1.

pengantar Mekonium merupakan temuan umum dalam cairan ketuban dan speimen plasenta, terutama pada kehamilan cukup bulan atau lewat waktu. (Tabel 1) [1]. Meskipun kehadirannya telah dianggap sebagai tanda maturitas janin, beberapa bukti menunjukkan bahwa hal itu juga mungkin merupakan respon dari saluran pencernaan janin dengan kondisi patologis, seperti hipoksia akut atau kronis. Presentasi klinis variabel yang terkait dengan bagian mekonium telah memicu sejumlah besar studi, baik epidemiologi dan eksperimental, menjadi faktor yang menyebabkan pasase tersebut. Banyaknya informasi yang dikumpulkan telah memicu minat baru dalam mempelajari mekanisme dan patofisiologi pasase mekonium. 2. Komponen dan karakteristik mekonium Mekonium adalah kandungan isi usus janin yang bervariasi terdiri dari air (sebanyak 80%), mucopolysaccharida, bilirubin, enzim usus, rambut dan sel skuamosa [2]. karakteristik warna hijau disebabkan pigmen empedu, yang tidak dilepaskan dalam jumlah yang signifikan sampai pertengahan kehamilan. Memang, cairan ketuban yang jernih dapat diambil dengan cara amniosentesis dengan ultrasonografi 3-D dari buang air besar janin dalam rahim [3]. Komposisi (dan warna) dari mekonium mungkin tidak hanya berubah dengan memajukan kehamilan, mungkin karena perubahan motilitas usus, tetapi juga tergantung pada proses yang mendasari proses pasase tersebut (fisiologis vs patologis). Beberapa orang menyarankan bahwa bayi yang baru lahir terkena asfiksia lahir memiliki sejumlah besar bilirubin dalam mekonium dibandingkan dengan mereka yang tidak [4]. Sifat fisik mekonium pada cukup bulan telah ditandai dengan kelengketan tinggi dengan daya angkut yang buruk oleh aliran udara, bahkan ketika diencerkan [4]. Biasanya, diagnosis mekonium bertumpu pada pengamatan visual pada perubahan warna cairan kehijauan. Sayangnya tidak ada tes definitif yang menegaskan kesan klinis mekonium dalam cairan ketuban atau spesimen histopatologi (yaitu, imunohistokimia). Upaya telah dilakukan untuk mengidentifikasi bahan kimia dengan pembentukan karakteristik puncak absorbansi spektrofotometri (yang biasanya di kisaran 405-415 nm), tetapi komposisi variabel mekonium dan kemiripan dengan produk pemecahan darah lainnya membuat teknik ini sempurna untuk mengevaluasi sampel cairan ketuban. [5]. Dalam hal histopatologi, sebagian besar penilaian dari mekonium plasenta yang dibuat oleh penampilan kotor perubahan warna kehijauan atau pewarnaan H & E, yang dapat bervariasi dalam asal-usulnya dan interprestasi differensialnya [6,7]. 3. Patokan dalam pengembangan sistem pencernaan janin Peristaltik dari usus janin terjadi awal 8 minggu kehamilan dan penyerapan aktif glukosa dan asam amino oleh vili usus terjad pada 10-12 minggu [8,9]. Enzim usus termasuk disaccharida dan alkali fosfatase telah pulih dari spesimen cairan ketuban di pertengahan trimester (14-22 minggu) menunjukkan bahwa ada bagian bebas dari isi usus ke rongga ketuban [10]. Anal sphincter berkembang pada sekitar 20-22 minggu [2]. Jelas pada orang dewasa kontrol dari sfingter anal bersifat sesuai keinginan tetapi mekanisme pada bayi baru lahir (dan janin) yang kurang dikenal. Buang air besar di rahim baik pada awal pertengahan trimester dan pada trimester ketiga telah didokumentasikan oleh 3-D sonografi [11]. Bagian mekonium pada bayi baru lahir adalah proses yang normal biasanya terjadi dalam 48 jam pertama 24-hidup [12].

