Qumica de los Alimentos

Toxicologa

UNIVERSIDAD NACIONAL DE RIO NEGRO

SEDE RIO COLORADO

Tecnicatura Superior en Control de Sanidad y Calidad Agroalimentaria

CATEDRA: QUIMICA DE LOS ALIMENTOS

ASIGNATURA ------------------------------------------------------------------------------------------------------

Toxicologia

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Toxicologa

La Toxicologa es la ciencia que estudia el txico y las intoxicaciones. As, se ocupa de los efectos negativos producidos en los organismos vivos por sustancias qumicas, as como los mecanismos de produccin de estos efectos y los mtodos para detectar, identificar y determinar los agentes causantes. Tambin se encarga de valorar su grado de toxicidad y las medidas teraputicas para contrarrestar estos efectos. Cualquier sustancia puede actuar como txico, tanto los productos exgenos como los propios constituyentes del organismo, en funcin de la dosis y otros factores individuales. De aqu se deriva que el concepto de toxicidad tenga un carcter relativo. No hay sustancia atxica; cualquier producto qumico actuar como txico a unas determinadas condiciones del sujeto, de la dosis y del ambiente. Paracelso en 1.564 public una Triloga donde establece uno de los ms importantes pensamientos toxicolgicos de todos los tiempos: "dosis sola facit venenum" solamente la dosis determina que una cosa sea o no veneno.
Lo que determina que una sustancia potencialmente txica d problemas txicos es la dosis.

1.1 DEFINICiN DE TOXICIDAD

La toxicidad es la capacidad inherente de una determinada sustancia para producir dao a un organismo vivo en relacin con la cantidad de sustancia administrada o absorbida, la va de administracin y su distribucin en el tiempo. Factores de los que dependen los efectos toxicolgicos: Naturaleza o estructura qumica del agente txico. Idiosincrasia del individuo (edad, sexo, estado nutritivo, enfermedades previas) Dosis (el factor ms importante). Dosis Respuesta: Desde el punto de vista prctico existen dos tipos de dosis respuesta: Aquella que describe la respuesta de un individuo a las variaciones en la dosis del toxico, es decir una respuesta graduada. La que caracteriza la distribucin de respuestas de una poblacin a diferentes dosis, para un determinado efecto.
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Perfil tipo de una curva dosis vs. efecto (respuesta) graficado como una curva de frecuencia de la respuesta (por ejemplo porcentaje de mortalidad en una poblacin). El rango AB representa la dosis sin efecto, en este caso la dosis no letal. Distintos tipos de efectos txicos pueden representarse mediante una curva de este tipo (por ejemplo inhibicin de crecimiento celular, tumores, toxicidad heptica o renal, etc.)

Dosis LD50: cantidad de toxico por peso de ser vivo que mata al 50 % de la poblacin expuesta.

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CONCEPTOS EN EVALUACION DE RIESGO

NO(A)EL (no observable (adverse) effect level): Es la dosis mxima de una sustancia que no causa un efecto (adverso) distinguible en animales de experimentacin durante estudios de toxicidad aguda, subaguda o crnica. LO(A)EL (Iowest observed (adverse) effect level): Es la menor concentracin o cantidad de sustancia que causa cualquier cambio (adverso) en un organismo bajo estudio, que es distinguible de un organismo normal (control) de la misma especie, en condiciones definidas de exposicin.

IDA = ingesta diaria admisible (mg/kg/da). Cantidad inocua que se puede ingerir por da durante toda la vida. Interacciones de txicos: La exposicin simultnea a dos txicos puede producir una respuesta que sea simplemente aditiva de sus respuestas individuales, o puede ser mayor o menor que la esperada como adicin de sus respuestas individuales. -Efectos aditivos: son aquellos en los cuales los efectos combinados de dos sustancias qumicas son iguales a la suma de los efectos que cada agente producira por separado (3+1=4). -Efectos sinrgicos: es el caso en el cual la combinacin de efectos de dos sustancias qumicas es mayor a la suma de los efectos que cada agente producira por separado (3+1 =9). -Potenciacin: es la situacin donde una sustancia no tiene efectos txicos sobre un rgano o sistema, pero cuando se adiciona con otra sustancia esta se hace ms txica que cuando se administra sola (0+3=12). -Antagonismo: es la situacin en el cual dos sustancias qumicas administradas juntas interfieren su accin una con la otra o una interfiere la accin de otra. Los efectos antagnicos son muy deseados en toxicologa y son la base de muchos antdotos.
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-Tolerancia: es el estado de disminucin de la sensibilidad al efecto txico de una sustancia como resultado de la exposicin previa a esa sustancia o a otra de estructura qumica relacionada.

