Neurotransmissores: Diversidade e

Funções
Por Michael W. King, Ph.D

• Tabela de neurotransmissores
• Transmissão sináptica
• Transmissão neuromuscular
• Receptores dos neurotransmissores
• Acetilcolina
• Agonistas e antagonistas colinérgicos
• Catecolaminas
• Serotonina

• GABA

Tabela de
Neurotransmissores
Molécula Derivada
Local de síntese
transmissora de

Acetilcolina Colina SNC, nervos parasimpáticos

Serotonina
SNC, células cromafins do trato digestivo,
5-Hidroxitriptamina (5- Triptofano
células entéricas
HT)

GABA Glutamato SNC

Glutamato SNC

Aspartato SNC
 Glicina Espinha dorsal

Histamina Histidina Hipotálamo

Metabolismo
Tirosine Medula adrenal, algumas células do SNC
da epinefrina

Metabolismo da
Tirosina SNC, nervos simpáticos
norepinefrina

Metablolismo da
Tirosina SNC
dopamina

Adenosina ATP SNC, nervos periféricos

ATP nervos simpáticos, sensoriais e entéricos

Óxido nítrico, NO Arginina SNC, trato gastrointestinal

Muitos outros neurotransmissores são derivados de precursores de proteínas,

os chamados peptídeos neurotransmissores. Demonstrou-se que cerca de
50 peptídeos diferentes têm efeito sobre as funções das células neuronal.
Vários desses peptídeos neurotransmissores são derivados da proteina pré-
opiomelanocortina (POMC). Os neuropeptídeos são responsáveis pela
mediação de respostas sensoriais e emocionais tais como a fome, a sede, o
desejo sexual, o prazer e a dor.

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Transmissão sináptica
A transmissão sináptica refere-se à propagação dos impulsos nervosos de
uma célula nervosa a outra. Isso ocorre em estruturas celulares
especializadas, conhecidas como sinapses--- na qual o axônio de um
neurônio pré-sináptico combina-se em algum local com o neurônio pós-
sináptico. A ponta do axônio pré-sináptico, que se justapõe ao neurônio pós-
sináptico, é aumentada e forma uma estrutura chamada de botão terminal .
Um axônio pode fazer contato em qualquer lugar do segundo neurônio: nos
dendritos (uma sinapse axo-dendrítica), no corpo celular (uma sinapse axo-
somática) ou nos axônios (uma sinapse axo-axônica).
Os impulsos nervosos são transmitidos nas sinapses através da liberação de
substâncias químicas chamadas neurotransmissores. Quando um impulso
nervoso, ou potencial de ação, alcança o fim de um axônio pré-sináptico, as
moléculas dos neurotransmissores são liberadas no espaço sináptico. Os
 neurotransmissors constituem um grupo variado de compostos químicos que
variam de simples aminas como a dopamina e aminoácidos como o g-
aminobutirato (GABA), a polipeptídeos tais como as encefalinas. Os
mecanismos pelo qual eles provocam respostas tanto nos neurônios pré-
sinápticos e pós-sinápticos são tão diversos como os mecanismos
empregados pelos receptores de fator de crescimento e citoquinas.

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Transmissão
neuromuscular
Um tipo diferente de transmissão nervosa ocorre quando um axônio se liga a
uma fibra do músculo esquelético, em uma estrutura especializada chamada
de junção neuromuscular. Um potencial de ação que ocorre nesse local é
conhecido como transmissão neuromuscular. Em uma junção
neuromuscular, o axônio subdivide-se em inúmeros botões terminais
localizados em depressões formadas na placa motora. A acetilcolina é o
transmissor especial utilizado na junção neuromuscular.

