Validacion de Procesos

Validacin de Procesos
Temario

Requisitos Regulatorios Referencias de Validacin Definiciones Elementos de Validacin Tipos de Validacin Mtodos Estadsticos y Herramientas para Validacin
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Temario

Ejemplos y Documentacin Resumen Acrnimos Referencias
OBJETIVO
Establecer una metodologa estndar para la validacin de: productivos los cuales comprenden equipos de manufactura y productos, equipos de apoyo crtico, equipos de laboratorio, software y nuevas instalaciones. y sanitizacin como pre-requisito para la manufactura de productos, la cual asegura una garanta de la calidad microbiolgica para mantener la integridad y desempeo del producto.
Limpieza Procesos
Requisitos Regulatorios
21 CFR 211.110(a) Tales procedimientos de control se deben establecer para monitorear la produccin y validar el desempeo de aquellos procesos de fabricacin que puedan ser responsables de causar variabilidad en las caractersticas del material en-proceso y el producto farmacutico.
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21 CFR 211.113(b) Se establecern y seguirn procedimientos escritos apropiados, diseados para prevenir la contaminacin microbiolgica de productos farmacuticos que pretendan ser estriles. Tales procedimientos incluirn la validacin de cualquier proceso de esterilizacin.
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211.68 Equipo automtico, mecnico y electrnico 211.100 Procedimientos escritos; desviacin 211.165 Pruebas y autorizacin para la distribucin
Ingredientes activos (APIs)

La seccin 501(a)(2)(B) del Acta de FDA (FD&C Act) requiere que todas las drogas (medicamentos) sean fabricados, procesados, empacados y almacenados de acuerdo con las buenas prcticas de manufactura
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La definicin de droga en el Acta incluye los ingredientes activos Las regulaciones de BPM (21 CFR 210 y 211) aplican solamente a la preparacin de productos farmacuticos
10

En Agosto del 2001, FDA hizo ICH Q7A la gua oficial para la fabricacin de ingredientes activos No son requisitos legales
11

Los procesos de fabricacin de ingredientes activos se deben validar, pero las expectativas difieren en algunos aspectos de aquellas para productos farmacuticos
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Referencias de Validacin
Pauta en Principios Generales de Validacin de Proceso (FDA, Mayo 1987)*

Define los principios generales que FDA considera como elementos aceptables de validacin de proceso para la preparacin de medicamentos humanos y veterinarios. No son requisitos legales
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Orientacin de Validacin de Proceso (GHTF, Junio 29, 1999)^

Suministra gua sin compromiso para las autoridades regulatorias para uso en la regulacin de dispositivos mdicos. Suministra sugerencias generales de las formas como los fabricantes pueden prepararse para y realizar las validaciones de proceso.
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Requisitos para la Validacin de Procesos
previos antes de iniciar una validacin de procesos, los cuales deben estar debidamente documentados segn lo exigen las BPM. Inclusive las normativas estn diseadas de tal forma que la validacin esta en los ltimos captulos o pasos de la aplicacin de las BPM.
Se deben cumplir algunos requisitos
Requisitos para la Validacin de Procesos
1. Soporte documental adecuado, sistema de documentacin. Procedimientos, formatos, protocolos, etc. 2. Proveedores Calificados. 3. reas y Equipos Calificados y Calibrados (vigentes) 4. Validacin de Limpiezas (reas y equipos). 5. Validacin de Tcnicas de anlisis. 6. Plan Maestro de Validacin definido y autorizado. 7. Estandarizacin de la produccin 8. Personal capacitado y calificado en las actividades anteriores.
Secuencia de Calificacin / Validacin
Process
Technical Development Plan Project Scope definitio n Analysis of new formula or Product/ Process/R aw material change
2nd pilot batch/
1st pilot batch
Trial batch
Validation / Production
Docume nt Approval
1st gate: Draft of technical Development Plan (DP); Risk Assessment.

