Bol Pediatr 1989, 30 365 - 373

Gentica de las displasias seas

Las Displasias Oseas son anomalas del crecimiento, desarrollo y modelacin del cartlago y10 hueso, debidas probablemente a errores bioqumicos innatos e intrnsecos al esqueleto y hasta donde se sabe, todas ellas de base gnica monognica: Dominantes y Recesivas, ms Autosmicas que Gonosmicas (&) (1-5). Su manifestacin clnica, en forma de enanismo disarmnico, fragilidad sea, bultos y deformidades, hizo de estos seres humanos objeto de burlas, miedo ancestral, moda de la corte espaola de los Austria (las sabandijas), reflejados por Velzquez: Mari-Brbola en Las Meninaso y Don Sebastin de Morra,>, ambos probablemente acondroplsicos, don Diego de Acedo en El Filsofou, verosmilmente pseudoacondroplsico; y tema literaric desde eEl licenciado Vidrierau de Cervanres a los mltiples cuentos infantiles en donde el ser minsculo (Los 7 enanitos, El enano saltarn ...) es el protagonista de la bondad o la maldad. Todo este mundo de admiracin y respeto sigue vigente en alguna parte de nuestra sociedad y de ah la importancia de explicar a sus padres, cuando accidentalmente nace un nio as, las razones cientzcas del por qu? Verdaderamente su estudio es complejo pues

integran este captulo mltiples enfermedades, raras en su mayora, aunque en conjunto significan un 3 11.000 de recin nacidos vivos y muertos y 5,6 nuevos casoslao en nuestra consulta de Gentica Peditric$(Bbla 1) (85 c-os en 15 aos), complicndose an ms la situacin, por los cambios evolutivos de la propia enfermedad y la terminologa frecuentemente no concordante. Su conocimiento. diferenciacin y patrn hereditario interesan al genetista cinico, dado que estas enfermedades y anomalas se pueden prevenir en parte, a travs del hecho ms prctico que hoy da la gentica puede ofrecer: el Consejo Gentico (6). Este, como informacin de la existencia o no de un riesgo de enfermar, de lo que puede ocurrir y no de lo que va a wceder, es un acto mdico cientfico y hu&no, no limitado a dar una cifra de aparicin o de recurrencia, sino extensivo a explicar el alcance evolutivo de la afeccin, las perspectivas vitales, las posibilidades teraputicas y las preventivas. Por ello, es necesario que el mdico, d todo el apoyo humano en esos momentos de frustracin biolgica en que unos padres descubren que los genes dados al hijo han fallado. Se ha de ser claro y objetivo, eli-

Rerumen de ia Participacin en /a Mera Redondo: rDiipiaiai iearn en el 1 1 M e m o n a Pmf rGui(iermo Arceu. Sontmder 6-20-1989. Seccin de Gentica Peditnba. Horpifai Oiveriitan'o nNtra. Sra. de Cou~dongau. Depart~mentode Medi-

cina de ia Uniuerridsd de Ouiedo.

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J. FERNANDEZ TORAL Y COLS.

TABLA 1. CASUISTICA PERSONAL (SECCION DE GENETICA PEDIATRICA-HTAL. UNIVERSITARIO ~ N t r a .Sra. de Covadonga~.OVIEDO)

OSTEOCONDRODISPLASIAS (Clasifinrin dc Paris. 1983) 1." Dcfcrros dcl rrcrimicnro dc los hucsos largos yio vrrcbras
a) Idcntificablcs al natimicnto:

Parrn Gcnriro

- Letales:
Acondrognerir . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 (ambos tipo 11) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .AR Displasia Tanarfora . . . . . . . . . . . . . 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . AD y AR Sndromcs Cosrillas Coiras . . . 1 (forma lcral dc la displasia rorcira) . AR

- Habirualmcnrc

no lcralcs (o no can prccozmcnrc):

2 (1 gravc y aria lcvc) . . . . . . . . . . . . . . . . . AR y ADIFenocopias 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . AR

Condrodisplasia punrtata . . . . . . . . . . Displasia cmpomlVa . . . . . . . . . . . . . Acondioplaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

