Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.

0 Septiembre 2005

INSULINA GLULISINA PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS

(Informe para la Comisin de Farmacia y Teraputica del Hospital Virgen de las Nieves) Fecha 11/11/08

1.- IDENTIFICACIN DEL FRMACO Y AUTORES DEL INFORME Frmaco: Insulina glulisina Indicacin clnica solicitada: Tratamiento del paciente diabtico. Autores / Revisores: Ruth Ubago/Meritxell Salazar. Declaracin Conflicto de Intereses de los autores: No hay conflicto de intereses. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIN Facultativo que efectu la solicitud: Ricardo A. Vlchez Joya Servicio: Endocrinologa Justificacin de la solicitud: su rapidez de accin, la versatilidad en los tratamientos, el no tener que modificar el tratamiento habitual del paciente en el hospital de da y en sus encamaciones. Fecha recepcin de la solicitud:28/07/08 Peticin a ttulo:Jefe de servicio. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genrico: Insulina glulisina Nombre comercial: Apidra optiset 100UI/ml 5 plumas 3ml, Apidra 100UI/ml Solostar 5 plumas 3mL sol inyectable, Apidra 100UI/ML 1 vial 10ml. Laboratorio: Sanofi-Aventis Grupo teraputico. Denominacin: Insulina y anlogos de accin rpida Cdigo ATC: A10 AB06. Va de administracin: va subcutnea o bomba de perfusin subcutnea continua. Tipo de dispensacin: con receta mdica. Tratamiento de larga duracin Va de registro: procedimiento centralizado
Presentaciones y precio Forma farmacutica y dosis

Envase de x unidades

Cdigo

Coste por unidad PVP con IVA (1)

Coste por unidad PVL con IVA

Apidra optiset 100UI/ml 5 plumas 3ml Apidra 100UI/ml Solostar 5 plumas 3mL sol inyectable Apidra 100UI/ml 1 vial 10 ml

5 5 1

651458 656073 652001

46,97/5 46,97/5 31,32

31,30/5 31,30/5 20,86

4.- AREA DE ACCIN FARMACOLGICA. 4.1 Mecanismo de accin. Es un anlogo de la insulina humana recombinante que es equipotente a la insulina humana regular. Tiene un comienzo de accin ms rpido y una duracin de accin ms corta que la

Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.0 Septiembre 2005

insulina humana regular. Su unin al receptor fisiolgico de insulina es idntica, siendo equipotente con la humana en trminos moleculares y clnicos. Tiene el mismo perfil biolgico de acciones de la insulina y como tal, regula el metabolismo de la glucosa, reduciendo los niveles de la glucemia al estimular la captacin perifrica de glucosa, en especial por la musculatura esqueltica y del tejido adiposo, as como mediante la inhibicin de la produccin heptica de glucosa. Inhibe, asimismo, la liplisis en los adipocitos, con un efecto inhibidor de la proteolisis e inductor de la sntesis heptica. La insulina glulisina presenta modificaciones, con respecto a la insulina humana, en la cadena B, en la que se ha sustituido la asparragina por lisina en la posicin 3, y la lisina por cido glutmico en la posicin 29. Esto determina una menor capacidad para formar agregados moleculares tras la administracin subcutnea, por tanto, tiene un inicio de accin hipoglucemiante ms rpido que el de la insulina humana administrada exgenamente. A diferencia de la insulina regular humana y de otros anlogos de accin rpida y gracias a su estructura molecular, la insulina glulisina presenta una mayor capacidad de formacin de dmeros estables en solucin. Por este motivo la insulina glulisina no requiere Zinc, por tanto, presenta una rpida absorcin ya que no es necesario el paso de disociacin de hexmeros a monmeros. La ausencia de Zn en la formulacin de IG podra explicar las diferencias farmacocinticas y farmacolgicas respecto a otros anlogos de accin rpida observadas en los estudios clnicos. 4.2 Indicaciones clnicas formalmente aprobadas y fecha de aprobacin AEMyPS: Tratamiento de pacientes adultos con diabetes melllitus. Abril 2005. En 2006: Incluye adolescentes y nios a partir de los 6 aos. EMEA: Septiembre 2004. Las mismas indicaciones clnicas FDA: 2004. En 2006, tambin para nios mayores de 6 aos. 4.3 Posologa, forma de preparacin y administracin. La potencia se establece en unidades. Estas unidades son exclusivas de Insulina glulisina y no son las mismas que las UI para expresar la potencia de otros anlogos de insulina. Insulina glulisina debe administrarse poco tiempo (0-15 minutos) antes o despus de las comidas. Debe utilizarse en regmenes que incluyan una insulina de accin prolongada o intermedia, o un anlogo de insulina basal y puede utilizarse con agentes hipoglucmicos orales. La dosis de Insulina glulisina debe ser ajustada de modo individual. Debe administrarse mediante inyeccin subcutnea o bomba de perfusin continua subcutnea. Debe administrarse subcutnemente en la pared abdominal, muslo o deltoide o por perfusin continua en la pared abdominal. La velocidad de absorcin y el comienzo y duracin de accin pueden verse afectados por el lugar de inyeccin, el ejercicio y otras variables. La inyeccin subcutnea en la pared abdominal asegura una absorcin un poco ms rpida que en los otros lugares de inyeccin. Despus de la inyeccin no se debe masajear el lugar de la misma. En ausencia de estudios de compatibilidad, no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto con Insulina humana NPH. 4.4 Farmacocintica. En la insulina glulisina la sustitucin de la asparraginasa, posicin B3, por lisina y de la lisina, posicin 29, por cido glutmico, favorece una absorcin ms rpida. Absorcin y biodisponibilidad.Los perfiles farmacocinticos en voluntarios sanos y pacientes con diabetes tipo I y II demostraron que la absorcin de insulina glulisina fue alrededor de dos veces ms rpida con un pico de concentracin aproximadamente dos veces ms alto que en la insulina humana regular. La biodisponibilidad absoluta de la insulina glulisina (70%) fue similar en los lugares de inyeccin, y de baja variabilidad intraindividual. Obesidad.-

Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.0 Septiembre 2005

Un estudio en fase I realizado con insulina glulisina, lispro e insulina humana regular, Becker R. 1 H. et al ., en una poblacin de 18 pacientes obesos no diabticos demostr que la insulina glulisina mantena sus propiedades de accin rpida. El tiempo hasta el 20% del total del AUC fue de 114 minutos para glulisina, 121 minutos para lispro y 150 minutos para insulina humana regular y el propio AUC 0-2 horas que representa la actividad reductora de glucosa inicial, fue de 427mg/kg para insulina glulisina, 354mg/kg para lispro y 197mg/kg para humana regular.

En otro estudio en fase I, Heise et al ., con insulina glulisina e insulina lispro en una poblacin 2 no diabtica de 80 sujetos, con un amplio rango de ndices de masa corporal (18-46 kg/m ) se ha demostrado que la absorcin rpida y la exposicin total se mantiene generalmente a lo largo de un amplio rango de ndices de masa corporal. La media total del AUC de la Velocidad de Perfusin de Glucosa entre 0-1hora fue 102+/75mg/kg y 158+/- 100mg/kg con 0,2U/kg y 0,4U/kg de insulina glulisina respectivamente y 83,1+/-72,8mg/kg y 112,3+/-70,8 mg/kg con 0,2 y 0,4U/kg de insulina lispro respectivamente. El inicio de accin fue ms rpido para insulina glulisina como lo indica el menor tiempo para alcanzar el 10% de la Velocidad de Perfusin de Glucosa-AUC 0-10h (VPG-t10%), que difiere en tres minutos al comparar ambas insulinas. Para la dosis de 0,2U/Kg, los tiempos fueron de 83+/-26 minutos vs. 87+/-23 minutos para insulina glulisina y lispro respectivamente y para la dosis de 0,4U/kg, 85+/-20 minutos vs. 88+/-18 minutos para insulina glulisina y lispro respectivamente. La eficacia glucodinmica total fue comparable para ambas insulinas y ambas dosis ya que los parmetros VPG AUC 0-10horas y VPGmax fueron similares. La absorcin de glulisina fue ms rpida que la de insulina lispro. El tiempo hasta el 10% de exposicin total a la insulina (INS-t10%) se alcanz antes, en 5-6 minutos aproximadamente con la insulina glulisina. Para la dosis de 0,2U/kg, INS-t10% fue de 44+/-11 minutos vs. 54+/-12 minutos para insulina glulisina y lispro y para la dosis de 0,4 U/kg, INS-t10% fue de 49+/-14 minutos vs. 54+/-12 minutos para insulina glulisina y lispro. Otro estudio en fase I en 18 pacientes obesos con DM2, Luzio S. et al , compara la farmacodinamia y la farmacocintica de insulina glulisina con insulina lispro. La media de las tres excursiones glucmicas mximas fue inferior para la I glulisina que para la lispro aunque no hubo diferencia significativa en los perfiles de glucosa plasmtica para ambas insulinas. La INS Cmax tras la administracin de la insulina glulisina fue mayor que para la insulina lispro. Para insulina glulisina fue de 115,25U/ml y para insulina lispro de 96,18 U/ml. En oposicin, Tmax ocurri 19 minutos ms tarde para la insulina glulisina que para la lispro. INS Tmax para glulisina fue de 108,87 minutos y para insulina lispro fue de 89,52 minutos. La velocidad de absorcin fue mayor para la insulina glulisina durante los primeros 30 minutos. La diferencia fue de 0,48 microU/min. Para pacientes con espesor de piel mayor de 40mm hubo mayor retirada de glucosa en las dos primeras horas con glulisina. Si el espesor de piel era menor de 40mm, la mayor retirada de glucosa ocurri con insulina lispro. Distribucin y eliminacin.3

Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.0 Septiembre 2005

La distribucin y eliminacin de la insulina glusilina y regular despus de una administracin intravenosa en similar con volmenes de distribucin de 13 y 22 litros y semividas de eliminacin de 13 y 18 minutos, respectivamente. Despus de la administracin subcutnea, se elimina ms rpidamente que la regular con una semivida aparente de 42 minutos en comparacin con 86 minutos. Poblaciones especiales.En un estudio clnico realizado en sujetos no diabticos con un amplio rango de funcin renal (ClCr mayor de 80ml/min, de 30-50 ml/min y menor de 30), por lo general se mantuvieron las propiedades de accin rpida de la insulina. Pero las necesidades de la misma podran verse reducidas en caso de insuficiencia renal. No se han investigado las propiedades farmacocinticas en pacientes con insuficiencia heptica. Nios y adolescentes.Las propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas de la insulina glulisina se investigaron 4 en nios y adolescentes con DM1, Danne et al. . La insulina glulisina se absorbi rpidamente en los dos grupos de edad, con una Tmax y Cmax similares a las de adultos. 4.5 Caractersticas comparadas con otros medicamentos con la misma indicacin disponibles en el Hospital.
Nombre Novorapid Humalog (insulina Humalog pen flexpen lispro) (insulina lispro) (insulina aspart) Vial 100 UI/ml 10 Jeringa Jeringa Vial 100 UI/ml 10 Jeringa precargada ml precargada precargada ml 100UI/ml, 3ml 100UI/ml, 3ml 100UI/ml, 3ml Segn indicacin Segn indicacin Segn Segn indicacin Segn indicacin facultativa facultativa indicacin facultativa facultativa facultativa Inicio de Inicio de Inicio de Inicio de Inicio de accin:0,5h/efecto accin:0,5h/efecto accin:0,15- accin:0,25h/efecto accin:0,25h/efecto mximo20,3h/efecto mximo:0,5mximo:0,5mximo:23h/duracin de 3h/duracin de mximo:0,51,5h/duracin de 1,5h/duracin de accin:6-10h accin:6-10h 1,5h/duracin accin:4-6h accin:4-6h de accin:46h Aguja y jeringa Sistema graduado Sistema Aguja y jeringa Sistema graduado desechable de dosificacin graduado de desechable de dosificacin graduada incorporado al dosificacin graduada incorporado al dispositivo incorporado dispositivo al dispositivo Actrapid (insulina soluble humana) Actrapid innolet (insulina soluble humana)

