NEWTON FREIRE - MAIA

DISPLASIAS ECTODRMICAS

Aspectos embriolgicos, clnicos, nosolgicos, moleculares e genticos

CENTRO DE ESTUDOS DE DISPLASIAS ECTODRMICAS Departamento de Gentica Setor de Cincias Biolgicas UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARAN Curitiba, PR, Brasil 2002

LIVROS DO AUTOR

1.

Hereditariedade e vida. Belo Horizonte: Edio do autor, 1937.

2.

Esboo histrico de Boa Esperana. Boa Esperana: Prefeitura Municipal de Boa

Esperana (MG), 1942. 2 edio (Trs Pontas, MG): Haroldo de S. Figueiredo, 1999.

LANGE,W., BEURLEN, K., FREIRE-MAIA, N., MOURE, J. S. Evoluo dos seres

vivos. Curitiba: Centro de Estudos de Histria Natural, 1953.

FREIRE-MAIA, N. e FREIRE-MAIA, A. Gentica mdica. v. I. Teoria. So Paulo:

DESA e EDUSP, 1966.

5 1966.

FREIRE-MAIA, N. Gentica mdica. v. II. Prtica. So Paulo: DESA e EDUSP,

SALZANO, F. M. e FREIRE-MAIA, N. Populaes brasileiras. Aspectos

demogrficos, genticos e antropolgicos. So Paulo: Cia Ed. Nacional e EDUSP, 1967.

SALZANO, F. M. e FREIRE-MAIA, N. Problems of Human Biology. A study of

Brazilian populations. Detroit: Wayne State University Press, 1970.

Radiogentica humana. So Paulo: Edgard Blcher e EDUSP, 1972. Brasil laboratrio racial. Petrpolis: Vozes, 1973; 2 ed.: 1975; 3a ed.: 1976; 4 ed.:

1979; 5 ed.: 1981; 6a ed.: 1983; 7 ed.: 1985; 8 ed.: 1988; 9 ed.: 1990.

10

Gentica de populaes humanas. So Paulo: HUCITEC e EDUSP, 1974.

11

Tpicos de gentica humana. So Paulo: HUCITEC e EDUSP, 1976.

12

FREIRE-MAIA, A. e FREIRE-MAIA, N. Efeitos genticos das radiaes no homem.

So Paulo: HUCITEC e UNESP, 1982.

13

FREIRE-MAIA, N. e PINHEIRO, M. Ectodermal dysplasias a clinical and genetic

study. Nova Iorque: Alan R. Liss, 1984.

14

FREIRE-MAIA, N. e PINHEIRO, M. Displasias ectodrmicas. Manual para

profissionais da rea de sade. Curitiba: Centro de Estudos de Displasias Ectodrmicas, UFPR, 1984.

15

Criao e evoluo Deus, o acaso e a necessidade. Petrpolis: Vozes, 1986.

16

Teoria da evoluo: de Darwin teoria sinttica. Belo Horizonte: Itatiaia e So Paulo:

EDUSP, 1988.

17

A Cincia por dentro. Petrpolis: Vozes, 1991. 5 ed.: 1999.

18

O que passou e permanece (autobiografia). Curitiba: Editora da UFPR, 1995.

19

Gregor Mendel. Vida e obra. So Paulo: T. A. Queiroz, 1995.

20

Displasias ectodrmicas. O que so. Suas causas. Como conviver com elas. Onde

procurar aconselhamento gentico. Curitiba: Centro de Estudos de Displasias Ectodrmicas (UFPR), 1998.

O professor Freire-Maia (doutor em Cincias Naturais pela Universidade Federal do Rio de Janeiro, 1960) ainda autor de captulos de outros livros editados no Brasil, nos Estados Unidos, na Frana, na Inglaterra e na Holanda, assim como de mais de 500 artigos, notas e trabalhos cientficos publicados em revistas da Alemanha, Argentina, Brasil, Canad, Dinamarca, Estados Unidos, Frana, Inglaterra, Itlia, Japo, Portugal e Sua. membro da Academia Brasileira de Cincias; ex-vice-presidente, ex-conselheiro e presidente de honra da Sociedade Brasileira para o Progresso da Cincia (SBPC) e ex-presidente da Sociedade Brasileira de Gentica. Galardoado pela National Foundation for Ectodermal Dysplasias, pela Academia Nacional de Medicina, pelo CNPq, pelo Governo do Paran, pelas Prefeituras de Boa Esperana, MG, e de Curitiba, PR, pelo jornal Indstria e Comrcio (Curitiba), com o prmio Heleno Fragoso pelos Direitos Humanos e o prmio Bento Munhoz da Rocha Neto. Professor emrito snior da Universidade Federal do Paran. Cidado honorrio de Curitiba. Membro da Academia Dorense de Letras e conselheiro vitalcio do Paran Clube.

DEDICATRIA

Este pequeno volume representa uma das comemoraes do 50 aniversrio do nosso grupo de gentica, criado em abril de 1951, dentro da cadeira de Biologia Geral da antiga Faculdade de Filosofia, Cincias e Letras da Universidade Federal do Paran, e que, com o tempo, se transformou no atual Departamento de Gentica da UFPR. Ele dedicado memria do Prof. Dr. Homero de Mello Braga, ento catedrtico de Biologia Geral, que patrocinou a criao do antigo Laboratrio de Gentica. Este nasceu tambm sob o amparo do ento reitor, Prof. Dr. Flvio Suplicy de Lacerda; do ento Diretor da Faculdade de Filosofia, Cincias e Letras, Prof. Dr. Homero Batista de Barros; e dos Profs. Drs. Jesus Santiago Moure e Jos Loureiro Fernandes. Este opsculo tambm dedicado ao atual reitor, Prof. Dr. Carlos Roberto Antunes dos Santos; ao vice-reitor, Prof. Dr. Romolo Sandrini; ao diretor superintendente da Fundao da UFPR, Prof. Mrio Portugal Pederneiras; ao diretor do Setor de Cincias Biolgicas, Prof. Dr. Oldemir Mangilli; e ao pr-reitor de pesquisa e ps-graduao Prof. Dr. Waldemiro Gremsky. Dedico-o ainda aos Profs. Drs. Ismael Fabrcio Zanardini e Ademar Freire-Maia, meus dois primeiros companheiros naquela belssima aventura de 50 anos atrs; aos mais de 50 amigos e colegas que comigo trabalharam ao longo dos ltimos 50 anos, e a toda a presente e brilhante equipe do Departamento, assim como aos nossos queridos alunos de mestrado e doutorado, atuais e do passado. Ele igualmente dedicado a todos os displsicos do Brasil, especialmente aos que foram estudados pela nossa equipe e aos que constituram motivo de consulta ao nosso Servio de Aconselhamento Gentico, assim como a suas famlias. Dedico-o ainda aos especialistas brasileiros (geneticistas, mdicos, odontlogos, veterinrios e enfermeiros) que se ocupam com displasias ectodrmicas, assim procurando diminuir o sofrimento e o desconforto dos pacientes.

AGRADECIMENTOS

Sou muito grato aos que leram os originais deste opsculo e, com suas crticas e sugestes, muito contriburam para melhorar o seu texto: Profa. Dr .Eleidi Alice ChautardFreire-Maia, Profa. Dr . Enilze M.S.F. Ribeiro, Profa. Dr . Nina A. B. Pagnan e Prof. Erasto

Villa-Branco-Junior. Desejo lembrar, ainda, todas as instituies que, de alguma maneira, contriburam financeiramente para o desenvolvimento dos meus programas de ensino e pesquisas desde 1946 at atualmente: a USP, a UFPR, o CNPq, a CAPES, a CNEN, a Fundao Rockefeller (EUA), o CONCITEC (PR), a Fundao Gulbenkian (Portugal), a Organizao Mundial de Sade (Sua), a Fundao Wenner-Gren (EUA), o Colgio III Milnio (Curitiba) e a National Foundation for Ectodermal Dysplasias (EUA). Sou muito grato Srta. Juliana Cassolato, ao Bilogo Marcos Antonio Inacio Duarte e Biloga Neluce A. Soares por terem digitado este texto e ao Prof. Toni Lisboa-Costa, por me haver cedido alguns dados de sua dissertao de mestrado.