7 (todas erpoidicas) . . . . . . . . . . . . . . . . . AD (Muracin por

anosidad par.) Dirplasia Diasrrtica . . . . . . . . . . . . . . . 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . AR Displasia Metatrpica . . . . . . . . . . . . . . 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A y A 8 D. Condraccradimica (Ellis V.C.) .. 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . AR Displasia Toraco.Arfuiante Ueunc) . 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . AR Dirplasia de Knicrr . . . . . . . . . . . . . . . 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . AD Displasia mcsomlira de Langcr . 2 (hermanar) (padicr ron Dirrondrosrcosis) AR (Discondrosrroiis Homzig) Displasia Acromeromlica . . . . . . . . . . 2 (no em~arentadai). . . . . . . . . . . . . . . . . . AR Displasia Clcidoirancal . . . . . . . . . . . . 4 (2 son hermanos. 2 espordicos) . . . . AD y AR ? Sindromc dc Larrcn . . . . . . . . . . . . . . . 1 (2 hcmanos. su madrc y 2 rrpordicos) . AD y AR b) Idcnrificablci cn cl curso dcl ciccimicnco: Hipocondroplasia . . . . . . . . . . . . . . . . . Dircondrorrcorir de Lcri ............ Condrodisplasia Mciafisaria . . . . . . . . . Displasia EspondilomcnfUaria . . . Displasia pcifrica dc Braislford . Seudoacondroplasia . . . . . . . . . . . . . . . Triro Rino Rlangia (Gicdion) . . .
2.2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . AD 2 (padres de 2 Langer) . . . . . . . . . . . . . . . . . AD

1 3 1 3 1

(Schmid) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . AD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . AD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . AD y (AR? (padre y dos hijos) . . . . . . . . . . . . . . . . . .AD y AR

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . AD

Desarrollo Anrquico del Cartlago y Componentes Fibraros del kqucieto Exorroris carrilaginosa Mlriplc ...... 12 (8 familias. 4 casos son crpordicos) . . . A Eniondromatoris con Hemagiomas . . . 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . NO? AD?

3." Anomdias de la Densidad dc la Corrical Diafisaria y10 dcl Modclado Mcraiirario Osrcogncris Impcifecra .
. . . 18

CLASIFICACION DE SIILENCE: Tipo IA. . . . 6............ AD I B . . . . . 4 ............AD 11.. . . . 3 ............ AD y AR 111. . . . . 4 ............AD y AR IVA. . . . 1 ............ AD Pirnodisstosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Osrcopcrrosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Dispiasia Crancomctafiraria . . . . 1 Dirorreorclerorir . . . . . . . . . . . . . . . . . .1 Hipcrosrorir Corticd Infantil . . . 2

...................................
(1 grave prccoz. 1 iardia rbcnigna,) . ...................................

......................... .. ....
...................................

TOTAL . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 raros

AR AR y AD AD AR y E X AD

AD: auraimica dominante. AR: autormira rcccriva. DJX: dominante ligada a X. RLX: rcccsiva ligada a X

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tivo, eliminando errneos sentimientos de culpabilidad o castigo en los progenitores, y comprobando que las explicaciones han sido bien comprendidas siendo preciso evitar caer en la tentacin de dirigirla conducta de los afectados respecto a actitudes futuras en relacin a su desdencencia. As, la pareja puede tomar una decisin libre y responsable sobre los hijos nos vemos, valorando argumentos de riesgo numrico, gravedad, supervivencia.. . y otros sociales, religiosos y privados. Para que el asesoramiento gentico sea eficaz, es preciso que se apoye en el hecho fundamental del Diagnstico exacto, excluyendo causas no genticas como origen de la situacin a estudiar y as, la presencia de epfisis punteadas en un recin na-

cido, puede correqonder a Fetopata Alcohlica, Embriopatia por Warfarina, Trisomas 18 y 21, S. de Zellweger o bien a las dos formas de Condrodisplasia Punctata: la AD de Conradi-Humermann y la Rizomlica, grave y frecuentemente mortal, de patrn AR (fig. l), expresiones de la heterogeneidad de muchas displasias seas. ~e:;e?tos ejemplos se deduce la necesaria apo6tura en el estudio multidisciplinario: clnico, radiolgico, analtico, histolgico.. . en ocasiones con la presin del tiempo vital, pues la gravedad del paciente puede llevarlo a la muerte sin haber podido hacer un diagnstico preciso. En .la Tabla 1 1 hemos recogido las Osteocondiodisplasias letales pre o connatalmente y las que tienen alto riesgo de serlo precozmen-

FIG. 1. a y b: Epfisis punteadas en un recin nacido, afecto de forma grave autosmica recesiva

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TABLA 11. DISPLASIAS OSEAS OBLIGADAMENTE LETALES PRE O CONNATALMENTE Y LAS QUE TIENEN ALTO RIESGO DE SERLO EN LOS PRIMEROS MESES DE VIDA
Displasia Tanatfora (tipos clsicos, Torrance, San Diego y con crneo en Trbol) . Acondrognesis (tipos: O ? , 1 Parenti-Fraccaro, 11 Langer-Saldino) . . . . . . . . . . . . . . - Hipocondrognesis (Acondrognesis II?) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Acondroplasia homozigota . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
-