1.2 TIPOS DE INTOXICACiN

Una intoxicacin es el conjunto de alteraciones que provoca un txico cuando ingresa en un organismo vivo. Las intoxicaciones se pueden clasificar en funcin de la dosis y del tiempo de exposicin en agudas, subagudas o subcrnicas, crnicas y retardadas. a) Intoxicaciones agudas: son aquellas que normalmente se producen con una dosis nica, cuantitativamente importante o no segn la toxicidad intrnseca de la sustancia. La exposicin al agente txico es corta y su absorcin es rpida (ms rpida que la velocidad de eliminacin), con un efecto temprano que se manifiesta generalmente antes de las 24 horas del contacto con el agente txico. Estas intoxicaciones se producen normalmente por motivos laborales, como puede ser por inhalacin de disolventes, etc. En Toxicologa Alimentaria suelen ser de tipo accidental (confusin de productos, por ejemplo se agrega pesticida en lugar de azcar,...). b) Intoxicaciones subagudas (o subcrnicas): exposiciones ms o menos altas durante varias semanas con un lmite inferior o igual a 90 das. c) Intoxicaciones crnicas: son aquellas que se producen con unas dosis bajas y repetidas mantenidas en el tiempo. Pueden conllevar a la acumulacin de dosis y/o acumulacin de efectos. Este tipo de intoxicaciones estn muy relacionadas con el mundo alimentario. Cabra resaltar el concepto de impregnacin, ya que tiene en cuenta la poblacin afectada que es muy elevada. La impregnacin se produce con dosis muy bajas y a lo largo del tiempo. Hablamos de impregnacin cuando una determinada sustancia txica se detecta en fluidos biolgicos pero no existen alteraciones clnicas pero puede que s efectos subclnicos (lesiones previas y normalmente reversibles). d) Intoxicacin retardada: se trata de una exposicin nica y tras la cual existen un periodo de latencia en la produccin de la sintomatologa.
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Las intoxicaciones tambin se pueden clasificar segn su etiologa (accidental o voluntaria). Desde el punto de vista accidental, sin duda, un aspecto relevante lo ocupa la Toxicologa Alimentaria.

La percepcin que tiene el consumidor del grado de importancia de las intoxicaciones es diferente a la realidad. Para el consumidor son los aditivos los protagonistas de las intoxicaciones producidas por el consumo de alimentos y los pesticidas son los que le siguen. Sin embargo, esta percepcin, posiblemente alterada, se deba al cambio que se est produciendo en la actitud del consumidor hacia una alimentacin ms natural y no tan modificada tecnolgicamente.

1.3 DEFINICION Y TIPOS DE COMPUESTOS TXICOS

"Txico" es aquella sustancia que ingresada en el organismo es capaz de producir lesiones en los aparatos y sistemas orgnicos pudiendo incluso provocar la muerte al individuo.
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La potencialidad txica o toxicidad de una sustancia es tanto mayor cuanto menor sea la dosis precisa para producir un efecto nocivo. Un txico puede ser cualquier sustancia extraa al organismo (xenobiticos); stos pueden ser endgenos (propios del alimento) o exgenos (incorporados por tecnologa) .

Clasificacin de los xenobiticos en Toxicologa Alimentaria - Endgenos: toxicidad natural de los alimentos: a. Sustancias antinutritivas. b. Toxicidad natural de origen vegetal. c. Toxicidad natural de origen animal. - Exgenos: a. Txicos generados durante la preparacin, procesado y almacenaje de los alimentos. b. Aditivos. c. Sustancias txicas de origen fngico (Micotoxinas). d. Sustancias procedentes de la contaminacin ambiental (pesticidas, metales e hidrocarburos dorados). e. Residuos de medicamentos en alimentos.

