Vasodilatadores y antihipertensivos

H. Alejandro Serra JTP 1ra Ctedra de Farmacologa UBA

VASODILATADORES

Sustancias que relajan el msculo liso vascular directamente: Su uso principal es cardiolgico (como antihipertensivos sistmicos o pulmonares, antianginosos, venotnicos y vasodilatadores cerebrales). Algunos tienen indicaciones extracardiolgicas (tratamiento de la disfuncin erctil, relajacin de la va biliar o urinaria ante el clico).

FACTORES FISICOS Y QUIMICOS

Ang II Endoperxidos ET-1

ECA

Ang I EDHF NO PGI2 TGF b

Endotelio
Crecimiento y remodelacin

Vasoconstriccin

Vasodilatacin

Msculo liso

Clasificacin segn mecanismos:

Drogas que activan la miorrelajacin: 1. Va NO-GMPc a) Nitrovasodilatadores b) Inhibidores de la PDE V Sildenafil 2. Va AMPc a) Agonistas no adrenrgicos Prostaglandinas (IP) y adenosina (A1) b) Inhibidores de la PDEs Papaverina, cilostazol c) Inhibidores de la recaptacin de A Pentoxifilina y dipiridamol

Drogas que inhiben la contraccin muscular: 1. Por alterar la conductancia inica a) Inhibidores de los canales de Ca2+ Antagonistas clcicos b) Drogas que abren canales de K+ Diazxido, amiodarona 2. Antagonistas del PAF Ginklidos 3. Por mecanismo desconocido Hidralazina, buflomedil, cido nicotnico

Efecto estimulante Efecto inhibitorio

Epoprostenol

Pentoxifilina Dipiridamol Ginklidos

Adenosina IP

NO

Nitrovasodilatadores
GC

AC Gs
ATP AMPc

PAFR

Diazxido Minoxidil Nicorandil

GqPLC
CONTRACCION RELAJACION

PDE
GTP GMPc
Papaverina Sildenafil Cilostazol

Ca

2+

?
Hidralazina Buflomedil Antagonistas clcicos

NITROVASODILATADORES Farmacodinamia: Son fuente suplementaria de NO, principal vasodilatador endgeno:

- NPS y molsidomina liberan NO directamente. - NTG y derivados del isosorbide, liberan NO luego de la accin de nitrorreductasas intracelulares dependientes de GSH.

Papel vascular del NO:

Vasodilatador Antiagregante plaquetario Impide la adhesin de los neurfilos Disminuye la permeabilidad capilar a las LDL Impide la oxidacin de estas (disminucin del estrs oxidativo) Regula la actividad macrofgica

Sntesis de NO
NO
Onda de pulso

Cav eNOS CAM

Por el estrs de friccin, estmulo fisiolgico principal (tener presente aquellas zonas con flujo turbulento)

NO

Agonista

Cav

eNOS CAM

PLC

Gq R IP3

Ca2+

Por accin de agonistas (histamina, endotelinas, serotonina, adrenalina, acetilcolina), aumenta la eficiencia del estmulo

Insulina

Cav eNOS

IRS Akt PI3K

Papel de la insulina (anulado en la IR), promueve el acceso de la eNOS a la membrana a los fines de un buen acople estmulo - sntesis

NO Arginina Citrulina

O2
eNOS CaM

e-

NADPH THB, FAD, FMN

Provisin endotelial R-O- NO (Nitritos) R- NO (Nitroprusiato) (Sidnoniminas) R-O- NO2 (Nitratos) 2 GSH

msculo liso
GS--SG + R-OH NO GS- NO (Nitrosotioles)

GC PKG P Miosin Quinasa inactiva

GTP

GMPc

Relajacin

NITROVASODILATADORES Farmacodinamia (cont.):

Relajacin del msculo liso vascular dosis dependiente: < dosis (venoso) > dosis (arterial tambin) reducen el consumo de O2 miocrdico y la presin pulmonar y arterial. Adems, son antiagregantes plaquetarios y relajantes de otros msculos lisos (broncodilatadores, uteroinhibidores).

Farmacocintica:

NTG, oral y transdrmica Bd 20% (1er paso heptico), sublingual Bd 50%, IV continua porque t ~2 a 4 min, gran difusibilidad, metabolitos residuales activos. DNI, idem NTG con > t (1,5 hs), metabolito activo MNI. MNI, Bd oral 90%, t 2 a 5 hs (+ estable). NPS, IV continua t similar (molcula intestable) libera CN que se convierte en SCN en el hgado (OJO IH) IH). .