4. Pengaruh usia kehamilan pada bagian mekonium Meskipun isi usus dapat dilepaskan ke dalam rongga ketuban awal pertengahan trimester, adalah tampak warna keputihan saat ini [3]. Oleh karena itu, penampakan warna kehijauan cairan ketuban pada pertengahan trimester tidak boleh dianggap sebagai bukti dari bagian pasase mekonium. Memang, kasus pertengahan trimester "mekonium" - coklat atau hijau cairan ketuban mencerminkan perubahan warna karena alasan lain, paling sering hemolisis perdarahan intraamniotik, dan bukan bagian usus. Kehadiran pigmen hijau atau coklat di trimester kedua cairan ketuban bukanlah suatu kejadian biasa, terjadi pada sekitar 2% dari cairan ketuban merupakan amniosintesis genetik [13,14]. Studi spektrofotometri menunjukkan bahwa perubahan warna dalam cairan tersebut lebih mungkin karena hemolisis yang dihasilkan dari perdarahan intra-amniotik amniosintesis sebelumnya [15,16]. Terlepas dari etiologi, cairan hijau atau coklat dikaitkan dengan tingkat yang lebih tinggi dari aborsi spontan atau kematian janin [16,17]. Bagian mekonium paa janin prematur trimester ketiga telah dilaporkan menjadi peristiwa langka, karena biasanya terjadi dekat atau post term (Tabel 1) [1,18]. Laporan dari pasase dini mekonium (yaitu, 26 minggu) sulit untuk diinterprestasikan karena sulitnya keperayaan mengidentifikasi mekonium. Penjelasan alternatif untuk temuan ksndungsn membran kehijauan atau cairan akan mencakup adanya dekomposisi darah sebagai akibat dari abruption. Pewarnaan untuk hemosiderin dapat membantu membuat perbedaan [18]. Pada tingkat percobaan, tingkat motilitas janin prematur yang tercatat lebih rendah pada prematur dibandingkan pada bayi cukup bulan, menunjukkan bahwa buang air besar pada bayi prematur mungkin bukan merupakan sekunder dari peristaltik fisiologis [19] meskipun temuan ini telah diperdebatkan [20]. Menariknya, terlepas dari perilaku usus dalam rahim, bayi prematur terkena stres sebelum lahir, seperti yang ditunjukkan oleh normal Doppler indeks dari rahim, pusat dan arteri serebral tengah, memiliki motilitas usus yang rendah pasca melahirkan, yang dapat menyebabkan tertunda pasase mekonium [21 ]. Cairan ketuban bercampur mekonium adalah penemuan yang sangat umum dalam kehamilan post term (Tabel 1) dan insiden mungkin setinggi 30% pada kehamilan post term [22]. Dalam salah satu penelitian terhadap lebih dari 13.000 plasenta, beberapa derajat pewarnaan mekonium terlihat sekitar 20% kasus, sebagian besar yang kehamilan post term [6]. 5. Mekanisme pelepasan mekonium Mekanisme pasase mekonium pada janin aterm dan post term banyak diperdebatkan dan mungkin ada faktor-faktor variabel dan kompleks yang mengarah ke mekanisme tersebut. Ada dua teori yang berlaku dan mungkin kompatibel. Salah satunya adalah bahwa pematangan yang normal dari saluran gastroin-testinal yang menghasilkan prosespasase mekonium. Hipotesis alternatif adalah bahwa proses patologis, seperti stres melalui hipoksia atau infeksi, dapat memicu terjadinya pasase mekonium. Masalah rumit dari pemantauanobservasi dari faktor yang menyebabkan terjadinya mekonium, kehadiran mekonium dapat menyebabkan selanjutnya komplikasi, seperti nekrosis vaskular mekonium terkait dari pusat dan pembuluh chorionic plasenta, [23] penghambatan neutrofil ledakan oksidatif dan fagositosis [24] pertumbuhan memfasilitasi patogen dalam cairan

