FARMACOLOGA CLNICA ACTIVIDAD ORIENTADORA 11 TTULO: MEDICAMENTOS CAPACES DE ACTUAR SOBRE EL SISTEMA DIGESTIVO.

Sumario

Medicamentos de primera lnea en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Utilizacin de frmacos en la insuficiencia heptica. Hepatotoxicidad por frmacos. Objetivos. Los objetivos de este tema son: Explicar el uso de los medicamentos capaces de actuar sobre el sistema digestivo a travs de sus caractersticas farmacodinmicas, farmacocinticas, efectos indeseables e interacciones medicamentosas. Seleccionar el medicamento de eleccin para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal a partir de sus caractersticas farmacolgicas. Explicar el uso de frmacos en la insuficiencia heptica a partir de los criterios de utilizacin de frmacos en esta enfermedad. En la actividad anterior comenzamos el estudio de los frmacos con accin sobre el sistema digestivo: los antiulcerosos y los medicamentos utilizados como antiemticos, laxantes y antidiarreicos. Conocimos la importancia de la terapia erradicadora del Helicobacter pylori y las indicaciones precisas de los frmacos que pueden ser empleados en la teraputica de la constipacin y la diarrea. ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL La denominacin de enfermedad inflamatoria intestinal se aplica a un grupo de procesos inflamatorios crnicos de causa desconocida que afectan al tubo digestivo y engloba dos entidades principales, la colitis ulcerosa y la enfermedad de crohn. La enfermedad inflamatoria intestinal se presenta en todo el mundo con un predominio en los pases industrializados del mundo occidental, afecta sobre todo a jvenes adultos entre 15 y 35 aos de ambos sexos con vida urbana. Colitis Ulcerosa. La colitis ulcerosa es un proceso inflamatorio difuso limitado a la mucosa del colon que afecta de forma prcticamente constante al recto desde el cual se extiende prximamente pudiendo afectar en ocasiones a la totalidad del colon. Enfermedad De Crohn. En la enfermedad de Crohn el proceso inflamatorio es de inicio y predominio submucoso, transmural, granulomatoso y cicatrizante que puede afectar cualquier segmento del tubo digestivo de forma segmentara o discontinua.

Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Patogenia. En la patogenia de la enfermedad se supone que un factor iniciador por ejemplo: un antigeno antimicrobiano provocara en la mucosa del tubo digestivo una respuesta inflamatoria impropia, grave y prolongada en individuos genticamente predispuestos confiriendo a la enfermedad inflamatoria intestinal su carcter crnico y recidivante. Como la patogenia de la enfermedad inflamatoria intestinal no se conoce por completo su tratamiento es emprico, la gravedad del brote y el patrn clnico determinaran tanto la naturaleza del agente farmacolgico que se debe utilizar como su va de administracin. Aunque la enfermedad inflamatoria intestinal no tiene tratamiento curativo, es posible tratarla de forma efectiva e incluso lograr la desaparicin de las lesiones mucosas en la mayora de los pacientes mediante el tratamiento farmacolgico. Los Aminosalicilatos como la Sulfasalacina y los corticoides como la Prednisolona y Budesonida constituyen las opciones farmacolgicas ms empleadas para reducir en componente inflamatorio, mientras que los inmunosupresores como la Azatioprina, tienen su indicacin principal el la enfermedad inflamatoria intestinal resistente a corticoides, ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL. AMINOSALICILATOS Los Aminosalicilatos, son frmacos que contiene en su estructura la molcula de cido 5 aminosaliclico, tambin denominada Mesalacina, esta molcula no se puede administrar sola por que se absorben en su totalidad en tramos del intestino sin alcanzar los territorios ms dstales afectados de manera caracterstica en la enfermedad inflamatoria intestinal. La Sulfasalazina fue el primer Aminosalicilato empleado con xito en esta enfermedad, se compone de una molcula de sulfapiridina unida a una molcula de cido 5 aminosaliclico por un enlace cido, la sulfapiridina acta como una molcula transportadora, ya que el cido 5 aminosaliclico no puede administrase solo. MECANISMO DE ACCIN La base de su eficacia antiinflamatoria radica en la liberacin de la molcula de cidos 5 aminosaliclico en el territorio intestinal afecto, sin embargo su mecanismo no est claramente delimitado y es posible que su actividad se deba a un conjunto de propiedades antiinflamatorias atribuibles a la molcula de cido 5 aminosaliclico ejercida sobre diversos sistemas. Inhibicin de la sntesis de Eicosanoides, prostaglandinas y leucotrienos. Bloqueo de la oxidacin de los cidos grasos de cadena corta. Inhibicin del reclutamiento de leucocitos. Modulacin de la produccin de inmunoglobulinas. Inhibicin de la expresin de molculas del sistema de histocompatibilidad y Eliminacin de radicales libres y metabolitos de oxigeno reactivo, accin considerada actualmente la mas decisiva.