NITROVASODILATADORES Efectos adversos:

Todos: Derivados de la vasodilatacin (cefalea, hipotensin, rubor facial) NTG, DNI y MNI: hipersensibilidad, metaHb, tolerancia y dependencia (administracin continua por 24 hs, si se suspende desaparece a las 48 hs agotamiento de GSH y modificaciones reflejas). reflejas). NPS: nuseas, vmitos, flebitis, intoxicacin aguda por CN (acidosis, taquipnea, vrtigo, convulsiones, coma) y crnica por TCN (uso por ms de 96 hs debilidad muscular y espasmos, desorientacin, convulsiones).

Interacciones medicamentosas (son FD): Indicaciones y dosis:

Potenciacin (sncope) sildenafil, antihipertensivos, alcohol. Antagonismo heparina, simpaticomimticos.

Prevencin y tratamiento de la cardiopata isqumica (oral, SL, parches) NTG: 10 mg/da (2 tomas), DNI: 15 a 90 mg/da (3 tomas) o MNI: 40 mg/da (1 toma), parches cada 8 hs dejando un intervalo libre. Urgencia IAM, EAP, HTA (IV) NTG: 5 a 10 mg/min hasta 1 mg/min no ms de 48 hs; NPS: 0,5 a 1,5 mg/kg/min bajo estricto control.

ANTAGONISTAS CALCICOS Farmacodinamia:

Interfieren con la cintica de apertura y cierre de los canales L de Ca2+ (uno de los 6 tipos) distribuidos por SNC, msculo liso (vascular) y miocardio. Se unen a la subunidad a1 en las hlices S6 (boca del canal) de los dominios III y IV y enlentecen la conductancia del ion. - Dihidropiridinas (DHP) Nifedipina, amlodipina, nimodipina - Dibenzotiazepinas (D) Diltiazem - Fenilalquilaminas (FA) Verapamil, gallopamil
1- Acceso restringido 4- Recuperacin (lento desbloqueo)

3 familias:

CERRADO CERRADO (reposo)

Interior

FAA DHP D

ABIERTO (activo)

INACTIVADO (refractario)

ABIERTO

INACTIVACION

2- Acceso de la droga

3- Droga atrapada (mximo bloqueo)

MIOCARDIO CONTRACTIL
SERCA

L Ca
+

2+

Ry Ac-Mi L

MUSCULO LISO VASCULAR

SERCA

Ca

2+

Ac-Mi

ANTAGONISTAS CALCICOS Farmacodinamia (cont.):

Son antiarrtmicos (clase IV), antianginosos y antihipertensivos.
Frecuencia cardaca ---------------Conduccin aurculo ventricular ------------------------Contractilidad miocrdica ------------------Vasodilatacin arteriolar Selectividad vascular 1 1 10 100 100 1000 100 100 100 10

Frmaco Verapamil Diltiazem Nifedipina Nitrendipina Nicardipina Nisoldipina Felodipina Isradipina Lacidipina Amlodipina

ANTAGONISTAS CALCICOS Farmacodinamia (cont.):

Exhiben efectos renales por modificar la hemodinamia de este rgano
Droga Verapamil Diltiazem Nifedipina Nitrendipina Lacidipina Flujo sanguneo renal +++ + + Filtracin glomerular + + Natriuresis + + ++ ++ +

Farmacocintica:

Va oral, buena absorcin pero 1er paso intestinal y heptico (CYP3A4) da como resultado una Bd ~ 30%, las tomas sucesivas ajustan la dosis final de cada paciente porque saturan el metabolismo intestinal (OJO inhibicin por jugo de pomelo). NO ADMINISTRAR POR VIA SUBLINGUAL. IV Diltiazem y verapamil

ANTAGONISTAS CALCICOS Farmacocintica (cont.):

Verapamil Absorcin oral (%) Metabolismo presistmico (%) Biodisponibilidad oral * (%) tmax (hs) Unin a protenas (%) Vd (L/kg) Metabolitos activos t (hs) Eliminacin de droga activa (%) > 90 80 25 1-2 90 4-7 Si 4 <3

Diltiazem > 80 60 ~ 40 1-2 80 2-5 Si 4 <4

Nifedipina 90 40 60 0,5 - 1 1 - 2 96 0,3 - 1,2 No 2 0

+

Nitrendipina > 90 80 20 0,5 - 1 98 4 No 6 <1

Nicardipina > 90 80 18 - 40 0,5 - 2 99 1,3 No 9 <1

ANTAGONISTAS CALCICOS Efectos adversos:

CV (los dan todos): hipotensin, sncope, cefalea, rubor facial, bradicardia, edema maleolar, mareos. DHP taquicardia refleja. ExtraCV o particulares: hipersensibilidad cutnea, constipacin, mialgias, calambres, hiperplasia gingival, hepatotoxicidad. Intoxicacin aguda: shock (falla de bomba e hipotensin), asistolia, paro.