ketuban dan infeksi intrauterin selanjutnya, [25] dan aktivitas vasokonstriksi pada pembuluh darah plasenta [26]. 5.1. Mekonium sebagai hasil dari pematangan gastrointestinal Pengamatan klinis menunjukkan bahwa pematangan normal dari sistem pencernaan dapat terlibat dalam proporsi yang cukup besar dari pasase mekonium di uterus. Secara tradisional ia berpikir bahwa mekonium dalam cairan ketuban terkait dengan pelepasan motilin janin, polipeptida 22-asam amino yang mencetuskan peristaltik [27]. Memang, tingkat motilin dalam darah lebih tinggi pada bayi aterm melepaskan mekonium dalam rahim dibandingkan dengan bayi preterm [28]. Rendahnya tingkat motilin dalam darah pada janin prematur (yaitu, pertengahan trimester) sehingga ditafsirkan untuk bertentangan dengan hipotesis janin buang air besar di pertengahan trimester [28]. Masalah ini baru-baru ini ditantang oleh dokumentasi 3-D dimana janin buang air besar selama trimester kedua dan ketiga kehamilan awal fisiologis, [11] menunjukkan bahwa motilin mungkin hormon yang tidak diperlukan untuk proses buang air besar janin. Menggunakan hewan percobaan, peneliti telah berusaha untuk menunjukkan bahwa bagian mekonium mungkin mencerminkan fisiologi normal dalam beberapa kasus. Dalam satu studi, media kontras non-hydrosoluble diperkenalkan melalui pipa nasogastrik untuk janin kambing dan perjalanan dari waktu ke waktu untuk saluran pencernaan dan ke dalam rongga ketuban dipantau. Serentak, gas darah vena diukur, yang normal di seluruh [29]. Para penulis menyimpulkan bahwa janin buang air besar secara rutin ke dalam rongga ketuban bahkan tanpa adanya stress. Sebuah studi yang sama menggunakan technetium99 suntikan ke otot janin kelinci juga menunjukkan ekskresi ke dalam saluran pencernaan rongga amnion dan, yang memungkinkan untuk mencapai kesimpulan yang sama [30]. Perhatian dianjurkan dalam interpretasi temuan dari studi hewan: bahkan jika tidak mengalami stres hipoksia, janin dalam percobaan telah menjalani anestesi dan penanganan invasif dibandingkan dengan non-diinstrumentasi janin, dan sulit untuk mengetahui apa efek desain eksperimental sendiri pada pasase mekonium. Dalam beberapa kasus, proses normal pengisian kolon dapat menyebabkan aktivasi sistem kolinergik kolon dan selanjutnya bagian meconium dari faktor sistemik seperti hipoksia atau infeksi itu sendiri. Studi domba telah menyarankan bahwa bagian kolinergik merangsang isi pencernaan untuk usus distal dalam mekanisme memuntahkan lokal dan buang air beasar dalam rahim [31]. Sistem kolinergik kolon mungkin tidak sepenuhnya fungsional sampai postnatal dalam beberapa kasus, yang menunjukkan efek pematangan. Meskipun bukti-bukti epidemiologi dan eksperimental untuk mendukung hubungan antara pasase mekonium dan pematangan pencernaan, temuan mekonium pada amniosentesis trimester ketiga tidak menjamin kematangan paru janin. Perlu diingat bahwa bagian mekonium mempengaruhi beberapa studi kematangan paru-paru, seperti lecithin sphingomyelin rasio [32]. 5.2. Bagian Mekonium sebagai konsekuensi dari hipoksia janin Hubungan antara pasase mekonium dalam rahim, sebagaimana dibuktikan oleh cairan ketuban bercampur mekonium, dan asidosis janin saat lahir adalah kontroversial. Beberapa penulis [32-35] telah melaporkan tidak ada hubungan antara bagian mekonium dalam rahim dan pH arteri

umbilikalis baik rata-rata atau frekuensi asidosis, sedangkan yang lain [36-38] telah menemukan hubungan antara cairan ketuban bercampur mekonium dan nilai gas darah janin lebih rendah . Pada bagian perbedaan antara laporan dapat dijelaskan oleh frekuensi rendah dari indikator hipoksemia janin yang berhubungan dengan pasase mekonium. Dalam serangkaian lebih dari 19.000 kehamilan aterm (37 minggu atau lebih) cairan ketuban bercampur mekonium memiliki FHR yang tidak meyakinkan dalam waktu kurang dari 14% kasus, skor Apgar 5 menit di bawah 7 dalam waktu kurang dari 3,2% kasus , dan arteri umbilikalis pH <7,10 dalam waktu kurang dari 3,6% dari kasus, [39] menunjukkan hipoksia yang bukan merupakan penyebab umum dari pasase mekonium. Meskipun demikian, kami