DP approved
2nd gate : DP approved; first results (e.g.: stability, consumer test, etc.) . Approval Step 4: Only for Formulated products. DP revision: only if a significant change on project technical plan was performed.
Definiciones
Definiciones
Calificacin de Instalacin (IQ): Establecer por evidencia objetiva que todos los aspectos claves del equipo de proceso y la instalacin de sistemas auxiliares cumplen con las especificaciones aprobadas del fabricante, y las recomendaciones del abastecedor del equipo son consideradas de manera apropiada.^
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Definiciones
Calificacin Operacional (OQ): Establecer por medio de evidencia objetiva los lmites de control de proceso y los niveles de accin que resultan en un producto que cumpla con todos los requerimientos predeterminados.^
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Definiciones
Calificacin de Desempeo (PQ): Establecer por medio de evidencia objetiva que los procesos, bajo condiciones anticipadas, producen de manera consistente un producto que cumple con todos los requerimientos predeterminados.^
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Requisitos para la validacin de procesos

Calificacin :
-Personal -Proveedores -reas -Equipos -Sistemas
Definiciones
Validacin: Establecer evidencia documentada que proporciona un alto grado de aseguramiento de que un proceso especfico producir consistentemente un producto que cumpla con sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados.*
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Definiciones
Validacin de Procesos: Establecer por medio de evidencia objetiva que un proceso produce de manera consistente un resultado o que un producto cumple con los requerimientos predeterminados.^
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La Calificacin es una parte de la Validacin
Definiciones
Validacin Prospectiva: Validacin conducida antes de la distribucin de un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricacin revisado, donde las revisiones pueden afectar las caractersticas del producto.*
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Definiciones
Validacin Retrospectiva: Validacin de un proceso para un producto ya en distribucin basada en datos acumulados de produccin, de prueba y de control.*
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Definiciones
El peor caso: Un conjunto de condiciones que abarcan circunstancias y lmites de proceso superiores e inferiores, incluyendo aquellos dentro de procedimientos operacionales estndar, que plantean la mayor oportunidad de fallo de proceso o producto en comparacin con condiciones ideales.*
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Definiciones
Protocolo de Validacin: Un plan escrito que indica cmo la validacin ser conducida, incluyendo los parmetros de prueba, las caractersticas del producto, equipo de fabricacin, y puntos de decisin en lo que constituye un resultado de prueba aceptable.*
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Definiciones
ICH Q7A (Ingredientes Farmacuticos Activos)

Calificacin de Diseo (DQ): verificacin documentada de que el diseo propuesto para las facilidades, equipo o sistemas es adecuado para el propsito intencionado
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Definiciones

Calificacin de Instalacin (IQ): verificacin documentada de que el equipo o sistemas, como instalados o modificados, cumplen con el diseo aprobado, las recomendaciones del fabricante y/o los requerimientos del usuario
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Definiciones

Calificacin Operacional (OQ): verificacin documentada de que el equipo o sistemas, como instalados o modificados, ejecutan como intencionado a travs de los rangos de operacin anticipados
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Definiciones

Calificacin de Desempeo (PQ): verificacin documentada de que el equipo y los sistemas auxiliares, al conectarlos, pueden ejecutar efectiva y reproduciblemente basado en las especificaciones y mtodo de proceso aprobado
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Elementos de Validacin
FLUJOGRAMA DE PROYECTOS DE EQUIPOS

Apertura del PF y solicitud de doc prerequisito Actualizacin/ creacin de documentos prerequisito**** Reunin de revisin de PV con el team
Necesidad de Validacin en RUs Control de cambios aprobado
Propuesta PV IQOQ con base en RUs
Seguimiento de la aprobacin IQOQ Confirmacin de inicio de validacin y convocatoria
Subir PV IQOQ
Seguimiento a la aprobacin de documentos pre-requisito
Reuniones de seguimiento del proyecto Instalaciones y pruebas Cierre de entregables del CC en el sistema
Creacin del RR de IQOQ, seguimiento a aprobacin
Cierre tarea IQOQ del CC, aprobacin de uso del equipo si solo pendiente el PQ
PQ
Creacin del RR, del PQ seguimiento a aprobacin
Aprobacin RR
Cierre PQ del CC
Liberacin de PT si aplica
**** Especificacin de equipo, FMEA, Plan de validacin, Especificacin de RUs, Especificacin funcional y de diseo
RUs: Requerimientos de Usuario PV: Plan de Validacin PF: Flujo de Proyecto CC: Control de cambio RR: Reporte Resumen
HASTA
LA PROXIMA
Los tres componentes de sta definicin incluyen:

Evidencia documentada Reproducibilidad Especificaciones y atributos de calidad predeterminados
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Evidencia documentada
Incluye los experimentos, datos y resultados analticos que apoyan la frmula maestra, las especificaciones de producto en-proceso y terminado, y el proceso de fabricacin aprobado.
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Reproducibilidad
Se deben fabricar mltiples lotes (por lo menos tres) de tamao comercial para demostrar que el proceso es reproducible. Se demuestra reproducibilidad solamente demostrando que los lotes de validacin cumplen con las especificaciones del producto?
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Ejemplo de Ensayo de Tabletas
Especificaciones y atributos de calidad predeterminados