Interacciones medicamentosas:

FD: Potenciacin (sncope, paro) sildenafil, antihipertensivos, b-bloqueantes, antiarrtmicos. Antagonismo Ca2+, simpaticomimticos, inotrpicos no digitlicos. FC: Inhibidores CYP3A4 toxicidad. Inductores CYP3A4 inefectividad.

Contraindicaciones:

Hipotensin y deshidratacin severas, IC con fraccin de eyeccin <40%, IAM reciente, hepatopatas, embarazo y lactancia, encefalopata hipertensiva, angina inestable con riesgo de IAM, bloqueos AV, WPW, intoxicacin digitlica.

ANTAGONISTAS CALCICOS Indicaciones y dosis: - DHP fundamentalmente como antihipertensivo no de urgencia: Amlodipina (5(5-10 mg/da -1 toma) o nifedipina (20 -60 mg/da -1 o 3 tomas)
otros usos: vasoespasmo cerebral posthemorragia: Nimodipina (180(180 -240 mg/da -3 o 4 tomas), tto de la hipertensin pumonar y sndrome de Raynaud: Nifedipina

- Diltiazem antianginoso (angina estable) y antihipertensivo 180180 -360 mg/da (1 a 3 tomas) - Verapamil antiarrtmico (taquiarritmias supraventriculasupraventriculares), cardiomiopata hipertrfica 240240 -360 mg/da (2 o 3 tomas)

IV carga: 0,10,1-0,5 mg/kg en 2 min. Mantenimiento: goteo progresiva5 mg/kg/min por 30 a 60 min. y disminuir progresivamente la dosis.

ANGINA
Oferta: Flujo sanguneo Oxigenacin Consumo: FC, inotropismo Tensin parietal

Aparicin

de esfuerzo (> consumo de O2) grados I a IV de reposo (vasoespasmo) mixta estable inestable (placa empeora ~30 das)

Evolucin

OFERTA: FLUJO SANGUINEO CORONARIO ANTIANGINOSO Nitratos orgnicos Molsidomina -bloqueantes Bloqueantes clcicos Amiodarona CONSUMO: ANTIANGINOSO Nitratos orgnicos Molsidomina -bloqueantes Bloqueantes clcicos Amiodarona PRECARGA Disminuye Disminuye = aumenta = disminuye = POSTCARGA = disminuye = disminuye = disminuye = disminuye = disminuye FRECUENCIA CARDIACA = aumenta = aumenta Disminuye Disminuye Disminuye TIEMPO DE EYECCIN (Tey) = disminuye = Aumenta = aumenta = o aumenta AREA ISQUEMICA Aumenta Aumenta Variable Aumenta Aumenta TOTAL = aumenta = aumenta = disminuye Aumenta Aumenta TIEMPO DIASTOLICO Aumenta = acorta Aumento Aumenta Aumenta VASOESPASMO Disminuye Disminuye = aumenta Disminuye Disminuye

ANTIHIPERTENSIVOS DE MECANISMO SIMPATICO

Sustancias que inhiben a nivel central o a nivel perifrico la actividad simptica: Su uso principal es cardiolgico (especialmente como antihipertensivos y los b-bloqueantes adems como antianginosos y antiarrtmicos), aunque los bloqueantes a1 se usan en la HBP.

Drogas de accin central predominante:

a) De primera generacin (agonistas a2) metildopa, clonidina b) De segunda generacin (agonistas del sitio imidazlico)

Drogas de accin perifrica predominante

a) Inhibidores perifricos de las neuronas simpticas (simpaticopljicos) b) Bloqueantes de los receptores a perifricos: - Inespecficos - Especficos a1 prasozn y derivados c) Bloqueantes ganglionares

Drogas de accin central y perifrica

b-bloqueantes

Metildopa *

Reserpina

L-AAAD L-DOPA V-MAT DA NA NA DA

b bloqueantes MENOR DESCARGA SIMPATICA Hexametonio Trimetafn

b a2 I2

Clonidina MetilNA Guanfacina Rilmenidina

Efecto estimulante Efecto inhibitorio Falso sustrato

Guanetidina TH Tyr L-AAAD L-DOPA V-MAT DBH Fentolamina Clonidina DA NA NA DA NA MAO VMA Recaptacin presinptica NA + Guanetidina NA Fentolamina Prazosn y derivados Etilefrina y fenilefrina Guanetidina (estabilizante de membrana)