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Receptores de
neurotranmissores
Uma vez que as moléculas do neurotransmissor são liberadas de uma célula
como resultado do disparo de um potencial de ação, elas se ligam a
receptores específicos na superfície da célula pós-sináptica. Em todos os
casos nos quais esses receptores foram clonados e caracterizados em
detalhe, demonstrou-se que existem muitos subtipos de receptores para um
determinado neurotransmissor. Além de estar presente nos neurônios pós-
sinápticos, os receptores de neurotransmissores são encontrados nos
neurônios pré-sinápticos. Em geral, os receptores dos neurônios pré-
sinápticos agem para inibir a liberação de mais neurotransmissores.
A grande maioria dos receptores de neurotransmissores pertence a uma
classe de proteínas conhecida como receptores em serpentina. Essa classe
exibe uma estrutura transmembrana característica. Isto é, ela cruza a
membrana celular, não apenas uma e sim sete vezes. A ligação entre os
neurotransmissores e o sinal intracelular é realizado através da associação ou
com proteinas G (pequenas proteínas que se ligam e hidrolizam a GTP) ou
com as enzimas proteína-kinases, ou com o próprio receptor na forma de um
canal de íon controlado pelo ligante (por exemplo, o receptor de acetilcolina).
 Uma característica adicional dos receptores de neurotransmisores é que eles
estão sujeitos a desensibilização induzida pelo ligante: isto é, eles podem
deixar de responder ao estímulo em seguida a uma exposição prolongada a
seus neurotransmissores.

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Acetilcolina
A acetilcolina (ACh) é uma molécula simples sintetizada a partir de colina e
acetil-CoA através da ação da colina acetiltransferase. Os neurônios que
sintetizam e liberam ACh são chamados neurônios colinérgicos. Quando
um potencial de ação alcança o botão terminal de um neurônio pré-sináptico,
um canal de cálcio controlado pela voltagem é aberto. A entrada de íons
cálcio, Ca2+, estimula a exocitose de vesículas pré-sinápticas que contém
ACh, a qual é conseqüentemete liberada na fenda sináptica. Uma vez
liberada, a ACh deve ser removida rapidamente para permitir que ocorra a
repolarização; essa etapa, a hidrólise, é realizada pela enzima
acetilcolinesterase. A acetilcolinesterase encontrada nas terminações
nervosas está ancorada à membrana plasmática através de um glicolipídeo.
Os receptores ACh são canais de cations controlado por ligantes, composto
por quatro unidades subpeptídicas dispostas na forma [(a2)(b)(g)(d)]. Duas
classes principais de receptores de ACh foram identificadas com base em sua
reatividade ao alcalóide, muscarina, encontrada no cogumelo e à nicotina,
respectivamente, os receptores muscarínicos e os receptores nicotínicos.
Ambas as classes de receptores são abundantes no cérebro humano. Os
receptores nicotínicos ainda são divididos conforme encontrados nas junções
neuromusculares e aqueles encontrados nas sinapses neuronais. A ativação
dos receptores de ACh pela ligação com o ACh provoca uma entrada de Na+
na célula e uma saída de K+, provocando a desporalização do neurônio pós-
sináptico e no inicio de um novo potencial de ação.

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Agonistas e antagonistas
colinérgicos
Foram identificados numerosos compostos que agem ou como agonistas ou
antagonistas dos neurônios colinérgicos. A principal ação dos agonistas
colinérgicos é a excitação ou inibição de células efetoras autônomas que são
inervadas pelos neurônios parasimpáticos pós-ganglionares e como tal são
chamados de agentes parasimpatomiméticos. Os agonistas colinérgicos
incluem os ésteres de colina (tais como a própria ACh ) assim como seus
compostos protéicos ou alcalóides. Demonstrou-se que vários compostos que
ocorrem naturalmente agem sobre os neurônios colinérgicos, seja positiva ou
negativamente.
As respostas dos neurônios colinérgicos podem ser ampliadas pela
administração de inibidores de colinesterase (ChE). Os inibidores ChE tem
sido utiliado como componentes dos gases paralizantes mas também tem
significativas aplicações medicinais no tratamento de doenças como a
glaucoma e a miastenia grave bem como para terminar o efeito de agentes
bloqueadores neuromusculares tais como a atropina.