DISPLASIAS

Displasias so distrbios do desenvolvimento de tecidos e, ao mesmo tempo, as patologias deles decorrentes. Como se v, a mesma palavra designa o processo de formao e seus resultantes patolgicos. Essa duplicidade semntica (processo-resultado) no rara em Cincia. Em Gentica, veja-se, por exemplo, a palavra mutao. O antigo termo histodisplasia redundante e, por isto, deve ser evitado. As displasias podem ser classificadas em maiores ou menores, localizadas ou generalizadas, nicas ou mltiplas, exognicas (adquiridas) ou endognicas, congnitas ou no, permanentes ou evanescentes, oriundas de uma ou mais de uma camada embrionria, isoladas ou formando complexos sindrmicos etc. As displasias menores, tais como as manchas, as verrugas, os calos, as pintas da ris etc. so muito comuns e, em geral, no requerem cuidados mdicos especiais. Sob o ponto de vista da malignidade, as displasias podem ser classificadas em trs grupos, de acordo com Freire-Maia e Ribeiro (2001): 1. Displasias no-malignas: a grande maioria delas. Inclui desde as mais simples (como os calos, as manchas e as verrugas) at as mais complexas (sndromes de displasia e malformao). 2. Displasias pr-malignas: conjuntos de clulas morfologicamente diferenciadas, que no so malignas, mas que esto predispostas a se malignizar. Por exemplo, os plipos e os adenomas pr-cancergenos. Cf. a polipose adenomatosa familiar, tambm conhecida por outros nomes, tais como polipose familiar do clon, polipose adenomatosa do clon etc. Esses ltimos nomes, usados antigamente, foram postos de lado pelo fato de que os plipos adenomatosos no ocorrem apenas no clon. Outro exemplo: as leses do colo do tero,

produzidas pelo vrus do papiloma humano (HPV). 3. Displasias malignas (todos os cnceres): o cncer, pelo menos em seu incio, uma displasia monoclonal por derivar sempre de alteraes genticas de uma nica clula. caracterizado por infiltrao e metstase. Essas duas caractersticas, associadas capacidade angiognica, definem a malignidade (cf. Weinberg, 1998). Puras so as displasias que ocorrem como simples ou como complexos de displasias apenas; sindrmicas ou sindromticas, as que compem o quadro clnico de sndromes (displasias + malformaes). Adquiridas so as que resultam da ao de algum fator exgeno (presses, radiaes, esfregas etc.) e hereditrias as que seguem um padro de herana (por exemplo, a polipose adenomatosa familiar). A idade avanada normalmente se acompanha do aparecimento de displasias cutneas (calos, manchas, verrugas etc.). Ela aumenta tambm a probabilidade do aparecimento de vrias outras doenas (por exemplo, coria de Huntington, mal de Parkinson, doena de Alzheimer) e o agravamento de situaes patolgicas anteriores (por exemplo, a hipertenso). O cncer tambm mais comum nos idosos. Trata-se, como vimos, de uma displasia com caractersticas nicas de malignidade. No se confundam displasias com malformaes. As primeiras so defeitos da histognese, enquanto as outras representam defeitos da organognese. A ausncia, ao nascimento, de um globo ocular, de um p ou de um brao; a presena de uma orelha defeituosa, de uma fissura labial, de um nariz em sela, de um sexto dedo em ambas as mos, de nus imperfurado etc. so malformaes. Se, no entanto, o recm-nascido apresenta, por exemplo, um defeito nas unhas ou nos plos, trata-se de uma displasia. O fator que produz uma displasia dito disistognico; o que produz uma malformao dismorfognico.

DISPLASIAS ECTODRMICAS

O embrio humano, na sua terceira semana de vida, j formado por trs camadas de clulas de que derivaro todos os seus tecidos e rgos: a ectoderme, a mesoderme e a endoderme. Do folheto externo, derivam a epiderme (e seus anexos, como os plos e as unhas), o sistema nervoso (central e perifrico), os epitlios sensoriais dos rgos dos sentidos (incluindo a retina), o esmalte dos dentes e vrias glndulas, entre as quais as anexas epiderme (sebceas e sudorparas). Quando uma criana nasce com sinais em tecidos com origem ectodrmica, esse conjunto de sinais pode receber o nome de displasia ectodrmica (DE). Ele compor-se- apenas de displasias ou, ao lado delas, tambm de malformaes variadas. No primeiro caso,

uma DE pura e, no segundo, uma sndrome de displasia ectodrmica e malformao. Exemplo da primeira: displasia da pele seca e das arolas extranumerrias; da segunda, sndrome odontotricomlica hipoidrtica, ambas descritas pelo nosso grupo de pesquisadores do Centro de Estudos de Displasias Ectodrmicas (CEDE). Como qualquer distrbio de desenvolvimento tissular de origem ectodrmica , por definio, uma displasia ectodrmica, a atribuio desse nome a uma variedade enorme de pequenas ocorrncias patolgicas (calos, manchas, verrugas, ausncia de incisivos laterais etc.) fez com que ela deixasse de ser usada nesses casos e passasse a designar afeces compostas, cujo nmero, antes de 1971, pela ausncia de uma definio clnica amplamente aceita, variava entre uma e oito, segundo cada autor (Freire-Maia, 1971, 1977). Sugeri, ento, que a expresso DE ficasse restrita s afeces que apresentassem pelo menos dois dos sinais clnicos ditos clssicos, por terem sido referidos nos primeiros trabalhos sobre o assunto: nos plos, nos dentes, nas unhas e na sudorese. Chamando-se esses traos de 1, 2, 3 e 4, as DEs estariam classificadas em onze subgrupos: 1-2, 1-3, 1-4, 2-3, 2-4, 3-4, 1-2-3, 1-2-4, 1-34, 2-3-4 e 1-2-3-4. Cada um desses subgrupos se compe de vrias patologias, cada uma delas apresentando uma constelao caracterstica de sinais. Freire-Maia (1999) sugeriu que, em portugus, poder-se-iam usar as iniciais P, D, U e S, para designar respectivamente os plos, os dentes, as unhas e a sudorese. Outra maneira de designar os onze subgrupos de DEs ser cham-los pelas palavras de origem grega ou latina, que se refiram localizao dos quatro sinais bsicos: trico ou pilo (para plos), odonto ou dento (para dentes), onico ou ungueal (para unhas) e disidrtico (para sudorese). Desta forma, alguns grupos podero ser denominados de tricodntico (1-2), odontoniquial (2-3), onicodisidrtico (3-4), tricodontonicodisidrtico (1-2-3-4) etc. Essas DEs compem o grupo A; as demais DEs (com apenas um daqueles sinais clssicos mais um outro sinal qualquer de origem ectodrmica, simbolizado por 5) compem o grupo B. Desta forma, um distrbio com hipotriquia e hipodontia seria classificado como DE do subgrupo 1-2 (ou PD) do grupo A, enquanto uma DE com apenas problemas dentrios e mais qualquer outro sinal ectodrmico (por exemplo, surdez de origem neurolgica, manchas etc.) seria uma DE do subgrupo 2-5 do grupo B. Das 23 DEs descobertas, descritas e nomeadas pelo grupo de pesquisadores do Centro de Estudos de Displasias Ectodrmicas, do Departamento de Gentica, da Universidade Federal do Paran, 22 pertencem ao grupo A e apenas uma ao grupo B (tricodisplasiaxerodermia, devida a gene autossmico dominante; veja tabela 1). O nmero das DEs conhecidas (isto , descritas e nomeadas) tem crescido muitssimo nos ltimos 30 anos: 1971 32; 1977 57; 1984 117; 1985 131; 1987 145; 1996 146; 2001 192 (cf. bibliografia em Pinheiro e Freire-Maia, 1996). Os dados de 2001 foram relatados por Lisboa-Costa, 2001. Note-se que, antes de 1971, seu nmero variava entre 1 e 8 (cf. Freire-Maia, Lisboa-Costa e Pagnan, 2001).

No h cura para as DEs. Os tratamentos corretivos ou encobridores de sinais podem dar bons resultados (cf. Freire-Maia e Pinheiro, 1984a, 1984b; Pinheiro e Freire-Maia, 1991; Freire-Maia, 1999). Por exemplo: perucas, prteses ou implantes dentrios, cirurgias reparadoras, aparelhos ortopdicos, unhas artificiais, esmaltes, culos, aparelhos para surdez, aparelhos de ar condicionado etc. Em tempo de calor e na ausncia desses ltimos, a febre dos pacientes fortemente hipoidrticos deve ser combatida com o uso de banhos frios ou com a aplicao de toalhas molhadas em gua fria.

NOTA: A palavra hidrose e seus derivados podem tanto se referir a suor (hidrose) como a gua (hydrose). Tendo sido abolido o y em portugus, no mais possvel haver confuso entre ns, mas, nas lnguas com escrita etimolgica, como o Ingls, tem havido seguidos erros nessa rea.