Los controles para producto en-proceso y las especificaciones para el producto farmacutico deben haber sido establecidas durante el desarrollo del proceso y del producto.
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Especificaciones y atributos de calidad predeterminados

Especificaciones, tales como dureza y tamao de partcula, deben establecerse previo a la validacin del proceso y deben incluirse en el protocolo de validacin. El uso de corridas de desarrollo para establecer especificaciones y validar el proceso a menudo causa problemas.
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La validacin de un proceso es el mecanismo o sistema usado por el fabricante para planear, obtener datos, registrar datos, e interpretar datos.
50
Esas actividades caen en tres fases:

1) una calificacin inicial del equipo usado y la disposicin de los servicios necesarios -tambin conocida como calificacin de instalacin (IQ);
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2) una demostracin de que el proceso producir resultados aceptables y establecer limites (en el peor de los casos) de los parmetros del proceso tambin conocida como calificacin operacional (OQ); y
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3) establecimiento de la estabilidad del proceso a largo plazo - tambin conocida como calificacin de desempeo (PQ).
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Formar equipo multi-funcional

Aseguramiento de calidad Ingeniera Fabricacin Laboratorio Servicios tcnicos
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Formar equipo multi-funcional

Investigacin y desarrollo Asuntos regulatorios Ingeniera clnica Compras / planeacin
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Planear el enfoque y definir los requerimientos

Plan de Validacin Maestro
procesos que se van a validar el programa de las validaciones las interrelaciones entre los procesos que se van a validar el tiempo para las revalidaciones
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Desarrollar el protocolo de validacin

Identificacin del proceso que se va a validar Identificacin de el (los) producto(s) que se van a fabricar usando este proceso Criterios objetivos y que se pueden medir para una validacin exitosa Longitud y duracin de la validacin
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Turnos, operadores, equipo que se va a usar en el proceso Identificacin de servicios para el equipo de proceso y la calidad de los servicios Identificacin de los operadores y calificacin del operador requerido Descripcin completa del proceso
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Especificaciones relevantes que se relacionan con el producto, componentes, materiales de fabricacin, etc. Cualquier control o condicin especial que se coloque en los procesos precedentes durante la validacin
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Parmetros de proceso que se van a monitorear, y mtodos para controlar y monitorear Caractersticas de producto que se van a monitorear y mtodos para monitorear Cualquier criterio subjetivo usado para evaluar el producto
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Definicin de lo que constituye nocumplimiento para los criterios que se pueden medir y los criterios subjetivos Mtodos estadsticos para recoleccin y anlisis de datos Consideracin del mantenimiento y reparaciones de equipo de fabricacin Criterios para revalidacin
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Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:

Determinar qu se debe verificar / medir Determinar cmo se debe verificar / medir Determinar cuanto se debe verificar / medir, es decir significancia estadstica Determinar cuando verificar / medir
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Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:

Definir los criterios de aceptacin / rechazo Definir la documentacin requerida Resolucin de discrepancias
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Calificacin de Instalacin (IQ)

Est instalado de manera correcta? (Considerando los requerimientos del suplidor del equipo) Tiene el equipo los sistemas auxiliares necesarios para operar correctamente? Son estables los sistemas auxiliares?
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Se afecta el desempeo del proceso por variaciones en los sistemas auxiliares? Debe estar nivelado el equipo? Se afecta el desempeo del proceso por vibracin del equipo? Afectan las condiciones ambientales el desempeo del proceso?
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Consideraciones importantes
Caractersticas de diseo del equipo (por ejemplo, facilidad de limpieza de los materiales de construccin, etc.) Condiciones de instalacin (cableado, servicios auxiliares, funcionalidad, etc..) Calibracin, mantenimiento preventivo, programa de limpieza
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Caractersticas de seguridad Documentacin del suplidor, dibujos y manuales Documentacin del software Lista de repuestos Condiciones ambientales (tales como requerimientos para cuartos limpios, temperatura, humedad)
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Calificacin Operacional (OQ)

