TRABAJO DE INVESTIGACIN Rev. Otorrinolaringol. Cir.

Cabeza Cuello 2004; 64: 85-90 DISQUINESIA CILIAR PRIMARIA: SU PRESENTACIN EN OTORRINOLARINGOLOGA - G Ribalta, A Christensen, S Gonzlez, C Piera

Disquinesia ciliar primaria: su presentacin en Otorrinolaringologa. Experiencia con 14 pacientes1

Primary ciliar Dyskinesia: Its presentation in otolaringology. Experience with 14 patients
Gloria Ribalta L2, Axel Christensen H2, Sergio Gonzlez B3, Cecilia Piera M4.

RESUMEN

La disquinesia ciliar primaria (DCP) es una enfermedad subdiagnosticada, que suele tener manifestaciones importantes en Otorrinolaringologa. Se analizan 14 pacientes en quienes el diagnstico de DCP se bas en la persistencia de infecciones crnicas, ya sea a nivel nasosinusal u tico. Las patologas ms frecuentemente involucradas fueron la rinosinusitis crnica y la otitis media con efusin. El diagnstico se hizo con microscopa electrnica de transmisin de mucosa bronquial. La alteracin ciliar encontrada ms reiteradamente fue la ausencia del brazo interno de dinena. En 6 pacientes se debi realizar ciruga endoscpica funcional de cavidades perinasales debido a una rinosinusitis crnica y, en 8, se debi colocar tubos de ventilacin, por la otitis media con efusin persistente. Palabras claves: Disquinesia ciliar primaria, rinosinusitis crnica, otitis media con efusin.

SUMMARY

Primary ciliar dyskinesia (PCD) is a subdiagnosed illness which has important manifestations in otolaringology. 14 patients are analized, in whom the PCD diagnosis was based on the persistence of chronic infections, either at nasosinusal or otic level. The most frequently involved pathologies were chronic rhinosinusitis and otitis of the middle ear with effusion. The diagnosis was made with electronic microscopy transmission of bronchial mucosa. The ciliar alteration most repeatedly found was the absence of the dinein inner arm. 6 patients had to undergo functional endoscopic surgery of perinasal cavities due to chronic rhinosinusitis and 8 patients received ventilation tubes due to persistent middle ear otitis with effusion. Key words: Primary ciliar dyskinesia, chronic rhinosinusitis, middle ear otitis with effusion

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Trabajo presentado en el XXVIII Congreso Panamericano de Otorrinolaringologa, Medicina y Ciruga de Cabeza y Cuello, julio de 2002, San Francisco, USA. Mdico del Servicio de Otorrinolaringologa, Clnica Las Condes. Mdico del Departamento de Anatoma Patolgica, Escuela de Medicina de la Pontificia Universidad Catlica de Chile. Interna de la Escuela de Medicina de la Universidad de Los Andes.

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INTRODUCCIN La disquinesia ciliar primaria (DCP) corresponde a un grupo heterogneo de desrdenes hereditarios caracterizados por una alteracin de los cilios de la mucosa respiratoria. Se ha estimado una prevalencia alrededor de 1:15.000 a 1:30.000. Sin embargo, se plantea que esta prevalencia est subestimada ya que se basa slo en estudios radiogrficos alterados de trax, sin considerar que no todos los casos de disquinesia ciliar primaria deben necesariamente tener una radiografa de trax anormal1,2. Clsicamente, se describa a la DCP como parte del sndrome de Kartagener, caracterizado por la trada clnica de situs inversus, bronquiectasias y sinusitis. Sin embargo, los individuos con DCP presentan situs inversus tan slo en el 50% de los casos. La DCP se hereda mayoritariamente de modo autosmico recesivo, aunque se ha descrito otros patrones de herencia1,3,4. La prevalencia de situs inversus en la poblacin general es de 1:10.000, y la del sndrome de Kartagener, de 1:40.000. A partir de esta estimacin, asumiendo que el situs inversus ocurre en la mitad de los individuos con DCP, se ha calculado que la prevalencia de la DCP sera de 1:20.0001-3. La ultraestructura normal de los cilios respiratorios consiste en 9 microtbulos perifricos dobles, rodeando a un par central de microtbulos. Lo anterior se denomina el core axonmico. Adems, se acompaan de las protenas asociadas a microtbulos, complejo MAPs, donde encontraPar microtubular Espculas radiales