1.4 FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD

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Existen una serie de factores que modifican la toxicidad de un producto: o o o o Interaccin con otras sustancias (sinergia y antagonismo). Factores propios del organismo (endgeno o biolgico). Factores que dependen de la administracin o absorcin del txico. Factores que dependen del medio ambiente (exgeno o fsico).

1. Interaccin con otras sustancias I. Fsico-qumica. II. Toxicocintica. III. Toxicodinmica. 2. Factores que dependen del individuo (condicionantes biolgicos) -Especie. Se encuentran diferencias entre las especies en lo que se refiere a la toxicidad de las sustancias, lo que determina un problema en la extrapolacin al hombre de datos experimentales. El mono, la rata y el cerdo son los animales de experimentacin que ms se asemejan al hombre. -Raza. La raza negra, en general, es la ms resistente a la mayora de los txicos.

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-Sexo. Las hormonas sexuales desempean un importante papel en el metabolismo de los txicos (los estrgenos favorecen la sntesis de diferentes enzimas). En funcin de las enzimas que se vean estimuladas aumentar o disminuir la toxicidad de una sustancia. Por ello, es necesario realizar los estudios de toxicidad utilizando animales de ambos sexos en las mismas proporciones. -Edad. Hay muchas diferencias toxicolgicas entre un nio, un adulto y un anciano. Este hecho se debe principalmente a los cambios producidos en el organismo con la edad. Por ejemplo, con la edad suele aumentar el tejido adiposo y disminuir la masa y el agua total. -Idiosincrasia. Conjunto de caractersticas que diferencian un individuo de otro. -Hiposensibilidad e hipersensibilidad (alergias). -Situacin psicosocial. El organismo puede reaccionar de forma diferente en funcin de la situacin en que se encuentre, aislado o en comunidad. Este hecho se puede observar claramente en las intoxicaciones producidas voluntariamente como el envenenamiento (autolisis) o la drogadiccin. -Enfermedades. Aumentan el riesgo txico. Tambin influye el estado de nutricin, el estado de fatiga y el embarazo. 3. Factores derivados de las condiciones de absorcin -Va de absorcin. Las diferentes vas de absorcin son: digestiva, respiratoria y cutnea. Cuanto mayor sea la velocidad de absorcin, mayor incidencia tendr sobre los receptores. - Velocidad de administracin. Influye directamente en la velocidad de absorcin y se ver influida a su vez por el medio en el que est disuelto el txico. -Concentracin del txico y tamao de la dosis. Cuanto ms concentrado se encuentre el txico en el medio de absorcin mayor ser la toxicidad. Con menor volumen del medio ser ms rpidamente absorbido y tendr lugar un nivel hemtico mayor. -Coincidencia con otras sustancias txicas. La absorcin de diferentes sustancias de forma casi simultnea afecta a sus toxicocinticas. Ello puede traducirse en fenmenos de interaccin (sinergismo y antagonismo).
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4. Factores que dependen del medio ambiente Las condiciones climticas y meteorolgicas influyen en la toxicintica de muchas sustancias. -Temperatura ambiental. Influye en la velocidad de las reacciones qumicas y en la vasodilatacin superficial. De esta manera se altera la cantidad de sangre circulante y como consecuencia la cantidad de txico que llega a los receptores. Modifica la naturaleza y duracin del efecto txico. -Presin atmosfrica. Influir en la absorcin de gases y vapores y en la eliminacin por va pulmonar. Si aumenta la presin, la reaccin de los txicos con los receptores ser ms intensa. -Actividad lumnica. Hay una intensificacin de las reacciones de hipersensibilidad debido a la exposicin corporal a la luz veraniega.

1.5 FASES Y CARACTERSTICAS DEL FENMENO TXICO

El Fenmeno Txico es el conjunto de fases que se desarrollan desde el contacto con el txico hasta que aparece la intoxicacin. Las fases son tres: 1) 2) 3) Exposicin. Toxicocintica. Toxicodinmica.