Reserpina Guanetidina

a2

b a1

b bloqueantes Bametano y otros agonistas

FAMILIAS DE RECEPTORES NO SELECTIVOS

Carvedilol

b-Haloalquilaminas(Fenoxibenzamina) Imidazolinas (Fentolamina) Yohimbina Prazosn y otras quinazolinas SELECTIVOS a Tamsulosina Propranolol, timolol y carteolol Atenolol, metoprolol y esmolol

SELECTIVOS b

b-BLOQUEANTES Farmacodinamia:

Son antagonistas/agonistas inversos o agonistas parciales de los receptores b adrenrgicos ms o menos selectivos por los subtipos 1 y 2 (algunos como el carvedilol bloquean respuestas a y b y exhiben efectos antioxidantes). Los ismeros L son los activos (100 a 1). Carteolol Propranolol*, sotalol*, carvedilol Acebutolol Atenolol, esmolol, metoprolol*

Grupos:

No cardioselectivos c/agonismo parcial No cardioselectivos s/agonismo parcial Cardioselectivos c/agonismo parcial Cardioselectivos s/agonismo parcial

* Efecto estabilizante de membranas (quinidino simil) por bloqueo VOC Na+

b-BLOQUEANTES
Corteza, tlamo, pineal, ganglios simpticos, miocardio Bulbo olfatorio, corteza, hipocampo, tlamo, hipotlamo, pineal, mdula espinal, terminales simpticas, msculos lisos, glndulas, msculo esqueltico, hgado Agonistas: NA, xamoterol, Postsinpticos Antagonistas: betaxolol, atenolol, propranolol Agonistas: procaterol, fenoterol, salmeterol Antagonistas: ICI118551 (selectivo), propranolol Agonistas: carazolol (selectivo) Antagonistas: SR59230A (selectivo)

b1

b2

Presinpticos (autorreceptores estimulantes de las terminales centrales y perifricas) y postsinpticos

b3

Tejido adiposo

Postsinptico

Miocardio contrctil 80% b1, 20% b2 Miocardio auricular 50% b1, 50% b2 Miocardio de conduccin 50% b1, 50% b2

b-BLOQUEANTES Farmacodinamia (cont.):

Son antiarrtmicos (clase II), antianginosos y antihipertensivos.

Reduccin de las 5 propiedades por bloqueo b1: efecto antiarrtmico (< excitabilidad, conductilidad y automatismo) y bradicardia (frecuencia fija ante el estmulo simptico o el ejercicio).

La importancia de accin estabilizante de membrana no est totalmente aclarada: podra contribuir a los efectos antiarrtmicos, pero los que no la tienen son antiarrtmicos efectivos.

efecto antianginoso (< inotropismo y lusitropismo disminuye el volumen minuto y el consumo miocrdico de O2). efecto beneficioso sobre la remodelacin patolgica que lleva a la hipertrofia ventricular de la HTA y la IC.

1 b1
AC Gs

MIOCARDIO CONTRACTIL

2
P

b2 3

Gi

RAS
PI3K

AMPc

ATP
+

Ca

2+

PKA

SERCA

Ry
P

5
Ac-Mi

4
1- Acople Ag-R Formacin de AMPc y activacin de VOC Ca2+ 2- Entrada del ion Liberacin de Ca2+, Ca2+ inducida 3- Unin Actina-Miosina (inotropismo) 4- Fosforlacin de fosfolambano y MLC >Relajacin (lusitropismo) 5- Efectos trficos y de remodelacin

1 b2
AC Gs

MUSCULO LISO VASCULAR

2
P

AMPc

ATP

Ca
P

2+

PKA SERCA

3
Ry
P

Ac-Mi

4
1- Acople Ag-R Formacin de AMPc 2- Fosforilacin de VOC Ca2+ Inactivacin 3- Poca llegada del ion, mal acople Ac-Mi 4- Fosforlacin de fosfolambano y MLC >Relajacin

b-BLOQUEANTES Farmacodinamia (cont.):

Son antiarrtmicos (clase II), antianginosos y antihipertensivos. Suma de acciones a nivel vascular entre s + el efecto inotrpico (bloqueo b2 en el msculo liso vascular aumenta la resistencia perifrica): < la liberacin de NA por efecto sobre los b1 presinpticos. - de la secrecin de renina (efecto sobre los b1 del ap yuxtaglomerular). Disminucin del tono simptico, por bloqueo b a nivel de SNC, favoreciendo la accin central a2 e I, que es inhibitoria del tono simptico. Cambio en la sensibilidad de los barorreceptores. Mejora en la produccin endotelial de NO y PGI2 en hipertensos que responden a los bloqueantes b.

b-BLOQUEANTES
bloqueo b
HN

OH

propiedades antioxidantes

N H

H3C

bloqueo a

Metabolito Demetilcarvedilol 1-hidroxi-carbazol 3-hidroxi-carbazol 4-hidroxifenil-carvedilol 5-hidroxifenil-carvedilol 8-hidroxicarbazolilcarvedilol