En esta fase los parmetros de proceso deben ser retados para asegurarse de que resultarn en un producto que cumpla todos los requerimientos deifnidos bajo todas las condiciones de fabricacin anticipadas, incluyendo el peor de los casos.
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Durante la produccin de rutina y el control de proceso, es deseable medir los parmetros de proceso y/o caractersticas de productos para permitir el ajuste del proceso de fabricacin en varios niveles de accin y mantener un estado de control.
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Esos niveles de accin deben ser evaluados, establecidos y documentados durante la validacin del proceso para determinar la capacidad del proceso y la habilidad para evitar acercarse a las "condiciones del peor de los casos.
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Cuando se comienza el proceso, opera el equipo como se requiere? Conectan y desconectan los relevadores (relays) cuando se alcanzan los valores establecidos? Abren y cierran las vlvulas a los valores especificados?
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Estn el agua de enfriamiento u otros fludos necesarios para el proceso fluyendo a la velocidad requerida para el desempeo especificado? Suenan las alarmas a los valores establecidos? Se conocen los parmetros de control?
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Estn los instrumentos que miden los parmetros calibrados? Es el desempeo del equipo estable? Se han determinado itinerario y actividades de mantenimiento del equipo para el desempeo adecuado a largo plazo?
73

En resumen: Opera el proceso dentro de los lmites establecidos?
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Lmites de control de proceso (tiempo, temperatura, presin, condiciones de configuracin, etc..) Parmetros de software Especificaciones de materia prima Procedimientos de operacin de proce Requerimientos de manejo de materia
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Control de cambios de proceso Estabilidad y capacidad a corto plazo del proceso (estudios de latitud y tablas de control) Modos de falla potencial, niveles de accin y condiciones en el peor de los casos (modo de falla y anlisis de efectos (FMEA), anlisis de rbol de fallas (FTA))
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Entrenamiento El uso de tcnicas estadsticamente vlidas tales como experimentos de muestreo para establecer parmetros claves del proceso y experimentos diseados estadsticamente para optimizar el proceso se pueden usar durante esta fase.
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Prueba en el peor de los casos
Los parmetros de proceso deben ser estudiados para asegurar que darn como resultado productos que cumplan todos los requerimientos definidos bajo todas las condiciones anticipadas de fabricacin.
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Cules son las condiciones que pueden afectar el proceso negativamente? Analizar cmo se comporta el proceso cuando esas condiciones ocurren Identificar seales cuando esas condiciones ocurren
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Entender reaccin del proceso cuando se dan esas condiciones Incluir informacin acerca de el peor de los casos en el plan y los mtodos de control del proceso No se ejecuta para determinar reproduciblidad
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Prueba en el peor de los casos (Para procesos dependiente del equipo)

Diseo de Experimentos
Lmites operacionales Lmites ambientales Cambios en lotes de material Cambio de operadores Movimiento de equipo de fabricacin Otros
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Prueba en el peor de los casos (Procesos dependientes del personal)

Fuentes de tensin
Lmites ambientales (comodidad, factores ergonmicos) Fatiga Tareas repetitivas Otros
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Prueba en el peor de los casos (Para sistemas auxiliares)

Desempeo bajo condiciones de estrs
Carga mxima que se puede utilizar
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Calificacin de Desempeo (PQ)

En esta fase el objetivo clave es demostrar que el proceso producir de manera consistente un producto aceptable bajo condiciones normales de operacin.
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Los estudios del proceso deben simular las condiciones que se encontrarn durante la fabricacin real. Estos estudios deben incluir el rango de condiciones tal como se define por los diferentes niveles de accin permitidos en procedimientos operativos tal como se establece la fase OQ.
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Los estudios deben repetirse suficientes veces para asegurar que los resultados sean significativos y consistentes. Los datos de proceso y de producto se deben analizar para determinar cual es el rango normal de variacin para el proceso.
86

Conocer la variacin normal del proceso es importante para determinar si est operando en un estado de control y si es capaz de producir el resultado especfico de manera consistente
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Parmetros de producto y proceso y procedimientos establecidos en OQ Aceptabilidad del producto Aseguramiento de la capacidad de proceso tal como se establece en OQ Repetibilidad del proceso, estabilidad del proceso a largo plazo
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Resultados de OQ y PQ
Desarrollo de atributos para monitoreo y mantenimiento continuos. Los datos de proceso y de producto deben ser analizados para identificar y eliminar o reducir cualquier variacin debida a causas controlables.
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Causas controlables de variacin

Temperatura Humedad Variaciones de suministro elctrico Vibracin Contaminantes ambientales Pureza del agua usada en el proceso
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Causas controlables de variacin