mos los brazos de dinena externos e internos. Los brazos internos de dinena son responsables de la forma del barrido, y los brazos externos, de la frecuencia del barrido de los cilios1-5 (Figura 1). En el batido mucociliar los cilios tienen 2 ondas: una de choque efectivo y una de recuperacin. Entre batidos, los cilios descansan en posicin apuntando hacia abajo, lo que previene que el mucus se devuelva a la va area perifrica1,3 (Figura 2). En el estudio de los pacientes con sospecha de DCP por una historia de infecciones respiratorias recurrentes, el primer paso es la exclusin de otros diagnsticos diferenciales, entre los que destacan la fibrosis qustica e inmunodeficiencias4. Por lo tanto, en esta etapa se deben incluir test del sudor, genotipos de fibrosis qustica, inmunoglobulinas (Ig) totales y recuento diferencial, subclases de IgG, funcin pulmonar de acuerdo a la edad, serologa para adenovirus y micoplasma, entre otros exmenes, segn cada cuadro clnico. Una segunda etapa en el estudio de la DCP es investigar la funcin mucociliar. Esto incluye el estudio del batido mucociliar y la medicin de la frecuencia y patrn de batido. El primero se puede realizar tanto con el test de sacarina o el test de batido con partculas proteicas marcadas con istopos (tecnecio). El principal inconveniente es que estos exmenes requieren de la cooperacin del paciente, por lo que son difciles de llevar a cabo en nios menores de 12 aos, que es justamente el grupo etario que nos interesa estudiar. Para medir la frecuencia y patrn de batido ciliar se requiere de

Brazo externo de dinena Brazo interno de dinena

Nexina

Par microtubular perifrico

Membrana celular Figura 1. La ultraestructura de un cilio respiratorio.

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MUCUS Mucus lmina periciliar Onda de choque efectivo Onda de recuperacin

Figura 2. Batido mucociliar.

una muestra, la que se suele obtener mediante un brushing o cepillado del epitelio de los cornetes inferiores. Esta se analiza con microscopio de luz o estroboscopio: se considera normal valores mayores a 11 hz. En caso de obtener valores menores a 6 hz o un patrn de batido anormal, se debe continuar con el anlisis de la ultraestructura1,3-7. Las anormalidades de la ultraestructura ciliar se pueden dividir en aquellos defectos primarios vistos en la DCP, y en los secundarios a distintas noxas sobre la mucosa, como las infecciones, tabaquismo, polucin ambiental, etc3,4. En la DCP las alteraciones que ms frecuentemente se encuentran son la ausencia de brazos externos e internos de dinena, en la mayora de las clulas ciliadas estudiadas, a diferencia de las alteraciones encontradas en la disquinesia secundaria, en la que suele observarse desorientacin ciliar y ausencia de membrana axonmica, en un porcentaje menor al 10% de los cilios4 (Figura 3). En este ltimo caso los cambios en la ultraestructura son reversibles, y se encuentran slo en los sitios de

infeccin. Rara vez afecta todo el rbol respiratorio, a diferencia de la DCP, en la que se encuentra alterada toda la mucosa del rbol respiratorio. La mortalidad de la DCP es baja. Sin embargo, su morbilidad es alta. Como especialistas otorrinolaringlogos (ORL), nos topamos frecuentemente con patologa nasosinusal recurrente y otitis media con efusin persistente, que nos debe hacer pensar en este sndrome6,8. El hecho que haya un gran nmero de pacientes no diagnosticados, no slo tiene implicancias meramente acadmicas, sino que el diagnstico oportuno permite intervenir en la evolucin clnica, reduciendo condiciones patolgicas irreversibles, tanto a nivel sinusal, tico y pulmonar con un manejo adecuado de los focos infecciosos que se desarrollan secundarios a la motilidad ciliar alterada, como tambin reduciendo la aparicin de bronquiectasias, al recurrir a fisioterapia intensiva y antibiticos ms agresivos.

OBJETIVOS Se analiza una serie clnica de 14 pacientes con DCP, en quienes el diagnstico se hizo a partir de una infeccin persistente de va area alta, por el otorrinolaringlogo. Se analizan los cuadros clnicos de presentacin de esta patologa, as como su mtodo de diagnstico y los tratamientos efectuados. Se pretende, as, sensibilizar al especialista sobre la presencia de esta patologa ms frecuente de lo que se cree, la cual debe ser sospechada y estudiada en aquellos pacientes con infecciones ORL recurrentes, para as lograr un diagnstico y manejo oportuno.

Figura 3. Ultraestructura de los cilios respiratorios de caso N 4 (FRB), donde se aprecia la ausencia de los brazos internos de dinena.

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En este trabajo no pretendemos hacer una nueva estimacin de la frecuencia de esta condicin; slo pretendemos dar una idea de la magnitud de la enfermedad a partir de nuestra pequea experiencia clnica.

