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AVANCES EN PSICOFARMACOLOGA

Lamotrigina en el tratamiento del trastorno afectivo bipolar y del trastorno esquizoafectivo. El papel de los nuevos anticomiciales
R. Segarra, M. Gutirrez, I. Eguluz y M. Rodrguez
Servicio de Psiquiatra. Hospital de Cruces. Barakaldo. Vizcaya.

EL TRASTORNO AFECTIVO BIPOLAR

El trastorno afectivo bipolar, caracterizado por episodios manacos o mixtos y episodios de tipo depresivo mayor (bipolar I segn el DSM IV) o por episodios hipomanacos y episodios de tipo depresivo mayor (bipolar II) es en la actualidad uno de los trastornos psiquitricos que gozan de un mayor inters investigador tanto en sus aspectos etiopatognico, fisiopatolgico, evolutivo, nosolgico y teraputico. Los actuales sistemas de clasificacin diagnstica afrontan el trastorno afectivo bipolar de forma bastante similar. Para el DSM IV (APA, 1994) existen dos formas de trastorno afectivo bipolar diferenciadas en funcin de la intensidad de los sntomas manacos (bipolar I, mana pura o mixta [mana disfrica] ms depresin bipolar; bipolar II, hipomana ms depresin bipolar) dentro de las cuales se puede distinguir tambin un subgrupo de cicladores rpidos (cuatro o ms episodios anuales de enfermedad), ms frecuente en mujeres jvenes y en ocasiones asociado a un hipotiroidismo subclnico, a factores orgnicos cerebrales y a la propia mana farmacgena inducida por antidepresivos1, de especial mal pronstico dada su mala respuesta a los tratamientos eutimizantes convencionales y en especial al carbonato de litio (respuesta inferior al 30% de los casos)2. El DSM IV tambin reconoce otro trastorno conocido como ciclotimia y caracterizado por episodios hipomanacos junto con fases depresivas que no cumplen criterios de depresin mayor. Queda por resolver toda una serie de cuestiones emplazando a estudios futuros a desvelar los interrogantes planteados en torno a la posibilidad de encontrarnos ante un modelo dimensional o de continuum de enferme-

Correspondencia: Dr. M. Gutirrez. Servicio de Psiquiatra. Hospital de Cruces. Pl. de Cruces, s/n. 48903 Baracaldo. Vizcaya.

dad frente a un modelo predominantemente categorial, as como en torno a la dicotoma bipolaridad frente a unipolaridad en el terreno de las depresiones. Falta tambin por resolver la vinculacin intrnseca entre temperamento, personalidad y trastornos afectivos3, as como la posibilidad de que existan subtipos clnicos y subclnicos del trastorno afectivo bipolar ms all del tipo II establecido por el DSM IV, no incluidos en las clasificaciones actuales pero relevantes desde un punto de vista clnico-epidemiolgico. La prevalencia del trastorno afectivo bipolar oscila entre el 1 y el 2% de la poblacin general (1% para el bipolar I y el 0,5% para el bipolar II)4. Dicha prevalencia podra ser mayor (hasta un 6%) si se consideran las formas menores o subclnicas del trastorno afectivo bipolar (espectro bipolar)5. Se trata de un trastorno de presentacin universal, sin que se describan diferencias significativas entre las diferentes razas, culturas e incluso sexos, siendo la proporcin entre varones y mujeres afectados cercana a 1:1. La edad media de inicio del trastorno bipolar es, en general, inferior a los 30 aos (menor que para el trastorno depresivo mayor). Es ms frecuente entre individuos solteros, con una mayor tasa de fracaso escolar y pertenecientes (dudosamente) a las clases socioeconmicamente ms favorecidas4. Atendiendo a los aspectos etiopatognicos del trastorno afectivo bipolar, y al igual que en otros trastornos psiquitricos, han sido involucrados factores biolgicos, neuroestructurales, genticos y psicosociales. Entre los primeros han sido involucrados (en funcin del predominio de sntomas depresivos o manacos) los sistemas noradrenrgico, serotoninrgico, dopaminrgico, colinrgico y GABArgico6. Tambin han sido involucrados factores neuroendocrinolgicos referidos a la produccin hipotalmica de CRF (posible factor pronstico y predictor de recadas)7, de TRH y de GH. Otras anormalidades neuroendocrinas aluden a la secrecin nocturna de melatonina, a la menor respuesta de la prolactina a la administracin exgena de triptfano, a alteraciones en la respuesta de los valores de cortisol en el test de suPsiq Biol 2002;9(1):41-54

