Metabolismo del hemo

Hemo: Anillo TETRApirrolico (4), que tiene un in Fe2+ unido covalentemente a 4 Nitrgenos (1 de cada grupo pirrlico) Sintesis del HEMO 1) Succinil CoA + Glicina = Acido aminolevulnico (Ala) (ENZIMA: ALA SINTASA) Primero se forma un intermediario (alfa amino - beta cetoadpico) unido a la enzima, a travs de una base de Schiff entre la glicina y el piridoxal fosfato que tiene la enzima. Tiene la actividad enzimtica MAS BAJA de toda la sintesis del hemo, por eso es la ms regulable. 2) 2 ALA = 1 PBG (Porfobilingeno) (ENZIMA: ALA-DEHIDRASA o PBG sintasa) Une dos molculas de ALA. De una de esas, queda "colgando" un residuo PROPINICO, y su N forma el enlace covalente del anillo pirrlico. En cambio, de la otra queda un residuo de ACETATO y su N queda como grupo amino sin unirse a nada. Se liberan dos aguas. El PBG ya tiene forma de un pirrol. 3) 4 PBG = Uroporfiringeno III (ENZIMA: PORFOBILINGENO DEAMINASA o Uroporfiringeno I sintetasa) Esta enzima est asociada a otra protena (Uroporfiringeno III cosintetasa) que hace que se forme Uro III y NO su ismero Uro I. Adems, utiliza un cofactor, que es el DIPIRROMETANO, formando por 2 PBG. Eso permite unir los 4 PBG que van a formar al Uro III. Cuando se unen, queda formado un intermediario de 6 PBG que se llama HIDROXI METILBILANO, que se transforma en Uroporfiringeno III por ciclacin, que ya se va pareciendo ms al hemo (tiene 4 nucleos pirrlicos, pero sus residuos todava son unicamente de acetato y propinico) Importante: Estos 4 pirroles, estan unidos por puentes metileno (osea, sin dobles enlaces), que se forman entre los Carbonos del ALA que tenian unido el grupo amino y originariamente pertenecian a la Glicina. Por eso la enzima se llama deaminasa, porque para poder unirlos entre si, primero tiene que volar a los aminos. 4) URO III = COPROPORFIRINGENO III (ENZIMA: Uroporfiringeno decarboxilasa) Es una reaccin de DECARBOXILACIN OXIDATIVA. Los grupos acetato se transforman en metilos. Osea, ahora slo tengo residuos propinicos y metilos. La reaccin ocurre en este sentido D - A - B - C. A medida que le mete los metilos, se van a ir formando intermediarios, que van a ir teniendo cada vez menos grupos acetilos, hasta llegar al COPRO III que no tiene ninguno. Intermediarios: Hepta, hexa, penta (...porfiringeno) (7, 6 y 5 son la cantidad de residuos P + A que tiene el anillo...)

5) COPROPORFIRINGENO III = PROTOPORFIRINGENO IX (ENZIMA: Coproporfiringeno oxidasa) Tambin es una reaccin de decarboxilacin oxidativa, en la que 2 de los 4 grupos propinicos, se convierten en grupos vinilo (Los del anillo A y B) En el medio del camino Propinico --- Vinilo, se forma un intermediario, beta hidroxi propinico. 6) Protoporfiringeno IX = PROTOPORFIRINA IX (Enzima: Protoporfiringeno oxidasa) Se OXIDAN los enlaces metilenos que unian entre si a los anillos pirrlicos, y ahora se forman ahi enlaces METENILOS (osea, con doble enlace, perdieron H, el O2 es el aceptor) 7) Protoporfirina IX = Hemo o Hematina (Enzima: FERROQUELATASA) Incorpora en tomo de Fe en el centro de la P IX... Si est en estado ferroso se forma hemo, si est en estado ferrico, hematina. Se ha propuesto que estas ltimas 3 enzimas (pasos 5, 6 y 7) estarian formando un nico complejo multienzimtico. Si no hay suficiente hierro, la ferroquelatasa mete Zn. Osea, un aumento de protoporfirina IX con Zn, indica ferropenia. IMPORTANTE: PORFIRINGENOS Y PORFIRINAS Los porfiringenos (PG) aparecen a partir del Uroporfiringeno, que se formaba por 4 PBG. Las porfirinas (PN) aparecen en el anteltimo paso, antes de ponerle el Fe. PRINCIPAL DIFERENCIA: PG tiene 4 anillos pirrlicos unidos por enlace metileno (osea, sin doble enlace) PN idem, pero con enlace metenilo (con doble enlace) Dato: Estos dobles enlaces, le dan una particularidad especial a las porfirinas, porque cuando vemos como absorbe la luz, observamos que a 400 nm es su mx absorbancia. Si disolvemos una porfirina en un acido fuerte y lo iluminamos en el rango UV, emite fluoresencia. Regulacin de su sintesis Acciones sobre la ALA-sintasa Cuando el hemo est a muy altas concentraciones: Inhiben su actividad enzimtica, la transcripcin de su gen, su pasaje desde el citosol a la mitocondria. Cuando est a concentraciones ms bajas: Inhibe la traduccin de su ARNm, su procesamiento y disminuye su vida media y estabilidad. La 3 enzima de la va (PBG-deaminasa) tambin puede ser inhibida por hemo. En cambio sobre la 2 enzima (ALA-dehidrasa) casi no tiene importancia. Asimismo, cualquier causa por la que baje la cantidad de hemo, me "des-inhibe" a la ALA-sintasa.