REACCIONES ADVERSAS La incidencia de reacciones adversas con el empleo de la Sulfasalazina es elevada hasta en el 45% de los pacientes, la mayora aparece durante las primeras 4 a 6 semanas, siendo necesario extremar la supervisin clnica durante este periodo, generalmente se deben a la sulfapiridina y dependen de la dosis por lo que la disminucin de la dosis puede lograr que se reduzcan o desaparezcan, as como la Las reacciones adversas ms frecuentes y menos graves son: Nuseas, vmitos, Sntomas disppticos. Anorexia. Cefalea. Reacciones cutneas. Reacciones anafilcticas generalizadas. Cuadros moderados de Hemlisis y neutropena. Agranulocitosis, hemlisis, lesin hepatocelular o fibrosis pulmonar que requieren de la interrupcin del tratamiento. Anemia megaloblstica, evitable si se administran suplementos de cido flico. Infertilidad masculina que obliga a realizar cambio de frmaco. La sulfasalacina es segura en el embarazo y la lactancia.

USOS TERAPUTICOS Los Aminosalicilatos constituyen el tratamiento de primera eleccin en los brotes leves y moderados de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, as como el tratamiento de mantenimiento o de prevencin de la recidiva de la colitis ulcerosa, su papel como terapia de mantenimiento en la enfermedad de Crohn esta por definir a pesar de su extendida utilizacin. El mejor conocimiento del metabolismo de la sulfasalazina, la frecuencia de efectos adversos derivados de la sulfapiridina y la evidencia de la eficacia clnica de la molcula de cido 5 aminosaliclico han dado lugar al desarrollo de nuevas formas formulaciones de aminosalicilatos que en la actualidad son las ms empleadas en clnica, incluyen formulaciones: De liberacin retardada. De liberacin sostenida. Con nuevas molculas transportadoras. Aninosalicilatos de administracin tpica. Durante el estudio independiente debes revisar las caractersticas farmacocinticas de la sulfasalacina y las nuevas formulaciones.

CORTICOIDES SISTMICOS Los corticoides sistmicos poseen una potente actividad antiinflamatoria y administrados por va oral o endovenosa son los frmacos de primera eleccin moderados y graves de la enfermedad inflamatoria intestinal, pero no estn indicados rutinariamente en el tratamiento de mantenimiento, los frmacos de eleccin dentro del grupo son: Prednisolona y Budesonida, este ultimo se caracteriza por una alta potencia antiinflamatoria con escasos efectos secundarios sistmicos, las caractersticas farmacolgicas de este grupo de frmacos sern estudiadas en el prximo tema de nuestra asignatura. Azatioprina. La Azatioprina es el inmunosupresor ms empleado en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Principales indicaciones: Enfermedad dependiente de esteroides Refractaria a los esteroides. Enfermedad de Crohn fistulizante. Principal inconveniente: Prolongada latencia de su efecto teraputico, su efecto mximo se alcanza a los 3 a 6 meses de iniciar el tratamiento, lo que limita su utilizacin en pacientes con enfermedad refractaria grave. Durante el estudio independiente debes profundizar en el tratamiento farmacolgico de la enfermedad inflamatoria intestinal, as como en las caractersticas de esta enfermedad que ser el tema de la discusin de caso clnico. METABOLISMO DE LOS MEDICAMENTOS El hgado es un rgano que realiza gran cantidad de funciones y que puede ser afectado con intensidad muy variable por numerosos procesos patolgicos, por la posicin central que ocupa en le metabolismo de los medicamentos, las Hepatopatas repercuten con frecuencia sobre su farmacocintica, la alteracin en la biodisponibilidad varia en cada enfermedad e incluso en cada paciente. ENFERMEDADES HEPTICAS Adems en las enfermedades en las enfermedades hepticas puede estar reducida la excrecin renal de los frmacos, esta aumentado el riesgo de que unos frmacos puedan provocar una encefalopata, as como el riesgo de hemorragia por anticoagulantes. Todas estas razones determinan la necesidad de utilizar dosis ms bajas de numerosos frmacos, pero debe tenerse en cuenta que la eliminacin heptica depende de mltiples factores que se alteran de forma distinta en cada enfermedad. RESPUESTA A LOS FRMACOS Las alteraciones de la respuesta a los frmacos en estos enfermos, se deben a factores farmacocinticos y farmacodinmicos.