baru-baru ini menunjukkan bahwa penampilan baru mekonium selama persalinan atau kekentalan mekonium selama persalinan memiliki lebih dari 2 kali lipat peningkatan risiko arteri umbilikalis pH <7,10 dan skor Apgar 5 menit <7 dibandingkan dengan adanya cairan bening atau mekonium selama peralinan [39]. Temuan ini menunjukkan bahwa jika mekonium sebelum persalinan mungkin merupakan fenomena fisiologis yang berkaitan dengan pematangan sistem saraf gastroenteric, mekonium segar selama persalinan lebih mungkin karena proses patologis. Dalam konteks ini, hubungan dilaporkan antara induksi persalinan dengan misoprostol dan pasase mekonium mungkin dimediasi oleh tingkat signifikan lebih tinggi dari hiperstimulasi uterus dengan misoprostol [40]. Penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa bagian mekonium berhubungan dengan hipoksia dimediasi oleh sistem saraf simpatik. Domba Sympathec-tomised mengalami episode berulang dari hipoksia akut gagal menghasilkan mekonium, sedangkan kontrol juga terkena parah hipotensi sion dan asidosis metabolik memiliki cairan ketuban berat bernoda [41]. Rute alternatif untuk kehadiran cairan ketuban bercampur mekonium dengan adanya hipoksia janin berkurang untuk produksi mekonium . Penelitian ovine telah menunjukkan hipoksia akut janin menunjukan alam gangguan pengaturan menelan[42] dan mungkin bahwa stres menghambat clearance mekonium yang fisiologis, dan mungkin melalui rute ini yang terakumulasi mekonium dalam cairan ketuban. Akhirnya, Anhanya dkk. telah memperkirakan bahwa stres yang disebabkan perubahan glukokortikoid-dimediasi oleh corticotrophin-releasing factor (CRF) ekspresi reseptor subtipe dapat mengubah motilitas kolon, sebuah temuan yang didukung oleh eksperimen mereka di mana injeksi betametason intragastrik menimbulkan bagian mekonium dalam rahim, yang tidak terlihat dalam temuan garam-hewan disuntik [43]. 5.3. Bagian Mekonium sebagai akibat dari infeksi intrauterin Penyebaran hematogen dari ibu Listeria monocytogeneses infeksi-tion ke rahim telah lama diketahui kausal dikaitkan dengan mekonium bagian janin, serta kelahiran prematur dan risiko tinggi kematian perinatal [44]. Baru-baru ini, hubungan antara bagian mekonium dan bukti mikrobiologis infeksi intra-amniotik, [45] bukti histologis peradangan akut, [46] dan bukti klinis tingkat yang lebih tinggi korioamnionitis dan endometritis [47] telah dilaporkan. Inti dari masalah adalah apakah infeksi intrauterin menyebabkan bagian mekonium, atau adanya mekonium memfasilitasi infeksi menaik. Sebuah studi memanfaatkan intrapartum profilaksis antibiotik dengan adanya mekonium didokumentasikan penurunan yang signifikan dalam insiden korioamnionitis klinis (dari 23,3% menjadi 6,7%) [48]. Temuan ini dapat ditafsirkan dengan hati-hati (dalam terang biologis masuk akal) untuk menunjukkan bahwa hampir dua pertiga dari kasus infeksi di hadapan mekonium mungkin sekunder daripada primer asal. Atau, infeksi intra-amniotik subklinis dapat menyebabkan bagian

mekonium dan antibiotik hanya dapat mencegah timbulnya manifestasi klinis ibu (memang profilaksis tidak menurunkan laju sepsis neonatorum). 5.4. Bagian mekonium dalam kolestasis kehamilan Mekonium yang lebih menonjol pada kehamilan dengan komplikasi kehamilan kolestasis. Dalam salah satu seri terbesar pada topik, bagian mekonium sebelum 37 minggu terjadi pada 18% kasus, tingkat signifikan lebih tinggi daripada populasi obstetrik umum kurang dari 37 minggu selama masa studi (3%; OR = 7.3, 95% CI 3,3, 16,0) [49]. Selain itu, pada usia kehamilan rata-rata pengiriman 37,5 + / -1.6 minggu, tingkat cairan bercampur mekonium adalah 12%, tingkat yang biasanya dilaporkan dalam pengiriman pada atau setelah 40 minggu (Tabel 1). Akhirnya, kolestasis