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presin de la dexametasona y a una disminucin en los valores de FSH y LH en la mujer y de testosterona en los varones4. En pacientes afectados por una mana mixta (mana disfrica) se han comunicado diversas alteraciones de los valores normales en lquido cefalorraqudeo de diferentes sustancias como el cido homovalnico, el cido 5 hidroxi-indol-actico, el pptido liberador del cortisol, el sodio, el potasio, el calcio y el magnesio (entre otros), todo ello en funcin de la predominancia de sntomas manacos o depresivos8. En cualquier caso, se trata de resultados inespecficos, contradictorios y que requieren una corroboracin por parte de futuras investigaciones9. Uno de los hallazgos que presenta mayor consistencia en los pacientes diagnosticados de mana disfrica es el incremento en la prevalencia de alteraciones en el eje tiroideo, fundamentalmente hipotiroidismo10, y lo mismo en el eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal, con un incremento en el pico matinal de cortisol y en el valor de catecolaminas en plasma de origen suprarrenal, as como una respuesta alterada del cortisol en el test de supresin de la dexametasona11,12. Los estudios de neuroimagen funcional y estructural en pacientes bipolares ofrecen resultados poco concluyentes y de dudoso valor predictivo13 centrados, en su mayor parte, en alteraciones en el mbito de las estructuras del sistema lmbico, los ganglios de la base y el hipotlamo. En pacientes bipolares tipo I se han descrito dilataciones en el sistema ventricular en estudios con tomografa computarizada (TC), una mayor prevalencia de lesiones hiperdensas subcorticales obtenidas mediante resonancia magntica (RM) en la sustancia blanca profunda4, una regulacin anormal del metabolismo de los fosfolpidos de membrana en estudios con RM funcional y una disminucin en la densidad de receptores dopaminrgicos D1 en regiones frontales en estudios realizados mediante tomografa por emisin de positrones (PET)14. En el trastorno afectivo bipolar tambin han sido descritas alteraciones en los ritmos circadianos, sobre todo en lo que se refiere a la arquitectura del sueo principalmente en las fases depresivas, con un retraso en el inicio del sueo en estos pacientes, un acortamiento de la latencia del sueo REM, un incremento en la duracin de la primera fase REM del sueo y alteraciones en el sueo delta4. Respecto a los estudios genticos, se postula que el papel de la gentica en la etiopatogenia del trastorno afectivo bipolar (sobre todo en el tipo I) es mayor que el encontrado para el trastorno depresivo mayor. Los familiares de primer grado de un paciente afectado por un trastorno afectivo bipolar tipo I tienen una probabilidad de sufrir este mismo trastorno entre 8 y 18 veces superior a un grupo control, y de 2 a 10 veces ms de riesgo 42
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de padecer un trastorno depresivo mayor. Esto se confirma tanto en estudios de mbito familiar como de adopcin. La concordancia en gemelos monozigotos para el trastorno afectivo bipolar tipo I oscila entre el 33 y el 90% segn diferentes estudios, y entre el 5 y el 25% para gemelos dicigotos. Por su parte, estudios de ligamiento gentico han relacionado el trastorno afectivo bipolar tipo I con genes ubicados en los cromosomas 5, 11 y 18 y en el brazo largo del gonosoma X4. Entre los principales aspectos de orden psicosocial involucrados en la gnesis de un trastorno afectivo bipolar nos encontramos con circunstancias relacionadas tanto con acontecimientos vitales adversos y estrs ambiental como con aspectos propios de la dinmica familiar, la personalidad premrbida, la estructuracin cognitiva de estos individuos y los factores psicodinmicos particulares de acuerdo con un modelo biopsicosocial de enfermedad. Atendiendo a la clnica en los pacientes depresivos bipolares se ha descrito (de forma probablemente inespecfica) un predominio de la apata, la inhibicin psicomotriz (incluyendo el estupor y la catatona), la hipersomnia diurna, la labilidad afectiva y la presencia de sntomas psicticos congruentes o no con el estado anmico, todo ello asociado con una edad de inicio inferior a la descrita para el trastorno depresivo mayor unipolar, una vinculacin sintomtica con el posparto y una frecuente agrupacin familiar que incluye una mayor prevalencia de suicidios consumados en este grupo15. Los llamados episodios mixtos de mana depresiva o mana disfrica se caracterizan por un cuadro clnico hbrido (sntomas manacos y depresivos) en el que predominan la irritabilidad, disforia, ansiedad (que en ocasiones se manifiesta en forma de ataques de pnico), inquietud psicomotriz, verborrea, taquipsiquia, insomnio de todas las fases, hipersexualidad, pensamientos depresivos, llanto, labilidad afectiva, rumiaciones obsesivoides de culpa y de ruina, as como ideas de muerte y de suicidio y una elevada impulsividad16. Para el DSM IV se trata de pacientes bipolares tipo I, hecho ste cuestionado por Akiskal3, quien precisa que no slo se debera incluir en este apartado a pacientes bipolares tipo I mixtos ya que bien podran existir bipolares tipo II o incluso ciclotmicos mixtos. La mana disfrica supone el 30% del total de los episodios manacos diagnosticados17. El inicio de los sntomas suele aparecer en la segunda dcada de la vida, la duracin de cada episodio es mayor que la de los casos puros, presentan una peor respuesta al tratamiento psicofarmacolgico, un mayor nmero de recadas y de hospitalizaciones, y un incremento en el ndice de suicidios consumados. Es ms frecuente en mujeres con antecedentes familiares dentro del espectro afectivo. La comorbilidad con el consumo de txicos (preferente-

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mente alcohol) es elevada, as como con distintos trastornos neurolgicos, incluyendo los antecedentes de un cierto grado de sufrimiento perinatal. Resulta interesante la elevada coexistencia de la mana disfrica con el trastorno bipolar de ciclos rpidos, aunque se trata de cuadros aparentemente independientes16. Por su parte, el humor manaco o hipertmico18 consiste en una elevacin patolgica del estado de nimo o euforia, aceleracin del curso del pensamiento (taquipsiquia) e hiperactividad psicomotriz. La mana caracteriza el denominado trastorno bipolar tipo I (mana con o sin depresin mayor) (DSM IV, APA). En un grado menor entendemos por hipomana aquellos episodios de caractersticas maniformes que no alcanzan la suficiente gravedad clnica (p. ej., ausencia de sntomas psicticos) como para provocar un deterioro social o laboral importante, o como para requerir de una hospitalizacin del individuo. Los episodios hipomanacos son caractersticos del trastorno bipolar tipo II y de la ciclotimia. Subjetivamente, el individuo manaco se encuentra cargado de optimismo, energa vital y elevada autoestima. Su capacidad introspectiva est disminuida y suele reaccionar con irritabilidad manaca cada vez que se trata de poner lmites externos a su actividad sin freno (labilidad afectiva). Son frecuentes las ideas delirantes, en general congruentes con el estado anmico (aunque no necesariamente). Los delirios suelen ser de tipo expansivo o megalomanaco. En la esfera sensitivo-perceptiva nos encontramos con una hiperestesia e incluso puede aparecer una actividad alucinatoria franca (predominantemente auditiva) indistinguible de la observada en la esquizofrenia. Hasta en un 75% de los pacientes manacos pueden aparecer sntomas psicticos de cualquier tipo19, incluidos los considerados sntomas schneiderianos de primer rango de la esquizofrenia (Schneider, 1946)20. A escala externa la tendencia es a la expansividad, con un curso del pensamiento acelerado (taquipsiquia), una notable rapidez asociativa, conocida como pensamiento tangencial o incluso ideofugal, una incesante verborrea junto a la necesidad de expresar sus ideas (presin del lenguaje), tendencia a la distraibilidad reflejada en una alteracin en la memoria de fijacin y unos cambios comportamentales que le llevan a mantener una actividad sin descanso, asociada a proyectos grandiosos e infundados, gastos excesivos, escasa necesidad de sueo y una desinhibicin alejada de su carcter normal (p. ej., una notable hipersexualidad)18. Si bien los cuadros manacos o hipomanacos (al igual que los episodios depresivos) son caractersticos del trastorno afectivo bipolar, pueden aparecer en otras circunstancias clnicas, como la esquizofrenia, los trastornos orgnicos cerebrales (humor mrico o moria, caracterstico de las lesiones del lbulo frontal, tumores o accidentes cerebro-vasculares), diversos procesos neu-