DISPLASIAS, MALFORMAES E DOENAS

Nosologia, comumente definida como o estudo da classificao das doenas, poderia ser aceita como tal dando-se palavra doena uma significao muitssimo mais ampla do que a que realmente possui. Atualmente, melhor seria defini-la como o estudo das classificaes de todos os distrbios constatados no ser humano, dos mais simples capazes de ser arrolados como meras variantes do desenvolvimento normal ou como fruto de leves agresses ambientais aos mais graves, que podem levar morte ou requerer extensas cirurgias. Em termos gerais, Nosologia pode ser definida como o estudo da classificao dos mltiplos e variados tipos de anormalidades constatadas nos organismos. H, obviamente, uma Nosologia Humana como h, para outras espcies animais, tambm nosologias especializadas. Desta forma, podemos falar de uma Nosologia dos vertebrados, dos mamferos, do co, do cavalo etc. Problema interessantssimo da Nosologia comparada a descoberta e o estudo de distrbios semelhantes em diferentes espcies, com o fim de analisar as suas homologias clnicas, bioqumicas e etiolgicas. As homologias inter-especficas no se limitam ao mero aspecto clnico, mas, no caso das hereditrias, atingem mesmo as bases moleculares do DNA. A Nosologia engloba, portanto, as eflides decorrentes da ao solar sobre peles claras, os calos resultantes da frico por sapatos mais ou menos apertados, as atriquias localizadas devidas a infeces dentrias, os defeitos graves congnitos (cardiopatias, fissuras lbio-palatinas, amelias etc.), as doenas infecciosas das mais simples (gripe benigna, caxumba etc.) s mais graves (tuberculose, lepra etc.), as doenas constitucionais das menos

agressivas (como a doena de Gilbert-Lereboullet ou ictercia juvenil intermitente crnica) s letais na infncia (como a doena de Jansen ou disostose metafiseal congnita), os diversos tipos de cnceres (dos slidos s leucemias), etc. As linhas abaixo visam delimitar, tanto quanto possvel, duas classes principais de distrbios, distinguindo-os de doena (veja abaixo): DISPLASIA Defeito de histognese tal como foi analisado antes. MALFORMAO Defeito de organognese, refere-se geralmente a distrbio relativo ao nmero, ao tamanho, forma, posio de uma parte do organismo (rgo, membro, segmento de membro etc.), observado congenitamente e devido a uma causa interna de ordem pr-embriolgica (antigas malformaes primrias) ou embriolgica

(malformaes secundrias ou disrupes). As substncias teratognicas, provocando malformaes em embries antes normais, produzem, na realidade, disrupes. A sndrome da talidomida uma constelao de disrupes. Malformaes congnitas h, caracterizadas por sinais gravssimos, que no se acompanham de sintoma algum. Exemplos: as mais graves malformaes dos membros tetra-amelia e aquiropodia. DOENA Segundo o Dictionnaire de Mdecine Flammarion (edio de 1975), doena uma perturbao das funes normais de um ou de vrios rgos, cujas causas so em geral conhecidas, e que se traduz por sinais e sintomas (p. 454). Sinal um fenmeno (objetivamente) verificvel pelo mdico e sintoma algo sentido (subjetivamente) pelo paciente (cf. pgs. 671 e 699). O mdico constata os sinais; o paciente relata os sintomas. Sensao de calor acompanhada de mal-estar sintoma; a febre, constatada e medida num termmetro, sinal. O paciente pode relatar uma tonteira e um mal-estar, mas esses sintomas s se traduzem em sinais quando o paciente cai ou, pelo menos, troca as pernas. Segundo o Stedmans Medical Dictionary (1957), doena uma interrupo ou perverso da funo de qualquer dos rgos ou ... um estado anormal do corpo como um todo, persistindo por um perodo mais (ou menos) longo (pg. 415). Uma doena tem, em geral, uma fase inicial e um agravamento a que se segue a cura ou a morte (com exceo das crnicas). Malformaes e displasias no-malignas no tm fases e s permitem correo paliativa. Isto no significa que essas afeces no possam agravar-se (por exemplo, por meio de quedas, da ao de sol muito forte etc.). Uma caracterstica especfica de doena que ela evolui, isto , pode se agravar ou, em caso contrrio, regredir em seus sinais e sintomas. Esse aspecto est claro em uma definio de Miguel Couto: conjunto de fenmenos que evolvem sob influncia da mesma causa (apud Pinto, 1958; pg. 168). Sinais e/ou sintomas podem ser classificados em vrias categorias: acidentais, acessrios (ou concomitantes), caractersticos (ou patognomnicos). Em Sindromologia, a procura de sinais patognomnicos da mais alta importncia para diagnsticos. Sinais ou sintomas presentes em diferentes distrbios de uma certa categoria nosolgica podem se

mostrar com absoluta falta de importncia diagnstica.

MORFOGNESE NORMAL

Segundo Smith (1982; pg. 540), o conhecimento da morfognese normal pode ajudar, ou no a interpretao dos defeitos estruturais, da mesma forma que o estudo dos defeitos estruturais pode ajudar a compreenso da morfognese normal. Inspirado na afirmativa do grande mestre, apresento, a seguir, um curto resumo de alguns aspectos do desenvolvimento normal do embrio humano. No fim da primeira semana depois da fecundao, j existem a ectoderme e a endoderme; a mesoderme s aparece na terceira semana, como resultado de clulas derivadas de uma invaginao da ectoderme (veja a seguir). O embrio humano tem, obviamente, ainda um longo caminho a percorrer, uma vez que, nessa poca, a gravidez nem notada (no h sinais externos). Lembre-se, no entanto, de que, aps a fecundao, o zigoto j gerou duas, quatro, oito etc. clulas (blastmeros), que formaram um aglomerado indiferenciado chamado mrula, da qual derivou a blstula (com uma cavidade interna) e a gstrula (conseqente a uma invaginao). S depois de todos esses processos microscpicos que o embrio toma o rumo dos trs folhetos e continua o seu desenvolvimento, passando a ser perceptvel. Distrbios com origem anterior a trs semanas geralmente levam o concepto morte, assim iniciando a complexa seqncia da perda de zigotos (Freire-Maia, 1982). A grande maioria das afeces conhecidas deve ter comeado depois dessa poca. Durante a quinta semana de gestao, tem incio, com os arcos branquiais, a formao das estruturas oro-faciais. O embrio tem apenas meio centmetro. Na semana seguinte, comea a formao do palato e, na stima semana, quando o embrio tem pouco mais de um centmetro, inicia-se a estruturao dos dentes. O primeiro sinal embrionrio de um dente dado pela lmina dental, que deriva do epitlio bucal e gera os brotos dentrios. Eles vo induzir a formao dos dentes, mas s o esmalte derivado direto deles; o esmalte , pois, o nico componente dentrio com origem ectodrmica, mas, sem o broto dentrio, no haver nem mesmo formao dentria. Isto significa que um defeito na ectoderme poder levar tanto ausncia de dentes, como a defeitos variados neles. Os brotos introduzem-se no mesnquima subjacente e invaginam-se nas suas extremidades, formando capuzes que j lembram o aspecto de um dente. Assim se estruturam inicialmente tanto os dentes neonatais como os decduos (com erupo entre os 6 meses e dois anos) e os permanentes (que comeam a eruptar em torno de 6-7 anos) (Langman, 1977; Jablonsky, 1982).

COMPLEXIDADE DAS DISPLASIAS ECTODRMICAS

H seis pontos que chamam logo a ateno de quem estuda as DEs: seu elevado nmero (perto de 200 descritas e nomeadas; cf. Lisboa-Costa, 2001); a enorme complexidade clnica de muitas delas; sua diversidade etiolgica; nenhuma mostra sinais em todos os tecidos com origem ectodrmica; alm das displasias ectodrmicas individuais que as nomeiam, alguma afeces tambm apresentam displasias com outra origem embrionria (em ambos os casos, se no se acompanham de malformaes, so chamadas de displasias puras); malformaes podem ocorrer ao lado das displasias, assim formando sndromes de displasia e malformao. Obviamente, no conhecemos as DEs de elevada extenso e gravidade pelo simples fato de que elas devem ser letais no perodo pr-natal. Longe de mim a inteno de dizer que conhecemos apenas a ponta de um iceberg; quero crer, pelo contrrio, que o sobrenadante que imenso em relao ao que desaparece durante a gestao. Sendo to alto, como vimos (perto de 200), o nmero das entidades nosolgicas a que se deve atribuir o nome de DE, v-se que, apesar dessa diversidade, a sua caracterizao, como foi dito antes, relativamente muito simples: basta que a patologia apresente pelo menos dois dos sinais clssicos mencionados (nos plos, nos dentes, nas unhas e na sudorese) para que a ela deva ser corretamente atribuda a designao de DE. Mas no apenas a caracterizao simples; sua classificao em 11 subgrupos tambm aparentemente muito simples.

