TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRNICA C

Abreviaturas: HCC: Hepatitis crnica C. IFN: interfern. IFN-PEG: interfern pegilado. PCR: reaccin en cadena de la polimerasa. RVS: respuesta virolgica sostenida. RBV: ribavirina. VHC: virus de la hepatitis C. INTRODUCCIN La hepatitis crnica C (HCC) afecta a un 1-3% de la poblacin, es el resultado de una infeccin crnica por el VHC que determina la aparicin en el hgado de fenmenos necroinflamatorios y de fibrosis. El espectro de la enfermedad es muy amplio, desde alteraciones mnimas hasta la cirrosis y el carcinoma hepatocelular. Tambin puede cursar con manifestaciones de enfermedad autoinmune como la presencia de autoanticuerpos sricos. La HCC tiene escasa expresividad clnica, salvo en estadios avanzados. Es frecuente que se descubra por casualidad al solicitar las pruebas hepticas en un anlisis de rutina o se detecte anti-VHC con motivo de una donacin de sangre. La infeccin por el VHC est tambin involucrada en otros procesos como la crioglobulinemia mixta y algunos casos de glomerulonefritis membranoproliferativa. DIAGNSTICO El diagnstico de la infeccin por el VHC se basa en la deteccin de antiVHC mediante un test de enzimoinmunoensayo. Este test puede dar ocasionalmente resultados falsos positivos por lo que a veces es necesario confirmarlos mediante la determinacin del RNA-VHC por PCR. Se requiere la confirmacin en dos situaciones: pacientes con transaminasas normales y aquellos con hipergammaglobulinemia. Fuera de estas circunstancias, como ocurre en los casos habituales con transaminasas elevadas, no se precisa la confirmacin. Un resultado del test falsamente negativo puede ocurrir en la infeccin por VIH, la crioglobulinemia mixta y en los pacientes en hemodilisis. La biopsia heptica es til para confirmar el diagnstico de HCC, establecer 17

el grado de actividad y valorar la fibrosis asociada, de este modo permite determinar el pronstico, la indicacin de tratamiento y la probabilidad de respuesta al mismo. En la evaluacin del paciente con HCC es til disponer de unos anlisis generales y de una ecografa abdominal. Es tambin importante descartar la presencia de otras causas de enfermedad heptica. TRATAMIENTO El objetivo del tratamiento de la HCC es la erradicacin de la infeccin vrica, lo que comporta una mejora de la actividad necroinflamatoria y por tanto una prevencin de la progresin a la cirrosis y al carcinoma hepatocelular. Por otra parte, la curacin de la infeccin implica la eliminacin del riesgo de contagio a otras personas. Durante los ltimos aos hemos asistido a varios cambios en el tratamiento de la HCC. Al principio se utiliz el interfern alfa (IFN) como monoterapia, con malos resultados. Se hicieron muchos intentos para mejorar la eficacia pero no fue hasta hace 3 aos cuando se conocieron los buenos resultados de la asociacin con ribavirina (RBV). En los ltimos meses hay otra novedad, el uso del interfern alfa pegilado (IFN-PEG), ms cmodo de administrar y algo ms eficaz. Por lo que vemos, la pauta que hoy es aceptada puede quedar desfasada en poco tiempo, pero a pesar de esto creo que en el ao 2002, y quizs durante algunos aos ms, el tratamiento de eleccin de la HCC ser el IFN-PEG asociado a RBV. El IFN-PEG consiste en una molcula de IFN combinada con una molcula de polietilenglicol, tiene una vida media larga y prolonga la actividad del IFN, lo que permite una sola dosis semanal en inyeccin subcutnea. Tiene efecto antiviral e inmunomodulador. La RBV es un anlogo de nuclesido, de administracin oral, con actividad antivrica e inmunomoduladora, que acta potenciando las acciones del IFN. Indicacin de tratamiento. La Conferencia de Consenso Europea estableci que el tratamiento est claramente indicado en los pacientes con elevacin