rolgicos, degenerativos, metablicos, farmacolgicos (corticoides, derivados anfetamnicos) o infecciosos, ciertos trastornos de la personalidad (histrinico, antisocial, lmite), el trastorno esquizoafectivo y el consumo perjudicial de txicos18. El pronstico de las personas aquejadas por un trastorno afectivo bipolar, ms si ste es de tipo I, es peor que el pronstico del trastorno depresivo mayor. En ms de un 40% de los casos su curso es crnico, con ms de 10 descompensaciones de media a lo largo de su vida. Una escasa adaptacin social previa, la dependencia al alcohol, la presencia de sntomas psicticos y la gravedad de los mismos, los sntomas depresivos interepisdicos y el sexo masculino parecen ser factores asociados a un mal pronstico. Entre las complicaciones ms frecuentes nos encontramos con el consumo de txicos (preferentemente alcohol) y con el suicidio4. Respecto al tratamiento, el pilar bsico sigue siendo el psicofarmacolgico, basado en carbonato de litio21 tanto en fase manaca, depresiva y como terapia de mantenimiento eutimizante. Se prefieren valores elevados de litemia a la hora de arbitrar una profilaxis de recadas (entre 0,8 y 1,2 mmol/l)21 y an as nos encontramos que entre un 40 y un 50% de los pacientes no responden al tratamiento24. Existen dudas sobre cundo comenzar el tratamiento profilctico con litio, si tras un primer episodio o ms tarde, y cunto tiempo debe mantenerse el mismo. Cada vez son ms los autores que abogan por un tratamiento indefinido con esta sustancia ante el riesgo de aparicin de recadas y de resistencias al litio tras su supresin, sobre todo si sta se hace de una manera brusca21. El litio ha demostrado su eficacia tanto en la fase manaca como depresiva del trastorno afectivo bipolar, as como en la profilaxis de nuevas descompensaciones afectivas. No obstante, su eficacia es menor en la mana disfrica, en los cicladores rpidos, y en aquellos individuos en los que concurren trastornos orgnicos como disfunciones tiroideas, epilepsia o dao cerebral. Como alternativas al litio nos encontramos con los frmacos anticomiciales, preferentemente la carbamacepina y el valproato, solos o combinados con el primero. Estos frmacos resultan aparentemente ms eficaces que el litio en cicladores rpidos, en la mana disfrica y en pacientes epilpticos, aunque su uso en el trastorno bipolar tipo I se acompaa de peores resultados21. Adems, en estudios de seguimiento a 5 aos se habla de hasta un 70% de recadas en pacientes tratados con una combinacin de estos frmacos22, y su efecto en terapia de mantenimiento es ms cuestionable que en el caso del litio. Otras asociaciones recomendadas seran las de antipsicticos en las fases manacas de la enfermedad, dada su rapidez de accin, preferentemente los nuevos antipsicticos atpicos (olanzapina, risperidona, quetiapina,
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ziprasidona) o la clozapina por su eficacia clnica, su aparente papel eutimizante23,24, su posible eficacia en la estabilizacin de los cicladores rpidos y en la hipomana25 y su supuesta menor capacidad (an por demostrar) de inducir el desarrollo de una depresin bipolar y a largo plazo una discinesia tarda o un sndrome neurolptico maligno. Queda por determinar el perfil de eficacia clnica ms all de la fase aguda de estos nuevos antipsicticos atpicos asociados a los entimizantes o incluso en monoterapia de mantenimiento del trastorno bipolar, sus efectos adversos a largo plazo (incluidos los cognitivos) y su posible papel reforzados de la profilaxis y prevencin de recadas (sobre todo a dosis bajas o moderadas). Durante la fase depresiva, si bien este aspecto es controvertido ya que en principio se recomienda una monoterapia con eutimizantes26, se pueden utilizar de forma concomitante frmacos antidepresivos, recomendndose a tal efecto los inhibidores de la recaptacin de la serotonina por su menor riesgo de inducir un cambio manaco4, hipomanaco o de ciclos rpidos. Los nuevos antipsicticos atpicos (olanzapina, risperidona) por su mecanismo de actuacin que depende menos del bloqueo dopaminrgico y cuentan entre sus propiedades con una estimulacin serotoninrgica podran tambin utilizarse como tratamiento coadyuvante en la depresin bipolar. Otros abordajes farmacolgicos (inhibidores del inositol, cidos grasos omega 3) estn en estudio a la espera de resultados consistentes. Respecto de los abordajes psicoteraputicos (psicoterapia cognitivo-conductual, psicoterapia psicodinmica, terapia sistmica), y a la espera de estudios metodolgicamente fiables que avalen lo contrario, resultan menos satisfactorios y, en general, su relevancia es escasa, al margen de fomentar aspectos psicoeducativos acerca de la conciencia de enfermedad, el cumplimiento teraputico y minimizar el impacto psicolgico y social de una enfermedad crnica. En este sentido, los grupos de autoayuda podran ejercer un papel beneficioso.

EL TRASTORNO ESQUIZOAFECTIVO
El trastorno esquizoafectivo, incluido en el colectivo de las denominadas psicosis atpicas, responde a la agrupacin sintomtica y en un mismo paciente tanto de manifestaciones psicopatolgicas propias de la esquizofrenia como de los trastornos del estado anmico27. En la actualidad, la tarea de definir operativamente este trastorno no puede considerarse ni de lejos terminada. El DSM III (1980) incluye los trastornos esquizoafectivos dentro de las denominadas psicosis no clasificadas en otro apartado, sin existir criterios diagnsticos especficos para este trastorno. En el DSM III-R (1988) se nos brindan por vez primera criterios diagnsticos de es44
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te cuadro, siendo necesaria la presencia de sntomas agudos de mana o depresin y de esquizofrenia, y la existencia de delirios y alucinaciones durante al menos 2 semanas en ausencia de sntomas afectivos. El DSM IV (1994) apenas aporta variaciones, distinguiendo, igual que lo hace el DSM III-R, un subtipo esquizoafectivo bipolar y otro depresivo. Por su parte, la CIE-10 (OMS, 1992) incluye el subtipo esquizoafectivo mixto. La prevalencia del trastorno esquizoafectivo se estima en menos del 1% de la poblacin general, oscilando entre el 0,5 y el 0,8% segn los estudios (asumiendo para la esquizofrenia una prevalencia en torno al 1,2%)28,29. Parece ser ligeramente ms frecuente en mujeres (sobre todo el subtipo depresivo), con una relacin entre mujeres y varones inferior a 2:130-33. Referente a la edad de comienzo, sta es ms precoz en los cuadros esquizoafectivos que en los trastornos afectivos (unipolares y bipolares) y ligeramente ms tardo que en la esquizofrenia31. Dentro del trastorno esquizoafectivo, los varones parecen iniciar el proceso patlgico antes que las mujeres30. Es frecuente la asociacin entre estresores vitales y el subsiguiente episodio clnico esquizoafectivo34, as como un mayor nivel sociocultural en estos pacientes 35 respecto del observado en la esquizofrenia. Angst 36 mantiene que el riesgo de suicidio consumado en pacientes con trastorno esquizoafectivo (15%) es superior al de pacientes esquizofrnicos (10% en el estudio de Caldwell y Gottesman, 1990)37, y similar al observado en otros trastornos afectivos. Ms an, es un riesgo que parece permanecer constante a lo largo de la vida del individuo, sin verse influenciado por la edad. Los familiares de pacientes diagnosticados de un trastorno esquizoafectivo presentan un riesgo muy superior al de la poblacin general de padecer una esquizofrenia, un trastorno afectivo o un trastorno esquizoafectivo38-43. Un trabajo reciente sobre gentica molecular involucra al cromosoma 9 (una inversin paracntrica en dicho cromosoma) con el trastorno esquizoafectivo44. Diversos estudios sobre la actividad noradrenrgica, dopaminrgica o serotoninrgica, as como estudios neuroendocrinolgicos, neurofisiolgicos y de la actividad del sueo, resultan altamente inespecficos y revelan resultados intermedios para los pacientes esquizoafectivos respecto a los obtenidos en los trastornos afectivos y en la esquizofrenia. La presentacin clnica de los pacientes afectados por un trastorno esquizoafectivo es variada. Podemos encontrarnos con cualquier sntoma propio de la esquizofrenia (incluida la catatona), tambin observables en los cuadros manacos (Goodwin y Jamison, 1990)45, as como sntomas de la mana, de la depresin o de ambas, en solitario o ms frecuentemente asociados. No existen sntomas psicticos o afectivos patognomnicos de este trastorno y los hallazgos clnicos que han sido conside-