Las hormonas esteroideas tambin me estimulan a la ALA-sintasa La GLUCOSA inhibe la sintesis del hemo. Diferencias entre la sintesis del hemo en el hgado y celulas eritroides En estas ltimas celulas la FERROQUELATASA Y LA PBG-D son las enzimas limitantes (en hgado era la ALA-sintasa y despus le seguia la PBG-Deaminasa) Adems, el hemo en estas celulas regulara su sintesis controlando la cantidad de Fe que entra en la clula. En el higado, en cambio, regula ms "la cantidad de enzima trabajando". PORFIRIAS Es cualquier enfermedad en la que est alterado este camino de sntesis del hemo. Porfirias agudas Dentro de este grupo, metemos a las porfirias que se producen por alteracion de cualquier paso ANTES DE LA SINTESIS DE PORFIRINGENOS (Recordemos que el primero que apareca es el Uroporfiringeno III) Por lo general, se acompaan del siguiente patrn: Muy activa la ALA-sintasa, disminuida la PBG-D y por lo tanto se acumula mucho ALA y PBG que se excretan por orina. PAI (Porfiria aguda intermitente) Mutado el gen del PBG-D, no funciona la enzima. Se empiezan a agotar el hemo, lo cual activa a la ALA-sintasa, pero la biosintesis est trabada, entonces se acumula mucho PBG y ALA. Tratamiento: Con hematina, para que se baje un poco la actividad de la ALAsintasa Coproporfiria hereditaria No funciona la enzima Coproporfiringeno III (Su producto es el protoporfiringeno IX) Entonces se acumula Copro III. Adems, pasa lo mismo que en el caso anterior. Se empieza a acabar el hemo y las primeras enzimas sintetizan mucho ALA y PBG. La acumulacin de Uro y Copro produce fotosensibilidad. Porfiria jaspeada No funciona la enzima Protoporfiringeno oxidasa (cuyo producto era Protoporfirina IX). Entonces se acumula el protoporfiringeno, y por la causa que antes, ALA Y PBG. Las porfirinas acumuladas producen fotosensibilidad. Porfirias no agudas Porfiria eritropoytica congnita

El defecto est en la URO-Cosintasa, que era una proteina asociada a la PBG-D y permitia la formacion de Uro III y NO de Uro I. Hay un exceso de Uro I, que no puede terminar formando hemo. Adems, por acumulacin de ese Uro I se produce fotosensibilidad. Porfiria cutanea tarda No funciona la enzima Uroporfiringeno decarboxilasa (que pasaba de Uro III a Copro III) Entonces se acumula Uro III y intermediarios, que al pasar a "porfirinas" producen fotosensibilidad. Protoporfiria eritropoytica Deficit en la ferroquelatasa. Se acumula su sustrato, Protoporfirina IX, que se excreta o va al higado y forma clculos. Por esta razn es que NO hay acumulacin de ALA, PBG, etc. Tambin hay fotosensibilidad. Plumboporfiria (Intoxicacin con plomo) El plomo afecta muchas enzimas, ppalmente, la ALA-dehidrasa, PBG-D y ferroquelatasa. Se acumula protoporfirina y se excreta ALA y Coproporfirina.

Catabolismo del hemo

Se produce por la HEMOXIGENASA, oxida al hemo, para lo que necesita de NADPH y O2. El NADPH se oxida a NADP, cediendo su electrn a la cadena del citocromo P450 (no fosforilante) y el O2 se termina reduciendo a agua. El otro tomo de O (reactivo) se mete en el hemo y rompe el enlace entre los anillos A y B, liberando CO. Ahi se forma la BILIVERDINA. Balance: HEMO + O2 + NADPH = BILIVERDINA + FE3 + CO + NADP Despus la enzima BILIVERDINA REDUCTASA, reduce el doble enlace entre los anillos B y C (central), formando un simple enlace. Reaccin de Van Der Bergh Se hace reaccionar los 2 tipos de bilirrubina con ACIDO SULFANLICO DIAZOTADO. La conjugada reacciona, porque tiene "muy expuesto" el enlace metileno con el que reacciona el reactivo. La no conjugada no reacciona, porque sus puentes de Hidrgeno "tapan" ese enlace. Slo reacciona si se le agrega etanol tambin.

Metabolismo del hierro

Absorcin

- Mx en el duodeno - Para poder ser absorbido, el Fe libre tiene que pasar de ferrico a ferroso. Para eso acta la ferrireductasa duodenal y el pH cido del estmago. Tambin puede ser absorbido como hemo, y adentro de la clula una hemoxigenasa libera el Fe. - Transportador al enterocito: Transportador de metales divalentes I (DMBT I) - Una vez adentro, se vuelve a oxidar por la FERROXIDASA. Ese Fe3+ puede ser depositado como ferritina o liberado a la sangre unido a la transferrina. Pero para poder pasar a la sangre, tiene que volver a estado ferroso, catalizado por la FERRITINA REDUCTASA y luego, volver a oxidarse en la sangre, porque la transferrina lo transporta en estado ferrico. Esto ltimo es catalizado por la ferroxidasa tipo I (ceruloplasmina), la tipo II y la HEFAESTINA. Cmo regulamos cuanto Fe dejamos pasar a la sangre? Porque los ARNm del DMBT I, la ferritina y el receptor de transferrina tienen IREs (elementos respondientes al hierro) que produce consecuencias diferentes en cada ARNm. Si hay mucho Fe, se aumenta la traduccin del de ferritina, y se degrada el de los otros dos. Estos procesos estan mediados no por el Fe directamente, sino a travs de unas proteinas llamadas IRP 1 y 2 que estan unidas al mensajero. Y finalmente se distribuye... Dato: Cuando hay demasiado Fe, tambin se empieza a acumular en forma de hemosiderina, cuya acumulacin daa los organos y produce HEMOCROMATOSIS.