Luz Factores humanos (entrenamiento, factores econmicos, tensin, etc.) Variabilidad de los materiales Desgaste del equipo
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Informe final
Resume y presenta todos los protocolos y resultados Deriva conclusiones relacionadas con el estado de validacin del proceso Debe ser revisado y aprobado por el equipo de validacin y la administracin
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Mantenimiento de un estado de validacin

Monitoreo y control
Investigar causa de tendencias negativas Tomar accin correctiva/preventiva Considerar revalidacin
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Cambios en los procesos y/o el producto se deben evaluar para detectar efecto y extensin de revalidacin considerada
Procedimientos Equipo Personal
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Cambios en materia prima
Ingrediente activo Excipientes
Referirse a guas SUPAC de FDA para ver ejemplos de clasificacin de cambios
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Estado de control continuado
Cambios en la materia prima y/o procesos, que pasen sin ser detectados, y considerados en el momento como sin consecuencias (por ejemplo, un proceso de esterilizacin). La revalidacin peridica se debe considerar para ese tipo de proceso.
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Revalidacin
Evaluacin documentada; debe incluir:
resultados histricos a partir de indicadores de calidad cambios en los productos cambios en el proceso cambios en el requerimiento externo (regulaciones o normas) otros
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Revalidacin
Puede no ser tan extensa como la validacin inicial Ejemplos para discusin
Una nueva pieza de equipo Cambio en suplidor de materia prima
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Ejemplos de razones para revalidar

Cambios en el proceso Cambios en el diseo de producto que afectan el proceso Tendencias negativas en indicadores de calidad Transferencia de procesos desde una instalacin a otra
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Productos farmacuticos
Validar todos los pasos de fabricacin, tales como limpieza, pesadas, medidas, mezclado, llenado, empaque y etiquetado
APIs
Validar los pasos de fabricacin crticos que pueden afectar la calidad y pureza del API
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Formas Slidas Orales
Formas Slidas Orales

21 CFR 211.110(a)(3) Adecuacidad de la mezcla para asegurar uniformidad y homogeneidad Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units - Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment, DRAFT GUIDANCE, FDA, October 2003
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Pauta de FDA para pruebas de uniformidad y homogeneidad de mezcla y unidades de formas slidas orales
Describe los procedimientos para:
Evaluar la adecuacidad de la mezcla Correlacionar los resultados para la mezcla y las formas orales
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Pauta de FDA Formas Slidas Orales

Establecer los criterios iniciales para procedimientos de control a utilizarse en la fabricacin de rutina
No establece requisitos legales
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Establecer los criterios iniciales para procedimientos de control a utilizarse en la fabricacin de rutina
No establece requisitos legales
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Muestreo estratificado
Muestrear unidades de producto a intervalos predeterminados y colectar muestras representativas de puntos especficamente determinados durante las operaciones de compresin o llenado que tienen el mayor potencial para producir resultados de anlisis extremadamente altos o bajos.
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Los resultados de anlisis del muestreo estratificado se utilizan para:
Monitorear las partes del proceso que es responsable por la mayor variabilidad en el proceso Desarrollar un procedimiento de control que asegure una mezcla adecuada y uniformidad de contenido en las unidades de producto terminado
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Provee recomendaciones sobre cmo:
Conducir muestreo y anlisis de muestras Establecer los criterios iniciales para el muestreo estratificado de unidades de formas slidas orales en-proceso y evaluacin de resultados Analizar las muestras estratificadas y evaluar los datos
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Correlacionar los resultados de la muestra estratificada con los datos de la mezcla Evaluar la uniformidad de la mezcla Correlacionar los datos de la muestra estratificada con los datos de las unidades terminadas y evaluar la uniformidad de contenido
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Probar los lotes de exhibicin y de validacin para adecuacidad de la mezcla Probar y evaluar los lotes de fabricacin rutinaria Informar del uso de muestreo en la aplicacin de droga nueva (NDA, ANDA)
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Tipos de Validacin
Tipos de Validacin
Prospectiva
Validacin conducida antes de la distribucin de un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricacin revisado, donde las revisiones pueden afectar las caractersticas del producto.*
* Pauta de Validacin de FDA
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Tipos de Validacin
Prospectiva
La validacin de procesos para APIs se debe completar antes de la distribucin comercial del producto final farmacutico fabricado con ese API.*
ICH Q7A,
117
Tipos de Validacin
Prospectiva (ICH Q7A)