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rados como indicativos de un cuadro esquizoafectivo, como pueden ser una mayor frecuencia de sntomas psicticos incongruentes con el estado anmico46, una mayor incidencia de alucinaciones visuales, cenestsicas u olfativas en estos pacientes (menos frecuentes que las auditivas en la esquizofrenia) o incluso una menor capacidad emptica y asociativa en las fases esquizomanacas1, resultan a toda vista inespecficos. Partiendo de una presentacin episdica, nos podemos encontrar un empobrecimiento en el funcionamiento sociofamiliar y laboral, con tendencia al aislamiento y al retraimiento social y dificultades para el autocuidado y la empata. El cuadro puede ir acompaado de sntomas de tipo negativo y residual, que en general son menos incapacitantes y graves que los observados en la esquizofrenia, y puede dar paso en su evolucin a un trastorno puro del estado anmico o a un trastorno esquizofreniforme, antesala de una futura esquizofrenia47. Adems, se le puede sumar el consumo abusivo de alcohol o de otros txicos, lo cual complica el diagnstico y el pronstico48, as como el trastorno obsesivo compulsivo (8%) 49, y puede verse precedido por un trastorno de la personalidad de los tipos esquizoide, esquizotpico, paranoide o fronterizo (borderline) . La persistencia de sntomas psicticos en ausencia de alteraciones relevantes de la afectividad conlleva un peor pronstico que en los trastornos del estado de nimo, mientras que la presencia de sntomas afectivos significativos sugiere un mejor pronstico que el supuesto para la esquizofrenia50. Cabe considerar tres tipos de cuadros esquizoafectivos: bipolares (ms frecuentes en adultos jvenes y ms prximos hacia el lado afectivo del espectro)45, depresivos (ms frecuentes en adultos mayores y aparentemente ms prximos a la esquizofrenia)51 y mixtos, que son los ms difciles de diagnosticar y que se corresponderan a lo que Leonhardt denomin psicosis cicloides ansiosas45, con predominio de la ansiedad, agitacin, disforia, y en ocasiones sntomas confusionales, siendo especialmente frecuentes en el puerperio50. A menudo es difcil distinguir el trastorno esquizoafectivo de la esquizofrenia y de los trastornos del estado anmico con sntomas psicticos. En el trastorno esquizoafectivo debe haber un episodio afectivo simultneo con los sntomas de la fase activa de la esquizofrenia, los sntomas afectivos deben estar presentes durante una parte sustancial de la duracin total de la alteracin y las ideas delirantes o alucinaciones deben de mantenerse al menos dos semanas en ausencia de sntomas afectivos acusados (DSM IV, APA). Una mayor prevalencia de personalidad premrbida de tipo obsesivoide49 y la relacin del trastorno con una mayor vulnerabilidad ante situaciones estresantes tambin han sido sealadas por algunos autores, como Gast y Vallejo (1992)1.

Puesto que la proporcin de sntomas afectivos y psicticos puede cambiar durante el curso de la enfermedad, el diagnstico adecuado para un determinado episodio puede variar de un episodio a otro, e incluso dentro del mismo episodio. En general, la rectificacin diagnstica hacia la esquizofrenia partiendo de un episodio clasificado inicialmente de esquizoafectivo suele ser con el tiempo ms fcil de hacer que si se tratara finalmente de un trastorno bipolar, en cuyo caso la presencia de sntomas psicticos floridos podra dificultar en mayor medida el diagnstico adecuado, con las graves consecuencias diagnsticas, pronsticas y teraputicas que de ello se pueden derivar1. Otros cuadros con los que conviene efectuar un diagnstico diferencial son la epilepsia del lbulo temporal, la enfermedad de Cushing y el consumo abusivo de determinadas sustancias (corticoides, fenciclidina, anfetaminas). Lo mismo se puede decir de otros cuadros de etiologa orgnica, como los episodios confusionales secundarios a patologa mdica y los cuadros demenciales. Los pacientes de tipo esquizomanaco presentan un pronstico similar a los pacientes con un trastorno manaco o bipolar, mientras que los esquizodepresivos o esquizoafectivos unipolares tienen un pronstico peor que el de los trastornos depresivos mayores, ms prximo al previsto para la esquizofrenia. Como variables indicadoras de un peor pronstico nos encontramos con un mal funcionamiento social en la adolescencia o la vida adulta en relacin con factores de personalidad premrbidos, un inicio de la sintomatologa insidioso, sin factores precipitantes, con predominio de sntomas psicticos de tipo negativo o deficitario en ausencia de sntomas afectivos, un inicio temprano, un curso continuo sin remisiones, un elevado nmero de episodios y una historia familiar de esquizofrenia52,53. Otros factores implicados1 seran una baja densidad de sueo delta, la dependencia de alcohol y la ausencia de conciencia de enfermedad. El sexo no parece ser indicador de un mejor o peor pronstico54. Existen pocos estudios controlados sobre el tratamiento de los pacientes esquizoafectivos diagnosticados con criterios preestablecidos. En dichos estudios queda patente la utilidad prctica de diferenciar el trastorno esquizoafectivo atendiendo a su polaridad (bipolar frente a unipolar) y de prestar especial atencin a la presencia o ausencia de sintomatologa psictica interepisdica.

Trastorno esquizoafectivo de tipo bipolar (esquizomana)

En principio, existe una buena respuesta a la terapia con frmacos de tipo antimanaco, incluyendo las sales de litio, los antipsicticos clsicos (haloperidol, clorproPsiq Biol 2002;9(1):41-54