El paso de la primera fase a la segunda determina la disponibilidad fsica de la sustancia, y, el paso de la segunda a la tercera determina la disponibilidad biolgica, tambin llamada biodisponibilidad. Los efectos txicos de la sustancia los podremos observar despus de la fase toxicodinmica.

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1.5.1 EXPOSICiN
La exposicin al txico en Toxicologa Alimentaria es mayoritariamente por va oral (absorcin digestiva), ya que se trata de txicos vinculados al alimento. Se pueden dividir en dos los factores que determinan la gravedad de la exposicin: a) Factores sociolgicos: hbitos alimenticios e higinicos, zona geogrfica, contaminacin del entorno, etc. b) Factores fsico-qumicos: caractersticas de las sustancias como la liposolubilidad que determina el grado de absorcin y la metabolizacin o el pH que determinan el grado de disociacin.

1.5.2 TOXICOCINTICA
Una sustancia txica puede afectar al individuo en el lugar en que entra en contacto con l, son los llamados txicos de accin local o por contacto; o en un lugar diferente al de entrada y a distancia, txicos de accin sistmica. En el ltimo caso ser necesaria la entrada del txico en el organismo hasta el lugar donde ejerza su accin.
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El trnsito de una sustancia que pueda originar intoxicaciones sistmicas constituye una serie de procesos: absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin. Es lo que llamamos Toxicocintica.

1.5.2.1 ABSORCiN Consiste en el paso de un xenobitico (sustancia extraa) desde el exterior a los fluidos biolgicos atravesando una serie de membranas. Las membranas de las distintas partes del organismo poseen ciertas caractersticas que las diferencian entre s, pero su composicin bsica es muy parecida. El modelo bsico de membrana est representado por una bicapa fosfolipdica con una parte externa hidrfila. A lo largo de la membrana hay protenas y algunas de ellas la atraviesan. Su composicin bsica est formada por protenas y lpidos y en menor cantidad por carbohidratos en la superficie. Es elstica.

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Las sustancias pueden atravesar las membranas mediante cuatro mecanismos: a) Filtracin: paso por los poros de la membrana. Es indispensable que el tamao de la partcula sea inferior al tamao del poro. b) Difusin pasiva: por diferencia de concentraciones y disolucin en los constituyentes grasos de la membrana. Es el mecanismo ms importante de paso y se realiza desde la zona de mayor concentracin a la de menor. Se rige por la ley de Fick. e) Transporte activo: la sustancia se une a una molcula transportadora, una protena, consumiendo energa. Una vez unido el xenobitico a la protena, el complejo se separa en la superficie interna de la membrana liberndose el xenobitico y la protena transportadora vuelve a la superficie de la membrana para seguir su actividad.
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f) Pinocitosis: es la invaginacin de la membrana, que Incorpora as una determinada sustancia. La absorcin depender de una serie de factores: - Disponibilidad. - Superficie disponible de absorcin (mayor en la zona intestinal). - Gradiente de concentracin. - Liposolubilidad, que depende del grado de disociacin que a su vez depende del pH. La estructura de la membrana biolgica le da un carcter lipfilo atravesado fcilmente por sustancias liposolubles (apolares, no ionizadas). La fuerte carga elctrica de la membrana impide que pasen sustancias polares (iones}. La mayora de los txicos no experimentan el transporte activo, sino que lo hacen por difusin pasiva. Por la piel, la mucosa gastrointestinal y la membrana alveolar se absorben perfectamente los compuestos liposolubles (apolares). A lo largo del tracto digestivo va variando el pH por lo que se va modificando el estado de disociacin de las sustancias polares. La mayor absorcin ocurre en el estmago o en el intestino en funcin de la estructura qumica de la sustancia. El grado de ionizacin de los electrolitos est en funcin del pH del medio. - Un cido dbil que est poco ionizado en medio cido, se difundir en un medio a pH cido. - Una base dbil, poco ionizada a pH alcalino, ser ms liposoluble cuando est en un medio a pH alto (bsico).