18

persistente de las transaminasas, RNA-VHC positivo y una biopsia heptica con inflamacin y necrosis de grado moderado o severo o cualquier grado de fibrosis. En pacientes con formas leves, especialmente si no se detecta fibrosis en la biopsia, la indicacin es menos clara, ya que el riesgo de progresin a la cirrosis es escaso. En las formas leves, si la probabilidad de respuesta fuese alta, segn las variables pronsticas que veremos ms adelante, es razonable considerar la opcin del tratamiento. Otra opcin sera realizar una segunda biopsia en el plazo de 3-5 aos para evaluar de nuevo la indicacin de tratamiento en funcin de la progresin o no de la enfermedad. El tratamiento en los mayores de 60 aos es menos eficaz y peor tolerado. No se recomienda tratamiento si persiste una ingesta significativa de alcohol o el uso de drogas ilegales pues el cumplimiento del tratamiento es pobre, los efectos adversos son ms frecuentes y hay riesgo de reinfeccin si continan compartiendo jeringuillas. Se requiere el abandono del consumo al menos 6 meses. No debe dejar de tenerse en cuenta a la hora de plantear el tratamiento la alteracin de la calidad de vida que probablemente se va a producir durante el mismo. Si se decide realizar tratamiento hay que solicitar un RNA-VHC, que debe ser positivo, y es conveniente conocer el genotipo del VHC y cuantificar la viremia. El genotipo 1 es el ms frecuente y el de peor respuesta. En cuanto a la cuantificacin del RNA-VHC se usa un nivel de corte para decidir la actitud teraputica, este nivel es de 2 millones de copias/ml, que equivale a 800.000 UI/ml. Se debe disponer de unas hormonas tiroideas. Si la paciente es mujer no debe quedar embarazada durante el tratamiento ni durante los 6 meses siguientes; si el paciente es hombre tambin debe evitarse el embarazo de su pareja durante este periodo de tiempo. Pauta ptima de tratamiento. Con IFN-PEG asociado a RBV, dosificados de acuerdo al peso corporal (tabla 1). Actualmente slo est comercializado el IFN alfa 2b pegilado (Pegintrn, Schering Plough). Prximamente se dispondr tambin del IFN alfa 2a pegilado (Pegasys, Roche). Como RBV slo tenemos Rebetol (Schering Plough).

19

Tabla 1. Dosificacin de los frmacos

IFN-PEG alfa 2b: 1.5 mcg/kg en inyeccin subcutnea una vez a la semana Dosis orientativa: - Hasta 60 kg: 80 mcg - 61-75 kg: 100 mcg - 76-90 kg: 120 mcg - Mayor de 90 kg: 150 mcg Presentacin: - Pegintrn 50, 80, 100 y 120 mcg RBV: 13-15 mg/kg/da va oral repartido en 2 tomas Dosis orientativa: - Hasta 65 kg: 800 mg (2-0-2 caps) - 65-85 kg: 1 g (2-0-3 caps) - Mas de 85 kg: 1.2 g (3-0-3 caps) Presentacin: - Rebetol cpsulas de 200 mg

Duracin del tratamiento. Es til separar a los pacientes en dos subgrupos: Genotipo 1 con carga viral alta (mayor de 2 millones de copias/ml): Tratamiento durante 1 ao. Genotipo 1 con carga viral baja (menor de 2 millones de copias/ml) y genotipos 2 y 3 (con independencia de la carga viral): En estudios anteriores con IFN y RBV se observ que una duracin de 6 meses era igual de eficaz que la terapia durante 1 ao, por lo que se recomendaba optar por la ms corta, salvo en casos en los que haba fibrosis importante en la biopsia (McHutchinson, NEJM 1998; Poynard, Lancet 1998). En relacin al IFNPEG y RBV no hay estudios en este sentido pero parece razonable continuar con esta estrategia. Controles. Se siguen controles frecuentes, inicialmente ms prximos para detectar efectos secundarios, despus cada 1 2 meses. Debe monitorizarse la funcin tiroidea. A los 6 meses puede determinarse el RNA-VHC y si es positivo la probabilidad de respuesta es tan baja que se recomienda suspender el tratamiento en aquellos pacientes en los que estuviese previsto prolongarlo durante 1 ao. Respuesta. Al hablar de la eficacia del tratamiento se habla de respuesta virolgica sostenida (RVS), definida como RNA-VHC indetectable en suero 20