FREQNCIAS DAS DISPLASIAS ECTODRMICAS

No se conhecem as freqncias populacionais (ou as incidncias) das diferentes afeces. A mais comum delas a displasia hipoidrtica ligada ao sexo (ou ao cromossomo X), tambm conhecida por vrios nomes, incluindo o de Sndrome de Christ-Siemens-

Touraine (CST) a nica para a qual h estimativas, se bem que pouco seguras: incidncia 1/100.000 nascimentos masculinos; taxa de mutao - 1-5 por milho de gametas; aptido reprodutiva 0,6; freqncia populacional bruta 9 por milho de pessoas do sexo masculino (Stevenson e Kerr, 1967). Como a freqncia entre pessoas do sexo masculino deve refletir a freqncia allica, esta pode ser aceita como prxima de 0,00001 e a freqncia das portadoras como cerca de 1/50.000; a freqncia das portadoras que apresentam alguns sinais (em geral, muito leves; cf. Pinheiro e Freire-Maia, 1979; Freire-Maia e Pinheiro, 1982) dessa sndrome deve estar perto de 0,7/50.000. A mortalidade precoce desses displsicos maior que a mdia dos no-displsicos. No Brasil, a anlise de trs heredogramas revelou 54% (13/24) para os afetados e 6% (8/124) para os seus consangneos normais (Freire-Maia e Pinheiro, 1990). A National Foundation for Ectodermal Dysplasias (NFED), dos Estados Unidos, realizou um levantamento entre seus membros afetados, procurando saber o diagnstico (seguro ou suspeito) da afeco de cada um (cf. The Educator, julho-agosto de 1999, pg. 6). Infelizmente, notaram-se alguns equvocos na lista e, por minha solicitao, a Sra. Mary Kaye Richter, diretora executiva da NFED, teve a gentileza de me enviar uma nova lista semelhante publicada; dessa lista que foram obtidos os dados da Tabela 2. Como se v, entre os displsicos inscritos na NFED, o diagnstico seguro da displasia ectodrmica hipoidrtica ligada ao sexo representa pouco mais da metade (51%) das DEs mais comuns diagnosticadas ou com suspeita de um dado diagnstico; pouco menos da metade (47%) entre todos os casos diagnosticados mais suspeitas, e cerca de 1/5 (22%) de todos os casos, incluindo os sem diagnstico seguro e mesmo os sem suspeita de diagnstico. Entre os casos diagnosticados e com suspeita de diagnstico, a sua freqncia chega a atingir cerca de 70% (47,43% + 22,49%) do total. Esse fato reflete a prevalncia populacional relativamente alta dessa displasia. Note-se que o diagnstico dessa displasia, usando-se apenas dados clnicos, relativamente fcil, sendo seguro caso se disponha de uma famlia com vrios afetados (introduo do aspecto gentico), isto , o diagnstico se torna seguro caso a famlia apresente vrios afetados, permitindo avaliar o mecanismo de ao gentica. Finalmente, uma observao que altera uma certa freqncia calculada na base dos dados americanos. que, para ns (Freire-Maia e Pinheiro, 1984a, 1984b), a expresso sndrome de Clouston (que preferimos substituir por sndrome de Fischer-JacobsenClouston) sinnima de displasia ectodrmica hidrtica. Essa sinonmia faz com que se eleve para cerca de 5% (entre as mais comuns), de 4% (entre os diagnosticados e suspeitos de um certo diagnstico) e de 2% (no total) a freqncia dessa afeco.

NOTA: Algumas definies: incidncia a freqncia ao nascimento; taxa de mutao a freqncia com que ocorrem mutaes (no caso, dada por milho de gametas); aptido reprodutiva (ou darwiniana) a taxa com que se reproduzem os afetados em comparao

aos normais (no caso, 0,6 significa que os afetados tm, em mdia, apenas 60% do nmero de filhos dos normais); freqncia populacional bruta significa a freqncia populacional constatada.

ASPECTOS ODONTOLGICOS, PEDITRICOS E DERMATOLGICOS

Todas as DEs dos subgrupos em cuja denominao aparecem o algarismo 2 ou as palavras odonto, odntico ou dento, caracterizam-se por distrbios dentrios ao lado de outras formas de anomalias. Esses subgrupos representam cerca de 78% do total (isto , 120 em 154), o que significa que, entre os clientes dos odontlogos, no raramente devem aparecer afetados por DEs. Os nmeros das DEs dos vrios subgrupos esto mostrados na Tabela 3. Anomalias em plos so as mais freqentes (141/154 = 0,92); a presena de distrbios dentrios vem logo em seguida (120/154 = 0,78), seguindo-se as anomalias ungueais (109/154 = 0,72) e, finalmente, disidrose (56/154 = 0,36). Creio, diante desses dados, que, em relao presena de DE, o pediatra seja talvez o mais procurado dos profissionais de sade, vindo, em segundo lugar, os dermatologistas e dentistas. A menos rara das DEs (CST ou displasia hipoidrtica ligada ao X) tem alguns sinais caractersticos desde o nascimento, o mais srio deles sendo a hipoidrose, capaz de levar a febre alta com o calor. Esse motivo talvez seja o primeiro a chamar a ateno da me e do pediatra que, sem o diagnstico, acabar dando pouca importncia ao caso. Chamo a ateno do pediatra para que, em casos de febre alta sem diagnstico, sendo o paciente do sexo masculino, verifique se a criana no tem uma face diferente e, neste caso, suspeite de uma DE bem caracterstica. Grande parte dos casos de CST no apresenta defeitos ungueais e, por isto, no se perca o pediatra caso o menino sob seus cuidados tiver unhas normais. Como os dentes ainda no eruptaram, o pediatra deve focalizar sua ateno sobre a face do paciente (lbios proeminentes, ponte nasal deprimida (nariz em sela), hipoplasia maxilar, regio periorbital mais pigmentada etc.) (Freire-Maia e Pinheiro, 1984a, 1984b). Os problemas dentrios mais citados so os seguintes (aqui referidos a dentes ou dentio): coniformes; serrilhados; quebradios; esfoliados; hipocrmicos; extranumerrios; neonatais; malposio; malocluso; diastema; microdontia; estrias transversais; bordos irregulares; cries extensas e precoces; incisivos e caninos quadrangulares; taurodontia molar; hipoplasia da coroa; cmaras pulpares pequenas ou ausentes; protruso dos incisivos; razes curtas; periodontose; eroso at a gengiva; displasia da dentina; manchas marrons que coalescem com o tempo; molares piramidais ou com razes fusionadas; anodontia ou hipodontia (branda, moderada ou grave) primria ou secundria; pseudoanodontia (com

presena dos germes dentrios da primeira e da segunda dentio); persistncia de decduos; erupo precoce ou tardia de decduos; fuso de decduos; perda precoce ou tardia de decduos; esmalte hipoplsico (Segundo Freire-Maia e Pinheiro, 1984b).

DISPLASIAS ECTODRMICAS EM CLNICA VETERINRIA (CES)

As displasias ectodrmicas parecem ser relativamente raras e pouco complexas entre os animais no-humanos, tal como acontecia com as humanas antes de 1971. Em ces, elas tm sido assinaladas e investigadas por vrios autores (cf. Moura, 2.000). De acordo com esse autor, em sua excelente dissertao de mestrado, nesse animal as DEs foram classificadas em sete grupos pela Dra C. S. Foil: 1 defeitos nos plos (excluindo 1a e 1a*), 1a defeitos nos plos ligados cor, 1a* - defeitos nos plos associados a grnulos anormais de pigmento, 1-24 defeitos nos plos, nos dentes e nas glndulas anexas, 1-2-4-5 defeitos nos plos, nos dentes, nas glndulas anexas e em outras estruturas ectodrmicas, 1-4 defeitos nos plos e glndulas anexas, 1-4-5 defeitos nos plos, glndulas anexas e outras estruturas ectodrmicas. A elaborao desse sistema de grupos foi inspirada em meu trabalho de

definio e classificao dos casos humanos (Freire-Maia, 1971, 1977). O grupo 1, segundo a magnfica reviso de Moura (2000), inclui 5 DEs e os demais subgrupos respectivamente 1, 4, 3, 1, 1, e 1. Nenhuma displasia com defeitos nas unhas (grupo 3) foi constatada, se bem que criadores da raa Chinese Crested Dog afirmam que certos indivduos da variedade sem plos nascem tambm sem algumas unhas.