La diferencia de pH entre el plasma (7,4), el jugo gstrico (1) y el pH del lumen intestinal (5,8) rige el paso de electrolitos dbiles (cidos o bases dbiles) desde el estmago o intestino al plasma y viceversa. El pH del intestino delgado est prximo a la neutralidad. As los cidos y bases fuertes presentan carga. En consecuencia se absorben menos aqu que las sustancias neutras. El intestino delgado tiene una gran superficie de absorcin y por ello y a pesar de
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que el equilibrio de la carga est claramente a favor de las especies cargadas, la absorcin de los cidos y de las bases ser casi completa en el tejido intestinal. En el estmago el txico puede reaccionar con sustancias contenidas en l (partculas de alimentos, medicamentos, secreciones). Todo esto se invierte cuando cambia el pH del estmago (alcalinizando con bicarbonato sdico, por ejemplo).

1.5.2.2 DISTRIBUCiN La sangre se encarga de distribuir el txico por todo el cuerpo. Los xenobiticos viajan de diferentes formas: unidos a protenas (por ejemplo lipoprotenas}, disueltos en el agua plasmtica o fijados al estroma de los hemates (plomo).
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El principal factor de distribucin es la irrigacin sangunea de los rganos, la cual es diferente en cada uno de ellos. La velocidad de entrada de un xenobitico en los tejidos est en funcin de la velocidad relativa de la sangre a travs del lecho capilar y de la permeabilidad de ste en las molculas del txico. El paso del xenobitico desde la sangre a los diferentes tejidos tiene lugar de forma similar que en la absorcin y depende de: su lipo/hidro solubilidad, peso molecular y estado de agregacin (la unin a macromolculas proteicas lo reduce). Los grupos ionizados de las protenas (albmina y globulinas) reaccionan con iones positivos y negativos (bsicos o cidos), aunque el pH plasmtico tenga carga negativa. De esta forma (unin proteica), los xenobiticos tienen que liberarse para poder ser activos y as actuar sobre los receptores. Las protenas plasmticas (circulantes) y las tisulares fijan la mayora de los xenobiticos por absorcin mediante enlaces estables pero reversibles. Las protenas ceruloplasmina (Cu), transferrina (Fe), metalotionena (Cd), niquelplasmina (macroglobulina), etc. tienen especial inters. Si un individuo (dficit gen tico) tiene insuficiente proporcin de ceruloplasmina, el transporte del cobre absorbido con los alimentos no se puede realizar correctamente y se deposita sobre los rganos dando lugar a la llamada enfermedad de Wilson combatida mediante un tratamiento con quelantes que solubilizan y excreta el metal. Igual podemos decir en los supuestos de hipoproteinemias, e incluso regmenes alimenticios donde puede disminuir la ingesta proteica, habr menor proporcin de protenas y por tanto, mayor toxicidad. El txico unido a protenas es inactivo, mientras que el txico libre es metabolizable. Los txicos libres pueden dar lugar a problemas, ya que su biotransformacin metablica es difcil y pueden llegar a acumularse.

1.5.2.3 BIOTRANSFORMACIN/ METABOLlZACIN La metabolizacin de los xenobiticos son reacciones enzimticas que transforman el xenobitico en un compuesto ms fcilmente excretable, intentando pasarlo de lipfilo a hidrosoluble. Normalmente dan origen a compuestos menos txicos pero en muchas ocasiones son los metabolitos intermedios los que ejercen la accin txica (por ejemplo. Parathin Paraoxon). Cuando una sustancia externa llega al organismo puede seguir varios caminos:
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Eliminacin sin ser alterada. Experimentar transformaciones que hagan ms fcil su eliminacin. Experimentar modificaciones estructurales que aumenten, disminuyan o cambien su cualidad txica. La mayor parte de los xenobiticos de inters toxicolgico son lipfilos, permitindoles atravesar las membranas biolgicas y siendo de difcil eliminacin por la principal va de excrecin, la orina. Para convertir las sustancias liposolubles en metabolitos ms hidrosolubles, el organismo somete al xenobitico a una serie de transformaciones: reacciones de la fase 1 y reacciones de la fase II. De esta manera se facilitar la excrecin de estas sustancias.