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mazina, tioridazina), las benzodiacepinas (clonacepam) y los anticonvulsivantes (carbamacepina 55, cido valproico, gabapentina, lamotrigina), que en general se usan de forma asociada. Tambin se han comunicado resultados satisfactorios con la terapia electroconvulsiva1. Si bien los frmacos eutimizantes son necesarios para mejorar el pronstico a medio y largo plazo, en fase aguda los antipsicticos para estos pacientes son insustituibles, al igual que en aquellos casos donde se deben utilizar de forma indefinida al aparecer sntomas psicticos interepisdicos. En cualquier caso, la respuesta global al tratamiento es ms lenta y menos satisfactoria que en la mana1. Los estudios con antipsicticos atpicos ofrecen nuevas esperanzas para el futuro. La clozapina podra ser, por s misma, un estabilizante del humor. Ha demostrado tener un efecto antimanaco y ser eficaz en trastornos mixtos y en cicladores rpidos. Incluso se ha propuesto que podra tener un efecto antidepresivo leve en relacin con el bloqueo de receptores 5HT256. La presencia de sntomas afectivos durante la psicosis, especialmente manacos, es predictiva de una buena respuesta a la clozapina. El efecto de la risperidona en la mana es an desconocido, si bien su utilizacin conjunta a dosis bajas o medias (menos de 6 mg/da) con estabilizantes del humor ha obtenido buenos resultados57. Algunos autores han referido un empeoramientos de la sintomatologa maniforme al utilizarla en monoterapia en estos pacientes58, aunque estudios recientes parecen descartar tal extremo59. En cuanto a la olanzapina, debido a su mecanismo de accin, este frmaco parece poseer propiedades de tipo antidepresivas y probablemente antimanacas60, si bien una vez ms se necesita un mayor nmero de estudios que confirmen estos datos. Pocos datos se tienen de otros antipsicticos atpicos del tipo sertindol (retirado prematuramente del mercado por su efecto de alargamiento del intervalo QT del electrocardiograma), amisulpiride, quetiapina o ziprasidona. Un estudio cuidadoso del perfil timolptico de los nuevos antipsicticos ayudar a conocer su papel en el tratamiento del trastorno esquizoafectivo y aumentar nuestro conocimiento sobre la fisiopatologa de esta enfermedad56.

descompensacin manaca), junto con los antipsicticos y los frmacos eutimizantes, parecen ser la opcin teraputica ms razonable.

Trastorno esquizoafectivo de tipo unipolar (esquizodepresivo unipolar)

El tratamiento de los pacientes del subtipo esquizodepresivo unipolar es ms controvertido, siendo as que algunos autores desaconsejan el uso de antidepresivos ya que en muchos casos los sntomas mejoran nicamente con el tratamiento con antipsicticos, sin necesidad de utilizar otros frmacos. Adems, el litio y los anticomiciales parecen ser de menor utilidad que en los casos previos (aunque no debe descartarse su utilizacin), resultando en este grupo y en el anterior la carbamacepina ms eficaz en fase aguda por su efecto antidepresivo. Al igual que en los casos de depresin resistente, la potenciacin del efecto de estos frmacos por las sales de litio asociadas al tratamiento con antipsicticos las convierte en otra alternativa a tener en cuenta, aunque en este subtipo su eficacia es menos contrastada que en la esquizomana o en el trastorno esquizodepresivo bipolar, probablemente por su mayor proximidad nosolgica con la esquizofrenia61. Finalmente, la terapia electroconvulsiva es otra opcin teraputica a considerar.

Episodios mixtos
En los casos mixtos el tratamiento es equiparable al utilizado en los trastornos bipolares mixtos, por lo que se debe hacer mayor hicapi en el tratamiento antipsictico y, ms concretamente, en la utilidad de la clozapina y probablemente de los nuevos antipsicticos atpicos (risperidona, olanzapina, quetiapina, amisulpiride, ziprasidona) en asociacin con los eutimizantes habituales. En estos casos la terapia electroconvulsiva tambin debe tenerse en cuenta.

Tratamiento de mantenimiento
En cuanto al tratamiento de mantenimiento, nos encontramos con dificultades similares a las objetivadas para la esquizofrenia o los trastornos bipolares. Tras un primer episodio, en principio, se debe mantener el tratamiento que ha resultado eficaz en la fase aguda, por lo menos durante un ao, y de forma indefinida si nos encontramos ante dos o ms episodios de la enfermedad. Los pacientes esquizoafectivos bipolares deben ser tratados de forma similar a los bipolares puros, por lo que tras una fase manaca puede ser oportuno reducir las

Trastorno esquizoafectivo de tipo bipolar (esquizodepresivo bipolar)

La combinacin de frmacos antidepresivos, como los tricclicos, los IMAO y, preferentemente, los inhibidores selectivos de la recaptacin de la serotonina, noradrenalina, o de ambos (dada su mejor tolerancia y menor nmero de interacciones farmacolgicas y de efectos secundarios y su menor riesgo de inducir una 46
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dosis de antipsicticos pero sin retirarlos completamente y mantener los eutimizantes (en fase de mantenimiento la eficacia del litio y de la carbamacepina parece ser similar). Puesto que estos pacientes (al igual que los bipolares) presentan un mayor riesgo de efectos extrapiramidales ante la toma de antipsicticos, es conveniente administrar conjuntamente frmacos antiparkinsonianos y benzodiacepinas que pueden ser utilizadas como ansiolticos o hipnticos1. En este sentido, cabe sealar que con los nuevos antipsicticos atpicos parece reducirse de forma sustancial el riesgo de aparicin de discinesias tardas62. Al margen del tratamiento psicofarmacolgico, los abordajes psicoeducativos que buscan una mejora en cuanto a la conciencia de enfermedad y el cumplimiento teraputico del paciente, as como los programas destinados a la mejora de las habilidades sociales, la terapia ocupacional y los programas de intervencin familiar pueden resultar tiles. Otro tipo de abordajes psicoteraputicos, siendo realistas, no parecen mejorar las expectativas pronsticas sobre lo ya enunciado1.

Actuacin en segundos mensajeros con inhibicin de la enzima fosfocinasa C. Actuacin sobre segundos mensajeros con inhibicin de la enzima inositol monofosfatasa involucrada en el sistema del fosfatidil inositol, modulador de la sntesis de protenas G. Modulacin de la expresin gnica a travs del control de la enzima proteincinasa.

NUEVOS ANTICOMICIALES EN EL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO AFECTIVO BIPOLAR Y EL TRASTORNO ESQUIZOAFECTIVO

Con la aparicin en la clnica de los nuevos anticomiciales se abre una puerta de esperanza al presente y, sobre todo, al futuro teraputico del trastorno afectivo bipolar64, y probablemente del trastorno esquizoafectivo, dada su buena tolerancia, su seguridad, su perfil de interacciones y su relativa escasez de efectos adversos relevantes65. Sin embargo, faltan estudios contrastados que desgranen su verdadero potencial teraputico en estos pacientes, as como su indicacin en cada caso concreto y su potencial de efectos secundarios66,67. Entre los nuevos anticomiciales, al margen de la lamotrigina (que es objeto ms detallado de estudio en este artculo) destacan los siguientes68: Gabapentina. Se trata de un anlogo estructural del GABA (cido gammaaminobutrico). Su mecanismo de accin resulta complejo y en la actualidad desconocido, si bien se apunta hacia una inversin del transportador neuronal del GABA, con el consiguiente incremento de este ltimo de forma extracelular69. Algo similar pasa con su dosis eficaz, para la cual existe un amplio rango (600-3.600 mg/da), recomendndose su uso fraccionado. Entre sus principales efectos adversos destacan la sedacin, la ataxia, el vrtigo y las molestias gastrointestinales. Otros efectos adversos menos frecuentes son: cefalea, aumento de peso, nistagmo, diplopa y temblor. Una de sus principales ventajas es que presenta escasas interacciones farmacolgicas, siendo su uso idneo en asociacin70. Entre sus principales interacciones destacan los anticidos orales (anti-H2), que reducen la absorcin de la gabapentina, debiendo de separarse la toma de ambos frmacos 2 h como mnimo, y la fenitona, que (probablemente por un mecanismo de induccin enzimtica) disminuye los valores de gabapentina al tiempo que se incrementan sus propios valores en plasma, con el consiguiente riesgo de toxicidad71. Segn parece desprenderse de diversos trabajos efectuados, la gabapentina posee un efecto ansioltico y antiPsiq Biol 2002;9(1):41-54