ACONSELHAMENTO GENTICO

O aconselhamento gentico depende, antes de tudo, do preciso conhecimento do mecanismo de herana da afeco em causa. Essa regra geral pode ser exemplificada com as displasias ectodrmicas. Todas as conhecidas at 1994 e com etiologia determinada (101/154 = 66%), tm causas genticas simples (autossmica dominante, autossmica recessiva e ligada ao X), respectivamente com as freqncias de 41%, 51% e 8%. Incluindo todas as DEs (mesmo as que tm etiologias apenas suspeitadas e as com etiologias totalmente desconhecidas), as diferentes freqncias so as seguintes: 27%, 34% e 5%, sendo as restantes 34% com etiologia desconhecida. Como se v, pouco mais de tem mecanismo autossmico

dominante, cerca de 1/3 autossmico recessivo e desconhecido, e apenas 5% ligado ao X. Lisboa-Costa (2001), em sua excelente dissertao de mestrado, arrolou um total de 192 DEs, sendo 27,6% devidas a gene autossmico dominante, 38,0% a gene autossmico recessivo, 5,7% a gene recessivo do cromossoma X e 28,7% com etiologia desconhecida. O aconselhamento gentico deve ser sempre no-diretivo, isto , o consulente recebe a devida orientao, com toda a clareza e franqueza, mas cabe a ele ou, na melhor das hipteses, ao casal a deciso sobre qual o rumo a ser tomado. No se confunda, jamais, aconselhamento com mera informao. Esta impessoal, distante, puramente didtica. O aconselhamento, pelo contrrio, algo pessoal, portanto, capaz de envolver emoes e, em alguns casos, mesmo lgrimas. Ao aconselhador pede-se no apenas especializao na rea e elevada capacidade didtica, mas, acima de tudo, uma sensvel habilidade para lidar com o sofrimento humano. Muitas vezes, dever consolar. O aconselhamento pode ter hora fixa para iniciar-se mas nunca para terminar. Muitas vezes, o consulente alonga a entrevista em funo de suas necessidades emocionais, muito mais do que do simples conhecimento do problema. Lembre-se o aconselhador de que no est tratando apenas de vagos problemas genticos e que a estimativa de um risco refere-se a um caso pessoal. (Cf. Freire-Maia, 1980). O exemplo clssico de informao, no meio escolar, a aula. O aluno que pergunta sobre o risco de nascimento de um segundo albino numa irmandade filha de unio consangnea quer receber uma mera informao. Se, no entanto, ele procura o professor em particular e, acompanhado de seus pais, repete a mesma pergunta, salientando que o albino seu irmo e que sua me est grvida, a situao j a de um aconselhamento. Trata-se de casos diferentes. Merece referncia aqui um antigo problema: Quem deve dar o aconselhamento? Obviamente, a base do aconselhamento deve ter sido estudada por geneticistas competentes na rea; entre eles , muitas vezes, necessria a presena de mdicos especialistas. No preciso, no entanto, que o graduado em medicina seja quem transmite o aconselhamento ao consulente. Para dar aconselhamento gentico, convm distinguir, portanto, dois passos fundamentais: 1. diagnstico e o estudo do risco gentico correspondente. 2. A transmisso das informaes e a orientao especfica (a conversa com o consulente, isto , o aconselhamento sensu stricto). Um mdico especialista pode ser necessrio no primeiro passo, mas no requerido no segundo, quando se exige apenas que a pessoa entenda o problema e saiba, com os conhecimentos em mos, orientar o consulente. Muitas vezes, no ser necessrio que se realize um diagnstico. Por exemplo, nos casos de casamentos consangneos, de anomalias bem conhecidas (como a do albinismo, acima referida), de incompatibilidade materno-fetal por Rh etc. Muitas vezes, o consulente j

surge com um diagnstico firmado por mdico. (Para maiores informaes, veja Freire-Maia, 1980). As regras gerais, abaixo mencionadas, visam apenas servir de lembretes para que o aconselhamento possa ser dado com eficincia: 1. Gene autossmico dominante. Cerca de 40% das displasias ectodrmicas com etiologia conhecida parecem seguir esses padro. Cada afetado ou afetada tem a probabilidade de , 1 em 2 ou 50%, de ter filho ou filha igualmente afetado(a) por gestao. importante chamar a ateno para o detalhe: o risco de 1 em 2 (50%) vale para cada gestao, seja qual for o nmero de afetados tidos anteriormente. Aplica-se tanto primeira como ltima gestao. Chamando-se de D o gene desencadeador da displasia e de d o seu alelo causador da normalidade, os afetados e afetadas tm sempre o gene produtor da displasia (so Dd) e, por isto, trazem a marca da sua constituio gentica. 2. Gene autossmico recessivo. Cerca de metade das displasias ectodrmicas com etiologia conhecida parece seguir esse padro de herana. Os afetados e afetadas so, muitas vezes, filhos de unies consangneas (primos, por exemplo); a unio de um afetado com um primo normal aumenta substancialmente a probabilidade de nascerem filhos igualmente afetados. Havendo pelo menos um afetado, filho de pais normais, a probabilidade para os demais filhos igual a , 1 em 4 ou 25% por gestao (cf. o que foi dito pouco acima). Chamando-se de D o gene produtor da normalidade e de d o causador da displasia, sendo D dominante sobre d, no se sabe, pelo simples exame clnico dos consulentes normais se, mesmo pertencendo a uma famlia com afetados, podero ter ou no filhos e filhas afetados, isto , se eles so Dd (e, como tal, podendo ter filhos e/ou filhas dd) ou DD (s com filhos normais). Muitas vezes, o gene D no absolutamente dominante sobre o d e, por isto, o indivduo Dd, portador do d, pode manifestar algum efeito. 3. Gene recessivo do cromossoma X (ligado ao sexo) (cerca de 10%). bem conhecido o fenmeno da manifestao ocasional de uma caracterstica devida a gene autossmico recessivo em pessoa heterozigota (cf., por exemplo, Freire-Maia, 1975). Em relao a genes recessivos do cromossoma X acontece o mesmo, isto , as mulheres portadoras (obviamente, neste caso, todas as pessoas heterozigotas so mulheres) podem manifestar, numa certa frequencia, um ou mais sinais de que portam o alelo. Relativamente displasia ectodrmica hipoidrtica do X (sndrome de Christ-Siemens-Touraine), cerca de 30% das heterozigotas so normais, enquanto cerca de 70% manifestam, em geral de forma muito leve, um ou mais sinais da sndrome (Pinheiro e Freire-Maia, 1979). Desta forma, podem ser reconhecidas e fica-se sabendo que tm, mesmo se casando com homens normais, uma probabilidade de (50%) de ter filho afetado e de 0% de ter filha afetada, o que d um risco de de ter criana afetada ( para o sexo masculino e para a afeo), por gestao. O nmero de meninos gravemente afetados substancialmente menor do que o das meninas levemente afetadas. O sexo masculino tem apenas um cromossoma X por clula. Ele tem a

constituio XY isto : tem um Y proveniente do pai e um X, que pode conter o gene da displasia, proveniente da me. Esta, tendo um X com o gene normal (XD) e um X com o alelo desencadeador da displasia (Xd), produzir vulos XD na metade dos casos e vulos Xd, na outra metade. Em suma, ela produzir 50% de seus vulos com o gene D (normal) e 50% com o gene d (produtor da displasia). Se ela se unir a homem normal (que a situao mais comum), ele ser XD Y; o casal poder ter filhas XD XD e XD Xd (todas normais, mas as ltimas podendo ter filhos com displasia) e filhos XD Y e Xd Y (os primeiros sendo normais e os outros displsicos). Os homens afetados Xd Y nunca tero filhos igualmente afetados, uma vez que, alm de seus autossomas, o pai s contribui com um espermatozide contendo Xd (que ajudar a formar as filhas) ou Y (que no participa do sistema de herana dessa displasia), que ajudar a formar os filhos. As filhas normais, XD Xd, manifestam, em cerca de 70% dos casos, sinais em geral benignos da displasia; assim, podem ser reconhecidas como portadoras de d e, como tal, possveis geradoras de filhos afetados. Em suma: os homens afetados no tero filhos afetados mas suas filhas, mesmo que no apresentem sinal algum, tendo o Xd, podero ter filhos afetados. Por isto, o risco para o afetado de que venha a ter netos igualmente afetados. Como o leitor viu nas linhas acima, a Gentica lida com probabilidades de ocorrncia de distrbios nos filhos e nas filhas. Para gene autossmico dominante, o risco de 50% (1 em 2) quando um dos pais afetado (Dd). Para gene autossmico recessivo, o risco de 25% (1 em 4) para casais normais portadores (Dd x Dd), indistingveis clinicamente dos normais do tipo DD x DD ou DD x Dd, que no tero filhos ou filhas afetados. S se conhece o risco de 1 em 4 (25%) depois que nasceu o primeiro afetado. Desaconselha-se a unio consangnea nas famlias com essas displasias ou quaisquer outras afees autossmicas recessivas. Para genes recessivos do cromossoma X, o risco para os afetados , como j foi dito, ter netos igualmente afetados, nascidos de suas filhas. O consulente estar, em geral, diante de riscos probabilsticos e, por isto, ele (ou o casal) poder resolver arriscar. Trata-se de coisa semelhante a uma loteria, a uma rifa ou a um bingo. verdade: mas o casal deve estar ciente de que estar arriscando a sorte de um ou mais filhos o que bem diferente de arriscar em qualquer jogo de azar. Finalizando e rememorando: todos os riscos genticos aplicam-se a cada gestao. Desta forma, quando se disser que um dado casal tem o risco de (50%) ou de (25%) de ter um filho afetado, esse risco se aplicar cada vez que a esposa ficar grvida. Esse risco no se altera, de forma alguma, ao longo das gestaes, mesmo que as gestaes passadas apresentem um quadro que parea diferir do que foi esperado sob o ponto de vista estatstico. Desta forma, por exemplo, um casal que tenha tido, por gestao, o risco de , pode ter gerado afetados os quatro primeiros, mas o risco de surgimento da afeco, na quinta gestao, continua a ser . O Dr. Ademar Freire-Maia relata, em um de seus trabalhos sobre o assunto, o caso de um especialista que tendo verificado, entre os filhos de um casal, uma