En general, tres lotes consecutivos con resultados aceptables (aplica tambin a la validacin concurrente) En algunos casos se pueden necesitar corridas de proceso adicionales (por ejemplo, procesos complejos o extensos)
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Tipos de Validacin
Retrospectiva
Validacin de un proceso para un producto ya en distribucin basada en datos acumulados de produccin, de prueba y de control.* Considerada por FDA de valor antes que se desarrollaran mtodos ms cientficos para validar los procesos
* Pauta de Validacin de FDA
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Tipos de Validacin
Retrospectiva
Es posible su uso para validar, en cierta medida, productos que han estado en el mercado por varios aos sin suficiente validacin prospectiva Puede tambin ser til para aumentar la validacin prospectiva de productos nuevos o procesos con cambios
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Tipos de Validacin
Retrospectiva
No es meramente el repaso de resultados de prueba de el producto final El proceso de fabricacin debe ser especfico y el mismo cada vez que se fabrica un lote
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Tipos de Validacin
Retrospectiva
Especificidad en:
Especificaciones de materia prima (incluyendo tamao de partcula cuando sea necesario) Especificaciones de producto en-proceso Caractersticas operacionales del proceso (tiempo, temperatura, humedad y parmetros de equipo)
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Tipos de Validacin
Retrospectiva
Especificidad en:
Instrucciones de fabricacin Resultados de prueba
Deben ser resultados numricos
En caso de fallos de lotes atribudos al proceso, se debe concluir que el proceso no est validado y no es adecuado.
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Tipos de Validacin
Retrospectiva (ICH Q7A)
Excepcin para procesos bien establecidos utilizados sin cambios significativos a la calidad del API debido a cambios en:
Materia prima Equipo Sistemas Facilidades Proceso de fabricacin
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Tipos de Validacin

Se puede usar cuando:
Los atributos crticos de calidad y los parmetros crticos de proceso se han identificado Se han establecido criterios y controles de aceptacin de producto en-proceso adecuados
125
Tipos de Validacin

Se puede usar cuando:
Fallos de proceso/producto son atribubles mayormente a errores de operador o fallos espordicos de equipo no relacionado a la suficiencia del equipo Los perfiles de impurezas se han establecido para el API existente
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Tipos de Validacin

Los lotes de API deben ser:
Representativos
de todos los lotes producidos durante el perodo de revisin, incluyendo aquellos que fallaron especificaciones Suficiente en nmero para demostrar la reproducibilidad del proceso (10-30 lotes)
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Tipos de Validacin

Se pueden analizar muestras de retencin para obtener datos para validar retrospectivamente el proceso.
128
Tipos de Validacin
Concurrente
Distribucin comercial de producto concurrente con la aprobacin de cada lote de validacin Puede ser aceptable para:
Medicamentos hurfanos Productos con vida til muy breve Productos de uso limitado (por ejemplo, algunos radiofarmacuticos)
129
Tipos de Validacin
Concurrente
FDA evaluar:
La justificacin de la compaa para distribuir lotes individuales antes de completar los lotes de validacin (incluyendo el desarrollo del producto y del proceso)
130
Tipos de Validacin
Concurrente
FDA evaluar:
El protocolo/plan y datos disponibles para verificar que existen controles y pruebas adecuadas antes de aprobar cada lote para distribucin, y que proveen para la evaluacin adecuada y oportuna de la validez del proceso una vez se hayan completado los lotes de validacin
131
Tipos de Validacin
Concurrente
FDA evaluar:
El programa de la compaa para monitorear los lotes distribudos y provisiones para una respuesta rpida a informacin que sugiera que el proceso no est bajo control (fallos de lotes subsiguientes, problemas de produccin relacionados al diseo o desempeo de equipo, querellas, etc.)
132
Tipos de Validacin
Concurrente (ICH Q7A)

Se utiliza cuando no hay datos disponibles de corridas de produccin replicadas
Nmero limitado de lotes de API producidos Lotes de API producidos con poca frecuencia Lotes de API producidos usando un proceso validado que ha sido modificado
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Tipos de Validacin
Concurrente (ICH Q7A)

Los lotes de API se pueden aprobar y utilizar en la fabricacin de productos farmacuticos para distribucin comercial basndose en el monitoreo y prueba cabal de los lotes de API
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Tipos de Validacin
Monitoreo, evaluacin y ajuste continuo

Utilizando ciencias farmacuticas avanzadas, principios de ingeniera y tecnologas de control de fabricacin (Tecnologas Analticas de Proceso, conocidas por sus siglas en ingls PAT)
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Tipos de Validacin
Monitoreo, evaluacin y ajuste continuo