al final del tratamiento y que se mantiene 6 meses despus. El motivo de definir de este modo la respuesta se debe a que los pacientes cuyo RNAVHC es negativo despus de los 6 meses de finalizado el tratamiento suelen tener una respuesta estable, sin recidiva durante la evolucin posterior. Con la pauta de IFN-PEG ms RBV se obtiene una RVS en el 54%. Tiene inters diferenciar la respuesta segn el genotipo: Genotipo 1: RVS en el 42% Genotipos 2 y 3: RVS en el 82% Prcticamente todos los pacientes con RVS normalizan las transaminasas y se acompaa de una mejora histolgica. Con el tratamiento con el IFN no PEG ms RBV la RVS que se obtena era de forma global un 40% (McHutchinson, NEJM 1998; Poynard, Lancet 1998). Variables asociadas a la respuesta. Mediante estudios estadsticos se puede examinar la influencia de factores pronsticos en la RVS. Se han identificado varios: Genotipo diferente del 1 Carga viral baja (menor de 2 millones de copias/ml) Edad ms joven (menor de 40 aos) Ausencia de fibrosis en puentes o cirrosis El sexo femenino y el peso corporal bajo eran variables favorables que se obtuvieron en estudios anteriores pero se ha visto que estn relacionadas entre s y si en el anlisis estadstico se tiene en cuenta el peso, el sexo no tiene significacin. Adems, si se dosifican los frmacos segn el peso corporal, tambin carece de significacin este ltimo, lo que indica que el factor de mal pronstico no era un peso alto sino una infradosificacin de los frmacos. Situaciones especiales Recidiva despus de IFN como monoterapia. Una recidiva consiste en la negativizacin del RNA-VHC al final del tratamiento pero con reaparicin posterior, habitualmente en los 6 meses siguientes. En un estudio con IFN

21

ms RBV durante 6 meses la RVS fue buena, un 49% (Davis, NEJM 1998). Como factores predictivos de respuesta se encontraron: - Genotipo. El peor fue el 1, con RVS en el 30%, en genotipos 2 y 3 fue el 73% - Carga viral. Si mayor de 2 millones de copias/ml la RVS fue el 42%, si menor de 2 millones el 67% Aunque en el estudio la duracin del tratamiento fue de 6 meses se recomienda prolongarlo 1 ao si concurren las mismas variables descritas en los pacientes no tratados previamente, pues parece que mejorara la tasa de respuesta en este grupo. No hay estudios con IFN-PEG y RBV. Recidiva despus de IFN y RBV. No hay otra opcin actualmente. Pacientes que no han respondido a la monoterapia con IFN. El uso de IFNRBV consigue segn varios metaanlisis una eficacia pobre por lo que no puede recomendarse. Algunos autores distinguen dentro de los no respondedores a los pacientes que tuvieron una disminucin significativa de GPT (mayor del 50%), stos parece que responden algo ms. No hay estudios con IFN-PEG y RBV. Pacientes que no han respondido a IFN y RBV. No hay nada que pueda recomendarse. Pacientes anti-VHC positivo y RNA-VHC negativo. Estos pacientes no son portadores del virus o bien en ese momento no tienen viremia detectable, en cualquier caso no est indicado hacer tratamiento. Si hay una enfermedad heptica crnica hay que investigar otra causa distinta del VHC. Pacientes con transaminasas normales. En la gran mayora de los casos la lesin heptica es leve, slo en un 20% hay una hepatitis crnica moderada. La historia natural parece favorable. No est indicado el tratamiento con IFN porque la respuesta es escasa y se ha descrito reactivacin de la infeccin y aumento de las transaminasas. Se tiene poca informacin de la combinacin IFN y RBV. Pacientes con cirrosis heptica. La progresin de la hepatitis C es diferente de unos pacientes a otros. Se estima que un 15-20% de los infectados llegarn a un estadio de cirrosis. En un estudio se detect que la duracin media de la infeccin para la progresin a la cirrosis fue de 30 aos (Poynard, Lancet