alternncia entre normais e afetados, deu, baseado nessa alternncia, um risco igual a 0 (zero!) para a gestao seguinte, quando, na realidade, o risco era idntico ao de cada uma das gestaes passadas. Suponhamos que a seqncia dos filhos tenha sido: afetado-normalafetado-normal-afetado... Nesse ponto que entrou o especialista dando, para a gestao seguinte, o risco de zero!...

ASPECTOS MOLECULARES

A histria da Gentica pode ser dividida em duas pocas bem delimitadas: a Gentica Clssica (de 1900 a 1953) e a Gentica Molecular (de 1953 at atualmente). Na primeira, o gene era um conceito abstrato, desenvolvido por Mendel (1865), previsto por Bateson em 1894, redescoberto independentemente por De Vries, Correns e Tschermak em 1900, localizado nos cromossomas por Sutton (1903), nomeado por Johannsen, em 1909, e mapeado, em 1911, como um ponto ao longo de uma linha por Sturtevant, membro do grupo liderado por Morgan. Em 1918, Fisher iniciou a sntese entre o mendelismo e o darwinismo, gigantesca tarefa de que participaram, ao longo das dcadas seguintes, principalmente Tchetverikov, Fisher, Dobzhansky, Haldane, Wright, Mayr, Huxley, Simpson e Dubinin. A situao mudou por completo quando Watson e Crick, em 1953, determinaram que o gene um segmento da cadeia macromolecular do cido desoxirribonucleico (DNA); Benzer mostrou que o gene pode ser subdividido (1955); Nirenberg e Matthei comearam, em 1961, a decifrar o cdigo gentico (UUU = fenilalanina) e quando todo o cdigo foi decifrado (1965). A obra de seqenciar o DNA humano tem sido gigantesca: muitas centenas de cientistas tm trabalhado nela, em vrios pases. Os genes, parte essencial (gentica) dos cromossomas, so chamados de receitas de protenas (Ridley, 2000) porque dirigem a sntese de todas as protenas de cada ser vivo, por condicionarem as snteses das cadeias polipeptdicas. Representam, por isto, verdadeiros algortmos biolgicos. GENMICA designa uma nova seo (ramo, parte, setor, subdisciplina) da Gentica, desenvolvida a partir da ltima dcada do sculo XX e que visa ao seqenciamento total de genomas. Pode ser subdividida em alguns setores: estrutural (determinao da estrutura molecular), funcional (estudo das funes de cada segmento) e evolutiva ou comparativa (que visa comparao entre genomas de espcies diferentes). A Genmica ainda est em sua primeira infncia e, por isto, o que se sabe na rea depende muito da orientao dada s incipientes pesquisas, largamente dependentes das verbas disponveis. Algumas espcies tm sido preferidas nas investigaes genmicas, de

acordo com o interesse: homem, camundongo, mosca, vrus, bactrias. No estudo da nossa espcie, entende-se perfeitamente que o maior interesse esteja nos distrbios de maior importncia mdica, que determinada por prevalncia e gravidade. O seqenciamento do genoma humano, quase terminado, significa apenas a determinao da seriao das bases nitrogenadas, sem significar, por exemplo, o conhecimento, a estrutura e a funo das dezenas de milhares de genes (talvez de 30 mil a 50 mil) que possumos. O seqenciamento , pois, o primeiro passo. Os passos seguintes j foram dados para alguns genes, mas estamos apenas no incio da histria. O DNA foi descoberto por Miescher em 1869. Esse cientista suo escreveu uma carta a um tio em 1892, sugerindo que aquela substncia deveria ser o suporte da hereditariedade. Esta idia s teve corroborao em 1943, com os trabalhos de Avery, MacLeod e McCarty. O DNA constitui-se de um duplo fio helicoidal formado por uma sucesso alternada de um acar (desoxirribose) e de um grupo fosfato. Os dois fios helicoidais so ligados entre si por bases nitrogenadas: adenina (A), guanina (G), timina (T) e citosina (C). Cada unidade acar-fosfato-base chama-se nucleotdeo. Uma clula somtica humana possui cerca de 6 bilhes de nucleotdeos em duas cadeias complementares, uma vez que A sempre se une a T e G a C, formando os pares de base. Desta forma, se numa encontramos AATCCCTG..., na outra haver certamente TTAGGGAC.... Um gene tem, em geral, cerca de 20 mil pares de nucleotdeos, o que significa que imenso. Nem todo o DNA forma genes; sua maior parte, parece no ter funo gentica alguma. Alm disto, os genes compem-se de partes sem funo gentica conhecida (ntrons) aliadas a outras com ntida funo gentica (xons). Estes segmentos recebem estes nomes pelo fato de que a transcrio dos ntrons nem sai do ncleo, sendo portanto apenas a transcrio dos xons, que, saindo do ncleo, forma as respectivas protenas. O DNA transcreve-se no RNA (cido ribonucleico), cuja molcula complementar primeira, com a diferena que, em vez de timina, ela possui a uracila (U). Desta forma, uma cadeia GCAATTTACAT... do DNA transcreve-se em CGUUAAAUGUA.... O RNA resultante que vai orientar a formao das protenas. O DNA carrega, como vimos, uma mensagem escrita numa linguagem de 4 letras (G,A,T e C), que se transcreve no RNA em outra linguagem igualmente com 4 letras (G,A,U e C). Uma seqncia de 3 delas forma um cdon, a maioria dos quais especifica um dado cido aminado a ser introduzido na molcula de protena que est sendo sintetizada. Como os aminocidos so 20 e as combinaes de 4 letras chegam a 64, as combinaes que sobram so utilizadas como sinnimas e como sinais de incio e fim das mensagens. A significao dos cdons em termos de aminocidos o que se chama cdigo gentico. O cdigo gentico algo como um dicionrio no qual, num certo ponto, por exemplo, se l a palavra book e, em seguida, livro. Assim, em termos de RNA, o cdon UUU significa fenilalanina, o CCU significa prolina, o GAA significa glutamina, o CAG tambm

significa glutamina etc. O cdigo gentico dito trplice, sem vrgulas, polarizado (h uma direo na leitura), universal ( o mesmo em quase todos os seres vivos) e degenerado (comporta sinnimos) (cf. Cavalcanti, 1973). No se confunda cdigo gentico com patrimnio hereditrio ou com carga gentica. O primeiro a correspondncia entre cdons e aminocidos; o segundo a dotao gentica que cada ser vivo recebe de seus pais e passa a seus filhos; a terceira refere-se a malefcios adaptativos provocados pelos genes, podendo ser referidos de vrias maneiras (cf. FreireMaia, 1975). Uma definio clssica de genoma diz que ele representa uma coleo formada de um cromossoma de cada tipo. Desta forma, o genoma humano seria composto por 22 autossomas mais os cromossomas X e Y e pelo cromossoma mitocondrial (total: 25). O seqenciamento de um genoma constitui-se apenas no primeiro passo para a plena compreenso de sua estrutura gentica. Representa apenas o conhecimento da seriao das bases nitrogenadas (por exemplo, GCTAACGAACCC). Com a descoberta do mecanismo DNA-RNA e de seus cdons, as novas tcnicas moleculares foram empregadas no caso das displasias ectodrmicas e, desta forma, foi possvel, em alguns casos, o descobrimento do gene, sua constituio, sua localizao e a protena, ou protenas, que sintetiza. Muitas DEs j tm o seu gene localizado. Por exemplo, um dos genes determinantes da CST est em Xq12-q13.1 (leia-se X-qu-um-dois a qu-um-tres-ponto-um); o da sndrome de Zlotogora-Ogur em 11q23-q24; o da sndrome de Clouston em 13q12; o da sndrome de Ellis-van Creveld em 4p16; etc. Primeiro, h a indicao do cromossoma, em seguida do brao (p para o curto e q para o longo) e finalmente a banda e sub-banda. Desta forma, Xq12q13.1 significa que o gene se encontra na regio 1, entre a banda 2 e a sub-banda 1 da banda 3, do brao longo do cromossoma X; 11q23-24 significa que o gene est entre as bandas 3 e 4 da regio 2 do brao longo do cromossoma 11; 4p16 significa a banda 6 da regio 1 do brao curto do cromossoma 4 etc. Em muitos casos, sabe-se j a respectiva protena. Por exemplo, a ectodisplasina A do gene de CST que se encontra em Xq12-q13; a disceratina do gene da disceratose congnita ligada ao X, que se encontra em Xq28 etc. BIBLIOGRAFIA CITADA