Fase I: biotransformaciones que aumentan la hidrosolubilidad del compuesto mediante la introduccin de grupos o funciones de carcter polar, como OH, NH 2 +, COOH, SH, etc. Muchas veces son metabolitos ms txicos. Capacitan al compuesto para experimentar la fase siguiente.
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Consisten fundamentalmente en reacciones de oxidacin (la ms importante), reduccin e hidrlisis, catalizadas por diferentes enzimas. Fase II: reacciones de conjugacin donde las sustancias con los grupos polares se unen a reactivos endgenos para formar derivados an ms hidrosolubles. En las reacciones de conjugacin, los grupos reactivos (oxidrilo, amino, carboxilo, etc.) del xenobitico o sus metabolitos (productos de la Fase 1) se unen a sustancias endgenas para originar compuestos ms fcilmente eliminables por la orina o la bilis. Los compuestos endgenos son iones cidos como sulfato, acetato y aminocidos. Las conjugaciones consumen energa y requieren la participacin de enzimas transferasas. La dieta influye en estas fases para la conversin de sustancias liposolubles ya que puede privarse de algn nutriente necesario para las transformaciones producidas en estas fases.

Localizacin, acumulacin o fijacin de xenobiticos Los diferentes tejidos del organismo retienen los xenobiticos procedentes de la sangre. La retencin puede ser de dos tipos:
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Localizacin: en tejidos sensibles al xenobitico o lugares de accin ("dianas"). En tejidos de acumulacin o almacenamiento, por lo que el xenobitico no puede ejercer su accin principal. La tendencia de las distintas sustancias a almacenarse en el organismo depende tanto de sus propiedades fsicas como de las qumicas. Las sustancias orgnicas ms polares tienden a unirse a las protenas sanguneas y a las de los tejidos blandos, mientras que las sustancias inorgnicas suelen almacenarse en el tejido seo.

1.5.2.4 ELIMINACiN-EXCRECiN Los txicos se excretan va orina, bilis, heces y por el aire espirado. En menor cantidad tambin se eliminan por la leche materna, el sudor y la saliva. La excrecin urinaria (1,5 litros de orina/da) es la va de eliminacin ms importante de las sustancias txicas tanto desde el punto de vista cualitativo como cuantitativo. Las propiedades cido-bsicas de las sustancias juegan un papel importante en la velocidad de secrecin pasiva de la orina. Las sustancias cidas se excretan ms eficazmente en la orina menos cida, siendo la excrecin de las bases dbiles mucho ms eficiente en la orina ms cida. El hgado excreta sustancias de elevado peso molecular ya sean polares o apolares, no ionizadas, aninicas o catinicas a travs de la bilis. Normalmente se realiza contra un alto gradiente de concentraciones por un proceso activo, pero tambin lo puede hacer por una difusin pasiva.

1.5.3 TOXICODINMICA
La toxicodinmica es el mecanismo de accin del txico responsable de la accin toxicolgica, y puede definirse como el conjunto de alteraciones fisiolgicas y anatomopatolgicas que se producen como consecuencia de la interaccin de un txico con el organismo.
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Se trata, por tanto, de los diferentes mecanismos de accin de los txicos y entre ellos podemos considerar los siguientes: Alteracin en la composicin o fluidez de las membranas. Generacin de hipoxia. Alteracin a nivel de metabolitos esenciales. Alteracin de actividades enzimticas. Alteraciones a nivel del material gentico (genotoxicidad). Generacin de intermediarios reactivos.

La interaccin del txico con el organismo se produce mediante la formacin de enlaces covalentes (fuertes, de alta energa y de efecto irreversible) o de enlaces no covalentes (de baja energa y de efecto reversible). rgano Blanco (target): sitio en el organismo donde el toxico ejerce su accin daina. No es necesario que coincida con el lugar de mxima concentracin (por ejemplo los organoclorados).Importa entonces la concentracin in situ que guardara una relacin con la dosis recibida.

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