EL PAPEL DE LOS ANTICOMICIALES COMO ESTABILIZANTES DEL HUMOR

El uso de los anticonvulsivantes en el trastorno bipolar (ms concretamente y en su origen en los episodios manacos) se basa en la similitud fisiopatolgica entre la mana y la epilepsia segn el mecanismo de reclutamiento neuronal (kindling). Entendemos por reclutamiento neuronal, facilitacin o kindling aquel proceso electrofisiolgico a travs del cual una estimulacin subumbral repetida de una neurona acaba generando un potencial de accin. Un cierto nivel de kindling, sobre todo en los lbulos temporales, ha sido involucrado en la fisiopatologa del trastorno afectivo bipolar, principalmente el trastorno bipolar tipo I4. Respecto al mecanismo de accin de los anticomiciales en el tratamiento del trastorno bipolar, ste no ha sido an bien establecido. Se han postulados diferentes mecanismos de actuacin, entre ellos los siguientes63: Actuacin sobre los canales inicos (sodio, potasio, calcio) en la membrana celular produciendo cambios de voltaje neuronal. Actuacin sobre el neurotransmisor inhibitorio GABA, ya sea aumentando su sntesis, su liberacin, inhibiendo su metabolismo o su recaptacin por parte de las neuronas gabargicas, o bien aumentando la sensibilidad al mismo en los receptores correspondientes. Reduccin de la sntesis o liberacin del glutamato, prototipo de los neurotransmisores excitatorios. Inhibicin de la enzima anhidrasa carbnica.

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manaco, bien sea en monoterapia o preferentemente en combinacin con otros eutimizantes72. Tambin posee un cierto efecto antidepresivo73 y, derivado del mismo, un riesgo de inducir descompensaciones hipomanacas74. Su principal utilidad clnica aparece en la fobia social y el trastorno por ansiedad75, la depresin bipolar y la mana refractaria y disfrica (en asociacin con otros frmacos)76. Su posible utilidad profilctica en monoterapia en el trastorno afectivo bipolar y el trastorno esquizoafectivo est an por demostrar y su uso parece ms bien indicado en aquellos casos refractarios en los que se requiere una polifarmacoterapia. Tambin es posible que tenga un cierto papel eficaz en el tratamiento del trastorno del control de los impulsos, si bien este extremo est an por demostrar. Topiramato. Su mecanismo de accin deriva del bloqueo de los receptores glutamargicos. Potencia, por tanto, la accin del GABA. Tambin acta como antagonista del calcio e inhibe la enzima anhidrasa carbnica. La dosis ptima a alcanzar, de forma ascendente y progresiva, es de 200-400 mg/da. Entre sus efectos secundarios destacan: sedacin, parestesias, molestias gastrointestinales, dificultades en la concentracin, memoria y fluidez verbal (dependiente de la dosis)77 y calculosis renal (clculos de fosfato). Otro de los efectos adversos comunicados es el glaucoma bilateral de ngulo estrecho78. Una de sus principales ventajas es que a diferencia de otros frmacos no incrementa (incluso disminuye) el peso corporal por un mecanismo de accin an desconocido79. Adems, presenta un escaso nmero de interacciones farmacolgicas. Entre ellas, destacan el que la carbamacepina y la fenitona disminuyen los valores del topiramato por induccin de su metabolismo (al tiempo que se incrementan los valores de ambos frmacos, con el consiguiente riesgo de toxicidad), y a la inversa el topiramato disminuye los valores plasmticos de digoxina y de anticonceptivos orales71. El topiramato posee un efecto antimanaco en fase aguda, tanto en monoterapia80 como en asociacin81,82, y antidepresivo tambin en fase aguda (preferentemente en asociacin) (Hussein, 1998)69. Igualmente, aparece como un posible estabilizador del estado anmico en terapia de mantenimiento, as como una alternativa a considerar en cicladores rpidos (preferentemente en asociacin)83,84. Su principal utilidad clnica la encontramos en la mana refractaria y la mana disfrica (preferentemente en asociacin)85. Oxcarbacepina. Presenta una estructura y un perfil clnico similar al de la carbamacepina, aunque con menos efectos adversos. Su mecanismo de actuacin es a travs del bloqueo de los canales de sodio dependientes 48
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del voltaje, la estabilizacin de membrana, el incremento en la conductancia de potasio y la modulacin de los canales del calcio activados por alto voltaje. La dosis de inicio son 600 mg/da en dos tomas y puede incrementarse a intervalos de 600 mg semanales. El rango teraputico oscila entre los 600-2.400 mg/da. Entre sus ventajas estn la de no contar con metabolitos txicos (s presenta un metabolito clnicamente activo, la monohidroxioxcarbacepina), no presentar autoinduccin metablica y, al contar con un escaso metabolismo heptico, presentar pocas interacciones farmacolgicas. La carbamacepina, la fenitona, el fenobarbital y el cido valproico reducen sus valores plasmticos y, a su vez, la oxcarbacepina disminuye los valores de los anticonceptivos orales69,71. Presenta como principales efectos adversos los siguientes: nuseas, vmitos, diarrea y dolor abdominal. Otros efectos secundarios menos frecuentes son: sedacin, somnolencia, cefalea, dificultades en la concentracin, alteraciones mnsicas, alteraciones dermatolgicas, incremento de las transaminasas y de la fosfatasa alcalina e hiponatremia, entre otras. Pese a ello, se trata de un frmaco en general bien tolerado, siendo estos efectos adversos infrecuentes. Segn la ficha tcnica, no es preciso realizar controles hepticos ni hemticos sistematizados. Su principal indicacin es (en monoterapia o terapia combinada) la epilepsia, y ms concretamente las crisis parciales con o sin generalizacin secundaria con crisis tnico-clnicas. Aunque se le ha atribuido un efecto antimanaco86,87, su posible papel en el trastorno afectivo bipolar y en el trastorno esquizoafectivo, desde el punto de vista eutimizante, est an por determinar.