22

1997), pero no todos los pacientes se comportan de forma uniforme, un tercio de ellos desarrolla una cirrosis antes de 20 aos y un 30% nunca progresarn o lo harn despus de 50 aos al menos. Los factores asociados a una mayor progresin son: sexo masculino, adquisicin de la infeccin por encima de los 40 aos e ingesta de alcohol superior a 50 g/da. No se detecta relacin con variables del propio virus como el genotipo. Por otros estudios se conoce que la coinfeccin con VIH o VHB tambin acelera la progresin a la cirrosis. La respuesta a IFN y RBV es pobre. Un estudio de tratamiento durante 6 meses consigui una RVS del 17% (Schalm, Gastroenterology 1999), pero es bastante inferior si el genotipo es el 1 (7%) que si no lo es (24%). No hay estudios de 1 ao, aunque es la duracin que se recomienda. Tampoco hay experiencia con IFN-PEG y RBV. Si se decide tratar, la cirrosis debe estar compensada, los neutrfilos deben ser mayores de 1.500/ml y las plaquetas deben ser superiores a 70.000/ml. La vigilancia debe ser ms estricta por la mayor frecuencia de efectos secundarios. Pacientes con infeccin por el VIH. Un 80% de los pacientes con VIH que han sido usuarios de drogas intravenosas tienen tambin una infeccin por el VHC. La coinfeccin con el VIH aumenta la viremia del VHC y acelera la progresin de la hepatopata. El control de la replicacin del VIH es la prioridad en estos pacientes. Se recomienda, si fuese posible, tratar primero la infeccin por el VHC, de este modo la tolerancia del tratamiento es mejor, se evitan las interacciones con la terapia antirretroviral y se previene el sndrome de reconstitucin inmune, descrito en algn caso en forma de exacerbacin de la hepatitis al inicio del tratamiento antirretroviral. Lo habitual es que los pacientes estn ya bajo tratamiento antirretroviral, entonces puede plantearse el tratamiento de la infeccin del VHC cuando se haya conseguido estabilizar la infeccin del VIH. Los pacientes con CD4 entre 200 y 500 clulas/ml son candidatos al tratamiento si el RNA-VIH es indetectable o menor de 10.000 copias/ml. Si los CD4 son menores de 200 clulas/ml no est indicado. Entre las interacciones de los frmacos destacan la anemia provocada por la RBV, que puede ser importante si se usa simultneamente zidovudina y el favorecer la RBV la acidosis lctica. La respuesta a IFN y RBV es similar a los pacientes con VHC slo. No hay

23

experiencia con IFN-PEG y RBV. Efectos adversos del interfern-PEG. En general son similares a los del IFN salvo un ligero aumento de la frecuencia del sndrome pseudogripal, neutropenia y reaccin local con el IFN-PEG. - Sntomas pseudogripales: astenia, fiebre, cefalea, artromialgias. Puede tratarse con paracetamol - Generales: astenia, anorexia, prdida de peso - Hematolgicos: bloqueo de maduracin de clulas de la mdula sea, con leucopenia y trombopenia especialmente - Gastrointestinales: nuseas, vmitos, diarrea, alteracin del gusto - Neuropsiquitricos: dificultad en la concentracin, ansiedad, irritabilidad, insomnio, depresin, psicosis, convulsiones, vrtigos, ataxia - Respiratorios: tos, disnea, neumonitis - Dermatolgicos: alopecia, prurito, rash, sequedad cutnea, reaccin en el lugar de puncin - Inmunolgicos: tiroiditis, exacerbacin de una enfermedad autoinmune, psoriasis Efectos adversos de la ribavirina - Anemia hemoltica - Teratogenicidad - Otros: nuseas, congestin nasal, rash, prurito Ante un efecto secundario severo la dosis de IFN-PEG se reduce a la mitad y la RBV se reduce a 600 mg/d. Si el efecto disminuye se intenta restablecer paulatinamente la dosis completa pero si persiste se suspende el tratamiento. En cuanto al manejo de los efectos adversos hematolgicos ver la tabla 2.