METODOLOGA Se realiz estudio diagnstico para DCP en aquellos pacientes en los que se sospechaba debido a una historia clnica de infecciones respiratorias altas y bajas inexplicables, con tendencia a la recurrencia y a la cronicidad, entre 1998 y 2002. Se analiz a 20 pacientes del Servicio de Otorrinolaringologa de la Clnica Las Condes, cuyas edades fluctuaban entre 1 y 15 aos. A todos se les tom biopsia bronquial, realizndose el estudio de su ultraestructura con microscopa electrnica de transmisin en el Departamento de Anatoma Patolgica de la Escuela de Medicina de la Pontificia Universidad Catlica de Chile. En resumen, las muestras se fijaron en glutaraldehdo al 3% y, posteriormente, el procedimiento se repiti en tetraxido de osmio. A continuacin se incluyeron en Epon y se tieron con acetato de uranilo y citrato de plomo. Los casos fueron examinados en un microscopio electrnico Zeiss a 80 kV. Luego se hizo una revisin retrospectiva de la historia clnica de los pacientes.

promedio de 5 aos 8 meses. Diez pacientes eran de sexo femenino y 4 de sexo masculino. Llama la atencin el hecho que en dos familias existiera ms de un integrante afectado. En una, dos mellizas y su hermana mayor presentaban DCP; y, en la otra, una prima de uno de nuestros pacientes tambin se le diagnostic DCP. El cuadro clnico predominante era rinosinusitis crnica y otitis media con efusin (OME) a repeticin (Tabla 2). Todos los pacientes tuvieron que ser sometidos, durante su evolucin, a algn procedimiento ORL, momento que fue aprovechado para efectuar la biopsia de mucosa bronquial. A seis de los 14 pacientes con diagnstico de DCP se les realiz ciruga endoscpica funcional nasosinusal y, a 8, se les practic una puncin transtimpnica con colocacin de tubos de ventilacin (Tabla 3).

DISCUSIN Todos los diagnsticos de DCP fueron hechos sobre la base del cuadro ORL recurrente o crnico. Posteriormente, al revisar las fichas clnicas, nos encontramos con varios pacientes que tenan historia de patologa pulmonar recidivante, la que no haba sido estudiada pensando en una DCP como etiologa. Afortunadamente, a diferencia de la fibrosis qustica, enfermedad con que se tiende a comparar la DCP, el compromiso pulmonar suele no tener la severidad encontrada en la fibrosis qustica. El cuadro ORL predominante fue la rinosinusitis crnica seguida de la otitis media con efusin. En nuestro servicio, no contamos con la disponibilidad de estudio de batido ciliar, por lo que el diagnstico se hizo por medio de la microscopa electrnica, siempre efectuada por el mismo patlogo. La muestra fue obtenida de mucosa bronquial, por medio de un broncoscopio rgido, como parte de un procedimiento
Tabla 1. Anlisis de la ultraestructura ciliar Tipo de defecto ciliar Ausencia brazo de dinena Alteracin orientacin cilios Ausencia de espculas radiales 12 1 2

RESULTADOS En el perodo 1998 a 2002 se estudiaron 20 pacientes. El mtodo utilizado para su estudio fue la microscopa electrnica de biopsia de mucosa bronquial. La biopsia fue realizada en todos los casos dentro de algn procedimiento ORL, bajo anestesia general, por un otorrinolaringlogo, con broncoscopa rgida. Quince pacientes presentaron ultraestructura de DCP; 5 pacientes tenan ultraestructura dentro de rangos variables; y, un paciente correspondi a disquinesia ciliar secundaria. Dentro de los casos con DCP, la alteracin ms frecuentemente encontrada correspondi a la ausencia del brazo interno de dinena, lo que se correlaciona con lo encontrado en la literatura publicada del tema (Tabla 1)1-3. Las edades de los 14 pacientes con diagnstico de DCP oscilaron entre 13 meses y 15 aos, con un

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Tabla 2. Detalle de los 14 pacientes con DCP Paciente CDC MVP IRB FRB MRB FRM JSM ADM MFC PLB JTR FZD PCA AEC Total Edad de diagnstico 15 aos 4 aos 1a7m 3 aos 5 aos 11 aos 4 aos 6 aos 1a1m 6 aos 7 a 10 m 1a5m 2a5m 13 aos x: 5 a 7 m