Receptores Receptores b a > < ->> < < -< ---=

Actividad antioxidante -> > ----

b-BLOQUEANTES Farmacodinamia (cont.) y efectos adversos:

Otros efectos: Antagonismo de sntomas cardiovasculares del hipertiroidismo, donde existe up regulation de b1 (uso en la tirotoxicosis; el propranolol adems es capaz de inhibir la deiodinasa II perifrica). Reduccin de la presin intraocular, al inhibir la produccin de humor acuoso por el epitelio ciliar (uso como antiglaucomatosos). Inhibicin del temblor esencial a nivel del msculo esqueltico. Bloqueo de las respuestas broncodilatadoras (esto es absolutamente riesgoso en pacientes asmticos o con EPOC). Aumento del tono intestinal y uterino, reduccin del peristaltismo (constipacin, prdida del embarazo). Disminucin de la secrecin de insulina en respuesta al aumento de la glucemia (bloqueo b2), de la liberacin de glucosa por el hgado (bloqueo b2) y de la taquicardia en respuesta a la hipoglucemia (OJO los b bloqueantes estn contraindicados en diabticos). Reduccin de la liplisis inducida por catecolaminas (bloqueo b3).

b-BLOQUEANTES
Frecuentes (10(10-25%) debidos al bloqueo b: Bradicardia asintomtica con falta de respuesta al ejercicio, extremidades fras y fatiga en los miembros inferiores, retencin de Na+ (pseudotolerencia). Ocasionales (1 - 9%) tambin por bloqueo b: broncoconstriccin, reduccin del flujo perifrico, enfermedad de Raynaud, claudicacin intermitente, disminucin de la lbido, impotencia, constipacin, falta de respuesta a la hipoglucemia, hipertrigliceridemia, trastornos del sueo, pesadillas, cansancio diurno, depresin (con b bloqueantes que atraviesan + la BHE). Raros (< del 1%) debidos al bloqueo b, hipersensibilidad o idiosincrasia: Bradicardia e hipotensin sintomticas, bloqueos y paro cardaco (en la intoxicacin), sncope, enfermedad de Peyronie, confusin, alucinaciones, toxicidad medular, neuropata con parestesias y calambres en extremidades, miopata, rash y erupciones liquenoides, fibrosis pulmonar o retroperitoneal, alopeca, hipoacusia, sndrome de supresin brusca en cardipatas (rebote). Locales oculares: irritacin por los componentes del colirio, xeroftalmia, dolor o reacciones de hipersensibilidad al b bloqueante usado.

Efectos adversos:

b-BLOQUEANTES
Debe distinguirse el Esmolol del resto. Se usa por va IV y se degrada en min por esterasas eritrocitarias uso en la urgencia. Los dems se usan por va oral, buena absorcin dos grupos: - Importante 1er paso intestinal y heptico (CYP2C9, 2D6 y 3A4), baja Bd ~ 30% y saturacin ante tomas sucesivas Propranolol, metoprolol. metoprolol. - Sin 1er paso Carteolol, sotalol. Se distribuyen mucho y pasan la BHE, placenta y a la leche. La unin proteica es muy variable. IV Diltiazem y verapamil dos grupos: - Alta liposolubidad Propranolol, timolol. - Baja liposolubilidad Atenolol (+ perifrico). Eliminacin 2 grupos: - Heptica con metabolitos activos propranolol, metoprolol, carteolol. - Renal sin modificacin Atenolol, sotalol. t ~ 7 hs: hs: Atenolol 6 a 8 hs, Propranolol 3 a 6 hs, Nadolol 20 hs. Va tpica acumulacin en los procesos ciliares (10 a 1).

Farmacocintica:

b-BLOQUEANTES Interacciones medicamentosas:

FD: Potenciacin teraputica diurticos, antihipertensivos Potenciacin txica (sncope, paro, vasconstriccin perifrica) sildenafil, antihipertensivos antagonistas clcicos, antiarrtmicos, simpaticomimticos a y alcaloides del ergot. Si se usan juntos evitar la supresin brusca de clonidina HTA de rebote. Antagonismo Ca2+, simpaticomimticos b, inotrpicos, AINEs. Insulina e hipoglucemiantes. FC: Inhibidores CYPs toxicidad. Inductores CYP3A4 inefectividad. Los b bloqueantes reducen el metabolismo de drogas de alta extraccin como lidocana, meperidina o los propios b bloqueantes.