Farmacocinticos. Como: Caractersticas de la enfermedad heptica. Caractersticas del frmaco. Absorcin, distribucin, metabolismo, excrecin biliar y excrecin renal. Farmacodinmicos. Como: Aumento del efecto de los frmacos. Reduccin del acceso al lugar de accin. Es importante recordar que los pacientes con enfermedad heptica tienen una frecuencia 2 a 3 veces mayor de reacciones adversas que la poblacin general, que al utilizar un frmaco en esos enfermos nos debemos plantear la posibilidad de que esta aumentada la respuesta y que el mismo puede empeorar la funcin heptica que al valorar el riesgo debe tenerse en cuenta el tipo de enfermedad heptica y su gravedad y que las consecuencias sern mayores en los frmacos con un ndice teraputico pequeo. No existen criterios slidos que permitan establecer normas de aplicacin general, se utilizan criterios establecidos en su mayora con cirrosis heptica, en los cuales con afectacin funcional suele ser ms grave, en Hepatopatas no cirrticas especialmente en hepatitis crnica de diversos tipos, el trastorno farmacocintico suele ser ligero y no exige modificaciones posolgicas. CRITERIOS DE PRESCRIPCIN Al prescribir frmacos en pacientes con cirrosis heptica se tendrn en cuenta los siguientes criterios: Seleccionar frmacos con eliminacin renal preferentemente. Se prefieren los medicamentos en cuyo metabolismo intervengan de forma predominante las reacciones de conjugacin de fase II. Evitar el uso de medicamentos que se eliminen por la bilis si se trata de una hepatopatia con gran componente colestsico. Si existe deterioro importante de la funcin heptica no es aconsejable el uso de profrmacos. Realizar ajustes de dosis. Vigilar la aparicin de reacciones adversas. FRMACOS QUE IMPLICAN RIESGO Se presentan algunos frmacos cuyo uso en pacientes con enfermedad heptica implica un claro riesgo, por lo que: Deben evitarse. Utilizarse a dosis ms bajas.

Monitorizar sus efectos si es posible sus niveles plasmticos especialmente en pacientes con ascitis, ictericia o encefalopata.