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Endereo do autor: Departamento de Gentica Universidade Federal do Paran (UFPR) Caixa Postal 19071 81.531-990 Curitiba, PR

Tabela 1. Lista das displasias ectodrmicas descobertas, descritas e nomeadas pelo grupo de pesquisadores do CEDE da UFPR. Grupo A Subgrupos Etiologias Datas

1. Sndrome odonto-tricomlica hipoidrtica 2. Tricodisplasia, onicogripose, hipoidrose e catarata 3. Alopecia, onicodisplasia, hipoidrose e surdez 4. Sndrome trico-odonto-onico-dermal 5. Artrogripose e displasia ectodrmica 6. Odonto-onicodisplasia com alopecia 7. Displasia trico-odonto-oniquial 8. Dermo-odontodisplasia 9. Trico-onicodisplasia com xerodermia 10. AREDYLD 11. Pele seca e arolas extranumerrias 12. Lbio/palato fendido, oligodontia,

PDS

AR

1969, 1970, 1972, 1980, 1990

PUS

1973, 1975

PUS PDU PDU PDU PDU PDU PU PDUS PS

? ? AR AR AR? AD AR AR AD

1976, 1977, 1981 1980, 1981, 1990 1980, 1981 1981, 1984, 1990 1981, 1983 1982, 1983, 1990 1982, 1984, 1990 1982, 1983 1984, 1990

sindactilia e alteraes nos cabelos 13. Displasia pilo-dento-ungular com

PD

AR

1984, 1987, 1990

microcefalia 14. Trico-dermo displasia com alteraes dentais 15. Agenesia das plpebras, macrostomia, retardo psicomotor, hipertricose da testa e dente natal 16. culo-tricodisplasia (OTD) 17. Displasia plo-unha 18. Lbio/palato fendido, displasia

PDU

AR

1986, 1987, 1990

PDU

AD?; XD? 1985, 1986, 1990

PD

1988

PDU PU

AR AD

1986, 1988 1991, 1992

ectodrmica e anomalias acrais 19. Displasia ectodrmica, tipo Caratinga 20. Displasia odonto-onico hiperidrtica 21. Displasia odonto-microniquial 22. Displasia odonto-ungueal Grupo B 23. Tricodisplasia e xerodermia

PDS PDUS DUS DU DU

AR

1992

AD?; XD? 1996 AD?; XD? 1996 AR AD 1996 1996

P5

AD

1986, 1987, 1990

NOTA Esta lista, compilada pelo Prof. Toni Lisboa-Costa, substitui a anterior (Freire-Maia, 1998), que estava incompleta (cf. Lisboa-Costa, 2001). Tabela 2. Nmeros de casos com diagnstico firmado, com suspeitas de diagnstico e com diagnstico desconhecido entre os afetados inscritos na NFED. Dados fornecidos pela Sra. Mary Kaye Richter, diretora dessa fundao norte-americana. As displasias referidas como

desconhecidas incluem as correspondentes s cartas que no foram respondidas. Dados obtidos em agosto de 1999. Afeco Displasia ectodrmica hipoidrtica do X (CST) Idem, suspeita Idem, suspeita (portadoras) Ectrodactilia-displasia ectodrmica-palato fendido (EEC) Hay-Wells (Anquiloblfaro-defeitos ectodrmicos-lbio e palato fendidos; AEC) Clouston Incontinentia pigmenti Trico-rino-falangeal I (TRP I) Hipoplasia foco-dermal (Goltz) Rapp-Hodgkin Displasia ectodrmica hidrtica Idem, suspeita Trico-rino-falangeal II (Langer-Giedion) Clouston, suspeita Dente e unha (Witkop) Total Outras Total das diagnosticadas + suspeitas Diagnsticos desconhecidos TOTAL 21 19 16 15 14 13 13 12 11 11 1.029 78 1.107 1.306 2.413 2,04 1,85 1,55 1,46 1,36 1,26 1,26 1,17 1,07 1,07 100,00 7,05 100,00 54,12 100,00 3,23 1,90 1,72 1,45 1,36 1,26 1,17 1,17 1,08 0,99 0,99 0,87 0,79 0,66 0,62 0,58 0,54 0,54 0,50 0,46 0,46 28 2,72 2,53 1,16 249 32 50 24,20 3,11 4,86 22,49 2,89 4,52 10,32 1,32 2,07 n 525 51,02 Porcentagens 47,43 21,76

NFED National Foundation for Ectodermal Dysplasias

Tabela 3. Nmeros e freqncias (%) de DEs com anomalias em plos, dentes, unhas e glndulas sudorparas entre as 154 DEs referidas por Pinheiro e Freire-Maia (1994).

Subgrupos 1-2 1-3 1-4 2-3 2-4 3-4 1-2-3 1-2-4 1-3-4 2-3-4 1-2-3-4 Total Porcentagens Propores

N 28 19 5 8 2 2 43 8 8 1 30 154 -----

% 18,18 12,34 3,25 5,20 1,30 1,30 27,92 5,19 5,19 0,65 19,48 100,00 -----

Plos 28 19 5 0 0 0 43 8 8 0 30 141 91,56 2,52

Dentes 28 0 0 8 2 0 43 8 0 1 30 120 77,92 2,14

Unhas 0 19 0 8 0 2 43 0 8 1 30 111 72,08 1,95

Sudorese 0 0 5 0 2 2 0 8 8 1 30 56 36,36 1,00

Tabela 4. Subgrupos das displasias ectodrmicas com referncia s etiologias. (Seg. Pinheiro e Freire-Maia, 1994). Subgrupos Nmero de patologias 1-2 1-3 1-4 2-3 2-4 3-4 1-2-3 1-2-4 1-3-4 2-3-4 1-2-3-4 Total % (n=154) % (n=101) 28 19 5 8 2 2 43 8 8 1 30 154 ----Etiologias conhecidas AD 8 3 2 4 0 1 8 2 1 1 11 41 27 41 AR 10 9 1 1 1 1 19 2 0 0 8 52 34 51 LX 1 0 0 0 0 0 1 1 1 0 4 8 5 8 Total 19 12 3 5 1 2 28 5 2 1 23 101 66 100 Desconhecidas N 9 7 2 3 1 0 15 3 6 0 7 53 ----% 32 37 40 38 50 0 35 38 75 0 23 34 -----

Tabela 5. Relao das 154 DEs citadas em Pinheiro e Freire-Maia (1994), com as respectivas causas genticas (AD, AR, XD e XR; veja o texto) e etiologias desconhecidas. S = sndrome.

Sub-grupos Sub-grupo 1-2 1 S. orofaciodigital (OFD), tipo 1 2 S. oculodentodigital (ODD) 3 Displasia oculodentossea (ODOD) 4 S. de Hallermann-Streiff 5 S. de Gorlin-Chaudhry-Moss 6 DE com surdez sensorineural 7 Fibromatose gengival-cabelos esparsos-malposio dos dentes 8 Hipertricose e defeitos dentrios 9 Fibromatose gengival-hipertricose 10 Cabelos entrelaados-hipoplasia do esmalte 11 S. de Walbaum-Dehaene-Schlemmer 12 Braquimetapodia-anodontia-hipotricose-albinoidismo 13 S. de Johanson-Blizzard 14 Displasia tricodental 15 Ectrodactilia com DE sem fissura lbio-palatal 16 DE-ectrodactilia-distrofia macular (EEM) 17 Fissura lbio-palatal-oligodontia-sindactilia-defeitos nos cabelos 18 S. neuroectodrmica de Zunich 19 Displasia pilodental com erros de refrao 20 Cabelo no-pentevel-distrofia pigmentar retinal-catarata juvenil-braquimetacarpia 21 Fissuras-ectrpio-anomalias dentrias 22 Ictiose-cabelo frgil-inteligncia diminuda-fertilidade decrescida-estatura baixa 23 S. de Dubowitz 24 S. do retardo de crescimento-anormalidades ocularesmicrocefalia-braquidactilia-oligofrenia (GOMBO) 25 Hipoplasia de cartilagem-cabelos (CHH) 26 S. de catarata, hipertricose e retardo mental (CAHMR) 27 Tricodisplasia e amelognese imperfeita 28 Oligodontia, taurodontia e crescimento esparso de cabelo Totais 28. AD 8; AR- 10; XD 1; XR 0; ? - 9

Etiologias

XD AD AR ? ? AR AR AD AD AD AR ? AR AD AD AR ? ? ? AD AD AR AR ? AR AR ? ?