OTROS ANTICOMICIALES68,88
Tiagabina. La tiagabina presenta una actividad anticomicial a travs de la inhibicin del kindling neuronal en la amgdala mediante la facilitacin de la neurotransmisin gabargica y la inhibicin la recaptacin del GABA. La dosis diaria de este frmaco est entre 4 y 12 mg/da. Es un frmaco bien tolerado y con escasas interacciones farmacolgicas, estando entre sus efectos adversos ms frecuentes el mareo, la sedacin, las nuseas, la inquietud psicomotriz, el temblor y las dificultades en la concentracin y atencin (si bien estas ltimas han sido cuestionadas en algunos trabajos)69. Entre sus interacciones farmacolgicas se puede decir que la carbamacepina, la fenitona, el fenobarbital y la primidona inducen el metabolismo de la tiagabina, y con ello disminuyen su eficacia clnica. Por su parte, la cimetidina inhibe el metabolismo de la tiagabina, incre-

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menta sus valores plasmticos y, con ello, el riesgo de efectos secundarios y de toxicidad71. Aunque su eficacia en fase manaca parece dudosa89, la tiagabina podra resultar til como terapia coadyuvante del trastorno bipolar tipo I y del trastorno esquizoafectivo refractarios90. No obstante, an faltan estudios que avalen su potencial teraputico en estos trastornos. Zonisamida. Se trata de un anticomicial de estructura similar a la serotonina y con un perfil clnico similar al de la carbamacepina, con posible eficacia antimanaca y eutimizante en terapia de mantenimiento91. Levetiracetam y pregabalina. Faltan datos respecto a su papel en trastornos bipolares y/o esquizoafectivos.

Lamotrigina en el trastorno bipolar y trastorno esquizoafectivo

Diferentes hallazgos recogidos tanto de casos clnicos aislados publicados de forma espontnea como de estudios abiertos y de estudios doble ciego y frente a placebo parecen avalar la posible utilidad de la lamotrigina en el tratamiento de pacientes afectados por un trastorno afectivo bipolar, con especial eficacia en aquellos casos de depresin bipolar resistente a los tratamientos convencionales e incluso en pacientes cicladores rpidos. Entre las comunicaciones espontneas de casos clnicos, en los que la asociacin de lamotrigina a pacientes bipolares previamente tratados con otros anticomiciales (sales de litio, valproato, carbamacepina) result satisfactoria en cuanto a mejora clnica y reduccin en los efectos secundarios achacables al tratamiento farmacolgico, destacan las de Walden (1996), Weisler (1994), Calabrese (1996), Labatte (1997), Maxoutova (1997) y Kotler (1998), entre otras99-104. Atendiendo a los estudios abiertos en los que se ha utilizado la lamotrigina como frmaco eutimizante, nos encontramos con que, en general, se describe una mejora en pacientes bipolares tipo I y II, tanto en fase depresiva como en fase manaca, hipomanaca o durante un episodio mixto, as como en cicladores rpidos utilizando lamotrigina, tanto en monoterapia como asociada a otros frmacos (eutimizantes, antipsicticos, benzodiacepinas) por resistencias a los mismos. A tal efecto conviene revisar los trabajos de Calabrese (2001 y 1999), Walden (2000), Fogelson (1997), Kusumakar (1997), Suppes (1999), Fatemi (1997), Pinto (1998), Sporn y Sachs (1997)105-114, as como el de Mandoki (1997), efectuado con nios y adolescentes bipolares, en los cuales la lamotrigina se asociaba al valproato115. Respecto a los trabajos realizados a doble ciego y controlados con placebo, en general se puede decir que la lamotrigina ha demostrado su eficacia clnica en el tratamiento de las siguientes entidades o procesos: La depresin bipolar, tanto en estudios a corto plazo de 7 semanas de duracin con lamotrigina116-119 en monoterapia como en estudios de un ao de seguimiento de pacientes bipolares tipo I y II120. Tal es as, que la lamotrigina es el nico de entre los nuevos anticomiciales anteriormente recogidos que ha demostrado en ensayos clnicos de forma fehaciente un claro potencial teraputico en la depresin bipolar26. La depresin unipolar en monoterapia, comparando lamotrigina con desipramina121. Trastornos afectivos, tanto unipolares como bipolares, refractarios a otros tratamientos farmacolgicos utilizando lamotrigina en monoterapia y comparndola con otros eutimizantes en monoterapia, como la gabapentina122.
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LAMOTRIGINA EN EL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO AFECTIVO BIPOLAR Y EL TRASTORNO ESQUIZOAFECTIVO

Entre el grupo de nuevos anticomiciales utilizados en el tratamiento del trastorno bipolar y el trastorno esquizoafectivo, la lamotrigina es la que parece contar con un mayor nmero de datos clnicos controlados que avalan su eficacia, especialmente en la depresin bipolar26, en cicladores rpidos y en el trastorno bipolar tipo II92,93.

Mecanismo de accin de la lamotrigina

El mecanismo de accin de la lamotrigina, si bien an resulta desconocido en muchos de sus aspectos, parece vehiculizarse a travs del bloqueo de los canales del sodio dependientes del voltaje94, del bloqueo de los receptores serotoninrgicos 5HT3 y de la inhibicin de la liberacin presinptica de glutamato63. Esta actuacin parece incidir sobre aquellas neuronas con un perfil de actuacin epileptiforme, no producindose sobre aquellas otras que presentan una actividad electrofisiolgica normal95. Diferentes estudios parecen demostrar que este frmaco podra ser til, no slo en la estabilizacin de episodios manacos y/o mixtos (incluyendo cicladores rpidos) sino incluso en el tratamiento de la depresin bipolar y unipolar63. De hecho la lamotrigina parece tener un papel regulador de la recaptacin de monoaminas y en especial de serotonina96, que puede llegar a traducirse clnicamente en un incremento de la neurotransmisin serotoninrgica97. Sin embargo, su papel en el mbito de la estimulacin del receptor seroroninrgico 5-HT1A no parece ser relevante98.

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Como profilaxis en monoterapia de mantenimiento en pacientes bipolares cicladores rpidos123. Como tratamiento aparentemente eficaz de la mana, comparando la lamotrigina en monoterapia con otros frmacos, como las sales de litio y la olanzapina124,125. Con relacin a la utilizacin de la lamotrigina en pacientes afectados por un trastorno esquizoafectivo, cabe sealar la ausencia de estudios sistemticos a tal efecto, quedando recogidas en la bibliografa tan slo comunicaciones espontneas de casos aislados, como por ejemplo los tres casos publicados por Erfurth et al126 de mujeres afectadas por un trastorno esquizoafectivo que mejoraron tanto su sintomatologa psictica como afectiva aadiendo a su tratamiento una dosis de 400 mg/da de lamotrigina, con unos valores plasmticos de este frmaco superiores a 5 mg/l. Para estos autores unos valores inferiores a los descritos podran ser ineficaces desde un punto de vista teraputico en este trastorno.

tear en estas pacientes una lactancia artificial en caso de mantener el tratamiento anticomicial, y ms an cuando se desconocen a ciencia cierta los condicionantes que determinan tal excrecin, as como sus posibles efectos deletreos sobre el lactante127.