Presentacin

Posologa

Caractersticas diferenciales

Sistema de administracin

5.- EVALUACIN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clnicos disponibles para la indicacin clnica evaluada Su eficacia y seguridad en el tratamiento de la DM se ha evaluado en estudios realizados en pacientes con DM tipo I y II, disponindose de cuatro ensayos aleatorizados, no ciegos, multicntricos, realizados en mayores de 18 aos. Para DM tipo II: Dailey et al ., Rayman et al . 7 8 Para DM tipo I: Grag et al , Dreyer et al . Tambin hay un estudio acerca de la infusin 9 subcutnea en bombas de insulina, Hoogma R. et al . 5.2.a Resultados de los ensayos clnicos Para DM tipo II
5 6

Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.0 Septiembre 2005

Tabla 1. Referencia :Dailey G., Rosenstock J., Moses R., Ways K. Insulin glulisine provides improved glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care Oct. 2004; 27(10):23363-8. Estudio pivotal 3002 Breve descripcin del ensayo, haciendo constar los aspectos ms relevantes sobre: -N de pacientes:876 -Diseo:fase III, no inferioridad, abierto, randomizado, multicntrico, controlado, de grupos paralelos. 26 semanas de duracin mas fase de extensin de 26 semanas (seguridad) (estudio de extensin 3012) -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: NPH, antidiabticos orales mas I. glulisina de 0-15 minutos antes de las comidas (grupo activo) y NPH ,antidiabticos orales mas IRH de 30 a 45 minutos antes de las comidas (grupo control). Dos inyecciones/dia de NPH y al menos en desayuno y cena de glulisina o IRH. -Criterios de inclusin: pacientes con DM2, mayores de 18 aos, tratados con antidiabticos orales y con 2 insulina NPH desde al menos 6 meses antes. HbA1c:6-11%. IMC medio de 34,5kg/m - pauta de tratamiento: IG de 0-15 min antes de desayuno y cena. IRH de 30-45 min antes de desayuno y cena. Si se requera, se permitan mas de dos inyecciones de ambas insulinas -Criterios de exclusin: retinopata diabtica proliferativa activa o retinopata inestable, convulsiones no relacionadas con la diabetes, insuficiencia heptica o renal, pancretectoma o enfermedad cardiovascular, renal, heptica, neurolgica, endrocrina o cncer clnicamente relevante. -Prdidas: Se randomizaron 878 y 876 recibieron la medicacin del ensayo. De los 876, se retiraron 64 ( 28 del grupo de glulisina y 36 del grupo IRH) -Tipo de anlisis:por ITT Resultados Variable evaluada estudio

Trat control el Trat estudiado N (441)** N (435)** Resultado principal -0,46% -0,30% -cambio de HbA1c respecto al basal (IG 7,57% y IRH 7,50%) Resultados secundarios de inters 162 -valores de perfil de 156 glucemia post desayuno (mg/dL) -valores de perfil de 163 glucemia post cena (mg/dL) 154 en - hipoglucemias - ganancia de peso - aumento dosis total de insulina -aumento de insulina basal +1,8Kg +9,3UI +5,7UI +2,0Kg +11,1UI +6,0UI

IC

RAR

0,0029(queda por establecer relevancia clinica)

IC95%(0,26 a 0,05)

-0,16

<0,05 <0,05 n.s. n.s. n.s. n.s.

Un anlisis por subgrupos demostr que, independientemente del uso de ADO, los pacientes del grupo de Insulina glulisina experimentaron una disminucin desde el inicio hasta el final del estudio de la HbA1c sistemticamente superior a los del grupo IRH. Es un ensayo de no inferioridad, con un margen de no inferioridad predefinido del 0,4% (diferencia media estandarizada entre tratamientos menor o igual al 0,4% HbA1c en el limite superior del IC95%). La aleatorizacin fue estratificada en funcin de si los pacientes estaban tratados con ADO en el momento de la aleatorizacin (algo que no es habitual) Las diferencias en HbA1c no alcanzaron significacin en las semanas 12 y 26 si bien si lo fueron al finalizar el estudio. No obstante, dada la escasa magnitud de la diferencia (-0,16%) queda por establecer la relevancia clnica de estos resultados. Algunos pacientes mantienen tratamiento con ADO (58%). Muchos pacientes presentan sobrepeso considerable (IMC mayor 2 de 34,6 kg/m en ambos grupos). La mayora de los pacientes mezclan su insulina con NPH (79%) (no hay diferencia entre grupos).

Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.0 Septiembre 2005

Tabla 2. Referencia: Rayman G, Profozic V, Middle M. Insulin glulisine imparts effective glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Diab Res Clin Pract 2007;76:304-312. 3005 Breve descripcin del ensayo, haciendo constar los aspectos ms relevantes sobre: -N de pacientes:890 -Diseo: fase III, no inferioridad, abierto, randomizado, multicntrico, controlado, de grupos paralelos. 26 semanas de duracin -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: NPH mas I. glulisina o NPH mas IRH. Al menos 2 inyecciones/dia de ambas insulinas rpida y tambin al menos 2 inyecciones/dia de NPH. -Criterios de inclusin: mayores de 18 aos, tratados con insulina desde al menos 6 meses antes y HbA1c:6-11% - pauta de tratamiento:IG 0-15 minutos antes de desayuno y cena. IRH 30-45 min antes de desayuno y cena. Ambos grupos recibieron dos dosis/dia de NPH como insulina basal +/- ADO. -Criterios de exclusin: retinopata diabtica proliferativa o inestable, diabetes no DM2, tratamiento con repaglinida, nateglinida, glitazonas o cualquier medicamento en fase de investigacin en las 4 semanas previas, historia de convulsiones, insuficiencia renal o heptica, enfermedades sistmicas relevantes. -Prdidas: se randomizaron 892, de los cuales 2 no se trataron. De los 448 del grupo IG, hubo 28 retiradas y de los 442 del grupo IRH hubo 14 retiradas. -Tipo de anlisis: anlisis por ITT

Resultados Variable evaluada estudio

el Trat Trat estudiado control N (448)** N (442)** Resultado principal -0,32% -0,35% -cambio de HbA1c respecto al basal (IG 7,58%, IRH 7,50%) Resultados secundarios de inters -valores de perfil de 159,3 170,5 glucemia post desayuno(mg/dL) - Excursiones glucmicas cena (mmol/L) - excursin media diaria global (mmol/L) -excursiones glucmicas desayuno (mmol/L) - hipoglucemias -hipoglucmicas sintomticas nocturnas - aumento de dosis de insulina total - aumento dosis de insulina rpida - aumento de dosis de insulina basal Resultados por subgrupos, si ADO antes de empezar el ensayo No hay diferencias entre los dos grupos en los subgrupos con ADO 0,9 1,2 1,0 9,1% 1,3 1,5 1,5 14,5%

en

IC

RAR

0,5726 NS

IC95%(0,07 a 0,13%)

<0,001

0,0103 0,001 0,0001 ns 0,029 Ns -5,4%

+2,95UI

+4,47UI

0,0645 ns ns

Anlisis por ITT, de no inferioridad, con un margen de no inferioridad predefinido del 0,4% (diferencia media estandarizada entre tratamientos menor o igual al 0,4% HbA1c en el limite superior del IC95%). Se permiti el empleo de ADO (33,4% de los pacientes). La aleatorizacin fue estratificada en funcin de si los pacientes estaban tratados con ADO en el momento de la aleatorizacin (algo que no es habitual).

Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.0 Septiembre 2005

Para DM tipo I
Tabla 3. Referencia Garg SK, Rosentock J, Ways K. Endocr Pract, 2005, 11(1) :11-17.estudio 3004 Breve descripcin del ensayo, haciendo constar los aspectos ms relevantes sobre: -N de pacientes:860 -Diseo: abierto, multicntrico, de grupos paralelos, duracin de 12 semanas -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: inyeccin de Insulina glulisina entre 0-15 min antes de comer, justo despus de la comida, o una inyeccin de IRH entre 20-45 min antes de la comida. -Criterios de inclusin: DM1 diagnosticada al menos un ao antes, mayores de 18 aos con HbA1c de 6-11% 2 e IMC menor de 35kg/m . - pauta de tratamiento: I.glargina mas I.glulisina (0-15 min precomida)/I.glargina mas I.glulisina (0-20 min postcomida)/I.glargina mas IRH (30-45min precomida). Todos los grupos recibieron insulina glargina una vez al da, al acostarse, como tratamiento basal. -Criterios de exclusin: retinopata proliferativa activa, historia de convulsiones, insuficiencia renal o heptica, pancreatectomia o transplante, historia de abuso de alcohol o drogas, otras patologas clnicas o psicosociales relevantes. -Prdidas: 7,3%, 63 pacientes -Tipo de anlisis:por ITT Resultados Variable evaluada en el Trat Trat Trat control P IC estudio estudiado estudiado precomida (IGpre:7,7%, IGpost:7,7%, precomida postcomida N (278) IRH:7,6%) N (286) N (296) 0,006 si compara glu 98,3%IC(0,02 pre con glu Resultado principal a post 0,29)prepost -cambio de HbA1c -0,26% -0,11% -0,13% 0,02 si y 98,3%IC(respecto al basal (%) compara 0,26 a - 0,01) gluc pre con IRH pre Similares en Resultados secundarios de 3 grupos inters - valores de perfil de glucemia globales -valores de perfil de glucemia post desayuno (mg/dl) -valores de perfil de glucemia post cena(mg/dl) 140,9 146,2 0,0017 154,3 0,0137 157,9 163,8 166,1 0,0001 0,0001

- aumento insulina total

de

dosis

de

+0,04UI -0,88UI

-0,22 UI -0,47 UI

+2,35UI +1,75UI

0,0042vs.pre 0,0014vs.post 0,0001vs.pre 0,0012 vs post

- aumento de dosis de insulina rpida aumento de dosis de insulina basal aumento de peso hipoglucemia sintomtica hipoglucemia nocturna hipoglucemia severa

<1UI +0,3kg

<1UI -0,3kg

<1UI +0,3kg

n.s. 0,03post vs ambas pre n.s. n.s. n.s.

Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.0 Septiembre 2005

Anlisis por Itt. El tiempo en que se mide la variable (12 semanas) parece algo precoz. No se especifica punto considerado como el final del estudio. En el estudio no se especifica el intervalo de confianza. No est demostrada la relevancia clnica de los resultados. Anlisis de no inferioridad.
Tabla 4. Referencia: Dreyer M, Prager R, Robinson A, Busch K. Ellis G, Souhami E, Van Leendert R. Efficacy and safety on insulin glulisine in patients with type 1 diabetes. Horm Metab Res 2005;37(11):702-7. estudio 3001 pivotal Breve descripcin del ensayo, haciendo constar los aspectos ms relevantes sobre: -N de pacientes: 672 -Diseo: aleatorizado, multicntrico, abierto, con diseo de grupos paralelos. Duracin de 26 semanas. Mas fase de extensin de 26 semanas (seguridad) -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: se randomizaron para recibir bien glulisina o lispro, poco antes de las comidas (0-15 minutos). -Criterios de inclusin: DMI mayores de 18 aos, tratados con insulina al menos 1 ao antes. HbA1c:62 11%. IMC menor de 35kg/m . - pauta de tratamiento: todos los grupos recibieron insulina glargina una vez al da, al acostarse, como tratamiento basal -Criterios de exclusin: retinopata proliferativa activa en los 6 meses anteriores, historia de convulsiones, insuficiencia renal o heptica. -Prdidas: 683 randomizados, 672 recibieron tratamiento, hubo 23 retiradas. -Tipo de anlisis: anlisis por ITT Resultados Variable evaluada estudio

en

el Trat Trat estudiado control N (333) N (339) -0,14% -0,14%

IC

RAR

Resultado principal -cambio de HbA1c respecto al basal (7,60%IG y 7,58%IL) Resultados secundarios de inters -valores de perfil de glucemia preprandial - postprandial - nocturna - aumento insulina total de dosis de

n.s.

95%(-0,09 a 0,10)

n.s. n.s. n.s. -0,86UI +1,01 0,0123

- aumento de dosis de insulina basal - aumento de dosis de insulina rpida hipoglucemia sintomtica hipoglucemia nocturna hipoglucemia severa

+0,12UI -1,07UI

+1,82UI -0,81UI

<0,001 n.s. n.s. n.s. n.s.

Aunque la diferencia en la dosis de insulina basal es significativa, no queda demostrada la relevancia clnica de los resultados. La diferencia en la dosis de insulina basal puede haberse debido a la diferencia en las insulinas glulisina y lispro en trminos de su formulacin En el estudio de Hoogma R. et al. (estudio 3006) se compar la seguridad de insulina glulisina con la de insulina aspart, administradas mediante infusin subcutnea continua de insulina (ISCI) en 59 pacientes con DM1, que tenan una experiencia previa de uso de ISCI, en un ensayo clnico controlado, abierto, randomizado 1:1, de 12 semanas de duracin. Los resultados obtenidos indicaron que la insulina glulisina era igual de segura que la aspart al usarlas en un tratamiento con bomba de insulina. La tasa de oclusiones de catter fue baja en

Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.0 Septiembre 2005

ambos grupos, sin diferencia significativa y la tasa media de cambios de catter fue comparable. La hiperglucemia idioptica en ausencia de oclusiones de la bomba de infusin se produjo ms en pacientes que recibieron insulina aspart que en los que recibieron Insulina glulisina pero sin diferencia significativa. La eficacia se evalu como una variable secundaria, demostrndose que los cambios desde el inicio hasta el final del estudio de HbA1c, los perfiles de glucemia y las dosis de insulina media diaria fueron similares para ambos tratamientos. 5.2.b Evaluacin de la validez y de la utilidad prctica de los resultados No se conocen los efectos del tratamiento con IG a largo plazo sobre las complicaciones de la DM. Su eficacia y seguridad en el tratamiento de la DM se ha evaluado en estudios realizados en pacientes con DMI y DMII, disponindose de cuatro ensayos aleatorizados, no ciegos, multicntricos, realizados en pacientes mayores de 18 aos. En estos estudios se compar IG, en trminos de no inferioridad, frente a insulina regular humana y frente a insulina lispro. En todos los estudios la variable principal de eficacia fue la reduccin de los niveles plasmticos de hemoglobina glicosilada con respecto a los valores basales, predefinindose como margen de no inferioridad un cambio medio ajustado de los niveles plasmticos de HbA1c menor o igual al 0,4%, pero queda por establecer la relevancia clnica de esta diferencia. En Diabetes tipo I, en el estudio pivotal se observ un cambio medio ajustado de HbA1c con respecto a los valores basales de -0,14%, tanto en el grupo tratado con IG como en el tratado con insulina lispro. En el otro estudio, la reduccin en los niveles plasmticos de HbA1c fue de 0,26% vs -0,11% vs. -0,13%, para la IG administrada antes, despus de las comidas e IRH administrada antes de las comidas En Diabetes tipo II, en el ensayo pivotal la reduccin en los niveles sanguneos de HbA1c fue de -0,46% vs. -0,30% para IG vs. IRH en el punto final del estudio. En el estudio ms reciente que IG mostr una eficacia similar a IRH, no observndose diferencias significativas en la reduccin de HbA1c a las 26 semanas. 5.3 Revisiones sistemticas publicadas y sus conclusiones Anlogos de insulina rpida. 10 Existe una revisin sistemtica publicada por The Cochrane Collaboration en la que se comparan los anlogos rpidos de insulina en su conjunto frente a la insulina regular. Ambos preparados, en el ao 2000, se repartan el 30% del mercado de insulinas de accin rpida de los pases desarrollados. En este metaanlisis se midieron tres grupos de resultados primarios: 1) Hemoglobina glicosilada (HbA1c), glucosa plasmtica en ayunas, perfil glucmico a las 24h. 2) Nmero de episodios de hipoglucemia, tanto total, como severo (requiriendo ayuda de un tercero), como no severos (subdivididos por hora del da en que ocurran). 3) Medidas de la calidad de vida. Se realiz anlisis por subgrupos segn las diferentes intervenciones, la duracin de la intervencin, y los diferentes tipos de anlogos de insulina (lispro vs. aspart vs. glulisina)
Siebenhofer A, Plank J, Berghold A, Jeitler K, Horvath K, Narath M, Gfrerer R, Pieber TR. Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 2. Art. No.: CD003287. DOI: 10.1002/14651858. CD003287.pub4. Evaluar el efecto de los anlogos rpidos de insulina frente a la insulina regular. 49 ensayos clnicos controlados y aleatorizados. 8274 pacientes (6184 diabticos tipo I, 2028 diabticos tipo II y 107 mujeres con diabetes gestacional). Estudios de al menos 4 semanas de duracin, 37 estudios ensayaron lispro, 10 aspart, 1 estudio con glulisina y 1 estudio combin aspart y lispro. La duracin de la intervencin: 1-12 meses (media de seguimiento 3,6 meses) Grupo activo: insulina lispro, o insulina aspart, o glulisina. Grupo control: insulina regular Resultados Variable evaluada en el Nmero de Diferencia Test heterogeneicidad metanlisis estudios media evaluados) ponderada (IC 95%)

Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.0 Septiembre 2005 HbA1c en diabticos tipo I Subgrupos: CSII (perfusin continua insulina subcutnea) IITT (tratamiento convencional) Lispro vs. regular Aspart vs. regular intensivo 22 -0,09% (-0,13, -0,06) -0,20% (-0,27, -0,12) -0,06% (-0,10, -0,02) -0,10% (-0,15 ; -0,06) -0,11% (-0,17; -0,04) -0,03% (-0,11, 0,04) -0,23% (-1,14, 0,69) P=0,008

7 15 16 6

P=0,53 P=0,04 P=0,02 P=0,29

HbA1c en diabticos tipo II Total de episodios hipoglucmicos (por paciente y mes) en diabticos tipo I Total de episodios hipoglucmicos (por paciente y mes) en diabticos tipo II

P= 0,64

10

P= 0,0001

-0,17% (-0,46, 0,12)

P= 0,79

5.4 Evaluacin de fuentes secundarias -Guas de Prctica clnica . NICE en su gua para el tratamiento de DM1 en adultos considera la utilizacin de estos anlogos en pacientes que sufren hipoglucemias severas o matutinas cuando no sea posible programar los horarios de comidas as como su administracin mediante bombas de infusin continua. En el tratamiento de DM2 si el control de la glucemia es inadecuado puede emplearse un rgimen ms intensivo con insulina basal y una de accin rpida. -Evaluaciones previas por organismos independientes. A nivel nacional. Se ha pronunciado: Comit de evaluacin de nuevos medicamentos de Andaluca, Pas Vasco, Catalua, Aragn y Navarra. La calificacin ha sido asignada conjuntamente en 2007 y se indica que no supone avance teraputico. Otros paises 11 12 -Opiniones de expertos . Garg S. et al . Dean el al. tras un breve repaso a su perfil dinmico, cintico, eficacia y seguridad, concluye que se emplea en EEUU y Europa para el tratamiento de DM1 y 2, teniendo un perfil de tolerabilidad similar al de las insulinas lispro e IRH. 6. EVALUACIN DE LA SEGURIDAD. 6.1. Descripcin de los efectos adversos ms significativos (por su frecuencia o gravedad) En los ensayos clnicos, la incidencia de reacciones adversas fue similar en el grupo tratado con IG y en el grupo control, siendo las ms frecuentes: cefalea (14,5%), hipoglucemias, incluidas las graves y nocturnas (2,8%), nuseas (1,6%) y vmitos (1,2%). La incidencia total de hipoglucemias, incluidas las graves y nocturnas, fue similar en los grupos tratados con IG con insulina lispro o IRH (10,6% en pacientes con DMI y 3,1% en DMII). Las reacciones en el lugar de inyeccin (enrojecimiento, hinchazn y picor) generalmente son moderadas y transitorias, y desaparecen durante el tratamiento. Tambin se ha descrito la aparicin de reacciones sistmicas de hipersensibilidad en un 4,3% de las tratados con IG frente al 3,8% con el comparador. Raramente se han comunicado algunos casos de lipodistrofia. 6.2. Seguridad. Ensayos Clnicos comparativos.

10

Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.0 Septiembre 2005

En las tablas adjuntas se expone la incidencia comparada de efectos adversos en los estudios controlados.
Referencia: Dailey Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el Trat estudio estudiado N (n pac) -Efectos adversos totales -Hipoglucemias graves -AART graves -AART graves no hipoglucmicos -posible hipersensibilidad sistmica - reacciones en punto de inyeccin - hipoglucemias sintomticas - hipoglucemias nocturnas - formacin Ab insulina 82,3% 1,4% 12,6% 9,2% 6,9% 3,2% 51,7 21,4

Trat control N (n pac) 79,6% 1,2% 11,6% 9,1% 5,2% 2,3% 53,6 24,5

0,6

0,6 0,3 n.s.

Referencia: Rayman Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en Trat el estudio estudiado N (448) -Efectos adversos totales - Efectos adversos graves -Hipoglucemias graves -AART graves -AART graves no hipoglucmicos -posible hipersensibilidad sistmica - reacciones en punto de inyeccin - hipoglucemias sintomticas - hipoglucemias nocturmas 58% 9,6% 0%

Trat control RAR (IC 95%) N (442) Diferencia Riesgo Absoluto 58,8% 11,8% 0,7%

0,1414

9,1%

14,5%

-5,4%

0,029

Referencia: Garg Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el Trat estudio estudiado pre N (286) -Efectos adversos totales 60,8% -Efectos adversos graves 10,1% -Hipoglucemias graves 8,4% - Hipersensibilidad sistmica

Trat estudiado post N (296) 66,2% 9,5% 8,4%

Trat control N (278)

62,6% 12,6% 10,1%

n.s. n.s. n.s. n.s.