AD y AR AR AR AR (ambos padres con acondroplasia heterocigota. AR AR AR AR AR y AD AR AR

Sndromes de costillas cortas con o sin polidactilia (Saldino/Majewski/NaumoffToracoAsfixiante grave) . . . . . . . . . . . . . . . . . . Displasia Punctata rizomlica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Displasia Campomlica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Displasia Diastrfica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Osteognesis Imperfecta Severa (tipos 11 y 111 de Sillence) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Osteopetrosis grave maligna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . iDisplasia? Espndilo-Costal Grave . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

te (2, 3, 7 , 8), con su patrn de transmisin gentica, siendo destacable que las formas graves de afecciones con cierta similitud, suelen ser recesivas, mientras que

las de expresin ms tolerable, son dominantes: tal como pasa con la osteognesis imperfecta y la osteopetrosis.

FIG. 2. a y b: Dos lactantes (uno de ellos sindrome de Down mosaico y gemela de otra sana), presentan S. de Caffey-Szlverman, mzentras que sus padres y hermanos no lo mostraron. Autosmica D. con penetrancza variable

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Otra consideracin a tomar es la Penetrancia o capacidad de manifestarse el gen. As, en la Hiperstosis Cortical de Caffey, de patrn AD, se dan fenmenos de generacin saltada, o sea, que algunas personas que llevan el gen de la afeccin no la manifiestan, como apreciamos en la fig. 2 en donde 2 nios de la misma familia presentaron la enfermedad y los familiares que los unen no la tuvieron (9). Cuando el gen est presente pero la manifestacin clnica es variable, de ms o menos gravedad o levedad, se habla de Expresividad y as vemos formas de Exstosis Mltiples familiares (10) AD muy floridas (habitualmente varones) frente a ouas atenuadas (fig. 3) o la familia en la que el hijo con Osteognesis Imperfecta Tarda AD tuvo slo 2 fracturas mientras su madre hizo 14 en el mismo plzzo de tiempo.

Lo visto hasta ahora ha de reflejarse en el Arbol Genealgico ( l l ) , elaborado exhaustivamente, con detalle, registrando consanguinidad, tallas, deformidades.. . a travs de documentos lo ms objetivos posibles como en este caso, las fotografas o la radiologa. Vean por ejemplo cmo a Toulouse Lautrec (fig. 4), debido a su ba:ja talla, la hipoplasia mandibular oculta bajo la barba, el acortamiento de miembros, las fracturas de fmur y el ser hijo de pareja consangunea, se le tipific (Maroteaux) de Picnodisstn~i~diagnstico

FIG. 3 . Exostosis sea como muestra de afec-

FIG. 4. Henri de Toulouse Lautrec, probable-

cin generalizada que se transmite bajo patrn autosmico dominante

mente padeci Picnodisstosis autosmica recesiva

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imposible si no existieran autorretratos. fotografas y literatura sobre su vida.

A pesar de todo, la duda surge como en cualquier otro aspecto de la medicina. Una afeccin rara, de diagnstico no seguro, de gentica dudosa, que surge espordicamente en una familia limpia, plantea serios problemas al genetista a la hora del asesoramiento. Incluso en entidades bien conocidas, lo excepcional puede darse, como en la familia de la fig. 5 en donde 2 de 3 hijos, varn y hembra, muestran la forma completa de la Osteocondrodisplasia Cleido Pubo Dento Craneal ( i 2 ) , siendo sus padres clnica y radiolgicamente normales. La chica ha tenido un hijo no afecto. No hay consanguinidad parental, pero la primera sugerencia sera la de estar ante un patrn AR. Sin embargo, en una familia previa publicada por Hawkins (13), uno de los 3 hermanos afectos hijos de padres indemnes, tuvo 1 hijo con la displasia. Se plantea la duda entre un gen no penetrante en uno de los dos abuelos, la repeticin de mutaciones germinales en los gametos de uno de stos, el mosaico gonadal para esa genopata especfica o in-

FIG. 5 . a) Paciente 111-3 afecto de Dirplasia Cleidocraneal @ente amplia, barbilla pequena, clavcuhs hipoplsicas). b ) Arbolgenealgico: se plantea la duda de un patrn recesivo

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cluso el divorcio entre la paternidad biolgica y la legal. Estas situaciones excepcionales, de es@asao nula manifestacin de un gen dominante, se dan asimismo en Osteognesis Imperfecta Tarda (14-15) y de ah la necesidad de objetivar la osteoporosis, la altura de los cuerpos vertebrales... estudiar la composicin del colgeno en algunas formas as como plantear el diagnstico por DNA; o detectar la deformidad de Madelung en los padres de nios con Discondrosteosis de Leri o sta en los de la Displasia Mesomlica de Langer (fig. 6).