Contraindicaciones:

Asma y EPOC, diabetes mellitus, vasculopatas perifricas moderadas a severas, bradiarritmias, vasoespasmo coronario, disfuncin ventricular izquierda, enfermedad sinusal, embarazo y lactancia, depresin, insuficiencia heptica y/o renal severas.

b-BLOQUEANTES Indicaciones y dosis:

Cardiopata isqumica, taquiarritmias supraventriculares, HTA esencial, IC, miocardiopata obstructiva, hipertensin portal, preventivos de las crisis migraosas, tirotoxicosis, glaucoma de ngulo abierto, sndrome de abstinencia alcohlica, ansiedad crnica, temblor intencional, insulinoma y sndrome de Bartter.

- Propranolol, oral, 360 a 1920 mg/da (3 o 4 tomas) o 80 a 160 mg/da (2 tomas). - Atenolol, oral, 100 a 200 mg/da (2 tomas); IV lento, 5 mg (dosis nica). - Carvedilol, oral, 12,5 a 50 mg/da (2 tomas). - Timolol, tpico en el fondo de saco conjuntival, 1 gota (asociado a pilocarpina o dorzolamida). - Esmolol, IV dosis de carga, 500 mg/kg pasados durante un minuto; dosis de mantenimiento, 50 a 200 mg/kg/min en 4 minutos o hasta alcanzar un 20% de reduccin de la frecuencia.

ADRENERGICOS DE ACCION CENTRAL Farmacodinamia:

Metildopa (prodroga MetilDA MetilNA), Clonidina (imidazolina) agonistas a2 postsinpticos en los circuitos hipotlamohipotlamo-bulbares de control Sp y presinpticos a nivel perifrico. La clonidina acta sobre sitios I1 centrales, es agonista parcial H1, H2 y mAChR y a > dosis acta tambin sobre receptores a1 perifricos. Reducen la RP sin cambios en la FC y el flujo esplcnico. La metildopa reduce la R vascular placentaria.

Farmacocintica:
Metildopa: simil LL-dopa, Bd oral 2525-50% (alimentos proteicos <), tmax = 2 -3 hs (efecto por 24 hs), se conjuga con sulfato y se excreta por orina, t t = 2 hs. Clonidina: Bd oral 98% (alimentos no afecta), tmax 1 a 3 hs, Vd 2 L/kg, 50% se metaboliza en hgado (inactivos), t = 12 a 16 hs (aumenta en la IR).

ADRENERGICOS DE ACCION CENTRAL Efectos adversos:

Comunes: Sedacin, xerostoma (50%), hipotensin ortosttica, Comunes: constipacin, retencin urinaria, sequedad de mucosas, edemas (pseudotolerancia), aumento de peso, deterioro del sensorio, fatiga, depresin, hiperprolactinemia (ginecomastia y trastornos de la lbido). Metildopa: Parkinsonismo, hipersensibilidad (hepatotoxicidad con o sin fiebre -a largo plazoplazo-, anemia hemoltica, rash, erupciones liquenoides, sndrome lpico, mielotoxicidad, trombocitopenia), fibrosis retroperitoneal. Clonidina: bradicardia sinusal, cefalea, sndrome de supresin asintomtico o con rebote, trastornos del sueo (insomnio, pesadillas), hipertensin/hipotensin.

ADRENERGICOS DE ACCION CENTRAL Interacciones medicamentosas:

FD: Antagonismo simpaticomimticos, fenotiazinas, IMAO; efecto de LL-dopa. Sinergismo diurticos, analgesia opiceos (clonidina). Toxicidad Li, haloperidol (metildopa), sndrome supresin bbloqueantes e hipotensin marcada NPS (clonidina). FC: Inductores CYPs reducen el efecto.

Indicaciones:
Metildopa, HTA del embarazo, preeclampsia (0,25 a 2 g/da -2 tomas). Clonidina, neuropata diabtica autonmica, analgsico, tratamiento de las adicciones -circuito del reward reward- (0,15 a 1,2 mg/da -1 toma).

PRAZOSIN Farmacodinamia: Antagonista a1 perifrico. Reduce la RP y el retorno venoso, sin ocasionar taquicardia refleja. Farmacocintica: Bd oral 5050-70% (alimentos >), tmax = 1 a 3 hs, Vd limitado al agua extracelular, metabolismo heptico, t t = 2 a 3 hs. Efectos adversos: Fenmeno de la 1ra dosis (50%), xerostoma, retencin hidrosalina, cefalea, pesadillas, disfuncin sexual, constipaconstipacin, incontinencia urinaria, hipersensibilidad cutnea Indicaciones: Antihipertensivo alternativo, sus derivados (alfuzosina, terazosina, doxazosina, tamsulosina) se usan en la HBP.