Referencia: Dreyer Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en Trat el estudio estudiado N (339) -Efectos adversos totales - Efectos adversos graves -posible hipersensibilidad sistmica - reacciones en punto de inyeccin - hipoglucemias sintomticas - hipoglucemias nocturnas - cambio en peso corporal - formacin Ab E.coli - formacin Ab Insulina 64,6% 16,2% 1,8% 3,2%

Trat control N (333)

61,9% 12,6% 1,2% 4,2%

n.s n.s. n.s. n.s. n.s. n.s n.s. n.s. n.s.

6.3. Fuentes secundarias sobre seguridad. Nota informativa 2005/03 de la AEMPS: posible confusin en el cambio de una insulina rpida humana por un anlogo de insulina rpida. El error se podra producir cuando el profesional sanitario decide realizar un cambio de medicamento sustituyendo la insulina rpida humana por

11

Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.0 Septiembre 2005

un anlogo de insulina rpida humana sin considerar que estos dos medicamentos no son teraputicamente equivalentes. Los anlogos de insulina rpida tienen un inicio ms rpido y una menor duracin de accin. Tambin el pico mximo de accin aparece antes y es ms pronunciado. Estas propiedades de los anlogos de insulina pueden suponer un mayor riesgo de episodios de hipoglucemia si no se tiene en cuenta el inicio ms rpido de accin. Tambin podra dar lugar a hiperglucemias si no se tiene en cuenta la duracin ms corta de su accin. 6.4. Precauciones de empleo en casos especiales -Precauciones en pediatra, embarazo, ancianos, Insuficiencia Renal y heptica. En pacientes con insuficiencia renal o heptica las necesidades de insulina pueden disminuir, siendo preciso reducir las dosis. Existen datos farmacocinticos muy limitados para pacientes ancianos. No existen datos suficientes sobre la utilizacin en mujeres embarazadas. No se sabe si se excreta en leche humana, pero por lo general no pasa a leche materna. -Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la insulina glulisina o a alguno de los excipientes. Tambin si existe hipoglucemia. -Interacciones: No se han realizado estudios sobre interacciones farmacocinticas. Existe un nmero de sustancias que afectan al metabolismo de la glucosa lo que podra requerir el ajuste de la dosis de insulina glulisina y particularmente una estrecha monitorizacin. Las sustancias que podran aumentar la actividad reductora del nivel de glucosa en sangre e incrementar la sensibilidad a una hipoglucemia son los agentes antidiabticos orales, los IECA, disopiramida, fibratos, fluoxetina, IMAO, pentoxifilina, propoxifeno, salicilatos y antibiticos sulfonamidas. Las sustancias que podran disminuir la actividad reductora del nivel de glucosa en sangre son corticoides, danazol, diazxido, diurticos, glucagn, isoniazida, derivados de la fenotiazina, somatropina, agentes simpaticomimticos, hormonas tiroideas, estrgenos, progestgenos, inhibidores de la proteasa y antipsicticos atpicos. Los beta bloqueantes, clonidina, sales de litio o alcohol podran potenciar o disminuir la actividad reductora del nivel de glucosa en sangre de la insulina. Pentamidina podra causar hipoglucemia que algunas veces podra ir seguida de una hiperglucemia. Adems, bajo la influencia de agentes simpaticolticos como los beta bloqueantes, clonidina, guanetidina y reserpina, los signos de una contra regulacin adrenrgica podran atenuarse o no aparecer. 6.5. Seguridad: prevencin de errores de medicacin en la seleccin e introduccin de un nuevo frmaco Las unidades (potencia) son exclusivas de Insulina glulisina y no son las mismas que las UI o las unidades utilizadas para expresar la potencia de otros anlogos de insulina. La insulina glulisina es equipotente a la insulina humana regular. Las actividades reductoras de glucosa de la insulina glulisina y de la insulina humana regular son equipotentes cuando se administran por va intravenosa. 7. AREA ECONMICA 7.1-Coste tratamiento / da y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparacin con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.
Humulina regular 100 UI/ml 10 mL vial (insulina soluble humana) Precio unitario (PVL+IVA) * Posologa (DDD) Coste da Coste tratamiento completo o tratamiento/ao Coste incremental (diferencial) vs. ref. 0 30UI 0 0 Novorapid flexpen (insulina aspart) (envase 5 unidades) Humalog pen (insulina lispro) (envase 5 unidades) Apidra optiset (envase 5 unidades)

0 30UI 0 0

0 30UI 0 0

31,30 el envase.1500 UI el envase: 0,021 la UI 30UI 0,63 229,95 0,63/da

12

Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.0 Septiembre 2005

En el ensayo de Dreyer, se observa que la dosis de insulina basal (glargina) increment en el grupo de insulina lispro (cambio medio ajustado: +1,82UI). En el grupo glulisina hubo por lo tanto un ahorro de 1,7UI de insulina glargina al da por paciente: ahorro de 0,087 euros da por paciente. Dado que la dosis media de insulina glulisina administrada en el estudio fue de 30UI, se concluyen que por cada 30UI de IG se ahorran 0,087 euros de I glargina. Por cada 1500UI de IG el SNS ahorrara 4,35 euros en concepto de tratamiento insulnico en un paciente DM1. 7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios. No se puede calcular ya que ninguna de las variables estudiadas ha demostrado superioridad de eficacia. 7.2.b-Coste eficacia incremental estudios publicados No se han encontrado datos publicados 7.3. Estimacin del nmero de pacientes/ao candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales.