las situaciones recesivas a fin de evitar sentimientos de culpabilidad. Otra consideracin es que el consejo gentico pierde efi-

MEREUUA A ~ ! i ) o U i U W

l m ; f

QT;
RP
7. Modelo terico de probabilidades de .misin AD en la que elgen mutado es A y el recesivo <sano,es a))

FIG. 6 . Deformidad y acortamiento mesomlico en un ni60 con S. de Langer: talla baja, tibias cortas, piernas incurvadas.. . y padres con Discondrosteosis

Si hemos llegado a una conclusin respecto al caso planteado, viene la hora de la informacin en la que se explica a los padres el resultado del estudio, acompandonos de esquemas sencillos para cada tipo de herencia, tal como los recogidos en las figuras 7 y 8, que son las situaciones ms frecuentes. Es preciso ser claros y concretos en la explicacin, pues se suele comprender bien la causa de un traumatismo o la consecuencia de una infeccin, y enfermedad es pero la relacin entre gen - . ms etrea para la generalidad, salvo si es una forma Es preciso no el hecho justificativo de la endogamia en

FIG. 8. Esquema en el que se ejemplariza la descendencia & 2 portadores ~ n n o de . ~ un gen recesivo a

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cacia si se efecta cuando el siguiente embarazo est en curso, y de ah la importancia de su realizacin precoz. En la transmisin AD, a partir del surgimiento del primer caso, por neomutacin -caso por ejemplo de la Acondroplasia que tiende a aparecer con la edad aosa del padre (16, 17) aunque con ms mortalidad si el progenitor es joven-, el 50 % de los hijosias de los afectos es de esperar lo sean igualmente, mientras que los hijos de los sanos as lo sern (a excepcin de alguna familia extraordinaria) (18). De la unin de dos personas afectas las probabilidades tericas son las recogidas en la fig. 9, siendo destacable que por ejemplo el enfermo de Acondrosplasia Homozigota lo es en grado tan severo que suele fallecer precozmente.

del gen recesivo y por definicin heterozigotos. La probabilidad de hijos enfermos, desconocido en general aa priori, es del 25 % en cada embarazo, con la consideracin de que dependiendo de la entidad, la sobrevivencia postnatal de los afectos tiende a ser menor o incluso nula: Osteognesis Imperfecta Letal (tipo 11), Acondrognesis y Displasia Tanatfora, Osteopetrosis Precoz. . ;

Queda por ltimo el comentar algunos aspectos del Diagnstico Prenatal de las Displasias seas. Se realiza fundamentalmente a travs de la ecografa de tiempo real y alta resolucin a partir de la semana 16 -un caso de Ellis Van Creveld a las 13 semanas (19)-, con medicin exhaustiva de dimetros y longitudes, as como valoracin de ecogenicidad de cuerpos vertebrales y osificacin craneal, relacin per.cef.iper. abd., polidactilia, incurvaciones.. . Su realizacin exige alta experiencia y ha de hacerse fundamentalmente en casos de hijos previamente afectados; as se han diagnosticado Acondrognesis, Acondroplasias, Displasia Tanatfora, Campomlica, Osteognesis Imperfectas... (20-21). Se han ensayado otros mtodos tales como la medicin del pirofosfato en lquido amnitico en casos de Osteognesis Imperfecta (22), con resultados aleatorios; la radiacin X que ha de ser tarda y a modo confirmatorio si acaso del hallazgo ecogrfico; la resonancia magntica (23), que precisa de la inmovilizacin fe\tal con curare para su realizacin y que junto a la inseguridad an de sus efectos secundarios en el feto, la hacen no prctica; y el estudio del DNA en vellosidades coriales para algunas formas dominantes en familias FIG. 9. De la unin de dos afectos de enferinformativas de Osteognesis Imperfecta medad autosnica dominante, surgen formas homoz2gota (AA), graves o nortaLes, como en (24-26), nica displasia con localizacin gentica confirmada en cromosoma 7q (21-22) /a Acondroplasla y 17q (21-22) codificando la cadena alfa 2 y alfa 1 del colgeno 1, respectivamente que En las formas AR (fig. 8), se halla con abre las puertas a un futuro ilusionante que frecuencia, consanguinidad entre los pa- permita descubrir las causas ntimas de estas dres, sanos por lo dems, pero portadores afecciones invalidantes y su curacin.

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~ ~

Peticin de Separatar:
JOAQU~N ERNANDEZ

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