Agonistas and antagonistas colinérgicos naturais

Fonte do
Modo de ação
composto

Agonistas

Ativa os receptores
Alcalóide
de ACh da classe
Nicotina predominante no
nicotínica, trava o
tabaco
canal aberto

Alcalóide produzido Ativa os receptores

Muscarina pelo cogumelo de ACh da classe
Amanita muscaria muscarínica

Induz liberação
Proteína produzida
maciça de ACh,
a-Latrotoxina pela aranha "viúva
talvez agindo como
negra"
um ionóforo Ca2+

Antagonistas

Atropina (e Alcalóide produzido Bloqueia a ação da

compostos pela "dama da ACh apenas nos
relacionados a noite", Atropa receptores
escopolamina) belladonna muscarinicos

Oito proteínas
produzida pelo Inibe a liberação de
Toxina Botulínica
Clostridium ACh
botulinum

Proteína produzida Impede a abertura do

a-Bungarotoxina por cobras do canal receptor de
gênero Bungarus Ach

d-Tubocurarina Ingrediente ativo do Impede a abertura do

 canal receptor de
curar
ACh na placa motora
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Catecolaminas
As principais catecolaminas são a norepinefrina, a epinefrina e a
dopamina. Esses compostos são formados de fenilalanina e tirosina. A
tirosina é produzida no fígado a partir da fenilalanina através da fenilalanina
hidroxilase. A tirosina é então transportada para neurônios secretores de
catecolamina onde uma série de reações a convertem em dopamina,
norepinefrina e por fim epinefrina. (veja Produtos especializados dos
aminoácidos ).
As catecolaminas exibem efeitos excitatórios e inibitórios do sistema nervoso
periférico assim como ações no SNC, tais como a estimulação respiração e
aumento da atividade psicomotora. Os efeitos excitatórios são exercidos nas
células dos músculos lisos dos vasos que fornecem sangue à pele e às
membrans mucosas. A função cardíaca também está sujeita aos efeitos
excitatórios, que levam a um aumento dos batimentos cardíacos e da força de
contração. Os efeitos inibitórios, ao contrário, são exercidos nas células dos
músculos lisos na parede do estômago, nas árvores brônquicas dos pulmões,
e nos vasos que fornecem sangue aos músculos esqueléticos.
Além de seus efeitos como neurotransmissores, a norepinefrina e a epinefrina
podem influenciar a taxa metabólica. Essa influência funciona tanto pela
modulação da função endócrina como a secreção de insulina e pelo aumento
da taxa de glicogenólise e a mobilização de acidos graxos.
As catecolaminas ligam-se a duas classes diferentes de receptores
denominados receptores a- e b-adrenérgicos. As catecolaminas portnato sao
também conhecidas como neurotransmissores adrenérgicos ; os neurônios
que os secretam são os neurônios adrenérgicos. Os neurônios que
secretam a norepinefrina são os noradrenérgicos. Os receptores
adrenérgicos são receptores em serpentina clássicos que se acoplam a
proteínas G intracelulares. Parte da norepinefrina liberada dos neurônios pré-
sinápticos e reciclada no neurônio pré-sináptico por um mecansmo de
reabsorção.
Catabolismo da catecolamina
A epinefrina e a norepinefrina são catabolizadas em compostos inativos pela
ação sequencial das enzimas catecolamine-O-metiltransferase (COMT) e
monoamina oxidase (MAO). Demonstrou-se que os compostos que inibem a
ação da MAO apresentam efeitos benéficos no tratamento de depressão
clínica, mesmo quando os antidepressivos tricíclicos não ineficazes. A
utilidade dos inibidores de MAO foi descoberta por acaso quando os
pacientes submetidos a tratamento da tuberculose com isoniazida mostraram
melhoras em seu humor; depois descobriu-se que a isoniazida funcionava
inibindo a MAO.
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Serotonina
A serotonina (5-hidroxitriptamina, 5HT) é formada pela hidroxilação e
descarboxilação do triptofano (ver Produtos Especializados de aminoácidos).
A mais alta concentração de 5HT (90%) é encontrada nas células
enterocromafinas do trato gastrointestinal. A maioria do restante do 5HT
corporal é encontrada nas plaquetas e no SNC. Os efeitos do 5HT são
sentidos de maneira mais proeminente no sistema cardiovascular, com efeitos
adicionais no sistema respiratória e nos intestinos. A vasoconstrição é a
resposta clássica à administração de 5HT.
Os neurônios que secretam 5HT são denominados serotonérgicos. Em
seguida a liberação de 5HT, uma certa porção é absorvida pelo neurônio pré-
sináptico serotonérgico de modo similar aquele da reutilização da
norepinefrina.
A função da serotonina é exercida graças a sua interação com receptores
específicos. Vários receptores de serotonina foram clonados e identificados
como 5HT1, 5HT2, 5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6, e 5HT7. Dentro do grupo 5HT1
existem os subtipos 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E, e 5HT1F. existem três
subtipos 5HT2, o 5HT2A, o 5HT2B, e 5HT2C asssim como dois subtipos 5HT5, o
5HT5a e o 5HT5B. A maioria desses receptores está acoplada a proteínas G
que afetam a atividade da adenilate ciclase ou da fosfolipase Cg. A classe
dos receptores 5HT3 são canais iônicos.
Alguns receptores de serotonina são pré-sinápticos e outros pós-sinápticos.
Os receptores 5HT2A são mediadores da agregação plaquetária e da
contração dos músculos lisos. Supõe-se que os receptores 5HT2C estão
envolvidos no controle alimentar, dado que camundongos desprovidos desse
gene tornam-se obesos pela ingestão de alimentos e são também sujeitos a
ataques fatais. Os receptores 5HT3 estão presentes no trato intestinal e estão
relacionados a vomitação. Também presentes no trato gastrointestinal estão
os receptores 5HT4 , onde funcionam na secreção e nos movimentos
peristálticos. Os receptores 5HT6 e 5HT7 estão distribuíos por todo o sistema
límbico cerebral e os receptores 5HT6 apresentam uma alta afinidade por
drogas antidepressivas.