24

Tabla 2. Normas para modificacin de la dosis

Reducir IFN-PEG a la mitad - Leucocitos < 1500/ml - Neutrfilos < 750/ml - Plaquetas < 50000/ml Reducir RBV a 600 mg/d (1-0-2 caps) - Hb < 10 g/dl - Bilirrubina indirecta > 5 mg/dl Reducir ambos si en cardipatas hb > 2 g/dl durante cualquier periodo de 1 mes Suspender ambos frmacos - Hb < 8.5 g/dl - En cardipatas hb < 12 g/dl despus de 1 mes de reduccin de dosis - Bilirrubina indirecta > 4 mg/dl durante 1 mes - Leucocitos < 1000/ml - Neutrfilos < 500/ml - Plaquetas < 25000/ml

Se requiere una reduccin de la dosis de IFN-PEG por algn efecto adverso en el 42% de los casos y suspensin del tratamiento en el 14%. Respecto a la RBV se precisa una reduccin de la dosis en un 13%, siendo la suspensin excepcional. Contraindicaciones. Ver tabla 3. En caso de contraindicacin a la RBV puede emplearse el IFN-PEG como monoterapia, a dosis de 1-1.5 mcg/kg una vez a la semana, pero la tasa de respuesta es la mitad que la del tratamiento combinado. Tabla 3. Contraindicaciones de los frmacos
Interfern Citopenia significativa (neutrfilos < 1.500/ml, plaquetas < 70.000/ml) Cirrosis descompensada Cardiopata severa Insuficiencia renal con aclaramiento < 50 ml/min Enfermedades autoinmunes Enfermedad tiroidea no controlada con tratamiento convencional Trastorno psiquitrico severo, especialmente depresin severa Epilepsa mal controlada Hipersensibilidad al IFN Embarazo o periodo de lactancia Ribavirina Embarazo y lactancia Anemia y hemoglobinopatas Insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min Cardiopata severa Hipersensibilidad a la RBV

25

Nota final: No debemos contagiarnos del entusiasmo de la industria farmacutica y tenemos que situar el tratamiento en su justo trmino, es decir de eficacia relativa, con frecuentes efectos adversos que limitan la calidad de vida en muchas personas y de coste muy alto, para una enfermedad que en numerosos casos no parece progresar a corto plazo. El coste del tratamiento combinado con Pegintrn y Rebetol durante 1 ao para un paciente de 70 kg supone 3 millones de pesetas (18.030 euros), sin contar el gasto derivado de las consultas mdicas y los estudios complementarios. Bibliografa recomendada 1. Rodrguez M, Prez R. Tratamiento actual de la hepatitis C crnica. Gastroenterol Hepatol 2001;24(Supl 1):51-57. 2. Snchez-Tapias JM. Hepatitis crnica por el virus de la hepatitis C. En: Berenguer J, Bruguera M, ed. Tratamiento de las enfermedades hepticas y biliares. Madrid, Elba, 2001, 41-53. 3. Marcellin P, Alberti A, Dusheiko G, Esteban R, Manns M, Shouval D, et al. EASL international consensus conference on hepatitis C. Consensus Statement. J Hepatol 99;30:956-961. 4. Lauer GM, Walker BD. Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2001;345:41-52. 5. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358:958-965.

26