LNH). Cursa con ndulos cutneos, esplenomegalia, adenopatas, Metaanlisis Artculo de revisin infiltracin de sangre perifrica y mdula sea. Su trata Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica miento requiere poliquimioterapia y TMO. Epidemiologa Linfohistiocitosis hemofagoctica familiar El 70% se diagnostica antes del primer ao. Es una proliferacin linfohistiocitaria, con histiocitos reactivos y hemofagocitosis. Es de herencia autosmica recesiva y presenta una incidencia de un caso por cada milln de habitantes al ao. Cursa con fiebre, pancitopenia, hepatoesplenomegalia e hipertrigliceridemia rpidamente fatal. Su tratamiento se realiza con quimioterapia que incluya etopsido, seguida de AloTMO. Histiocitosis hemofagoctica reactiva Es una proliferacin de histiocitos maduros, con signos de activacin y de aspecto reactivo, con hemofagocitosis marcada en mdula sea, ganglios linfticos, bazo e hgado (fig. 1). Se observa como consecuencia de: 1. Infecciones (vricas, bacterianas, fngicas, parsitos). 2. Neoplasias (linfoma de Hodgdin, LNH, sndromes mielodisplsicos, LMA, leucemia linfoblstica aguda, leucemia linfoide crnica, mieloma mltiple y carcinomas). 3. Otros (frmacos: fenitoina, lupus, postvacunacin, sarcoidosis). Tiene un inicio agudo con fiebre, hepatoesplenomegalia, adenopatas, pancitopenia y alteraciones de la coagulacin. Su tratamiento es el de la causa desencadenante. Enfermedad de Rosai-Dorfman Es una histiocitosis sinusal de grandes adenopatas con conservacin del estado general y buen pronstico. Aparece sobre los 20 aos y es de predominio en varones. Cursa con fiebre y poliadenopatas de gran tamao. Se trata con glucocorticoides y a veces hay remisiones espontneas.
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