Situs inversus
0

Rinosinusitis crnica + + + + + + + + + + + + 12

OME a repeticin + + + + + + + + + 9

Compromiso pulmonar* + + + + + + + + + + 10

*Compromiso pulmonar incluye: bronconeumona a repeticin, bronquiectasias, atelectasias pulmonares. Tabla 3. Procedimientos ORL en pacientes con DCP Procedimiento Ciruga endoscpica funcional cavidades perinasales Puncin timpnica con colocacin tubos de ventilacin n 6 8

anestsico general, en el cual se iba a colocar tubos de ventilacin, en los casos de otitis media con efusin persistente, o bien se hara una ciruga endoscpica, por una rinosinusitis crnica. Si bien en la literatura se plantea que los sitios de obtencin de muestra de cilios pueden ser de la mucosa nasal, en la prctica para ello se necesita al menos de 4 a 6 semanas de normalidad de la mucosa, esto es, sin infeccin. Como es obvio, en la mayora de nuestros pacientes en quienes el cuadro predominante era rinosinusitis crnica, esto no se logr nunca, y la biopsia debi ser de mucosa bronquial. Incluso se debe tener especial precaucin, al hacer la biopsia bronquial, de no efectuarla si el paciente est con un cuadro bronquial agudo, puesto que los resultados suelen ser no concluyentes y, muchas veces, se debe repetir este procedimiento una vez pasado el cuadro agudo. La alteracin de la ultraestructura ms frecuentemente encontrada en nuestros pacientes, coinci-

de con la literatura, la ausencia de brazo interno de dinena (Figura 3). Es interesante recalcar que, tanto la severidad del cuadro rinosinusal, su cronicidad, extensin y recidiva, suele estar en directa relacin con el porcentaje de cilios encontrados. La mayora de los pacientes que debieron someterse a ciruga endoscpica funcional de cavidades perinasales, por ausencia de respuesta al tratamiento antibitico y esteroidal repetido y prolongado, corresponda a nios cuyo porcentaje de alteracin ciliar era mayor al 60%. Lo mismo es vlido para su evolucin. Existe una clara tendencia a repetir cuadros bacterianos, ya sea pulmonares, bronquiales o sinusales, en los casos de mayor porcentaje de alteracin ciliar. Por esto es muy importante que el patlogo nos precise este porcentaje, pues constituye, en nuestra experiencia, un factor pronstico. Cabe hacer mencin acerca de la ciruga endoscpica funcional de cavidades perinasales en este

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tipo de pacientes. Debido a la alteracin del batido mucociliar presente en esta patologa, las cavidades suelen retener secreciones, las que se infectan fcilmente. Esto hace necesario que este tipo de ciruga sea menos convencional que lo que habitualmente se realiza en nios. En estos pacientes, la apertura del ostium de los senos maxilares debe ampliarse hasta el piso de la fosa nasal, como lo hacemos en los casos de fibrosis qustica9,10. Otro factor a considerar es que la tomografa computarizada de cavidades perinasales suele mostrar algn grado de alteracin residual, pese a la ciruga y/o tratamientos antibiticos. Por esto se debe tener precaucin y guiarse por el cuadro clnico y no slo por las imgenes radiolgicas, para no tratar con antibiticos ms de lo que sea necesario. Es muy importante descartar patologas asociadas. En varios de nuestros pacientes, la DCP forma parte de un proceso inflamatorio de la va area en que existen, adems, otras patologas que agravan el cuadro. Es as como uno de nuestros pacientes es portador de una inmunodeficiencia comn variable, debiendo recibir mensualmente gammaglobulina endovenosa; varios presentan alergia de la va respiratoria; y otros, reflujo gastroesofgico. Es til que estos enfermos reciban vacunacin antineumoccica, anti-Haemophilus y anti-gripal, segn corresponda.

de ellos ya tenga el diagnstico de DCP se debe indagar en los parientes posiblemente afectados. En todo paciente con diagnstico de DCP se debe descartar patologa pulmonar asociada, puesto que puede estar subdiagnosticada o subvalorada. Estos pacientes requieren un seguimiento estricto ya que las infecciones suelen ser recurrentes y el uso de antibiticos bastante frecuente.

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CONCLUSIN La DCP es una patologa propia de la esfera ORL y debe ser sospechada en todo cuadro infeccioso de difcil manejo, sea rinosinusal u otitis media con efusin. No slo debe atribuirse el cuadro infeccioso persistente a la presencia de DCP, sino que se debe buscar otras patologas asociadas, tales como alergia, reflujo gastroesofgico, inmunodeficiencia y otros. El factor hereditario es importante, por lo que dentro de una familia en que sus miembros presenten infecciones respiratorias recurrentes y uno

Direccin: Dra. Gloria Ribalta L. Lo Fontecilla 441 - Santiago, Chile. E-mail: gribalta@clinicalascondes.cl

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