Posologa y tratamientos concomitantes

En los pacientes adultos la dosis media diaria de lamotrigina recomendada es de entre 100 y 400 mg/da, siendo la dosis mxima aconsejable de unos 500 mg/da. A partir de los 300 mg/da se recomienda su administracin en dos tomas. Se recomienda efectuar una escalada teraputica con el fin de minimizar el riesgo de exantema, principal efecto secundario atribuible al frmaco. Dicha escalada se producir del siguiente modo: Monoterapia de lamotrigina: 25 mg/da en monodosis las primeras 2 semanas; 50 mg/da en monodosis las semanas 3 y 4; a partir de ah, incrementos entre 50 y 100 mg cada 1-2 semanas hasta alcanzar la dosis de mantenimiento (normalmente entre 100 y 200 mg/da en una o dos tomas). Esta pauta tambin se recomienda para aquellos casos en los que la lamotrigina se asocie a otros frmacos, como litio o clonacepam. Lamotrigina + valproato: 12,5 mg/da en monodosis las primeras 2 semanas; 25 mg/da en monodosis las semanas 3 y 4; a partir de ah, incrementos entre 25 y 50 mg cada 1-2 semanas hasta alcanzar la dosis de mantenimiento (normalmente entre 100 y 200 mg/da en una o dos tomas). Lamotrigina + anticomiciales inductores enzimticos (p. ej., carbamacepina): 50 mg/da en monodosis las primeras 2 semanas; 100 mg/da en monodosis las semanas 3 y 4; a partir de ah, incrementos de 100 mg cada 1-2 semanas hasta alcanzar la dosis de mantenimiento (normalmente entre 200 y 400 mg/da en dos tomas).

Lamotrigina en el embarazo y la lactancia

La lamotrigina no debe ser utilizada durante el embarazo y/o la lactancia, a no ser que en opinin del mdico correspondiente el potencial beneficio de su uso para la madre compense los posibles riesgos para el feto en desarrollo. Por ello, al igual que con el resto de los tratamientos mencionados, se recomendar la utilizacin de las medidas contraceptivas ms apropiadas segn cada caso individual. Pese a ello, y con los datos obtenidos hasta el momento y extrados del registro abierto por los laboratorios Glaxo-Wellcome a tal efecto (Lamotriguine Pregnancy Registry)95 se puede afirmar que: En el momento presente no existe experiencia sobre el efecto de la lamotrigina sobre la fertilidad humana. La lamotrigina es un inhibidor dbil de la enzima dihidrofolato reductasa y, en este sentido, podra contar con un cierto potencial teratognico. Sin embargo, y centrndonos en la epilepsia, la experiencia acumulada en cuanto a la proporcin de nios nacidos con defectos congnitos tras la exposicin al tratamiento con lamotrigina durante el primer trimestre de la gestacin no es distinta a la prevista para las mujeres afectadas por una epilepsia no sometidas a tratamiento anticomicial. Adems, entre las malformaciones encontradas en hijos de madres tratadas con lamotrigina, no se establece una pauta tipolgica concreta asociada a la utilizacin de este frmaco. La lamotrigina pasa a la leche materna durante la lactancia en una proporcin del 40-60% de la concentracin srica. En este sentido, parece recomendable plan50
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Efectos adversos
Entre los principales efectos adversos asociados a la utilizacin clnica de la lamotrigina destacan el exantema cutneo maculopapular (hasta un 7% de los casos frente a un 3% evidenciado en estudios con placebo)95, al parecer ntimamente relacionado con la dosis inicial de frmaco administrada, con la velocidad en la escalada teraputica efectuada, con el uso concomitante de valproato (incrementa la semivida media de la lamotri-

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gina) o con la exposicin al sol128. En este caso, conviene mantener la vigilancia, ya que en un escaso tanto por ciento (inferior al 1%) de los mismos pudiera aparecer un sndrome de Steven-Johnson o una necrlisis epidrmica txica (sndrome de Lyell). El exantema tiende a la desaparicin una vez se suspende el tratamiento con lamotrigina, si bien puede reaparecer si se reintroduce el mismo129. Otros efectos secundarios menos frecuentes seran: astenia (1,1%), cefaleas (1,1%), nuseas (0,7%), dolor (0,5%) y prurito (0,5%). Tambin han sido descritos casos aislados de neutropenia130 y agranulocitosis131 con el uso de la lamotrigina. La lamotrigina no ha sido directamente relacionada con un incremento en las concentraciones de las transaminasas hepticas ni con un incremento en el peso final del individuo, y su perfil de interacciones farmacolgicas es bastante seguro95. Tampoco existen evidencias de que la lamotrigina origine induccin o inhibicin clnicamente significativa de las enzimas responsables del metabolismo oxidativo farmacolgico heptico, incluido su propio metabolismo. En caso de tener que proceder a una eventual retirada del frmaco, se recomienda su retirada paulatina en un plazo no inferior a 1-2 semanas hasta suspenderlo por completo95.

aquellos casos ms resistentes a los tratamientos convencionales, como los bipolares cicladores rpidos. Es decir, un frmaco que hoy por hoy no existe en estos extremos tan deseables. Con la salida al mercado de los nuevos frmacos anticomiciales (lamotrigina, gabapentina, topiramato, oxcarbacepina, etc.), al igual que ha sucedido con anterioridad en otros terrenos como las psicosis o la depresin, se abre un amplio abanico de posibilidades de tratamiento de los pacientes bipolares y esquizoafectivos, tanto en la bsqueda de un efecto profilctico de recidivas de cada trastorno en cuestin como a la hora de atajar y de minimizar los sntomas tanto manacos como depresivos en fase aguda y de controlar a aquellos pacientes resistentes a las terapias convencionales. Estos frmacos aportan un mejor perfil en cuanto a efectos secundarios e interacciones farmacolgicas respecto a los tratamientos habituales, y su presencia justifica sobradamente el esfuerzo de organizar diferentes estudios que avalen su eficacia clnica y traten de individualizar su eficacia farmacolgica en cada subtipo clnico concreto de las enfermedades mencionadas, mxime cuando ya se ha comentado que un amplio nmero de los pacientes no responden o lo hacen de un modo claramente insatisfactorio a los tratamientos convencionales (solos o en combinacin).

Interacciones farmacolgicas
Entre los frmacos que producen una induccin metablica de la lamotrigina disminuyendo sus valores en plasma, y con ello su eficacia clnica, estn la carbamacepina, la fenitona, la primidona, el fenobarbital y el paracetamol71,95. Por el contrario, algunos frmacos como la sertralina o el cido valproico, inhiben la metabolizacin de la lamotrigina, incrementan sus valores plasmticos y, con ello, favorecen una mayor presencia de efectos adversos y un consiguiente riesgo de intoxicacin por este frmaco71,95. BIBLIOGRAFA
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CONCLUSIONES
En condiciones ideales, el tratamiento de los trastornos afectivo bipolar y esquizoafectivo, sobre todo en fase de mantenimiento, debiera efectuarse en monoterapia con un frmaco de actuacin rpida sobre los mecanismos fisiopatolgicos subyacentes en ambos trastornos, con un buen nivel de tolerancia y de ausencia de efectos adversos, que no indujese descompensaciones en el polo manaco ni depresivo y facilitase el establecimiento de una eutimia persistente, que tuviese un efecto profilctico sobre las alteraciones afectivas y que fuese eficaz en

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