ANTIHIPERTENSIVOS DE ACCION SOBRE EL SRAA

Sustancias que modifican la seal rennica por actuar: Inhibiendo a la renina Inhibiendo a la ECA Antagonizanado la respuesta de la angiotensina sobre el receptor AT1 Su uso principal es cardiolgico (especialmente como antihipertensivos y en la IC) y renal (nefropata diabtica).

TA prerrenal Inervacin simptica

estiramiento Cl celular
-

Carga de Cl-

Baja cantidad de Cl reabsorbido (mcula densa)

Alta cantidad de Cl reabsorbido (mcula densa)

Estmulo simptico

Estiramiento (vasos preglomerulares)

Liberacin de PG

Liberacin de Adenosina
b1

Liberacin de NA

EP

A1

+
Clula Yuxtaglomerular AT1

AMPc

+
RENINA

LIBERACION DE RENINA

retroalimentacin corta
ANGIOTENSINA II ANGIOTENSINA I

Renina (aspartil enzima de 340 aa) Angiotensingeno (2 globulina plasmtica de 452 aa)
L-V

Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA) 2+ (metaloenzima, contiene Zn , de 1278 aa)

Asp Arg Val Tyr

Ile His Pro Phe His Leu

Angiotensina I (decapptido) Aminopeptidasa (AP)

Angiotensinas menores: Angiotensina (1-7) Angiotensina (3-8) con funciones putativas

Asp Arg Val Tyr

Ile His Pro Phe

Angiotensina II (octapptido)

Arg Val Tyr

Ile His Pro Phe

Angiotensina III (heptapptido)

ANGIOTENSINOGENO Renina ANGIOTENSINA I ECA ANGIOTENSINA II e=1 AP ANGIOTENSINA III e=1 e = 0.1-0.2 Efectos a corto plazo: Msculo liso vascular: Vasoconstriccin SNV y mdula suprarrenal: Liberacin de catecolaminas SNC: Activacin simptica Respuesta dipsgena Secrecin de ADH + Rin: Reabsorcin proximal de Na Cambios en la hemodinamia renal que conducen a la reduccin del filtrado glomerular Efectos a largo plazo: Remodelacin e hipertrofia de los msculos liso vascular y cardaco por activacin de MAPK

Efectos a corto plazo: Corteza suprarrenal (capa glomerular): Secrecin de aldosterona

4
VOC DAG Ca PKC
2+

1
PLC
Gq
P P

Angiotensina II
AT1
Ca lc iso m a

DAG Ca Ins (1,4,5) P3

2+

MAPKK

+
Ca
2+

Ca

2+

2
MAPK
P P P

CAM Ca
2+

Ca Miosn Quinasa

2+

5
RNA pol II

3
Contraccin

CAM Ca Quinasa II
P

2+

6
P P

Protenas

ELK-1, SRF

Induccin gentica temprana

c-fos AP-1

Induccin gentica tarda Factores de crecimiento Protenas de la matriz

Crecimiento

Efectos neurovegetativos Esteroidognesis Efectos renales

B
Receptor TK
?
P

1
Gi ?

Angiotensina II
AT2

PG
Ca
2+

5
?

PLA2

VOC

SHP-1

P P

PP2A
P

MAPKK

Inactivacin de seales de proliferacin

MAPK

2
P

Acido Araquidnico

Contrarregulacin
MKP-1
P

eNOS

RNA pol II

Miosn Quinasa

PKG

NO
GC

2
MKP-1
P

Relajacin
ELK-1, SRF poli (ADP ribosa) polimerasa

GMPc

GTP

Apoptosis

Diferenciacin

IECA Farmacodinamia:
Anlogos estructurales no hidrolizables del tetrapptido C terminal de la angiotensina I (que incluye Pro), se fijan al Zn del centro activo, no son desplazados por AT o BK. Vasodilatacin arterial, venosa y pulmonar (BK y liberacin endotelial de vasculoNO y PGI2), la secrecin de ALDO (escape) y el efecto trfico vasculomiocrdico.

Grupos:
Sulfihidrilos Captopril Carboxilatos Prodrogas: Enalapril, Ramipril, Quinapril, otras Activas: Enalaprilato, Lisinopril Fosfatos Fosinopril (prodroga)

IECA Farmacocintica:
Bd oral no mayor del 70% con Tmax = 1 h (lisinopril no), 1er paso las prodrogas se convierten en los activos de mayor t t (> 10 hs). no pasan la BHE. La eliminacin de droga o metabolito activo por orina es significativa (aumento importante de t en la IR). El enalaprilato por va IV, gran distribucin Vd ~2 L/kg, t = 11 hs, escaso catabolismo, 90% se elimina por rin como droga activa.