Para procesos desarrollados y controlados de esta manera podra no ser necesario fabricar mltiples lotes de validacin antes de distribuir comercialmente el producto
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HASTA
LA PROXIMA
Mtodos Estadsticos y Herramientas para Validacin
Diseo de Experimentos (DOE)

Un experimento diseado involucra cambiar a propsito una o ms entradas (inputs) y medir el efecto resultante en una o ms salidas (outputs) Se pueden usar para obtener un entendimiento de los parmetros crticos de control
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Pruebas de Hiptesis
Se pueden utilizar para determinar si hay diferencias significativas en los atributos crticos de calidad (por ejemplo, potencia) entre mltiples lotes de producto (por ejemplo, los lotes de validacin) por medio de comparar estadsticamente los promedios y las desviaciones estndar del (los) atributo(s) bajo evaluacin
140
Estudio de Capacidad
Mide la habilidad del proceso para cumplir consistentemente con las especificaciones Es apropiado para caractersticas medibles en donde los fallos se deben a las variaciones y a condiciones fuera de objetivo
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Refirase al documento Orientacin de Validacin de Proceso de la GHTF para ejemplos adicionales

Los mtodos discutidos son comnmente usados por la industria de dispositivos mdicos, pero pueden ser utilizados a mayor o menor grado por la industria farmacutica.
142
Resumen
Resumen
Actividades de Validacin
Formar un equipo multi-funcional para validacin Planear el enfoque y definir los requerimientos Identificar y describir los procesos Especificar los parmetros de proceso y el resultado deseado Crear un plan maestro de validacin
144
Resumen
Seleccionar los mtodos y herramientas para validacin Crear protocolos de validacin Llevar a cabo IQ, OQ, PQ y documentar los resultados Determinar controles de procesos continuos
145
Resumen
Preparar el informe final y asegurar la aprobacin de la administracin Controlar el proceso de manera continua
146
Resumen
Mantener un estado de validacin

Monitorear y controlar el proceso de manera continua Revalidar segn sea apropiado
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Resumen
BENEFICIOS DE LA VALIDACION
Prevenir las desviaciones. Optimizar el uso de equipos y personal en procesos crticos. Facilitar el planeamiento y control de la produccin. Incremento en el conocimiento del proceso y del producto. Verificacin de la capacidad del proceso. Reduccin de costos, se estima reduccin de al menos un 20 a 35% de los costos de produccin.
Acrnimos
Acrnimos
FDA siglas en ingls para la Administracin de Alimentos y Drogas (Food and Drug Administration) CFR siglas en ingls para el Cdigo Federal de Regulaciones (Code of Federal Regulations)
151
Acrnimos
API siglas en ingls para ingredientes farmacuticos activos (Active Pharmaceutical Ingredients) GHTF siglas en ingls para el Grupo de Trabajo para la Harmonizacin Global (Global Harmonization Task Force)
152
Acrnimos
DQ siglas en ingls para Calificacin de Diseo (Design Qualification) IQ - siglas en ingls para Calificacin de Instalacin (Installation Qualification) OQ - siglas en ingls para Calificacin Operacional (Operational Qualification)
153
Acrnimos
PQ - siglas en ingls para Calificacin de Desempeo (Performance Qualification) FMEA - siglas en ingls para Modo de Falla y Anlisis de Efectos (Failure Mode and Effects Analysis) FTA - siglas en ingls para Anlisis de Arbol de Fallas (Fault Tree Analysis)
154
Acrnimos
PAT - siglas en ingls para Tecnologas Analticas de Proceso (Process Analytical Technologies) FD&C Act Acta de Alimentos, Drogas y Cosmticos del FDA (Food, Drug and Cosmetic Act)
155
Acrnimos
ICH siglas en ingls para la Conferencia Internacional de Harmonizacin (International Conference of Harmonization) SUPAC Scale-Up and Post-Approval Changes
156
Acrnimos
NDA siglas en ingls para Aplicacin de Droga Nueva (New Drug Application) ANDA - siglas en ingls para Aplicacin Abreviada de Droga Nueva (Abbreviated New Drug Application)
157
Acrnimos
DOE siglas en ingls para Diseo de Experimentos (Design of Experiments)
158
Muchas Gracias
Aqu
Terminamos
Referencias
Referencias
GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION, FDA, MAY 1987