Sub-grupo 1-3 1 Cotovelos peludos 2 Hiperqueratose palmo-plantar e alopcia 3 S. de cabelo encaracolado, anquiloblfaro e displasia ungueal (CHANDS) 4 Onicotricodisplasia e neutropenia 5 Pili torti e onicodisplasia 6 Trico-onico displasia-xerodermia 7 Sndrome de cabelo frgil e deficincia mental, de Sabinas 8 S. da maturao esqueltica acelerada, incapacidade para o desenvolvimento e face peculiar 9 S. de linfedema e hipoparatiroidismo 10 S. de Bartsocas-Papas 11 S. digitorrenocerebral (DRC) 12 Onicodistrofia e aplasia/hipoplasia das falanges distais 13 Tricomegalia-retardamento mental-nanismo-degenerao pigmentar da retina 14 Ictiose-alopcia-eclbio-ectrpio-retardamento mental 15 DE com anomalias da pele e retardamento mental 16 Sinquia alveolar-anquiloblfaro-DE 17 Polipose-pigmentao da pele-alopcia-defeitos das unhas 18 S. de Pollitt 19 Neuroictiose-hipogonadismo Totais 19. AD 3; AR 9; XD 0; XR 0; ? 7 Sub-grupo 2-3 1 Surdez-onicoosteodistrofia-retardamento mental (DOOR) 2 Surdez e onicodistrofia 3 Defeito ectodrmico com anomalias esquelticas 4 Odontoonicodisplasia 5 Dermato-ostelise de Kirghizian 6 S. corneodermatosseo (CDO) 7 S. lcrimo-aurculo-dento-digital (LADD) 8 Perda de audio (sensorineural) com hipoplasia do esmalte e defeitos das unhas Totais 8. AD 4; AR 1; XD 0; XR 0; ? - 3 Sub-grupo 2-4 1 S. amelo-crebro-hipoidrtico 2 DE hipoidrtica com midrase, atrofia da ris e retardamento mental Totais 2. AD 0; AR 1; XD 0; XR 0; ? - 1 Sub-grupo 3-4 1 Ausncia de padres de sulcos dermais, onicodistrofia e anidrose palmoplantar 2 Paquionquia congnita, tipo AR Totais 2. AD 1; AR 1; XD 0; XR 0; ? - 0 Sub-grupo 1-2-3 1 S. de Rothmund-Thomson 2 S. de Fischer-Jacobsen-Clouston 3 S. de Coffin-Siris 4 S. odontotricomlica (hipoidrtica) 5 S. tricodentosseo (TOD) 6 Incontinentia pigmenti 7 Displasia cranioectodrmica 8 S. dente e unha de Fried 9 Hipodontia e disgnese das unhas

AR AD AR AR AD AR AR ? ? AR AR AD ? ? AR AR ? ? ?

AR AD ? AD ? AD AD ?

AR ?

AD AR

AR AD ? AR AD XD ? AR AD

10 11 12 13 14

S. dentooculocutneo S. tricorrinofalangeal (TRP) (tipo Murdoch-Gorling) S. tricorrinofalangeal (TRP) (tipo Giedion) S. de Ellis-van Creveld Cistos das plpebras-queratose palmoplantar-hipodontiahipotricose 15 S. de Salamon-Milicedic 16 S. trico-culo-dermo-vertebral 17 S. oculodentodigital (ODD) 18 Artrogripose e DE 19 S. trico-odonto-onico-drmica 20 Displasia trico-odonto-oniquial 21 Odontoonicodisplasia e alopcia 22 S. de Shinzel-Giedion 23 Retardamento de crescimento-alopcia-pseudoanodontiaatrofia tica (GAPO) 24 DE com anomalia pilosa e sindactilia 25 Osteosclerose e DE 26 Dermoodontodisplasia 27 Trico-odonto-onicodisplasia com pili torti 28 Nanismo mesomlico-anormalidades esquelticas-DE 29 S. de DE e deficincias tetramlicas 30 Displasia pilo-dento-ungular com microcefalia 31 Trico-dermodisplasia-defeitos dentrios 32 Oculotricodisplasia (OTD) 33 S. de cabelo frgil, perturbao intelectual, fertilidade diminuda e pequena estatura (BIDS) 34 Dolicocefalia, defeitos dentrios e tricodisplasia 35 Hipoplasia das unhas, malformaes das mos e dos ps, cabelo encaracolado, microdontia, convulses 36 Cabelo esparso-baixa estatura-polegares hipoplsticoshipodontia-anomalia da pele 37 Hipotricose com pili bifurcati 38 DE-alteraes faciais-polidactilia 39 DE com amastia e atelia 40 S. crdio-fcio-cutneo (CFC) 41 S. ADULT 42 Alopcia-contraturas-nanismo (ACD)-retardamento mental 43 DE, tipo Margarita Totais 43. AD 8; AR 19; XD 1; XR 0; ? 15 Sub-grupo 1-2-4 1 DE regional com fissura bilateral total 2 Leucomelanoderma-infantilismo-retardamento mentalhipodontia-hipotricose 3 Aplasia premolar-hiperidrose-canities prematura 4 Displasia de Lenz-Passarge 5 DE de Wesser-Vistnes com paralisia palatal 6 Alopcia-anosmia-surdez-hipogonadismo (AADH) 7 DE hipoidrtica com sudao focal 8 Fissura lbio-palatal, DE e anomalias acrais Totais 8. AD 2; AR 2; XD 1; XR 0; ? 3 Sub-grupo 1-3-4 1 S. de Fischer-Volauser 2 Tricodisplasia-onicogripose-hipoidrose-catarata 3 Alopcia-onicodisplasia-hipoidrose-surdez

AR AD AR AR AR AR AR ? ? ? ? AR AR AR AR AR AD ? ? ? AR ? AR AR AD ? ? ? ? AD ? AD AR AR

? AR AD XD ? AD ? AR

AD ? ?

Alopcia-distrofia ungueal-complicaes oftlmicasdisfuno da tireide-hipoidrose-eflides-enteropatiainfeces do aparelho respiratrio (ANOTHER) 5 DE com retardamento mental grave 6 S. dermotrquica 7 Alopcia-atrofia da pele-anonquia-defeitos da lngua 8 DE com anomalias digitais e oculares Totais 8. AD 1; AR 0; XD 0; XR 1; ? 6 Sub-grupo 2-3-4 Displasia amelo-onico-hipoidrtica Totais 1. AD 1; AR 0; XD 0; XR 0; ? 0 Sub-grupo 1-2-3-4 1 DE hipoidrtica ligada ao X ou S. de Christ-SiemensTouraine (CST) 2 DE hipoidrtica AR 3 Hipoplasia foco-dermal 4 Xeroderma-talipes-defeito do esmalte (XTE) 5 S. de Rosselli-Gulienetti 6 Disqueratose congnita, tipo Scoggins 7 Disqueratose congnita, tipo AR 8 Disqueratose congnita, tipo Zinsser-Cole-Engman 9 Paquionquia congnita, tipo Jadassohn-Lewandowsky 10 Paquionquia congnita, tipo Jackson-Lawler 11 S. de Rapp-Hodgkin 12 S. de ectrodactilia-DE-fissura lbio-palatal (EEC) 13 Anquiloblfaro-DE-fissura lbio-palatal (AEC) 14 S. de Zanier-Roubicek 15 Displasia trico-onico-dental 16 DE com hipotricose, hipoidrose, dentes defeituosos e dermatogrifos incomuns 17 S. de Carey 18 S. de Camarena 19 Queratite-ictiose-surdez (KID) 20 Anonquia com pigmentao flexural 21 DE hipoidrtica com papilomas e acanthosis nigricans 22 Displasia odonto-onico-hipoidrtica com defeito na linha mediana do escalpo 23 Displasia odonto-onico-dermal 24 Displasia trico-odonto-onico-hipoidrtica com catarata 25 S. de Papillon-Lefvre 26 Hipomelanose de Ito, tipo AD 27 Hipomelanose de Ito, tipo XD 28 DE com anomalias cardacas e esquelticas 29 S. de Zlotogora-Ogur 30 S. de Naegeli-Franceschetti-Jadassohn Totais 30. AD 11; AR 8; XD 2; XR 2; ? 7

? ? XR ? ?

AD

XR AR XD AR AR AD AR XR AD AD AD AD AD AD AD ? ? ? AR ? ? AD AR ? AR AD XD ? AR AD