Efectos adversos:
Tos seca irritativa, hipersensibilidad (edema angioneurtico -0,1 al 1,2%, rash), hipotensin (1ra dosis), IRA (en pacientes con estenosis de AR), hiperkalemia, proteinuria, glucosuria, embriotoxicidad (muerte fetal o neonatal), hepatotoxicidad, disgeusia, neutropenia.

Contraindicaciones:
Estenosis aortica severa, miocardiopata obstructiva, hipersensibilidad, embarazo y lactancia.

IECA Interacciones medicamentosas:

FD: Potenciacin Diurticos (OJO con los ahorradores de K y con los suplementos de este ion), antihipertensivos, fenotiazinas. Antagonismo AINEs (efecto y proteinuria). Toxicidad Li (IECA > litemia), alopurinol (> hipersensibilidad IECA) FC: Anticidos reducen la Bd. Los IECA > digoxinemia. Inductores CYP reducen el efecto. Inhibidores OAT < CL captopril

Indicaciones:
HTA y crisis hipertensiva, IC y EAP, cardiopata isqumica post IAM, pacientes diabticos, nefropata glomerular crnica.

Dosis:
Enalapril y lisinopril: HTA 1010-40 mg/da, IC 2,5 2,5-5 mg/da (1 toma); Enalaprilato IV: 0,625 a 1,25 mg en 5 min, puede repetirse a las 6 hs.

ANTAGONISTAS DE LA ANGIOTENSINA II Farmacodinamia:

Antagonistas del receptor AT1 (bloquean los efectos presores de la AII, la secrecin de aldosterona, la descarga perifrica de NA y los efectos vascuvasculomiotrficos, lomiotrficos , provocan hiperreninemia por falla de la retroalimentacin) Vasodilatacin arterial y coronaria. Miembros: Losartn, Losartn, irbesartan, irbesartan, telmisartan, telmisartan, valsartan, valsartan, candesartan. candesartan.

Farmacocintica:
Bd oral baja y no afectada por los alimentos. Tmax = 1 a 2 h (el candesartan cilexetil es una prodroga con > Tmax). Tmax). Alta unin proteica (>90%) No pasan la BHE y no se acumulan. Losartan e irbesartan, alto metabolismo (CYP2C9 y conjugacin) con metabolitos activos; el resto escaso. escaso . t > 7 hs, excepto losartan (2 hs).

ANTAGONISTAS DE LA ANGIOTENSINA II Efectos adversos:

Menores que con los IECA: Tos seca irritativa, hipersensibilidad, hipotensin (en hiperreninmicos), hiperreninmicos), hiperkalemia, hiperkalemia, embriotoxicidad, embriotoxicidad, cefalea e intolerancia digestiva.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad, embarazo y lactancia. Potenciacin Diurticos

Interacciones medicamentosas (son FD): Indicaciones:

HTA, los ensayos han demostrado buen efecto en IC, cardiopata isqumica y diabticos.

Dosis:
Losartan: HTA 50 mg/da (1 toma) en ancianos y en pacientes con funcin Losartan: renal deteriorada 25 mg.

ALISKIREN Farmacodinamia:
Inhibidor no peptdico de la Renina. Reduce la actividad rennica plasmtica (ARP) en un 5050-80%. (bloquea los efectos presores y vasculomiotrficos de la AII, la secrecin de aldosterona y la descarga perifrica de NA) Vasodilatacin arterial (sin hipotensin ortosttica relevante) y coronaria. Al actuar sobre la renina impide la hiperreninemia por retroalimentacin y el escape al reducir la produccin de AII por sistemas tisulares alternos.

Farmacocintica:
Bd oral menor del 3% con Tmax = 1 1-3 h, la comida no influye. A Acumu cumulacin progresiva los niveles teraputicos se alcanzan recin a la semana. semana . Unin proteica 50%. Vd ~2 L/kg. Lo poco absorbido (91% de la droga se encuentra inalaterada en heces) heces) se metaboliza en hgado (CYP3A4) y se excreta por bilis bilis, , t = 40 hs.

ALISKIREN Efectos adversos:

Diarrea, hipersensibilidad (exantema, rash), rash), vigilar hiperkalemia y hematocrito.

Contraindicaciones:
Hipersensibilidad, embarazo y lactancia.

Interacciones medicamentosas :
Potenciacin FD Diurticos y otros frmacos que actuan sobre el SRAA (ketoconazol) ) aumentan los niveles plasmticos FC Inhibidores CYP (ketoconazol

Indicaciones y dosis:
HTA slo o asociado a otros antihipertensivos; antihipertensivos; 150 mg/da (1 toma) hasta 300 mg/da (mxima). No es necesario ajustarla en ancianos o en pacientes con funcin renal deteriorada.