NORMAS GENERALES DEL EMPLEO DE FRMACOS Como normas generales del empleo de frmacos en la insuficiencia heptica se aconseja el uso de los siguientes medicamentos, Para el tratamiento del dolor paracetamol, sin superar dosis de 1 a 2 gramos al da durante periodos breves, si fuera necesario morfina utilizar por va oral con reduccin de la dosis a la mitad. Para la sedacin, Benzodiacepinas de tiempo de vida media corta como Oxacepan y loracepan siempre reduciendo la dosis por lo menos a la mitad. En enfermedades infecciosas Penicilinas y cefalosporinas de 1era y 2da generacin de la forma habitual, con excepcin de Carbenicilina y ticarcilina. Macrolidos, Quinolonas, Itraconazol, Isoniacida en dosis habituales pero desaconsejar el consumo de alcohol En la profilaxis de hemorragias por varices el Propanolol es el frmaco de eleccin, iniciar con dosis bajas sin superar 80 mg al da. Si existen trastornos disppticos y lceras: Inhibidores de la bomba de protones, su amplio margen teraputico permite utilizarlos en el nivel inferior de la dosis habitual. Durante el estudio independiente debes profundizar en estos aspectos que sern retomados en las actividades de la prctica docente y en seminario integrador sobre hepatitis cirrosis heptica y utilizacin de frmacos en estas enfermedades. Toxicidad. El uso cada vez ms extendido de frmacos a convertido la toxicidad heptica por medicamentos en un acontecimiento frecuente, hasta la fecha se han catalogado ms de mil frmacos potencialmente capaces de producir hepatotoxicidad a los que deben aadirse muchas sustancias de abuso y algunos fitofrmacos. La incidencia estimada de estas reacciones es muy variable de 8,9 a 406 por milln de hab. en un ao, si se tiene en cuenta solo los casos graves la mortalidad es superior al 10% en la mayora de los estudios publicados.

Hepatotoxicidad. La hepatotoxicidad por frmacos es difcil de diagnosticar, casi nunca hay criterios especf icos, las reacciones pueden imitar cualquier enfermedad heptica, circunstancias asociadas pueden modificar la expresin clnica e incluso considerarse errneamente la causa del trastorno, adems los enfermos muchas veces no recuerdan los frmacos consumidos y cuando lo hicieron, por todo ello, es importante la labor del mdico en la identificacin de reacciones de hepatotoxicidad por frmacos ya que la no suspensin del frmaco pude conducir a un dao heptico de extrema gravedad. CRITERIOS PARA CONFIRMAR O DESCARTAR HEPATOTOXICIDAD. Se han elaborado criterios para confirmar o descartar una sospecha de hepatotoxicidad que de forma resumida son los siguientes: Periodo de latencia de: 5 a 90 das desde el comienzo de la administracin del frmaco y no ms de 15 das despus de su suspensin en el dao hepatocelular o 30 das en las reacciones con predominio de Colestasis. Comportamiento clnico, bioqumica o histolgico similar al comunicado anteriormente para este frmaco si existen datos al respecto. Mejora tras la suspensin del frmaco. Exclusin de una causa alternativa mediante un estudio detallado. Recada si se administra de nuevo el medicamento de forma accidental. Hepatotoxicidad. La hepatotoxicidad de los frmacos puede ser: Hepatocelular o citotxica Colestsica Mixta La instauracin puede ser aguda o crnica, la gravedad varia desde alteraciones bioqumicas asintomaticas hasta una sintomatologa moderada, grave e incluso mortal. MECANISMOS HEPATOTXICO. El mecanismo hepatotxico puede ser directo o idiosincrsico. El directo es: Ms frecuente con un periodo de latencia corto. Dosis dependiente. Predecible y reproducible. Aunque puede depender de factores coadyuvantes como el alcoholismo. El Idiosincrsico, alrgico o relacionado con la formacin de metabolitos txicos suele ser: Menos frecuente. Periodos de latencia ms largos. Dosis independiente

No predecible ni reproducible. Basados en los criterios de clasificacin expuestos te presentamos algunos de los frmacos hepatotxicos.

Durante el estudio independiente debes revisar otros ejemplos.

CONCLUSIONES

El tratamiento farmacolgico de la enfermedad inflamatoria intestinal ha demostrado ser efectivo en el proceso inflamatorio, los aminosalicilatos, glucocorticoides e inmusupresores constituyen las opciones disponibles. Las Hepatopatas repercuten con frecuencia sobre la farmacocintica de diversos medicamentos, lo que determina la necesidad de evitar algunos, utilizar dosis ms bajas de otros o monitorizar sus efectos. La labor del mdico en la identificacin de reacciones de hepatotoxicidad por frmacos es de gran importancia si tenemos en cuenta su frecuencia y lo difcil de su diagnstico.