http://www.fda.gov/cder/guidance/pv.htm
Orientacin de Validacin de Proceso, GHTF, Junio 29, 1999

http://www.ghtf.org
161
Referencias
Sec. 490.100 Process Validation Requirements for Drug Products and Active Pharmaceutical Ingredients Subject to Pre-Market Approval (CPG 7132c.08), FDA, Revised 3/12/04
http://www.fda.gov/ora/compliance_ref/ cpg/cpgdrg/cpg490-100.html
162
Referencias
Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units - Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment, DRAFT GUIDANCE, October 2003
http://www.fda.gov/cder/guidance/5831 dft.htm
163
Referencias
GUIDE TO INSPECTIONS OF ORAL SOLID DOSAGE FORMS PRE/POST APPROVAL ISSUES FOR DEVELOPMENT AND VALIDATION, January 1994
http://www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/ solid.html
164
Referencias
GUA PARA LAS INSPECCIONES DE FABRICANTES DE FRMACOS EN FORMAS DE DOSIFICACIN CGMPR, FDA, Octubre 1993
http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/ dosage.htm
165
Referencias
Guidance for Industry Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients, ICH, August 2001
http://www.fda.gov/cder/guidance/4286fnl. pdf
166
Referencias
Pautas del Centro de Drogas, FDA (en ingls)

http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
Pautas de FDA en Espaol http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/ iachome.htm#Spanish
167
Referencias
Pgina de Internet de PAT de FDA

http://www.fda.gov.cder/OPS/PAT.htm
168

Validacion de Procesos

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Validacin de Procesos

Ejemplos y Documentacin Resumen Acrnimos Referencias

Ingredientes activos (APIs)

Ingredientes activos (APIs)

Ingredientes activos (APIs)

Ingredientes activos (APIs)

Pauta en Principios Generales de Validacin de Proceso (FDA, Mayo 1987)*

Orientacin de Validacin de Proceso (GHTF, Junio 29, 1999)^

Requisitos para la Validacin de Procesos

Se deben cumplir algunos requisitos

Requisitos para la Validacin de Procesos

Secuencia de Calificacin / Validacin

1st pilot batch

1st gate: Draft of technical Development Plan (DP); Risk Assessment.

Requisitos para la validacin de procesos

-Personal -Proveedores -reas -Equipos -Sistemas

La Calificacin es una parte de la Validacin

ICH Q7A (Ingredientes Farmacuticos Activos)

ICH Q7A (Ingredientes Farmacuticos Activos)

ICH Q7A (Ingredientes Farmacuticos Activos)

ICH Q7A (Ingredientes Farmacuticos Activos)

FLUJOGRAMA DE PROYECTOS DE EQUIPOS

Necesidad de Validacin en RUs Control de cambios aprobado

Propuesta PV IQOQ con base en RUs

Seguimiento de la aprobacin IQOQ Confirmacin de inicio de validacin y convocatoria

Seguimiento a la aprobacin de documentos pre-requisito

Creacin del RR de IQOQ, seguimiento a aprobacin

Creacin del RR, del PQ seguimiento a aprobacin

Los tres componentes de sta definicin incluyen:

Ejemplo de Ensayo de Tabletas

Ejemplo de Ensayo de Tabletas

Ejemplo de Ensayo de Tabletas

Ejemplo de Ensayo de Tabletas

Ejemplo de Ensayo de Tabletas

Especificaciones y atributos de calidad predeterminados

Especificaciones y atributos de calidad predeterminados

Esas actividades caen en tres fases:

Esas actividades caen en tres fases:

Esas actividades caen en tres fases:

Formar equipo multi-funcional

Formar equipo multi-funcional

Planear el enfoque y definir los requerimientos

Desarrollar el protocolo de validacin

Desarrollar el protocolo de validacin

Desarrollar el protocolo de validacin

Desarrollar el protocolo de validacin

Desarrollar el protocolo de validacin

Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:

Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:

Calificacin de Instalacin (IQ)

Calificacin de Instalacin (IQ)

Calificacin de Instalacin (IQ)

Calificacin de Instalacin (IQ)

Calificacin Operacional (OQ)

Calificacin Operacional (OQ)

Calificacin Operacional (OQ)

Calificacin Operacional (OQ)

Calificacin Operacional (OQ)

Calificacin Operacional (OQ)

Calificacin Operacional (OQ)

Calificacin Operacional (OQ)

Calificacin Operacional (OQ)

Calificacin Operacional (OQ)

Calificacin Operacional (OQ)