Control de Lectura N 3 El genoma desconocido Fuente: laverdad.

es El Universo est constituido esencialmente por una materia de naturaleza desconocida, la materia oscura o negra. Un 90-95% de nuestro genoma contiene regiones no codificantes, igualmente de funcin desconocida. Estas regiones son las que se han denominado despectivamente ADN basura, porque sus secuencias no contienen la informacin para hacer protenas Dos de las grandes preguntas de la ciencia actual son comprender el significado y la funcin de la materia negra del Universo as como de las regiones no codificantes del genoma. El final oficial del Proyecto Genoma Humano, destinado primordialmente a conocer la secuencia del ADN informativo, traducible en forma de protenas, ha sido el pistoletazo de salida de la investigacin de cmo la mayora del ADN, el no informativo, juega un papel regulador esencial sobre la expresin del ADN informativo y, ms concretamente, sobre los genes ms relacionados con el desarrollo, la evolucin y las enfermedades gnicas. GENES Qu es un gen? Clsicamente, sera una regin codificante de ADN que se transcribe generando un ARN mensajero (ARNm) que, a su vez, se traduce como protena. La secuenciacin de genomas ha permitido comprobar que los animales comparten en gran medida el conjunto de regiones codificantes (5-10% del genoma) tanto en nmero como en funcin. Esto indica que todos los animales se construyen, ms o menos, con el mismo tipo de genes y protenas. Todas las clula de un organismo contienen el mismo genoma, pero no todas transcriben los mismos genes. Eso las diferencia en clulas hepticas, renales, musculares, cardacas, etc. Por ejemplo, durante el desarrollo embrionario, los genes necesarios para generar el rin se

activan (transcriben) en aquellas regiones donde se van a formar los riones y no en otros lugares. En ranas, si se fuerza la expresin de estos genes en otros sitios, podemos encontrar riones en el cerebro. Esto demuestra cmo es esencial controlar finamente cundo y dnde se transcribe una regin codificante. El proceso de transcripcin est altamente regulado. Cmo?. A travs de protenas, denominadas factores de transcripcin, que se unen a regiones de ADN no codificantes (regiones reguladoras) y favorecen la transcripcin desde el ADN codificante al correspondiente ARNm. Esas secuencias reguladoras de ADN no codificantes son pequeas regiones distribuidas en distintos lugares, a diferentes dis tancias de la regin codificante. En funcin de la complejidad de transcripcin de un ARNm, ste tendr ms o menos regiones reguladoras. Por ello, hay que cambiar el concepto de gen y considerar que es no slo la regin codificante sino tambin el conjunto de regiones reguladoras que controlan cundo, dnde y cunto ARNm se transcribe.ASOCIACIN UNIVERSIDAD PRIVADA SAN JUAN BAUTISTA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA 26 El gran problema es que, a diferencia de las regiones codificantes (5-10% del genoma) cuyo cdigo se conoce y por lo tanto podemos leer a partir de la secuencia de un genoma, el lenguaje y funcin de las regiones reguladoras (90-95% del genoma) se desconoce. DESARROLLO Y EVOLUCIN Cmo se explica la gran diversidad de forma que existen en el reino animal? Actualmente, pensamos que el

motor esencial que ha operado durante la evolucin para generar distintas formas radica en la variacin de las regiones reguladoras no codificantes. El smil podra ser: las protenas son como los materiales (ladrillos, vigas, cables, etc) de una construccin; las regiones reguladoras seran los planos cuyas instrucciones hay que seguir. En funcin del conjunto de instrucciones los mismos materiales pueden construir un adosado o el museo Guggenheim de Bilbao. Por lo tanto, la evolucin ha ido variando el nmero y tipo de rdenes que operan sobre las mismas regiones codificantes y ha generado la inmensa variedad de formas del reino animal. El desafo cientfico de este siglo es el de conocer y comprender el lenguaje de estas rdenes. Comenzamos a saber algo. As, todos los vertebrados tenemos estructuras comunes y, de hecho, durante el desarrollo embrionario existe un estadio, denominado filotpico, en el que todos los embriones de los distintos vertebrados son muy parecidos. Este estadio, cuando se manifiesta el plan corporal de los vertebrados, es el resultado de una regulacin similar de los mismos genes. Posteriormente en el desarrollo, la regulacin diferencial de los mismos genes, generar las diferencias morfolgicas. La comparacin de los genomas completos de varios vertebrados ha permitido descubrir que existe una serie de regiones no codificantes conservadas RNCs en todos los vertebrados.. Puesto que la conservacin evolutiva implica funcin, es lgico pensar que parte de estas RNCs contengan elementos reguladores. Ensayos realizados por diversos laboratorios, entre ellos el nuestro, lo han demostrado. Curiosamente, los distintos linajes animales contienen un conjunto diferente de RNCs. As, las moscas y los gusanos tienen un conjunto independiente de RNCs

diferente entre ellos y al de los vertebrados. Una posibilidad es que cada grupo de RNCs contenga el conjunto de instrucciones para construir un plan corporal distinto. ENFERMEDADES Las enfermedades gnicas son debidas a un mal funcionamiento de un determinado gen durante el desarrollo embrionario o adulto de un individuo. Cuando se estudia una enfermedad gnica, en la mayor parte de los casos, se intenta correlacionar dicha enfermedad con una mutacin en la regin codificante de un gen. Sin embargo, existen mltiples enfermedades hereditarias en las que no se ha establecido dicha correlacin. Posiblemente, en tales casos, las enfermedades no son causadas por alteraciones en las regiones codificantes sino en las reguladoras. Durante el desarrollo embrionario, las protenas se utilizan multitud de veces en distintos procesos. Por ello, los correspondientes ARNm se transcriben en distintos momentos en distintos lugares. Esto est controlado por diferentes regiones reguladoras. Una mutacin que afecte a la generacin de la protena (una mutacin en la regin codificante) va a suponer una alteracin de mltiples procesos. Por el contrario, una mutacin en una regin reguladora va a afectar solo el proceso en el cual la protena est implicada en un momento y lugar concreto. Siguiendo con el simil anterior, un edificio no es funcional sin el tendido elctrico. Sin embargo, si la orden para que se instale un enchufe en el bao no funciona, el edificio ser deficiente, pero se podr utilizar. Puesto que estas regiones son en la inmensa mayora de los casos desconocidas y aun no sabemos encontrarlas a partir de la secuencia del genoma, es muy difcil determinar si una enfermedad est causada

por alteraciones en regiones reguladoras. Nuestro laboratorio pretende identificar el conjunto de regiones reguladoras necesarias para generar un vertebrado, conocimiento esencial para entender no solo los procesos de desarrollo y evolucin, sino para identificar regiones candidatas a estar mutadas en enfermedades gnicas. El anlisis de dichas regiones nos permitir descifrar el lenguaje que opera en la regulacin de la expresin gnica, y por lo tanto descifrar el 9095% del genoma que an no sabemos interpretar.