N anual de pacientes Coste incremental por paciente Impacto economico anual 50 dato dado en ginf AxB Teniendo en cuenta que de octubre de 2007 a octubre de 2008 se han dispensado 146 plumas y que cada pluma corresponde a 300UI y que aproximadamente se emplean 30UI/da, las plumas dispensadas se emplearon en 1460 das de tratamiento. El coste incremental con I glulisina es de 0,63/da, por lo que el impacto para el hospital con un consumo similar sera de 919. 7.4.Estimacin del impacto econmico sobre la prescripcin de Atencin Primaria. La mayor repercusin econmica de la inclusin de la insulina en la gua del hospital se producira en el presupuesto de atencin primaria.
Medicamento Insulina soluble neutra humana Insulina lispro Insulina aspart Insulina glulisina Dosis (DDD)
40UI 40UI 40UI 40UI

dia Coste DDD

0,97 1,15 1,25 1,39

Diferencia coste DDD

0,42 0,24 0,14

Datos obtenidos de enero a agosto de 2008, distrito metropolitano y distrito granada. Impacto econmico de sustituir las distintas insulinas por insulina glulisina: Total de DDD durante los ltimos 7 meses de Insulina glulisina: 9255.
Impacto econmico en 7 meses de la sustitucin total de Insulina soluble neutra humana por IG: 3887 euros. Impacto econmico en 7 meses de la sustitucin total de Insulina lispro por IG: 2221 euros. Impacto econmico en 7 meses de la sustitucin total de Insulina aspart por IG:1295 euros.

7.5.Estimacin del impacto econmico global a nivel autonmico/estatal En este caso no procede. 8.- AREA DE CONCLUSIONES. 8.1 Resumen de los aspectos ms significativos y propuesta. Acerca de la farmacocintica y dinmica de la insulina glulisina, se ha observado que el inicio de accin es ms rpido para esta insulina que para la lispro, VPG-t10% difiere en 3 minutos.

13

Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.0 Septiembre 2005

La absorcin de la insulina glulisina es ms rpida que la de lispro, INS-t10% difiri en 5-6 minutos, para todos los IMC estudiados. Las evidencias comparativas disponibles de IG frente a lispro en pacientes con DM1 son bastante limitadas y no han mostrado que en un rgimen de insulinoterapia intensiva IG presente ventajas sustanciales en trminos de eficacia ni de seguridad. En el tratamiento de DM2, las escasas evidencias disponibles no han mostrado que el tratamiento con IG presente ninguna ventaja sustancial en trminos de eficacia, ni de seguridad frente a IRH. En la gua farmacoteraputica del hospital se encuentran disponibles los anlogos rpidos lispro y aspart as como la IRH, pertenecientes al mismo grupo teraputico y con las mismas indicaciones que IG. Los anlogos rpidos pueden administrarse inmediatamente antes o despus de las comidas, lo que puede presentar ventajas frente al tratamiento con IRH en pacientes que precisan flexibilizar sus horarios de comidas. 8.2 Lugar en teraputica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicacin de los datos y conclusiones al hospital. Lugar en teraputica Indicaciones para las que se aprueba. Condiciones de uso: Descripcin Condicionalidad a un protocolo Mtodo de seguimiento de las condiciones de uso 9.- BIBLIOGRAFA. 1.- Becker RH, Frick AD, Burger F, Potgieter JH, Scholtz H. Insulin glulisine, a new rapid-acting insulin analogue, displays a rapid time-action profile in obese non-diabetic subjects. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2005 Sep;113(8):435-43. 2.- Heise T., Nosek L., Spitzer H., Heinemann L., Niemller E., Frick A. D., Becker R. H. A. Insuline glulisine: a faster onset of action compared with insulin lispro. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2007;9:746-53. 3.- Luzio S., Peter R., Dunseath G., Mustafa N., Owens D. A comparison preprandial insulin glulisine versus insulin lispro in people with type 2 diabetes over a 12-h period. Diabetes research and clinical practice. 2008:79:269-75. 4.- Danne T., Reinhard H., Heise T., Bittner C., Frick A., Rave K. Pharmacokinetics, prandial glucose control, and safety of insulin glulisine in children and adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2005:28(9):2100-105. 5.- Dailey G., Rosenstock J., Moses R., Ways K. Insulin glulisine provides improved glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care Oct. 2004; 27(10):2363-8. Estudio pivotal 3002. 6.- Rayman G, Profozic V, Middle M. Insulin glulisine imparts effective glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Diab Res Clin Pract 2007;76:304-312. 7.- Garg SK, Rosensock J, Ways K, Optimized basal bolus insulin regimens in type 1 diabetes: insulin glulisine versus regular human insulin in combination with basal insulin glargine. Endocr Pract 2005;11(1):11-17. 8.- Dreyer M, Prager R, Robinson A, Busch K. Ellis G, Souhami E, Van Leendert R. Efficacy and safety on insulin glulisine in patients with type 1 diabetes. Horm Metab Res 2005;37(11):702-7 9.- Hoogma R. et al. Safety of insulin glulisine when given by continuous subcutaneous infusin using an external pump in patients with type 1 diabetes. Horm Metab Res. 2006;38:429-33.

14

Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.0 Septiembre 2005

10.- Siebenhofer A, Plank J, Berghold A, Jeitler K, Horvath K, Narath M, Gfrerer R, Pieber TR. Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 2. Art. No.: CD003287. DOI: 10.1002/14651858. CD003287.pub4. 11.- Garg S. et al. Insuline glulisine: a new rapid actino insulin analogue for the treatment of diabetes. Expert Opin Pharmacother 2005;6(4):643-51. 12.- Dean M., Wellington R. Insulin glulisine. Drugs 2006:66(6):861-69.

15