kehamilan dikelola harap dikaitkan dengan angka kematian janin sebesar 16,8% dan bayi lahir mati tersebut terkait dengan cairan bercampur mekonium dalam 86% kasus, [50-54] tingkat signifikan lebih tinggi daripada yang biasanya dilaporkan dalam seri besar bayi lahir mati [55,56]. Pemahaman tentang patofisiologi dari bagian mekonium dalam konteks kolestasis kehamilan juga akan membantu untuk memantau tepat pada janin berisiko. Mekonium dengan obstetri kolestasis tidak terkait dengan bukti disfungsi plasenta, seperti yang dituturkan oleh tingkat pembatasan pertumbuhan janin atau oligohidramnion [50]. Sebaliknya, tingkat asfiksia lebih tinggi pada kehamilan kolestasis dibandingkan pada populasi umum hamil, [57] dan secara independen berkorelasi dengan tingkat asam empedu serum ibu [57]. Sebuah korelasi yang signifikan dan independen juga telah dilaporkan antara kadar serum ibu asam empedu dan kemungkinan cairan bercampur mekonium [58]. Frekuensi bagian mekonium adalah 22% dengan kadar asam empedu maksimum <40mol / L, dan 44% ketika tingkat adalah 40 atau lebih. Studi pada hewan model telah menunjukkan bahwa kadar serum ibu yang tinggi asam empedu merangsang motilitas kolon janin, menyebabkan mekonium [59]. Kurang jelas adalah peran asam empedu dalam kematian janin. Sebuah studi baru-baru ini histologis dari 49 plasenta dari pasien dengan kolestasis kehamilan tidak menemukan korelasi antara lesi plasenta histopatologi dan penanda klinis atau laboratorium kolestasis kehamilan, apalagi, tidak ada lesi patognomonik terdeteksi dalam plasenta tersebut [60]. Bukti eksperimental telah menunjukkan efek vasococonstrictive tergantung dosis asam empedu pada vena chorionic plasenta [61]. Baru-baru ini, Serrano dkk. melaporkan temuan yang abnormal plasenta mikroskopis dalam model tikus kolestasis, termasuk peningkatan apoptosis dan mengurangi jaringan trofoblas [62]. Studi lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah kematian janin berhubungan dengan vasokonstriksi pembuluh plasenta dan dimediasi oleh tingkat asam empedu ibu. 6. kesimpulan Bagaimana kita mendamaikan bahwa bagian mekonium adalah peristiwa fisiologis dengan pengamatan bahwa kehadiran mekonium dalam cairan ketuban saat persalinan dikaitkan dengan hasil yang merugikan? Mungkin masalah ini bukan hanya mekanisme yang mendasari bagian mekonium, tetapi juga perubahan dalam izin perusahaan yang dapat menjelaskan mekonium terkumpul lation dalam cairan ketuban dan menjelaskan hasil yang merugikan terkait. Satu kelompok telah mengusulkan bahwa gangguan janin menelan dapat menyebabkan akumulasi seperti cairan bercampur mekonium, menunjukkan bahwa janin menelan mungkin memiliki peran dalam izin mekonium [63]. Kelompok kami sendiri telah melaporkan kejadian mengejutkan tingginya mekonium dalam membran ketuban dari plasenta dari pengiriman jangka sehat dengan cairan

ketuban yang jelas pada saat persalinan, menunjukkan peran plasenta clearance mekonium [64]. Ini mungkin bahwa situasi klinis patologis yang berhubungan dengan cairan ketuban bercampur mekonium terkait dengan kegagalan izin mekonium di samping atau sebagai pengganti peningkatan pengesahan UU tersebut. Sebuah sketsa klinis menarik menunjukkan bahwa clearance mekonium dapat terjadi (terlepas dari mekanisme) digambarkan oleh Ramon y Cajal, yang mengamati buang air besar janin pada usia kehamilan 35 minggu dengan menggunakan empat dimensi ultrasonografi [65]. Pada pengiriman un-rumit neonatus sehat beberapa minggu kemudian, cairan ketuban yang jelas didokumentasikan. Selain pekerjaan lebih lanjut pada menentukan etiologi dari bagian mekonium, usaha masa depan juga harus menyelidiki mekanisme clearance mekonium dan hubungannya dengan kesehatan janin.