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GABA
Vários aminoácidos têm diferentes efeitos excitatórios ou inibitórios sobre o
sistema nervoso. O g-aminobutirato, um derivado de aminoácido, também
chamado de 4-aminobutirato, (GABA) é um inibidor bem-conhecido da
transmissão pré-sináptica no SNC e também na retina. A formação do GABA
ocorre por descarboxilação do glutamato catalizada pela glutamato
 descarboxilase (GAD). A GAD está presente em muitas terminações no
cérebro assim como as células b do pâncreas. Os neurônios que secretam
GABA são chamados de GABAergicos.
GABA exerce seus efeitos através da ligação de dois receptores distintos,
GABA-A e GABA-B. Os receptores GABA-A formam um canal Cl-. A ligação
do GABA aos receptores GABA-A aumenta a condutância de Cl- dos
neurônios pré-sinápticos. As drogas anxiolíticas do grupo das benodiazepina
exercem seus efeitos calmantes graças à potenciação das respostas dos
receptores GABA-A à ligação do GABA. Os receptores GABA-B estão
acoplados a uma proteína G intracelular e agem aumentando a condutância
de um canal associado K+.

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Michael W. King, Ph.D / Medical Biochemistry / Terre

Haute Center for Medical Education / memwk@thcme.indstate.edu
Professor Associado de Bioquímica e Biologia Molecular, Faculdade de Medicina da
Universidade de Indiana, Professor Associado de Ciências Biológicas, da
Universidade Estadual de Indiana, Professor Pesquisador de Biologia Aplicada e
Engenharia Biomédica, Instituto de Tecnologia Rose-Hulman, Doutor pela
Universidade da Califórnia em Riverside, 1984
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